JP2546659B2 - ポドフイロトキシン型化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポドフイロトキシン型化合物の製造方法に関
するものである。

ポドフイロトキシンの或る種のグルコシド、より特定
的に言えば、エトポシド及びテニポシドは、抗がん剤と
して人間用の医薬に広く用いられている。これらの医薬
は小細胞肺がん及び睾丸がんの治療に特別な価値を有し
ている（Clin.Pharmacy,２,112（1983））。これらの製
品を製造するために従来から実施されてきた方法は、や
ゝ複雑で高価であつたので、単純で低コストの製造方法
が求められていた。

エトポシドは４′−カルボベンゾキシ−４′−デメチ
ルエピポドフイロトキシンと2,3−ジ−Ｏ−アセチル−
4,6−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコピラノースとを反応
させて製造していた（スイス特許第514578号参照）。ま
た、テノポシドは４′−カルボベンゾキシ−４′−デメ
チルエピポドフイロトキシンを2,3,4,6−テトラ−Ｏ−
アセチルグルコピラノースと反応させて製造していた
（イスラエル特許第34853号参照）。出発物質としての
カルボベンゾキシ化合物は、イスラエル特許第26522号
に従つて、ポドフイロトキシンから製造することができ
る。

スイス特許第514578号によれば、エトポシドを分離す
るためには、縮合反応後、生じたグリコシドからカルボ
ベンゾキシ保護基及びアセトキシ保護基を別々に除去し
なければならず、また更に、テニポシドを製造するため
には、チエニリデン基を加えなければならない（イギリ
ス特許第823,068号）。

以上、概括した反応順序は多くの欠点を有し、工業的
規模でエトポシド及びテニポシドを製造することは極め
て困難である。このような欠点の主なるものは下記の通
りである。

１）フエノール水酸基を選択的に保護するためには、高
価で、しかも危険な試薬であるベンジルクロロホルマー
トを使用し、反応條件を精密にする必要がある。

２）縮合生成物から２種の異なる保護基を除去するため
には、別個の２段階化学反応工程が必要である。

３）必要とするグルコース中間体の合成には、反応條件
の厳密な制御を必要とする複雑な多段工程が含まれる。
更に、各々の糖類はそのアノメリツク位置に自由ヒドロ
キシル基を有するので、これら糖類にはアノメリゼーシ
ヨンが起り易い。クーン／フオン・ワルトブルク法（He
lv.Chim.Acta,52,948（1969））はβ型の糖類を必要と
する。α−アノマーは縮合物としてα−グルコシドを生
成し、このものはβ−グリコシドであるエトポシドを合
成するには役立たない。これらα型の糖類は熱力学的に
より安定しており、緩慢な平衡條件下でも急速に形成さ
れる傾向をもつ。

本発明の方法はエトポシド及びテニポシドを製造する
ための従来方法に於ける欠点を大幅に克服するものであ
る。

従つて、本発明の目的はポドフイロトキシンのグルコ
シド、特に、抗がん薬として広く用いられる医薬的に重
要なエトポシド及びテニホシドのグルコシドを製造する
方法を提供することにある。

また、本発明の他の目的はこのような合成に使用する
ための新規な中間体を提供することにある。

本発明の方法は式（Ｉ）の化合物を三弗化硼素のよう
なルイス酸の存在下で式（II）の化合物と反応させて式
（III）の化合物を生成するものである。

上記の式（Ｉ）に於て、Ｔはトリアルキル錫、好まし
くはトリ−ｎ−ブチル錫;Aは低級アルカノイル基又は低
級クロロアルカノイル基、好ましくはアセチル又はクロ
ロアセチル;Eは低級アルカノイル又は低級クロロアルカ
ノイル、好ましくはアセチル又はクロロアセチル、或は
両Ｅ共エチリデン基を表す。

上記の式（II）に於て、Ａは式（Ｉ）の場合と同じで
ある。

上記の式（III）に於て、Ａ及びＥは、それぞれ、上
で定義した通りである。

式（II）の４′−デメチルエピポドフイロトキシン
（但し、Ａは低級アルカノイル）は新規な化合物であ
る。

式（III）の化合物（但し、Ａはアセチル;Eは低級ア
ルカノイル、或は、両Ｅ共エチリデン基を表わす）も新
規な化合物である。

本発明の特定の態様によれば、式（IV）の化合物 （但し、Acはアセチル;Tは先に定義した通りである）を
式（II）の化合物（但しＡはアセチル）と反応させて式
（Ｖ）の化合物を生成する。

この化合物は新規化合物であつて、エトポシドの前駆
体（プリカーサー）である。

式（IV）と（II）の化合物の反応はルイス酸を触媒と
して行なう。好ましいルイス酸は三弗化硼素である。式
（Ｖ）の新規な中間体は用意にエトポシドに変換され
る。この反応はアルコール溶媒中で酢酸亜鉛を使用して
アセチル保護基を除去することにより行なう。

テニポシド用の中間体（IV）は従来、中間体（Ｖ）の
代りに、グルコース中間体（VI）を用いて同様の方法で
製造され、これにより式（VII）の化合物を得ていた。

重要な中間体である化合物（Ｉ）は、式（R₃）SnO−
Ｒ′（但し、Ｒ及びＲ′は、各々、低級アルキル）で表
わされるトリアルキル錫化合物との反応によつて、化合
物（VIII）から製造される（この場合、Ａ及びＥは先に
定義した通りである）。好ましい化合物は（ｎ・Bu）₃S
nOCH₃である。

他の適当な化合物は（R₃Sn）₂O及び（Bu₃Sn）₂Oであ
り、好ましい化合物は後者の（Bu₃Sn）₂Oである。

本発明の方法によれば、式（II）の化合物は式（Ｘ）
の化合物から製造される。この化合物（Ｘ）は式（IX）
の溶液 （但し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素;Acは適宜な不
活性溶媒中のアセチル、好ましくは塩化メチレンのよな
塩素化炭化水素）を三級アミン塩基（好ましくはピリジ
ン）の存在下で、適宜なアセチル化剤（好ましくは塩化
アセチル）の余剰量で処理することにより製造される。
反応温度は−20℃乃至25℃の範囲で、反応時間は1.5乃
至12時間（好ましくは約20℃で２〜３時間）である。

ハロゲンが加水分解してヒドロキシル基に変換する前
の反応工程に於るこの段階で、フエノール・ヒドロキシ
ル基を保護するための反応を行なうことにより、ベンジ
ル・ヒドロキシの存在下でフエノール・ヒドロキシに対
して選択的である保護処理工程を選ぶ必要がなくなつ
た。このようなわけで、塩化アセチル又は他のアセチル
化剤が同一分子内で他のヒドロキシル基の存在下でフエ
ノール・ヒドロキシに対して選択的でないという事実に
も拘らず、保護基としてアセタートを使用することがで
きる。

化合物Ｘに於けるハロゲンの加水分解は水と有機溶媒
の混合系で加熱することにより達成される。この反応に
用いる好ましい有機溶媒はアセトン又はアセトニトリル
で、好ましくはこれを水と1:1の割合で混合したもので
ある。反応温度は40℃乃至該混合溶媒の環流温度である
ことが望ましい。また、反応時間は約１時間である。

驚くべきことには、化合物Ｘ中のハロゲン化合物を加
水分解して式（II）のヒドロキシ化合物（但し、Ａはア
セチル）に変換するためには、同様の変換を行なうため
にイスラエル特許第26522号で必要とされているような
炭酸バリウムも、又、他の塩基も必要としないことが分
つた。

この反応から炭酸バリウムを省略できることは生産手
順を非常に容易にする。式（II）の化合物（但し、Ａは
クロロアセチル）の製造は欧州特許出願第111058号に記
載されている。

フエノール・ヒドロキシ保護基としてアセタート又は
クロロアセタートを使用することは、以下の記載から明
らかなように、本発明の方法に於て非常に有利である。

グルコーズ誘導体（IV）は式（XI）の化合物 （但し、Acはアセチル）を、適宜なアプロテイツク不活
性溶媒中で、式（R₃）−Sn−Ｏ−Ｒ′で表わされる適宜
なトリアルキル錫誘導体（但し、Ｒは低級アルキル、好
ましくはｎ−Bu₃;R′は同種又は異種の低級アルキル、
好ましくはメチル又はSnR₃で、この場合のＲは先に定義
した通りである）と反応させて製造する。

この反応に適した溶媒は塩化メチル、ジクロロエタ
ン、トルエンなどである。好ましい反応温度は０℃から
溶媒の環流温度までの範囲である。また、反応時間は、
反応温度に依り、約30分乃至48時間である。

本発明の反応の好ましい態様に於ては、式（Ｒ）₃Sn
−OCH₃で表わされるトリアルキル錫誘導体を使用する。
何故ならば、この反応によつて、錫−グルコース誘導体
（IV）が、好ましくは減圧下で、反応混合物から揮発性
物質を単に除去するだけで、比較的純粋な形で分離でき
るからである。

化合物XIがアノメリツク的に純粋なβ−アノマーであ
るという事実にも拘らず、得られる油状の化合物（IV）
はほゞ同量のα−及びβ−アノマーの混合物である。純
粋なα−アノマーはこの混合アノマーのヘキサン溶液か
ら再晶出させて分離できる。

しかしながら、驚くべきことには、中間体（IV）のア
ノメリツクな純度と同一性は本発明の目的と無関係であ
ることが分つた。従つて、本発明の方法を用いて、化合
物（IV）と（II）の溶液を不活性溶媒、好ましくはジク
ロロエタンのような塩素化炭化水素中で三弗化硼素エテ
ラートと０℃乃至25℃の温度で処理することにより、化
合物（Ｖ）を製造する場合、グルコース中間体（IV）の
アノメリツクな同一性にも拘らず、所望のβ−グルコシ
ド（Ｖ）が優位な反応生成物となる。

このようにして、本発明の好ましい態様によれば、粗
製アノメリツク混合物（IV）が縮合反応に用いられる。
しかしながら、純粋な結晶性α−アノマーを使用して
も、驚異的で且つ予期しない反応生成物は殆どβ−グル
コシド（Ｖ）のみである。この結果は、化合物（II）と
2,3−ジ−Ｏ−アセチル−4,6−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グ
ルコピラノースのような自由なアノメリツク・ヒドロキ
シル基を有するグルコース誘導体との縮合反応とは対照
的である。この場合、得られるグリコシドのアノメリツ
クな純度は上記グルコース試薬の純度に左右される。こ
の自由ヒドロキシグルコースを純粋なβ型で分離するこ
との困難性及びその不安定性のゆえに、類似の中間体と
して化合物（III）を用いることが好ましいのは明らか
である。

本発明の更に別の態様によれば、縮合反応に用いる酸
触媒は重炭酸ソーダのような弱い水性塩基で中和され
る。従つて、三弗化硼素エテラートの分解により弗素イ
オンを発生し、これがトリブチル錫の残留物と反応して
弗化トリブチル錫を生成する。この物質は反応混合物か
ら沈澱し、濾過により容易に除去される。以上が、反応
混合物からトリ−ｎ−ブチル錫の残留物を除去する好ま
しい方法である。

スイス特許第514578号との類推により、化合物（Ｖ）
は、アルコール溶媒中で酢酸亜鉛を用いて３個のアセタ
ート保護基を除去することにより、エトポシドに容易に
変換される。更に、この処理によつて、これまで保護基
として用いられたカルボベンゾキシ基を置換したフエノ
ール・アセタートを含めて、化合物（Ｖ）の全ての保護
基が除去される。従つて、追加の触媒作用による水素添
加工程は、或は、他の非保護化工程は必要でなくなり、
酢酸亜鉛で処理するだけで全ての保護基が除かれてエト
ポシドを直接生成する。

式（VII）の化合物も同様にして単一反応により非ア
セチル化でき、また、イギリス特許第823,068号に従
い、得られる中間体を２−チオフエン・カルボキシアル
デヒドと反応させてテニポシドを生成する。

例えば、式（III）（但し、Ａ及びＥは既に定義した
通りである）に於けるように、アシル保護基の代りにク
ロロアシルを使用すれば、緩慢な條件でも非保護化が可
能となる（欧州特許出願第111058号参照）。

実施例１ トリ−ｎ−ブチル錫−（2,3−ジ−Ｏ−アセチル−4,6−
Ｏ−エチリデン）−Ｄ−グルコピラノシド（式IV） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン600mlに1,2,3−トリ
−Ｏ−アセチル−4,6,−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グル
コピラノース133g（0.4モル）を入れた溶液に、トリ−
ｎ−ブチル錫メトキシド115ml（0.4モル）を加え、得ら
れた溶液を環流させて１時間加熱した。真空中で揮発分
を除去したところ、標記の化合物がα−及びβ−アノマ
ーの混合物として得られた。収率は100％であつた。

この混合物から、純粋のトリ−ｎ−ブチル錫−（2,3
−ジ−Ｏ−アセチル−4,6−Ｏ−エチリデン）−α−Ｄ
−グルコピラノシドをヘキサンから再晶出することによ
り分離できた。

融点:82℃〜85℃。C₂₄H₄₁O₈Snの計算分析値:C…50.03;H
…7.17。実数値:C…50.22;H…7.47。NMR（核磁気共鳴）
スペクトル（δ,CDCl₃）:5.52（t,1H）,2.07（s,3H）,
2.05（s,3H）,0.91（t,9H）。

実施例２ トリ−ｎ−ブチル錫−（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチ
ル）−Ｄ−グルコピラノシド（式VI） 1,2,3,4,6−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノースを使用した以外は、実施例１の方法の直接類
推により標記の化合物を得た。

C₂₂H₃₇O₁₀ ¹¹⁸Snの高分解マス・スペクトル・フラグメン
ト〔Ｍ−C₄H₉〕による計算値:579.1402。実数値:579.13
98（100％）。

C₂₂H₃₇O₁₀ ¹²⁰Snについて計算値:581.1408。実数値:581.
1377（100％）。

実施例３ 1,2,3−トリ−Ｏ−クロロアセチル−4,6−Ｏ−エチリデ
ン−Ｄ−グルコピラノース 70℃に保つた無水クロロ酢酸31gと酢酸ソーダ2.4gの
混合物に、4,6−Ｏ−エチリデングルコース5gを撹拌し
ながら加えた。この温度で１時間反応させた後、該反応
混合物を氷中に注ぎ、塩化メチレンで稀釈し、次いで塩
基性を呈するまで水酸化アンモニウムを加えた。有機相
を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物
をエーテルから再晶出させて標記の化合物を収率44％で
生産した。融点:115℃〜120℃。C₁₄H₁₇Cl₃O₉の計算分析
値:C…38.58;H…3.93;Cl…24.44。実数値:C…38.50;H…
4.06;Cl…24.23。

実施例４ トリ−ｎ−ブチル錫−（2,3−ジ−Ｏ−クロロアセチル
−4,6−Ｏ−エチリデン）−Ｄ−グルコピラノシド 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン10mlに1,2,3−トリ
−Ｏ−クロロアセチル−4,6−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グ
ルコピラノース1.0gを入れた溶液に、トリ−ｎ−ブチル
錫メトキシド0.49gを加え、得られた溶液を環流させて3
0分間加熱した。真空中で揮発分を除去したところ、標
記の化合物がα−及びβ−アノマーの混合物として得ら
れた。C₂₀H₃₃O₈Cl₂ ¹¹⁸Snのマス・スペクトル〔Ｍ−C
₄H₉〕⁺: 558.6（1.08％）； C₂₀H₃₃O₈Cl¹²⁰Snのマス・スペクトル： 590.5（1.42％）； C₂₀H₃₃O₈Cl₂ ¹²²Snのマス・スペクトル： 592.5（1.01％）。

NMR（CDCl₃,δ）:H−１α,5.36（ｄ）； Ｈ−１β,4.88（ｄ）;H−３α,5.58（ｔ）； Ｈ−３β,5.25（ｔ）。

実施例５ ４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシ
ン（式II） 塩化カルシウム使用の乾燥チユーブで保護された塩化
メチレン150ml中にピリジン10mlを撹拌混合した溶液
に、固体の４′−デメチルエピポドフイロトキシン・ブ
ロミド15.5g（30.7ミリモル）を迅速に加え、得られた
暗色の混合物に、塩化メチレン10mlに塩化アセチル4.4m
l（62ミリモル）を入れた溶液を滴下混合した。90分間
反応させた後、反応混合物を５％塩酸水溶液で２回連続
洗滌し、更に重炭酸ソーダの飽和水溶液で１回洗滌し
た。硫酸ソーダで乾燥したのち真空中で溶媒を除去した
ところ、４′−アセチル−４′−デメチルエポドフイロ
トキシン・ブロミドが得られた。この生成物には、若干
量の標記化合物が含まれていた。上記化合物のアセトン
（50ml）溶液を水50mlで処理し、得られた混合物を45℃
乃至55℃で１時間激しく撹拌しながら加熱することによ
り、該臭化物は完全に加水分解された。この撹拌工程に
より、大部分のアセトンは真空蒸留で除去され、得られ
た懸濁水溶液を吸引濾過して標記の化合物を分離した。
塩化メチレン／メタノール混合溶媒から再晶出させる精
製工程により、下記分析値を有する標記化合物が得られ
た。融点:261℃〜264℃。C₂₃H₂₂O₉の計算分析値:C…62.
44;H…5.01。実数値:C…62.48;H…5.18。

NMR（δ,CDCl₃）： 6.87（s,1H）,6.56（s,1H）,6.31（s,2H）,5.98（d,2
H）,2.30（s,3H）。

実施例６ 2,3−ジ−Ｏ−アセチル−4,6−Ｏ−エチリデン−（４′
−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシン）
−β−Ｄ−グルコピラノシド（式Ｖ） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン60mlに入れた実施例
５の４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロト
キシン8.8g（20ミリモル）と実施例１のトリ−ｎ−ブチ
ル錫−（2,3−ジ−Ｏ−アセチル−4,6−Ｏ−エチリデ
ン）−Ｄ−グルコピラノシド23.5g（40ミリモル）の撹
拌懸濁液に、新たに蒸留した三弗化硼素エテラート7.4m
lを滴下混合した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し
たのち、それ以上反応の進行が見られなくなるまで、重
炭酸ソーダの飽和水溶液で注意深く処理した。沈殿物を
吸引濾過によつて分離し、白くなるまで塩化メチレンで
洗滌した。２相の濾過物を分離して有機層を弗化ソーダ
の20％水溶液で１回洗滌した。得られた有機層を再分離
し、硫酸ソーダで乾燥し、揮発分を真空中で除去した。
シリカゲルのコラム・クロマトグラフを用いて、酢酸エ
チル／ヘキサンの混合溶媒（50:50）で溶出し、更に５
％アセトニトリルで変成すると、標記の化合物が得ら
れ、これを塩化メチレン／メタノールの混合溶媒から再
晶出した。融点:265℃〜268℃。

C₃₅H₃₈O₁₆の計算分析値:C…58.82;H…5.36。実数値:C…
58.94;H…5.41。

NMR（δ,CDCl₃）： 6.78（s,1H）,6,27（s,2H）,5.99（d,2H）,2.30（s,3
H）,2.06（s,3H）,1.84（s,3H）。

実施例７ 2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−（４′−アセチル−
４′−デメチルエピポドフイロトキシン）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド（式VII） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン40ml中に実施例５の
４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシ
ン5g（11ミリモル）と実施例２のトリ−ｎ−ブチル錫−
（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル）−Ｄ−グルコピラ
ノシド14g（26ミリモル）を入れた撹拌懸濁液に、新た
に蒸留した三弗化硼素エテラート4mlを滴下混合した。
得られた溶液を室温で１時間撹拌したのち、これ以上反
応の進行が見られなくなるまで、重炭酸ソーダの飽和水
溶液で注意深く処理した。沈殿物を吸引濾過により分離
してから、白くなるまで塩化メチレンで洗滌した。次い
で、二相の濾過物を分離し、有機層を弗化ソーダの20％
水溶液で１回洗滌した。得られた有機層を再分離し、硫
酸ソーダで乾燥し、揮発分を真空中で除去した。

シリカゲルのコラム・クロマトグラフを用いて、ジエ
チルエーテル／塩化メチレンの混合溶媒（1/9）で溶出
すると、標記の化合物が得られ、これを、酢酸エチル／
エーテルの混合溶媒から、半水和物として再晶出させ
た。融点:140℃〜143℃。C₃₇H₄₀O₁₈・^1/2 H₂Oの計算分析値:C…56.84; Ｈ…5.29。実数値:C…56.54; Ｈ…5.05。

NMR（δ,CDCl₃）： 6.85（s,1H）,6.59（s,1H）,6.27（s,2H）,5.99（d,2
H）,2.30（s,3H）,2.15（s,3H）,2.05（s,3H）,2.01
（s,3H）,1.89（s,3H）。

実施例８ 4,6−Ｏ−エチリデン−（４′−デメチルエポピドフイ
ロトキシン）−β−Ｄ−グルコピラノシド メタノール100ml中に実施例６の2,3−ジ−Ｏ−アセチ
ル4,6−Ｏ−エチリデン−（４′−アセチル−４′−デ
メチルエピポドフイロトキシン）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド11g（16.3ミリモル）を入れた懸濁液を酢酸亜鉛
の二水和物10.5g（50ミリモル）で処理した。得られた
懸濁液を環流させて48時間加熱し、加熱後、該反応混合
物を放置冷却し、更に酢酸7.2mlを加えた。揮発分の大
半は真空中で除去された。残留物をクロロホルム/sec.
ブタノール（4:1）50mlに懸濁させたのち、水20mlで処
理した。得られた沈殿物を吸引濾過により除去してか
ら、更に追加の混合溶媒で洗滌した。２相の濾過物を分
離し、水性層を追加の混合溶媒で再晶出した。結合した
有機層を、塩基性を呈するまで、水酸化アンモニウム水
溶液で洗滌し、硫酸ソーダで乾燥した。揮発分を真空中
で除去し、シリカゲルのコラム・クロマトグラフによ
り、残留物を塩化メチレン／酢酸エチルの混合溶媒（5
0:50）で溶出し、０〜10％の増加する濃度勾配のアセト
ンで変成して精製したのち、標記の化合物をクロロホル
ムで再晶出させた。融点:275℃〜276℃。

C₂₉H₃₂O₁₃の高分解マス・スペクトルによる計算値:588.
1842。

実数値;588.1799（５％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エイブラハム ヌデルマン イスラエル国，リホボツト，ミラー ス トリート 15 (72)発明者 ヤーコブ ヘルジグ イスラエル国，ラーナナ，ハシリヨン ストリート ７ (72)発明者 エフド ケイナン イスラエル国，ホロン，エフアル スト リート 30 (72)発明者 ベン ツイオン ウエイナー イスラエル国，エルサレム，ネボ，ハパ ルテイサニム 306／16 (72)発明者 イエー．ステルリング イスラエル国，エルサレム，ラモツト 156／１

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の式（Ｉ） で表されるグルコース誘導体（式中、Ａ′は炭素数が１
   乃至５のアシルまたはクロロアシル基を表し、Ｅ′は
   Ａ′と同一、或いは、両Ｅ′基でエチリデン基を意味
   し、Ｔはトリアルキル錫を意味する）を、下記の式．
   （II） で表される４′−デメチルエピポドフィロトキシン（式
   中、Ａ′は式Ｉのそれと同一である）と反応させ、次い
   で所望により、総ての保護基を常法によりる除去するこ
   とを特徴とする下記の式（III）で表されるグルコシル
   化された４′−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体
   の製造方法： （但し、式中、Ａは水素原子、炭素数が１乃至５のアシ
   ルまたはクロロアシル基を、ＥはＡと同一、或は、両Ｅ
   基でエチリデン基を夫々表す）。
2. 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｔがトリ−ｎ−ブチル
   錫であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の製造方法。