JP2002525375A - ウロソン酸のｃ−グリコシドの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ウロソン酸のＣ−グリコシドの合成方法、その中間体及びこの方法により製造された特定の中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、ウロソン酸(ulosonic acids)のＣ−グリコシドの合成方法並びにそ
の中間体及び該方法により調製される特定のＣ−グリコシドに関する。

【０００２】 背景技術 ウロソン酸は、重要な生物学的機能を果たす複雑な単糖類の多様な一群である
。最も一般的なウロソン酸は、多くの糖結合体の重要な構成要素でありしばしば
オリゴ糖鎖の非還元性末端を占める、N-アセチルノイラミン酸(NANA)、3-デオキ
シ-D-ガラクトヌロソン酸(KDN)及び3-デオキシ-D-マンノ-2-オクトウロソン酸(K
DO)である。例えばNANAを含む糖タンパク質は、細胞と他の細胞、微生物、毒素
及び抗体との相互作用を包含する多数の生物学的過程に関与している^１。ウロソ
ン酸の生物学的機能は、そのサイズ、陰性荷電、及び細胞表面の糖結合体上の末
端残基として天然に位置することに由来する。ウロソン酸のＣ−グリコシドは、
その潜在的な医薬用途に特に興味が持たれる。それらは、改善された酵素加水分
解安定性、及び対応するO-グリコシドのエクソアノメリック(exoanomeric)立体
配座の両方を具備するものと予想される^２。

【０００３】 Ｃ−グリコシドの合成は、炭水化物化学のよく確立された分野である^３。Ｃ−
グリコシドの形成における塩化グリコシルの有用性は、ここしばらく認められて
いる。最近まで、このラジカル経路はアリルシラン、1,3-ジメトキシベンゼンに
限られてきた^3a。Sinay⁴とWong⁵は、SmI₂媒介ラジカル反応の下で塩化物とケト
ン（又はアルデヒド）を結合する可能性を調べた。Ｃ−２に保護基が存在する場
合、所望のＣ−グリコシドではなくグリカールが生成された。NANA-C-グリコシ
ドについては、Bednarski⁶がNANA-グリコシルクロリド、(nBu)₃SnCH₂CH=CH₂及び
触媒量の[(nBu)₃Sn]₂を反応させることにより、NANA-C-グリコシドの1:1混合物
が得得られることを報告している。グリコシルアリールスルホンを用いることに
より、Beau及び共同研究者は、バルビエロ条件下で1,2-トランス-C-グリコシド
を製造した⁷。同様な方法は、我々の研究室において、求核物質としてピリジル
及びフェニルスルホンを用いた、NANA⁸及びKDN⁹C-グリコシド合成の第１実施例
で用いた。スルホンを求核物質として用いことには、次の２つの欠点がある。１
）それらの製造のために追加的な工程が必要であること、２）しばしば非常な悪
臭を発生すること。

【０００４】 発明の開示 従って、本発明の目的は、ウロソン酸のα−Ｃ−グリコシドのジアステレオ制
御した合成が達成され、公知の方法よりも簡単で、スルホン誘導体を用いた場合
に発生する悪臭が生じない、Neu5Acのようなウロソン酸のＣ−グリコシドを合成
する方法を提供することである。

【０００５】 本願発明者らは、鋭意研究の結果、ハロゲン化ランタニド金属の存在下でハロ
ゲン化ウロソン酸とアルデヒド化合物又はケトン化合物とを反応させることによ
り上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】 すなわち、本発明は、ハロゲン化ウロソン酸とアルデヒド化合物又はケトン化
合物とを、ヨウ化サマリウムのようなランタニド金属ハロゲン化物の存在下で反
応させる工程を含む、ウロソン酸のＣ−グリコシドの合成方法を提供する。

【０００７】 本発明により、ウロソン酸のα−Ｃ−グリコシドのジアステレオ制御した合成
が達成され、公知の方法よりも簡単で、スルホン誘導体を用いた場合に発生する
悪臭が生じない、ウロソン酸のＣ−グリコシドを合成する方法が提供された。

【０００８】 発明を実施するための最良の形態 上記の通り、本発明の方法では、ハロゲン化ランタニド金属の存在下において
、ハロゲン化ウロソン酸をアルデヒド化合物又はケトン化合物と反応させる。

【０００９】 ランタニド金属ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物及び塩化物）をハロゲン化ラ
ンタニド金属として用いることができる。ランタニド金属として、サマリウム、
イッテルビウム及びユーロピウムが好ましく、サマリウムが最も好ましい。

【００１０】 ハロゲン化ランタニド金属と反応する反応物質は、ノイラミン酸及びシアル酸
のようなウロソン酸である。さらに、ハロゲン化ランタニド金属と反応される反
応物質として、アノメリック位に第４級炭素を有する他の炭水化物（ケトース）
もまた採用することができる。すなわち、本発明の方法は、ノイラミン酸及びシ
アル酸を包含するウロソン酸のＣ−グリコシドを合成する方法に係る。この方法
は、N-アセチルノイラミン酸(NANA)、3-デオキシ-D-マンノ-オクトウロソン酸(K
DO)及び3-デオキシ-D-グリセロ-D-ガラクトヌロソン酸(KDN)のＣ−グリコシドの
ような、第４級炭素を含むＣ−グリコシド炭水化物の合成にも適用することがで
きる。

【００１１】 ハロゲン化は、ノイラミン酸及びシアル酸のようなウロソン酸又は炭水化物の
水酸基をハロゲン原子で置換することを含み得る。好ましくは、ハロゲン原子は
、ノイラミン酸及びシアル酸のようなウロソン酸又は炭水化物の2-位に結合され
得る。ハロゲン化に用いられるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であ
ってよく、塩素が最も好ましい。

【００１２】 ハロゲン化ランタニド金属がノイラミン酸又はシアル酸誘導体と反応される場
合、反応物質は、下記式[I]で表され得る。

【００１３】

【化５】

【００１４】 式[I]において、Ｒ^１はハロゲン原子である。

【００１５】 式[I]において、各Ｒ^２は同一でも異なっていてもよく、直鎖状若しくは分枝
状アルキル基、特に炭素数１〜６のアルキル基のような基を含むアシロキシ基、
ベンジロキシ基、アリロキシ基、イソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシリ
デンジオキシ基、シリロキシ基又はＮ−アミド基のような、反応を妨害しないい
ずれの基又は原子であってもよい。これらの基のそれぞれは、メチル基、メトキ
シ基、ッベンジロキシ基、トリクロロエトキシ基及びトリアルキルシリロキシ基
のような、１又は複数、通常１〜５個のの置換基を有していてもよい。最も好ま
しいＲ^２はアシロキシ又はアルキロキシである。

【００１６】 式[I]において、Ｒ^３は何ら限定されるものではなく、反応を妨害しないいず
れの基又は原子であってよい。例えば、Ｒ^３は直鎖状若しくは分枝状アルキロキ
シ基、特に炭素数１〜６のアルキロキシ基、サイクリックアルキロキシ基、アリ ールメチロキシ基、アリールアミン基、アルキルアミン基又は他の炭水化物部分 であってよい。Ｒ^３は、Ｒ^２について上述した、通常１〜５個の置換基によって 置換されていてもよい。

【００１７】 式[I]において、Ｘは酸素、アルキルアミン若しくはアリールアミン、又はメ
チレン若しくは置換メチレンであってよい。

【００１８】 式[I]で示される構造の骨格の均等物として、以下の式で表されるものを挙げ
ることができる。以下の式における置換基の意味は上記と同じである。

【００１９】

【化６】

【００２０】 上記したウロソン酸、第４級炭素を含む炭水化物、ノイラミン酸又はシアル酸
と反応される相手方反応物質は何ら限定されるものではなく、アルデヒド基又は
ケトン基を有するいずれの有機化合物をも採用することができる。生成されるＣ
−グリコシドが二糖類である場合には、好ましい相手方反応物質は下記式[II]で
表される。

【００２１】

【化７】

【００２２】 式[II]において、Ｒ^４は、反応を妨害しないいずれの基であってもよい。式[I
]のＲ^３についての説明をＲ^４についても適用することができる。

【００２３】 式[II]において、Ｒ^５は同一でも異なっていてもよく、反応を妨害しないいず
れの基であってもよい。式[I]のＲ²についての説明をＲ^５についても適用するこ
とができる。もっとも、アシロキシに加え、ベンジロキシ基もまた好ましい。

【００２４】 式[II]において、Ｒ^６は水素、アルキル基又はアリール基であってよい。

【００２５】 式[II]において、Ｘは酸素、アルキルアミン若しくはアリールアミン、又はメ
チレン若しくは置換メチレンであってよい。

【００２６】 式[II]において、ｎは０又は１である。

【００２７】 式[II]によって表される構造の骨格の均等物として、次の式で表されるものを
挙げることができる。以下の式中の置換基は上記と同じ意味を有する。

【００２８】

【化８】

【００２９】 特に断りがない限り、上記した全ての基及び置換基のうち、アルキル又はアル
キル部分を含んでいてもよいいずれの基においても、その炭素数は１〜６が好ま
しい。上記した全ての基及び置換基のうち、アリール又はアリール部分を含んで
いてもよいいずれの基においても、アリール基としては好ましくはフェニル、ナ
フチル、ビフェニル、アンスリル又はフェナンスリルが好ましい。アルキル基又
はアルキル部分、及びアリール基又はアリール部分は、Ｒ^２について上記した１
又は複数、好ましくは１ないし５の置換基を含んでいてもよい。

【００３０】 ハロゲン化ウロソン酸又は炭水化物並びにそれらの製造方法はこの分野におい
て公知であり、例えば、Nagy, O. J.; Bednarski, D. M.; Tetrahedron Lett.,
1991, 32, 3953-3956, 又はMorra, A; Sinay, P.; Carbohydr. Res., 1989, 187
, 35-42に記載されている。簡単に言うと、ウロソン酸又は炭水化物は、塩化ア
セチル、酢酸及びメタノールで室温で２４時間処理することによりハロゲン化す
ることができる。

【００３１】 ハロゲン化されたウロソン酸又は炭水化物を、上記したハロゲン化ランタニド
金属の存在下で上記したアルデヒド化合物又はケトン化合物と反応させる。この
反応に用いる溶媒としては、THFのみならず、エーテルのような他の非プロトン
性溶媒、ハロゲン化炭化水素、ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMDA)及び1,
3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジノン(DMPU)のような第３級ア
ミドもまた用いることができる。

【００３２】 反応は、-40℃〜２５℃、好ましくは２０℃において行うことができる。反応
物質１（下記反応式）、反応物質２（下記反応式２）及び上記したいずれの均等
物の濃度も無希釈から0.01 Mであってよく、好ましくは無希釈である。SmI₂及び
その均等物の溶液の濃度は0.1Mないし0.001Mであってよく、好ましくは0.1 Mで
ある。反応物質２、４及び６（反応式１）並びに反応物質９及び１１（反応式２
）並びに上記したこれらのいずれの均等物の濃度も無希釈ないし0.01M、好まし
くは無希釈である。反応物質１若しくは８（又はそれらの均等物）：反応物質２
、４、６、９若しくは１１（又はそれらの均等物）：ハロゲン化ランタニド金属
の混合比率は、好ましくは1:(0.2-10):(0.5-20)、さらに好ましくは1:(0.5-5):(
1-10)、さらに好ましくは1:(1-2):(2-4)である。反応時間は１分間ないし１時間
、好ましくは３０分間である。

【００３３】 Ｃ−グリコシドは細胞内で加水分解されないので、本発明の方法により製造さ
れたウロソン酸又は炭水化物のＣ−グリコシドは、、該Ｃ−グリコシドに公知の
抗菌剤、抗ウイルス剤又は抗腫瘍剤を結合することにより、抗菌剤、抗ウイルス
剤、抗腫瘍剤のような医薬や化粧品として用いることができる。本発明の方法に
より製造されたウロソン酸又は炭水化物のＣ−グリコシドは、高められた安定性
を有するワクチンとしても使用することができる。

【００３４】 以下に本発明を実施例に基づき記載する。なお、実施例は例示のためにのみ記
載するものであり、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。

【００３５】

【実施例】

この実施例において、我々は、我々の研究室で開発されたウロソン酸含有Ｃ−
グリコシル化法がNANA、KDN及びKDOの２−クロロ誘導体に適用できるという新規
な知見を記述する。

【００３６】 KDN及びKDOは、以前に記載した方法¹⁰により製造した。KDN及びKDOの塩化グリ
コシル誘導体は、NANA-グリコシルクロリドの製造に用いたのと同様な方法を用
いて合成した。NANA-グリコシルクロリド(1)とケトン(2)(1.2当量）を、不活性
雰囲気中で、４当量の新たに調製した0.1 M SmI₂ THF溶液と室温で反応させた。
我々は、この反応におけるSmI₂の最低量が2.5当量であり、４当量以上で最良の
結果が得られることを見出した。この反応により、ほとんど瞬間的にNANAの所望
のＣ−グリコシド(3)が９５％の収率で得られた（スキーム１）

【００３７】

【化９】 スキーム１ 1.4当量のSmI₂(TMF中0.1 M)

【００３８】 次に、上記策略を用いてＣ−二糖類(5)及び(7)の極めて効率的な合成を行った
。塩化グリコシル(1)と、糖アルデヒド(4)又は(6)との結合により、また瞬間的
に所望のα−Ｃ−二糖類(5)及び(7)が、NANAを基準にそれぞれ８８％及び９５％
超の収率で生成された。経験則¹¹及び¹H-¹³Cデカップリング実験^8bを用いてこれ
らの生成物のα−立体配置を推測した。H-4シグナルが(5)(4.57-4.62 ppm)及び(
7)(4.74-4.84 ppm)の両方において、<5.00 ppmで観察された（β−アノマーでは
、H-4は>5.00 ppmに観察されるはずである）。ヒドロキシメチレン橋上の、新た
に形成された立体中心において、立体制御はほとんど又は全く観察されなかった
。Ｃ−二糖類(5)は、3:1のジアステレオマー混合物として生成され、一方、Ｃ−
二糖類(7)は、1:1のジアステレオマー混合物として得られた（スキーム１）。

【００３９】 NANAα-C-グリコシドを得た上記反応を、次にKDN及びKDOグリコシルクロリド
を用いて調べた。我々が予想したように、KDNα−Ｃ−グリコシド及びKDOβ−Ｃ
−グリコシドがそれぞれ高い収率で得られた（スキーム２）。Ｃ−二糖類(10)中
のアルコールのアノメリック立体配置におけるα−選択性及びＳ−立体配置^8aを
経験則、分子モデリング及びNMAデータ(2D ROESY and ¹³C NMR) ⁹ に基づくIRMA
計算より確認した。

【００４０】

【化１０】 スキーム２ 1.4当量のSmI₂(TMF中0.1 M)

【００４１】 KDO-C-グリコシドは、エステルのアルキル化によりβ−立体選択性を与えて以
前に合成されている¹²。(13)のＣ−グリコシル化は、立体特異的であり、単一の
Ｃ−グリコシド(15)を生成する。¹H-¹³C デカップリング実験¹³を行って、KDO-C
-グリコシドのアノメリック立体配置を割り当てた。いくつかの¹H-NMR経験則を
用いてKDO誘導体のアノメリック立体配置を推測した。もっとも、これらの規則
ではしばしば割り当てが不明瞭になる。これは、置換基が隣接するプロトンの化
学シフトに大きな影響を与え得るからである¹⁴。KDO誘導体のアノメリック立体
配置の確定的な決定は、α−及びβ−アノマーのプロトン−結合¹³C-NMRシグナ
ルの比較により達成することができる。KDO誘導体の典型的な⁵C₂イス型コンフォ
ーメーションでは、α−及びβ−アノマーの(C-1)-(C-2)-(C-3)-(H-3ax)の二面
角はそれぞれ約６０°及び１８０°である。従って、Karplus相関¹⁶に従って、
α−アノメリック立体配置では、C-1とH-3ax (J_{C-1, H-3ax} < 1 Hz)との間の結
合定数が小さく、β−アノマーは比較的大きな結合定数(J_{C-1, H-3ax} = 5-6 Hz)
を与えるであろう。J_3ax,4 = 12.5 Hz及びJ_3eq,4 = 4.9 Hzにより、KDO-C-グリ
コシドが⁵C₂イス型コンフォーメーションであることが確認され、また、³J結合
定数のJ_{C-1, H-3ax} = 6.0 Hzにより、KDO-C-グリコシドがβ立体配置であること
が確認された。

【００４２】 補充的資料 ２． 実験 一般的方法。 融点は補正しなかった。旋光度は、室温でPerkin Elmer 141旋
光計を用いて測定した。¹H NMR(500 MHz)スペクトルは、VXR 5000コンピュータ
ーシステムが装備されたVarian Unity-500分光光度計を用いて測定した。質量ス
ペクトルは、高速中性粒子衝突(FAB)イオン化法モードでVG ZAB-HF装置を用いて
得た。全ての反応は、アルミニウムシート条の薄層クロマトグラフィー、Silica
Gel 60F₂₅₄(E. Merck)により監視した。検出は、短波長紫外線(254 nm)の下で
、又はプレートを染色溶液(31mL硫酸及び470mL水中1.0 gセリウムアンモニウム
サルフェート及び24.0 gモリブデン酸アンモニウム）に浸漬し、次いで加熱する
ことにより行った。フラッシュクロマトグラフィーは、234-400メッシュシリカ
ゲル60を用いて行った。全ての溶媒及び試薬は、Aldrich Chemical Co., (米国
ウィスコンシン州ミルウォーキー）から得た。

【００４３】 Ｃ−グリコシル化の一般的方法。 塩化グリコシル(Neu5Ac, KDN, KDO)(150 m
g)及び1.2-2.0当量の求電子物質（ケトン又は糖アルデヒド）を高真空下で４時
間一緒に乾燥し、脱ガスした無水THF(0.5-1.0 mL)中に溶解した。SmI₂(４当量、
新たに調製したTHF中Sm及びICH₂CH₂I（0.1 M)を室温で激しく撹拌しながら一度
に加えた。１０分後、反応混合物を直接ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、次いで
、シリカゲルカラムにより、EtOAcを溶離剤として精製した。

【００４４】 メチル5-アセタミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチ-2,6-アンヒドロ-3,5-ジデオキ
シ-2-(C-1-ヒドロキシ-アセト-1-イル)-D-エリスロ-L-モノ−ノノネート(3)。Ｃ
−二糖類は、上記した一般的方法を用いて、１とケトン２との反応により得られ
た（収率９５％）。生成物は、2:1石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用いたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた。

【００４５】

【化１１】

【００４６】 10-アセタミド-9,12,13,14-テトラ-O-アセチル-7,11-アンヒドロ-8,10-ジデオ
キシ-7-(C-メトキシカルボニル）-1,2:3,4-ジ-O-イソプロピリデン-D-アラビノ-
L-グロ-(L-イド)-D-ガラクトテトラデカ-1,5-ピラノース(5)。Ｃ−二糖類は、上
記した一般的方法を用いて、１と糖アルデヒド４との反応から得られた（収率８
８％）。1:3石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、少量の純粋な主たるアイソマーが得られた。

【００４７】

【化１２】

【００４８】 11-アセタミド-10,13,14,15-テトラ-O-アセチル-8,12-アンヒドロ-9,11-ジデ
オキシ-7-(C-メトキシカルボニル）-1,2:3,4-ジ-O-イソプロピリデン-D-アラビ
ノ-L-グロ-(L-イド)-D-ガラクトテトラデカ-1,5-ピラノース(7)。Ｃ−二糖類は
、上述した一般的方法を用いて１と糖アルデヒド６との反応から得られた（収率
９５％超）。生成物は、2:1石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより得られた。

【００４９】

【化１３】

【００５０】 メチル-4,5,7,8,9-ペンタ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-3-デオキシ-2-C{(S)-
ヒドロキシ-[メチル2,4,6-トリ-O-ベンジル-3-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシ
ジル)]-メチル}-D-エリスロ-L-モノ-ノノネート(10)。Ｃ−二糖類は、上記した
一般的方法を用いて８と糖アルデヒド９の反応から得られた（収率90%超)。生成
物は、2:1石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより得られた。

【００５１】

【化１４】

【００５２】 メチル-4,5,7,8,9-ペンタ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-3-デオキシ-2-C(1-ヒ
ドロキシ-tert-ブチルシクロヘキシ-1-イル)-D-エリスロ-L-モノ-ノノネート(12
)。Ｃ−二糖類は、上記した一般的方法を用いて８とケトン１１との反応から得
られた（収率９５％）。生成物は、2:1石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた。

【００５３】

【化１５】

【００５４】 メチル-4,5,7,8-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-2-C-(1-ヒドロキシ-tert-ブ
チルシクロヘキシ-1-イル)-β-D-モノ-2-オクトウロピラノシド）オネート(15)
。Ｃ−二糖類は、上記した一般的方法を用いて１３とケトン１１との反応から得
られた（収率８５％）。生成物は、2:1石油エーテル：EtOAcを溶離剤として用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた。

【００５５】

【化１６】

【００５６】 この研究は、Barbier条件下におけるクロロ誘導体を介するウロソン酸のＣ−
グリコシル化の新規で簡単な方法を示す。

【００５７】 文献及び備考 (1) Varki, A., Glycobiology, 1992, 2, 25. (2) Wei, A.; Haudrechy, A.; Audin, C.; Jun, C-H.; Haudrechy-Bretel, N.
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52, 2174-2179.

【００５８】 (13) 一般的方法。 塩化グリコシル(50 mg)及び1.2-2.0当量の求電子物質（
ケトン又は糖アルデヒド）を高真空下で４時間一緒に乾燥した。SmI₂(４当量、
新たに調製したTHF中Sm及びICH₂CH₂I（0.1 M)を室温で激しく撹拌しながら一度
に加えた。、５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルカラム
により、EtOAcを溶離剤として精製した。全ての新しい化合物はNMR及びHR FABMS
により確認した。選択されたHRFABMS及び¹H-NMRデータ（CDCl₃中で500 MHzで測
定したδ_Hの値：(3) 1.20, 1.30 (2s, 2 x 3 H, C (CH₃)₂), 1.95 (t, 1 H J_{3a , 3eq} = 12.5 Hz, J_3a,4 = 12.5 Hz, H-3_ax), 1.98, 2.02, 2.03, 2.11, 2.18 (
5s, 5 x 3 H, 5Ac) 2.55 (dd, 1 H, J_{3eq, 4} = 2.1 Hz, H-3_eq), 3.80 (s,3 H,
COOCH₃), 4.00 - 4.20 (m, 3 H, H-5, H-6, H-9a), 4.38 (dd,1 H,J_8,9b = 1.2
Hz, J_9a,9b = 11.6 Hz, H-9b), 4.80 (ddd, 1 H, J_3ax,4 = J_4,5 = 12.5, J_4,NH = 8.9 Hz, H-4), 5.30 (d, 1 H, NH), 5.40 - 5.45 (m, 1 H, H-7), 5.52 - 5
.60 (m, 1 H, H-8). HRFABMS calcd for C₂₃H₃₅NO₁₃ (M + Na)⁺: 556.2019. Fou
nd: m/z 556.2006 (M + Na)⁺。 (7) (R,S mixture), 1.31, 1.38, 1.40, 1.47,
1.50, 1.54, 1.56 (8s, 12 H), 1.75 (t, 1 H, H-3_eq), 1.88 (t, 1 H, H-3_eq),
2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05 (5s, 5x3 H, 5Ac), 2.13, 2.14, 2.15, 2.16,
2.18 (5s, 5x3 H, 5Ac), 2.38 (dd, 1 H, H-3_ax), 2.47 (dd, 1 H, H-3_ax), 3.7
7 (s, 3 H, COOCH₃), 3.79 (s, 3 H, COOCH₃), 3.87-4.40 (m, 22 H, H-2', H-3
', H-4', H-5', H-6', H-6, H-9a, H-9b, H-5, H-7''), 4.62 (dd, 2 H, H-1'),
4.74-4.84 (m, 2 H, H-4), 5.07 (dd, 2 NHAc), 5.30-5.36 (m, 2 H, H-7), 5.
42-5.85 (m, 2 H, H-8 ). HRFABMS calcd for C₃₃H₄₉₈NO₁₈ (M + Na)⁺: 770.285
3. Found: m/z 770.2847 (M + Na)⁺。 (15) 0.89 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 0.97-1.
90 (m, 10 H, cyclohexyl and OH), 1.98, 2.01, 2.07, 2.12 (4s, 12 H, 4 C
OCH₃), 2.26 (dd, 1 H, J_{3eq, 4} = 4.94 Hz, H-3_eq), 2.31 (t, 1 H, J_{3ax, 4} =
12.5 Hz, H-3_ax), 3.81 (s, 3 H, COOCH₃ ), 4.09 (dd, 1 H, J_6,7 = 5.12 Hz,
H-6), 4.27 (dd, 1 H, J_8a,8b = 13.1 Hz, J_8,7= 7.33 Hz, H-8a), 4.36 (d,
1 H, J_7,8b= 3.48 Hz, H-8b), 4.78-4.84 (m, 1 H, H-4), 5.09-5.14 (m, 1 H,
H-7), 5.27 (bs, 1 H, H-5). HRFABMS calcd for C₂₇H₄₂O₁₂ (M + Na)⁺ 558.622
0. found: m/z 558.6217 (M + Na)⁺. ¹³C NMR: 171.3, 171.06, 171.61, 170.3,
170.09 (C-1 and 4 Ac), 86.5 (C-2), 71.2 (C-6), 70.6 (C-5), 68.72 (C-4),
66.7 (C-8), 52.7 (OCH₃).

【００５９】 (14) Li, Y-T.; Wang, L-X.; Pavlova, V. N.; Li, S-C.; Lee, Y. C.,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 26419-26424. (15) Unger, F. M.; Stix, D.; Schulz, G., Carbohydr. Res., 1980, 80, 191-
195. (16) Schwarcz, J. A.; Perlin, A. S., Can. J. Chem. 1972, 50, 3667-36670.

【図面の簡単な説明】

【図１】 化合物(3)の陽性FAB質量スペクトルである。

【図２】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(5)の¹H-NMRスペクトルである。

【図３】 化合物(5)の陽性FAB質量スペクトルである。

【図４】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(7)の¹H-NMRスペクトルである。

【図５】 化合物(7)の二次元COSYスペクトルである。

【図６】 化合物(7)の陽性FAB質量スペクトルである。

【図７】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(10)の¹H-NMRスペクトルである。

【図８】 化合物(10)の陽性FAB質量スペクトルである。

【図９】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(12)の¹H-NMRスペクトルである。

【図１０】 化合物(12)の陽性FAB質量スペクトルである。

【図１１】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(12)の¹H-NMRスペクトルである。

【図１２】 CDCl₃中で５００MHzで記録された化合物(15)の¹H-NMRスペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デュ ユグオ 中華人民共和国 100085 ベイジング シ ュアング キング ル 15 Ｆターム(参考） 4C057 AA03 BB02 DD02 EE05 4G069 AA02 BB08A BB08B BC41A BC44A BC44B BD11A BD14A BD14B CB25 CB61 CB70 DA02

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ハロゲン化ウロソン酸とアルデヒド化合物又はケトン化合物
   とをランタニド金属ハロゲン化物の存在下で反応させる工程を含む、ウロソン酸
   のＣ−グリコシドの合成方法。
2. 【請求項２】 第３級炭素を含むハロゲン化炭水化物とアルデヒド化合物又
   はケトン化合物とをハロゲン化ランタニド金属の存在下で反応させる工程を含む
   、第４級炭素を含む炭水化物のＣ−グリコシドの合成方法。
3. 【請求項３】 保護されたハロゲン化ノイラミン酸又はシアル酸とアルデヒ
   ド化合物又はケトン化合物とをハロゲン化ランタニド金属の存在下で反応させる
   工程を含む、ノイラミン酸又はシアル酸のＣ−グリコシドの合成方法。
4. 【請求項４】 保護されたハロゲン化KDOとアルデヒド化合物又はケトン化
   合物とをハロゲン化ランタニド金属の存在下で反応させる工程を含む、KDOのＣ
   −グリコシドの合成方法。
5. 【請求項５】 保護されたハロゲン化KDNとアルデヒド化合物又はケトン化
   合物とをハロゲン化ランタニド金属の存在下で反応させる工程を含む、KDNのＣ
   −グリコシドの合成方法。
6. 【請求項６】 保護されたハロゲン化NANAとアルデヒド化合物又はケトン化
   合物とをハロゲン化ランタニド金属の存在下で反応させる工程を含む、NANAのＣ
   −グリコシドの合成方法。
7. 【請求項７】 前記ハロゲン化ランタニド金属は、サマリウム(II)のハロゲ
   ン化物である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記ハロゲン化物はSmI₂である請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 前記ハロゲン化に用いたハロゲンが塩素である請求項１ない
   し８のいずれか１項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記ハロゲン化は、前記ウロソン酸、炭水化物、ノイラミ
    ン酸又はシアル酸の水酸基をハロゲン原子で置換することを含む請求項１ないし
    ９のいずれか１項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記ハロゲン化は、前記ウロソン酸、炭水化物、ノイラミ
    ン酸又はシアル酸の２−位にハロゲン原子を結合することを含む請求項１０記載
    の方法。
12. 【請求項１２】 前記保護されたハロゲン化ノイラミン酸又はシアル酸は、
    式[I]: 【化１】 （ただし、Ｒ^１はハロゲン；Ｒ^２は独立して反応を妨げない任意の基又は原子；
    Ｒ^３は反応を妨げない任意の基又は原子；Ｘは酸素、アルキルアミン、アリール
    アミン、メチレン又は置換メチレンである） で表される請求項３記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記アルデヒド又はケトンは、式[II]: 【化２】 （ただし、Ｒ^４は反応を妨げない任意の基；Ｒ^５は独立して反応を妨げない任意
    の基；Ｒ^６は水素、アルキル基又はアリール基；Ｘは酸素、アルキルアミン、ア
    リールアミン、メチレン又は置換メチレン；ｎは０又は１の整数である） で表される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記保護されたハロゲン化ノイラミン酸又はシアル酸は、
    下記式 【化３】 （ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは、式[I]と同じ意味を表す） で表される請求項３記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記アルデヒド又はケトンは、以下の式： 【化４】 （ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは、式[I]及び式[II]と
    同じ意味を表す） の１つで表される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。