JPH05345794A - グリコシルアントラサイクリノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】細胞増殖抑制活性のためにガン腫症治療に適し
ている７−Ｏ−グリコシルアントラサイクリノン類を製
造するための方法特にグリコシル化法を提供する。 【構成】一般式Ｉの７−Ｏ−グリコシルアントラサイク
リンの製造方法。 〔式中、Ｒ^１はＨ，ＯＨ；Ｒ^２はＨ，ＯＨ，ＯＣＨ_３；
Ｒ^３はＨ，ＣＯＯＣＨ_３，ＯＨ，Ｏ−アシル；Ｒ^４はＣ
Ｈ_２ＣＨ_３，ＣＯＣＨ_３，ＣＯＣＨ_２ＯＨ，ＣＯＣＨ_２
Ｏ−アシル；Ｒ^５はＮＨ_２，ＮＨ−アシル、ＯＨ，Ｏ−
アシル；Ｒ^６はＨまたはＲ^５と同じ；Ｒ^７はＨ，ＯＨ，
Ｏ−アシル〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細胞増殖抑制活性のた
めにガン腫症治療に適している７−Ｏ−グリコシルアン
トラサイクリノン類を製造するための方法特にグリコシ
ル化法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アントラサイクリン群の物質は技術文献
に広く深く記載されている。そこではドキソルビシンお
よびその１４−デスオキシ類似体のダウノルビシンが該
物質群のうちの最も優秀な代表として挙げられており、
それらは多数の充実性腫瘍および白血病の治療に診療所
で用いられ得る。アグリコン部分および炭水化物単位の
両方が修飾されているその他の類似体が最近既に診療所
で採り入れられているかまたは臨床テスト中である。

【０００３】アントラサイクリン類の化学的製造は、供
与体としての官能性化された炭水化物生体単量体および
受容体としてのアントラサイクリノンから出発して、助
触媒の存在下で実施される。この場合には、アントラサ
イクリノン受容体のＣ７原子上のヒドロキシル基が炭水
化物生体単量体でグリコシル化されてα−Ｏ−グリコシ
ド結合を形成する。

【０００４】アントラサイクリノン類のグリコシル化に
使用される官能性化された炭水化物生体単量体は次のと
おりである。 １） 助触媒として銀塩を用いるグリコシルハライド
（Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅ“Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ”Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８１，ｐｐ．８２〜
９２およびｐｐ．１９４〜２５８）。 ２） 助触媒として水銀塩を用いるグリコシルハライド
（Ｔ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．４２，３６５３（１９７７），Ｆ．Ａｒｃａｍｏ
ｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅ
ｐ．６０，８２９（１９７６））。 ３） 助触媒として酸を用いるグリカール類（Ｈ．Ｕｍ
ｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ ３３，１５８１（１９８０）。） ４） Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いるグリカール類
（Ｄ．Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｈｒａｃ
ｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”，Ｈ．Ｓ．Ｅ
ｌ Ｋｈａｄｅｍ編Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１
９８２，ｐｐ．１９７〜２２４）。 ５） 助触媒としてトリメチルシリルトリフレートを用
いる１−Ｏ−アシル−炭水化物供与体（ＥＰ−０ １４
３，３２３／１９８８）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】α−グリコシドは前記
の１および２の手法によって選択的に製造され得るが、
それらのグリコシルハライドは非常に不安定であるので
それらをグリコシド合成で用いるのは、とりわけ工業的
規模においては極めて問題である。さらに、この場合に
は高価な銀塩または有毒な水銀塩が使用される。

【０００６】α−グリコシドは前記３の手法によっては
α−およびβ−生成物の混合物として製造され得るだけ
である。前記４の手法では２′−ハロアントラサイクリ
ンのみが製造され得る。

【０００７】前記５の手法ではα−グリコシドが選択的
に製造され得るが、しかしグリコシル供与体がα−およ
びβ−Ｏ−アシル誘導体の混合物として存在するのでβ
−Ｏ−アシル誘導体の方がむしろ反応してグリコシル化
を完成してしまい、α−Ｏ−アシル成分は通常、該反応
中、未反応のままで残留してしまう。所望のα−グリコ
シドの精製には高価なクロマトグラフィーが必要であ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】意外なことに、本発明に
よれば、供与体としてのＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルダウノスアミン誘導体１当量によるε−ロードマ
イシノン１当量のグリコシル化では、α−ダウノスアミ
ニルロードマイシノンが選択的に高収率で生成されると
いうことが分かった。α−グリコシルアントラサイクリ
ノンのこの合成ではグリコシル化成分（４−Ｏ−ｐ−ニ
トロベンゾイル−３−Ｎ−トリフルオロアセチル−α−
Ｌ−ダウノスアミニルクロライド）３当量が以前には必
要とされた。

【０００９】上記知識に基づいて、１−Ｏ−トリアルキ
ルシリル糖を用いてのアントラサイクリノンのグリコシ
ル化のための新規方法開発である本発明にとっての目的
が設定された。

【００１０】

【発明の構成】前記目的は本発明により次の式Ｉ

【化４】 （式中、Ｒ_１はＨまたはＯＨであり、Ｒ_２はＨ、ＯＨま
たはＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＯＨま
たはＯ−アシル保護基であり、Ｒ_４はＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ
ＯＣＨ_３、ＣＯＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ−ＣＨ_２Ｏ−アシ
ル保護基であり、Ｒ_５はＮＨ_２、ＮＨ−アシル保護基、
ＯＨまたはＯ−アシル保護基であり、Ｒ_６はＨ、ＯＨ、
Ｏ−アシル保護基、ＮＨ_２またはＮＨ−アシル保護基で
あり、そしてＲ_７はＨ、ＯＨまたはＯ−アシル保護基で
ある）のアントラサイクリンの製造方法によって達成さ
れる。

【００１１】アシル保護基は炭水化物化学で慣用のアシ
ル基を意味するものと解され、それはＣ_１〜Ｃ_４−アル
カン酸、モノ−、ジ−またはトリハロ酢酸または安息香
酸から誘導される。アシル保護基は好ましくはアセチ
ル、モノ−、ジ−またはトリハロアセチル（ここでハロ
ゲン＝フッ素または塩素）またはベンゾイルもしくはｐ
−ニトロベンゾイルである。

【００１２】式Ｉの好ましい化合物はＲ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７がそれらの前記定義
の意味を保持し、アシル保護基がアセチル、クロロアセ
チル、トリフルオロアセチルまたはｐ−ニトロベンゾイ
ルである化合物である。式Ｉの化合物は場合によりアン
モニウム塩として存在することもある。

【００１３】式Ｉの化合物を製造する本発明方法は、式
ＩＩ

【化５】 （式中、Ｒ_１はＨまたはＯＨであり、Ｒ_２はＨ、ＯＨま
たはＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨ、ＣＯＯＣＨ_３またはＯ
−アシル保護基であり、そしてＲ_４はＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ
ＯＣＨ_３またはＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−アシル保護基であ
る）のアントラサイクリノン化合物を無水有機溶媒中で
助触媒例えばトリフルオロメタンスルホン酸のトリ−
（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルシリルエステルもしくは無水
物またはＢＦ_３・エーテルの存在下にかつ所望により塩
基または酸エントレイナー（ｅｎｔｒａｉｎｅｒ）およ
び乾燥剤の存在下に式ＩＩＩ

【化６】 （式中、Ｒ_５はＮＨ−アシル保護基またはＯ−アシル保
護基であり、Ｒ_６はＨ、ＮＨ−アシル保護基またはＯ−
アシル保護基であり、Ｒ_７はＨまたはＯ−アシル保護基
でありそしてＲ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は（Ｃ_１〜Ｃ_４）
−アルキルであり、ここでアミノ基のためのアシル保護
基は好ましくはトリフルオロアセチルでありそしてヒド
ロキシル基のためのそれはアセチル、トリフルオロアセ
チル、クロロアセチルまたはｐ−ニトロベンゾイルであ
る）の官能性化された炭水化物生体単量体と−５０℃〜
２５℃で反応させて式Ｉ（ここで基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は前記定義した意味を保持
する）の化合物を得、次に適切な場合にはこれらの化合
物を好ましくはアルカリ液またはアルコレートにより脱
アシル化して式Ｉ（ここでＲ_１はＨまたはＯＨであり、
Ｒ_２はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨ、ＣＯ
ＯＣＨ_３またはＯＨであり、Ｒ_４はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ
ＣＨ_３またはＣＯＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ_５はＮＨ_２また
はＯＨであり、Ｒ_６はＨ、ＯＨまたはＮＨ_２でありそし
てＲ_７はＨまたはＯＨである）の細胞増殖抑制活性化合
物を得ることからなる。

【００１４】詳細には、この場合の操作は下記のとおり
である。式ＩＩＩのグリコシル供与体は、Ｃ１原子上に
遊離ヒドロキシル基１個を含有する炭水化物プレカーサ
およびトリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルシリルハライド
から出発して、有機塩基例えばピリジンまたはイミダゾ
ール並びに有機溶媒例えばジクロロメタンまたはジクロ
ロエタンの存在下で２０°〜６０℃において製造され
る。この場合には式ＩＩＩのトリメチルシリルおよびｔ
ｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルの誘導体の製造が特
に好ましい。

【００１５】アントラサイクリン１当量のグリコシル化
には原則として式ＩＩＩのグリコシル供与体１〜１．５
当量が必要とされる。助触媒としてはトリフルオロメタ
ンスルホン酸のトリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルシリル
エステル特にトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネートもしくはｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
トリフルオロメタンスルホネートまたはＢＦ_３−エーテ
ルを用いるのが好ましい。グリコシル化は無水有機溶媒
例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、エーテル、ト
ルエン、アセトニトリルまたはそれらのアセトンもしく
は酢酸エチルとの混合物中において、原則として乾燥剤
例えばモレキュラシーブまたは硫酸バリウムの存在下に
−７０℃〜２５℃好ましくは−５０℃〜−２０℃で実施
される。助触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸無
水物を使用する場合には、有機塩基例えばトリエチルア
ミンまたはジメチルアミノピリジンを加えるのがよい。

【００１６】グリコシド生成物の脱アシル化は、アルカ
リ金属塩基例えばＮａＯＨまたはアルコレート例えばナ
トリウムメチレートを用いて実施される。

【００１７】

【実施例】以下に本発明方法を実施例により説明する
が、本発明は実施例に記載の化合物に限定されるもので
はない。

【００１８】実施例 １ 炭水化物生体単量体の製造 メチル４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−ト
リデスオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシド（化合物１） メチル３−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノスアミニド
６１ｇ（２３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ピリジン
（２：１）８４０ｍｌ中に溶解し、ｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライド３３ｇ（１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を３５℃で３時間撹拌し、次に真空中で蒸発しそ
してトルエンで再蒸留した。ジクロロメタン６００ｍｌ
中に溶解した残留物を０．１Ｎ ＨＣｌ次に水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発した。
粗生成物をシリカゲル６００ｇでのカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル１５：１）
により精製した。収量：９２ｇ（９５％）；Ｒｆ＝０．
７６（６：１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ）；融点：６５
〜６７℃；〔α〕_Ｄ−１８３℃（ｃ １．０３、クロロ
ホルム）。

【００１９】４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，
６−トリデスオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−
Ｌ−リキソヘキソピラノース（化合物２） メチル４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−α−Ｌ−ダウノスアミニド２５ｇ（６
１．５ｍｍｏｌ）を３０％トリフルオロ酢酸２５０ｍｌ
中に懸濁した。反応混合物を還流下に１０分間保持し
た。冷却した反応溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有
機相をりん酸塩緩衝液（０．１モルのＮａＯＨでｐＨ
７．５に調整した０．１モルのＫＨ_２ＰＯ_４）次に水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の蒸発後に残
留物（２．１ｇ）をエーテルから結晶化した。母液（６
ｇ）をシリカゲル１００ｇでのカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル９：１）により
精製した。収量：１７．４ｇ（７２．４％）；Ｒｆ＝
０．２１（９：１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ）；融点：
２１３℃；〔α〕_Ｄ−１９２°（ｃ ０．８６、ＥｔＯ
Ａｃ）

【００２０】３，４−ビス−（トリフルオロアセチルア
ミノ）−２，３，４，６−テトラデスオキシ−Ｌ−リキ
ソヘキソピラノース（化合物３） ベンジル３，４−ビス−（トリフルオロアセチルアミ
ノ）−２，３，４，６−テトラデスオキシ−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシド（６．５ｇ）を氷酢酸中に溶解し
ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ）の存在下で４８時間
水素化した。次に混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発
した。残留物を２：１ メタノール／トルエンで再蒸留
した。得られた生成物を、３：１ ジクロロメタン−メ
タノールを用いてのシリカゲル（１２０ｇ）でのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。収量：４．３９
ｇ；〔α〕_Ｄ−６３．３°（ｃ １、ＥｔＯＡｃ）。

【００２１】２，６−ジデスオキシ−３，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−Ｌ−リキソヘキソピラノース
（化合物４） ２，３−ジデスオキシ−１，３，４−トリ−Ｏ−ｐ−ニ
トロベンゾイル−αおよびβ−Ｌ−リキソヘキソピラノ
ース（２．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０
ｍｌ）中に溶解し、アミノ化されたシリカゲル（Ｍｅｒ
ｃｋ社製、３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間
撹拌しついで濾過した。濾液を蒸発した後に残留物をジ
クロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶解し、りん酸塩緩衝
液（ｐＨ８、６０ｍｌ×２）、次に水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で蒸発し
た。残留物を、７：１ ジクロロメタン−アセトンを用
いてのシリカゲル（１３０ｇ）でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。収量：１．４２ｇ（７６％）。

【００２２】実施例 ２ １−Ｏ−トリアルキルシリル炭水化物誘導体の製造 ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデス
オキシ−３−トリフルオロアセトアミド−１−Ｏ−トリ
メチルシリル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース（化合
物５） ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデス
オキシ−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソヘ
キソピラノース４．６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をピリジ
ン／ジクロロメタン（１：１）８０ｍｌ中に溶解し、ト
リメチルシリルクロライド４．４６ｍｌ（３５．１ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加えた。１６時間後、反応混合物にジク
ロロメタン１００ｍｌを加えそしてそれをりん酸塩緩衝
液（ｐＨ７．５）をそれぞれ２００ｍｌずつで２回洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発
した。残留物をさらに再びトルエンで蒸留した。高真空
中で乾燥した粗生成物をシリカゲル１００ｇでのカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／石油エ
ーテル／アセトン５：５：０．５）により精製した。収
量：５．０７ｇ（９３．３％）。

【００２３】１−Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−４
−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデスオ
キシ−３−トリフルオロアセトアミド−β−Ｌ−リキソ
ヘキソピラノース（化合物６） ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−ダウノスアミン４．０５ｇ（１０．３ｍ
ｍｏｌ）をピリジン／１，２−ジクロロエタン１６０ｍ
ｌ中に溶解し、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド
７．７ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６
時間撹拌した後に反応混合物をジクロロメタン２００ｍ
ｌで希釈しついでりん酸塩緩衝液（０．１モルのＮａＯ
ＨでｐＨ７．５に調整した０．１モルのＫＨ_２ＰＯ_４）
で２回洗浄し、その水性相を再抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、次に真空中で蒸発した。残留物
を、ピリジンがもはや存在しなくなるまでトルエンで数
回再蒸留し、次にシリカゲル１５０ｇでのカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジクロロメタン
／アセトン１０：１０：１）により精製した。収量：
４．７ｇ（９０．３％）。Ｒｆ＝０．４３（１０：１
０：１ クロロホルム／石油エーテル／アセトン）；融
点：７２〜７４℃；〔α〕_Ｄ−９１°（ｃ １、クロロ
ホルム）。

【００２４】３，４−ビス−（トリフルオロアセチルア
ミノ）−１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
−２，３，４，６−テトラデスオキシ−Ｌ−リキソヘキ
ソピラノース（化合物７） ３，４−ビス−（トリフルオロアセチルアミノ）−２，
３，４，６−テトラデスオキシ−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノースおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロ
ライドから出発し、化合物６の製造操作によって標記化
合物が合成された。

【００２５】２，６−ジデスオキシ−３，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル−Ｌ−リキソヘキソピラノース（化合物
８） ２，６−ジデスオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベ
ンゾイル−Ｌ−リキソヘキソピラノースおよびｔｅｒｔ
−ブチル−（ジメチル）シリルクロライドから出発し、
化合物６の合成操作によって標記化合物が製造された。

【００２６】実施例 ３ ７−Ｏ−トリメチルシリル−ε−（イソ）ロードマイシ
ノン類の製造 ７−Ｏ−トリメチルシリル−ε−ロードマイシノン（化
合物９） ε−ロードマイシノン（ＨＰＬＣにより９２％）２００
ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）をピリジン／ジクロロメタ
ン１０ｍｌ中に溶解し、トリメチルシリルクロライド
０．１８０ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
３０分撹拌した後に反応混合物をジクロロメタン２０ｍ
ｌで希釈し次にりん酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）で２回洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発
し、残留物をトルエンで再蒸留してピリジン残渣を除去
した。酸感受性の生成物をシリカゲル２０ｇでのカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／トリエチ
ルアミン ２００：１）により精製した。収量：１８
０．６ｍｇ（８４％）；〔α〕_Ｄ＋２７９°（ｃ ０．
０３７、クロロホルム）。

【００２７】７−Ｏ−トリメチルシリル−ε−イソロー
ドマイシノン（化合物１０） ε−イソロードマイシノン２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン／ジクロロメタン（１：１）１０ｍｌ中
に溶解し、トリメチルシリルクロライド０．１８０ｍｌ
（１．３９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分撹拌後
に反応混合物をジクロロメタン２０ｍｌで希釈しついで
りん酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）で２回洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し次に真空中で蒸発した。残留
物をトルエンで再蒸留してピリジン残渣を除去した。酸
感受性の生成物をシリカゲル２０ｇでのカラムクロマト
グラフィー（溶離剤：クロロホルム／トリエチルアミン
（２００：１））により精製した。収率：１８０ｍｇ
（８２％）；〔α〕_Ｄ＋３２６°（ｃ ０．００６１、
クロロホルム）。

【００２８】実施例 ４ 官能性化された炭水化物生体単量体による、アントラサ
イクリノンのグリコシル化 ７−Ｏ−（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６
−トリデスオキシ−３−トリフルオロアセチルアミノ−
α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ε−イソロードマ
イシノン（化合物１１） ε−イソロードマイシノン（６．０ｇ、１１．２ｍｍｏ
ｌ）、ダウノスアミン供与体（化合物６、８．５１ｇ、
１６．８ｍｍｏｌ）およびモレキュラシーブ４Å（６．
０ｇ）を保護ガスの下で５：１ ジクロロメタン−酢酸
エチル（７００ｍｌ）中に懸濁した。トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（４．９７ｇ、２２．
４ｍｍｏｌ）を−３５℃で加えた後に反応混合物を５時
間撹拌した。冷却した混合物にトリエチルアミン（１０
ｍｌ）を加え、濾過した。濾液をクエン酸塩緩衝液
（０．１モルＮａＯＨでｐＨ５に調整された０．１モル
クエン酸溶液）で２回、次に氷水で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥しついで真空中で蒸発した。残留
物（１２．６ｇ）を２００：１０：１クロロホルム−酢
酸エチル−ギ酸を用いてのシリカゲル（４５０ｇ）での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：７．
１５ｇ（７８％）；Ｒｆ＝０．３３（溶媒−上記参
照）。

【００２９】７−Ｏ−（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル
−２，３，６−トリデスオキシ−３−トリフルオロアセ
チルアミノ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ε−
ロードマイシノン（化合物１２） ε−ロードマイシノンおよびダウノスアミン供与体（化
合物６）から出発し、化合物１１の製造操作によって標
記化合物１２が合成された。

【００３０】７−Ｏ−（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル
−２，３，６−トリデスオキシ−３−トリフルオロアセ
チルアミノ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ダウ
ノマイシノン（化合物１３） ダウノマイシノンおよびダウノスアミン供与体（化合物
６）から出発し、化合物１１の合成操作によって標記化
合物１３が製造された。

【００３１】７−Ｏ−（３，４−ビス−（トリフルオロ
アセチルアミノ）−２，３，４，６−テトラデスオキシ
−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−４−Ｏ−メチル
−１０−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−β−ロードマイシ
ノン（化合物１４） ４−Ｏ−メチル−１０−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−β
−ロードマイシノン（２．６４ｇ、４．８０ｍｍｏ
ｌ）、３，４−ビス−トリフルオロアセチルアミノ糖
（化合物７、２．１７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および４
Åモレキュラシーブ（３．０ｇ）をジクロロメタン（２
２０ｍｌ）中に溶解し、トリメチルシリルトリフレート
（１．２ｍｌ）を−３５℃で加えた。反応混合物を−３
５℃で３時間撹拌し次にトリエチルアミン（２．５ｍ
ｌ）を加え、その混合物を濾過した。濾液をりん酸塩緩
衝液（ｐＨ７、６０ｍｌ×２）次に水で洗浄し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）ついで真空中で蒸発した。残留物
を、１５：１クロロホルム−アセトンを用いてのシリカ
ゲル（２２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。収量：３．３８ｇ（８１％）、Ｒｆ＝０．３
７（１５：１ クロロホルム−アセトン）；融点：２２
２℃；〔α〕_Ｄ＋２５０°（ｃ０．０５、クロロホル
ム）。

【００３２】７−Ｏ−（３，４−ビス−Ｏ−ｐ−ニトロ
ベンゾイル−２，６−ジデスオキシ−α−Ｌ−リキソヘ
キソピラノシル）−４−Ｏ−メチル−１０−Ｏ−ｐ−ニ
トロベンゾイル−β−ロードマイシノン（化合物１５） ２−デスオキシ−フコース供与体（化合物８）および４
−Ｏ−メチル−１０−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−β−
ロードマイシノンから出発し、化合物１４の製造操作に
よって標記化合物が合成された。

【００３３】実施例 ５ アントラサイクリンの脱保護 実施例４に記載のアントラサイクリン誘導体を下記の一
般的操作に記載のような知られた手法によって脱保護し
た。保護されたアントラサイクリン化合物をメタノール
またはクロロホルム−メタノール中に溶解し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨを０℃で加えた。反応が行われた後に反応混合物
を１Ｎ ＨＣ１で中和した。常套の後処理の後に脱保護
された化合物をＲＰ−１８シリカゲルまたはアミノシリ
カゲル上で精製した。

【００３４】上記操作によって下記の化合物が製造され
た。 ７−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデスオキシ−
α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ε−イソロードマ
イシノン（化合物１６） ７−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデスオキシ−
α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ε−ロードマイシ
ノン（化合物１７） ７−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデスオキシ−
α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ダウノマイシノン
（化合物１８） ７−Ｏ−（３，４−ジアミノ−２，３，４，６−テトラ
デスオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−４−
Ｏ−メチル−β−ロードマイシノン（化合物１９） ７−Ｏ−（２，６−ジデスオキシ−α−Ｌ−リキソヘキ
ソピラノシル）−４−Ｏ−メチル−β−ロードマイシノ
ン（化合物２０）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ_１はＨまたはＯＨであり、 Ｒ_２はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、 Ｒ_３はＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＯＨまたはＯ−アシル保護基
   であり、 Ｒ_４はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＯＣＨ_２ＯＨまた
   はＣＯＣＨ_２Ｏ−アシル保護基であり、 Ｒ_５はＮＨ_２、ＮＨ−アシル保護基、ＯＨまたはＯ−ア
   シル保護基であり、 Ｒ_６はＨ、ＯＨ、Ｏ−アシル保護基、ＮＨ_２またはＮＨ
   −アシル保護基であり、そしてＲ_７はＨ、ＯＨまたはＯ
   −アシル保護基である）のアントラサイクリン製造にお
   いて、式ＩＩ 【化２】 （式中、 Ｒ_１はＨまたはＯＨであり、 Ｒ_２はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、 Ｒ_３はＨ、ＣＯＯＣＨ_３またはＯ−アシル保護基であ
   り、そしてＲ_４はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３またはＣＯ
   ＣＨ_２−Ｏ−アシル保護基である）のアントラサイクリ
   ノン化合物を無水有機溶媒中で助触媒の存在下にかつ所
   望により塩基または酸エントレイナー（ｅｎｔｒａｉｎ
   ｅｒ）および乾燥剤の存在下に式ＩＩＩ 【化３】 （式中、 Ｒ_５はＮＨ−アシル保護基またはＯ−アシル保護基であ
   り、 Ｒ_６はＨ、ＮＨ−アシル保護基またはＯ−アシル保護基
   であり、 Ｒ_７はＨまたはＯ−アシル保護基でありそしてＲ_８、Ｒ
   _９およびＲ_１０は（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルである）の
   官能性化された炭水化物生体単量体と−５０℃〜２５℃
   で反応させて式Ｉ（ここで基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、
   Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は前記の式ＩＩおよびＩＩＩで定
   義した意味を保持する）の化合物を得、次に適切な場合
   にはこれらの化合物を脱アシル化して式Ｉ（ここでＲ_１
   はＨまたはＯＨであり、Ｒ_２はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ_３
   であり、Ｒ_３はＨ、ＣＯＯＣＨ_３またはＯＨであり、Ｒ
   _４はＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３またはＣＯＣＨ_２ＯＨで
   あり、Ｒ_５はＮＨ_２またはＯＨであり、Ｒ_６はＨ、ＯＨ
   またはＮＨ_２でありそしてＲ_７はＨまたはＯＨである）
   の細胞増殖抑制活性化合物を得ることからなる、前記の
   製造方法。
2. 【請求項２】 式ＩにおいてＲ_１がＨまたはＯＨであ
   り、 Ｒ_２がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、 Ｒ_３がＨ、ＣＯＯＣＨ_２、ＯＨまたはＯ−アシル保護基
   であり、 Ｒ_４がＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３またはＣＯＣＨ_２Ｏ−
   アシル保護基であり、 Ｒ_５がＮＨ−アシル保護基またはＯ−アシル保護基であ
   り、 Ｒ_６がＨ、Ｏ−アシル保護基またはＮＨ−アシル保護基
   であり、そしてＲ_７がＨまたはＯ−アシル保護基であ
   る、化合物を製造する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 アシル保護基がアセチル、モノ−、ジ−
   またはトリハロアセチル基（ここでハロゲン＝フッ素も
   しくは塩素）またはベンゾイルもしくはｐ−ニトロベン
   ゾイル基である請求項１および２のうちの少なくとも１
   項に記載の方法。
4. 【請求項４】 トリフルオロアセチル基をアミノ基のた
   めのアシル保護基として使用しそしてアセチル、クロロ
   アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはｐ
   −ニトロベンゾイル基をヒドロキシル基のための保護基
   として使用する請求項１および２のうちの少なくとも１
   項に記載の方法。
5. 【請求項５】 トリフルオロメタンスルホン酸のトリ−
   （Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルシリルエステルもしくは無水
   物またはＢＦ_３−エーテルを助触媒として使用する請求
   項１記載の方法。
6. 【請求項６】 トリメチルシリルトリフルオロメタンス
   ルホネートまたはｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリルト
   リフルオロメタンスルホネートを助触媒として使用する
   請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 ジクロロメタン、ジクロロエタン、エー
   テル、トルエン、アセトニトリルまたはそれらのアセト
   ンもしくは酢酸エチルとの混合物の１種を有機溶媒とし
   て使用する請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 脱アシル化をアルカリ液またはアルカリ
   アルコレートを用いて実施する請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 式ＩＩＩにおいてＲ_５がＮＨ−アシル保
   護基またはＯ−アシル保護基であり、 Ｒ_６がＨ、ＮＨ−アシル保護基またはＯ−アシル保護基
   であり、 Ｒ_７がＨまたはＯ−アシル保護基でありそしてＲ_８、Ｒ
   _９およびＲ_１０が（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであって、
   ここでアミノ基のためのアシル保護基がトリフルオロア
   セチルでありそしてヒドロキシル基のためのアシル保護
   基がアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
   ル、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイルである式Ｉ
   ＩＩの官能性化された炭水化物生体単量体。