JPS6032799A - 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 - Google Patents
新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体Info
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- JPS6032799A JPS6032799A JP58137687A JP13768783A JPS6032799A JP S6032799 A JPS6032799 A JP S6032799A JP 58137687 A JP58137687 A JP 58137687A JP 13768783 A JP13768783 A JP 13768783A JP S6032799 A JPS6032799 A JP S6032799A
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- epipodophyllotoxin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（Ｉ）
（式中Ｒは低級アルキル基、ＸｌおよびＸ２はヒドロキ
シ基またはアミノ基を示し、いずれか一方がアミノ基で
あり、他方はヒドロキシ基である。）で表わされる新規
４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体お
よびその塩に関するものである。
シ基またはアミノ基を示し、いずれか一方がアミノ基で
あり、他方はヒドロキシ基である。）で表わされる新規
４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体お
よびその塩に関するものである。
従来４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ
−アルキリデン−グリコシドは抗腫瘍作用を有する化合
物と′して特公昭４５−３８２５８などにより公知であ
る。
−アルキリデン−グリコシドは抗腫瘍作用を有する化合
物と′して特公昭４５−３８２５８などにより公知であ
る。
本発明者らは、より優れた抗腫瘍剤を開発すべく種々研
究の結果、上記一般式（Ｉ）の化合物が優れた抗腫瘍粘
性を示すことを見い出し本発明を完成した。
究の結果、上記一般式（Ｉ）の化合物が優れた抗腫瘍粘
性を示すことを見い出し本発明を完成した。
本発明の一般式（Ｉ）の４′−デメチル−４−エピポド
フィロトキシン誘導体は下記一般式（社）−Ｙ１ （式中Ｙ１は保護基を示す。） で示される４′−〇−保護−４′−デメチルー４−エピ
ポドフィロトキシンに不活性溶媒中で、一般式（ｍ） （式中Ｙ２及びＹ３は保護基、Ｘ；およびには一方が保
護アミノ基、他方が保護ヒドロキシ基を示す。）で示さ
れる化合物を、縮合触媒例えば三弗化硼素・ジエチルエ
ーテルなどの存在下に反応させ、下記一般式（ＩＶ） ＯＹ□ （式中Ｙ、〜Ｙ３おＪ：びｘｌ 、 ｘ；は前記と同じ
）で示される化合物を得、￥２〜Ｙ３の保護基を除去し
くこの際Ｘ１またはＸ；のヒドロキシ基の保護基が除去
されてもよい。）一般式Ｍ ６ｙ。
フィロトキシン誘導体は下記一般式（社）−Ｙ１ （式中Ｙ１は保護基を示す。） で示される４′−〇−保護−４′−デメチルー４−エピ
ポドフィロトキシンに不活性溶媒中で、一般式（ｍ） （式中Ｙ２及びＹ３は保護基、Ｘ；およびには一方が保
護アミノ基、他方が保護ヒドロキシ基を示す。）で示さ
れる化合物を、縮合触媒例えば三弗化硼素・ジエチルエ
ーテルなどの存在下に反応させ、下記一般式（ＩＶ） ＯＹ□ （式中Ｙ、〜Ｙ３おＪ：びｘｌ 、 ｘ；は前記と同じ
）で示される化合物を得、￥２〜Ｙ３の保護基を除去し
くこの際Ｘ１またはＸ；のヒドロキシ基の保護基が除去
されてもよい。）一般式Ｍ ６ｙ。
（式中Ｘ７および刈は一方がヒドロキシ基または保護ヒ
ドロキシ基を、他方は保護アミノ基を示し、Ｙｏは保護
基を示す。）で示す化合物を得る。
ドロキシ基を、他方は保護アミノ基を示し、Ｙｏは保護
基を示す。）で示す化合物を得る。
次に一般式（Ｖｌ）
ＲＣＨＯ（■）
（式中Ｒは前記と同じ）で示されるアルデヒドまたはそ
のアセタール化合物を縮合剤、例えばパラトルエンスル
ホン酸などの存在下に縮合させ、下記一般式（ＶｌＦ） 輻 （式中Ｘτ、Ｘ；およびＹｌは前記と同じ）で表わされ
る化合物を得、次いで保護基を脱離すると５− とにより前記一般式（Ｉ）で示される新規４′−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン誘導体を得ることがで
きる。
のアセタール化合物を縮合剤、例えばパラトルエンスル
ホン酸などの存在下に縮合させ、下記一般式（ＶｌＦ） 輻 （式中Ｘτ、Ｘ；およびＹｌは前記と同じ）で表わされ
る化合物を得、次いで保護基を脱離すると５− とにより前記一般式（Ｉ）で示される新規４′−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン誘導体を得ることがで
きる。
本発明における凡の低級アルキル基としては例えばメチ
ル基、エチル基捷たはプロピル基等をあげることができ
、メチル基は特に好ましい。
ル基、エチル基捷たはプロピル基等をあげることができ
、メチル基は特に好ましい。
また本発明におけるアミノ基の保護基、ヒドロキシ基の
保護基は特に制限はないが、￥２および￥３は、￥１お
よびアミノ基における保護基と異なる処理手段で脱離し
つるものであることが必要である。例えばＹｌおよびア
ミノ基の保護基がｐｄ触媒、ｐ【触媒を用いる接触還元
で脱離させるもの例えば置換基を有してもよいベンジル
オキシカルボニルなどのときは、Ｙ２およびＹ３におけ
る保護基は加水分解、酸分解もしくは酢酸亜鉛を用いる
エステル交換等の処理手段ではずせるものがよく、例え
ばアセチル基のような低級アルキルカルボニル基などが
あげられる。
保護基は特に制限はないが、￥２および￥３は、￥１お
よびアミノ基における保護基と異なる処理手段で脱離し
つるものであることが必要である。例えばＹｌおよびア
ミノ基の保護基がｐｄ触媒、ｐ【触媒を用いる接触還元
で脱離させるもの例えば置換基を有してもよいベンジル
オキシカルボニルなどのときは、Ｙ２およびＹ３におけ
る保護基は加水分解、酸分解もしくは酢酸亜鉛を用いる
エステル交換等の処理手段ではずせるものがよく、例え
ばアセチル基のような低級アルキルカルボニル基などが
あげられる。
Ｘもしくは隅におけるヒドロキシ基の保護は通常用いら
れるものなら差しつかえない。
れるものなら差しつかえない。
６一
本発明の化合物は常法により酸と塩を形成することもで
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
次に本発明の代表的な化合物を下記に示す。
（１） ４−０− （２−アミノ−４，６−エチリデン
−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン（化合物ｒ１ｋ
Ｌｌ） （２） ４− ｏ −（３−アミノ−４，６−ｏ−エチ
リデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
４’−デメチル−４−エビホトフィロトキシン（化合物
翫２） 等があげられる。
−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン（化合物ｒ１ｋ
Ｌｌ） （２） ４− ｏ −（３−アミノ−４，６−ｏ−エチ
リデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
４’−デメチル−４−エビホトフィロトキシン（化合物
翫２） 等があげられる。
これらの化合物は非常に優れた抗腫瘍作用を有するもの
である。
である。
抗腫瘍作用は次のようにして調べた。
マウス白血病Ｌ１２１０細胞１０５個をマウスの腹腔内
に接種し、２４時間後より１日１回９日間連続で、本発
明の化合物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した
。４１日間飼育観察して次式により延命率をめた。
に接種し、２４時間後より１日１回９日間連続で、本発
明の化合物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した
。４１日間飼育観察して次式により延命率をめた。
なお対照群には生理食塩水のみを投与した。この対照群
の平均生存口数は７．９〜８．３日であった。
の平均生存口数は７．９〜８．３日であった。
その結果、化合物Ｎ１を１００μｇ／ｋｇ／日投与した
とき、その延命率は４９４以上であり、また化合物Ｎ２
を２５μｇ／ｋｇ／日投与したとき、その延命率は４３
０以上であった。
とき、その延命率は４９４以上であり、また化合物Ｎ２
を２５μｇ／ｋｇ／日投与したとき、その延命率は４３
０以上であった。
この結果から明らかなように本発明化合物は非常に優れ
た抗腫瘍効果を示す。
た抗腫瘍効果を示す。
次に本発明化合物の合成法を実施例により具体的に示す
。
。
実施例１゜
（１） ４− ｏ −（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４’−ベンジルオキシ、カルボニル−４’ −デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシンの合成（イ）４′−ベ
ンジルオキシカルボニル−４，’ −デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシン５００■および３．４．６− ）
ソー０−アセチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノース６２０ｍ
ｇをジクロロメタン１ ｍｌに溶解し、−１８℃に冷却
下アルゴン雰囲気中、ＢＦ３・Ｂ【２０ ０．５ ｍｌ
を３分間で滴下し、３０分間反応させた。ピリジン０．
５ ｍｌを加え反応を停止した後ジクロルメタン２０ｒ
ｎｌで希釈し、有機相を１０ｒｎｌの水で２回洗浄し、
芒硝で乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによシ分離精製し、４− ｏ −（３，４，６
−）リーＯ−アセチルー２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
４′−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル−４
−エピポドフィロトキシン７００ｍｇを得た。比旋光度
〔α〕：１−３９．６ （ＣＨＣＩ３）（ロ） 上記で
得られた化合物６００ｒｎ９および酢酸亜鉛１１５ｍ９
をメタノール５ ｒｎｌに溶解し６時９− 間煮沸還流し反応させた後、反応液を蒸発乾固し、ジク
ロロメタン２０ｍ１、水１０ｍ１を加えよく振とうし、
有機相を分離し、芒硝で乾燥、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルクロマトにより分離精製し、４．− ｏ −（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシル） −４’−ベンジルオキシカ
ルボニル−４，’ −デメチル−４−エピポドフィロト
キシンを２９５ｍｇ得た。比旋光度〔α］Ｄ−５７．２
°（ＣＩ−ＩＣｌ３）（２） ４− ｏ −（２−アミ
ノ−４，６−エチリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの合成 （イ） ４−ｏ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル） −４
’−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−
エピポドフィロトキシン１８０ｍｇおよびアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール０．５ ｍｌをアセトニトリル
５ ｍｌに溶解１０− し、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加え室温下３０
分攪拌、重曹を加え不溶物を濾過し残渣をジクロロメタ
ンで洗浄し、Ｆ液を合せて濃縮する。濃縮物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより分離精製し、４−ｏ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，６−エチリデ
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル） −４
’−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−
エピポドフィロトキシン１７１■を得る。比旋光度〔α
］Ｄ−５４，１゜（ＣＨＣＩ３） 仲） 上記で得られた化合物１７１ｒｎ９を酢酸エチル
３ ｍｌとアセトン２ ｍｌの混合溶媒に溶解し、パラ
ジウム黒１０ｍｇを加え、水素を溶液中に吹込み、８時
間攪拌して還元した。反応液を濾過し、ｐ液を濃縮乾固
した。酢酸エチルで再結晶し、目的化合物の４− ｏ
−（２−アミノ−４，６−エチリデン−２−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−４，’−テメチルー４−
エピポドフィロトキシンを７３Ｉｎ９を得た。
アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４’−ベンジルオキシ、カルボニル−４’ −デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシンの合成（イ）４′−ベ
ンジルオキシカルボニル−４，’ −デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシン５００■および３．４．６− ）
ソー０−アセチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノース６２０ｍ
ｇをジクロロメタン１ ｍｌに溶解し、−１８℃に冷却
下アルゴン雰囲気中、ＢＦ３・Ｂ【２０ ０．５ ｍｌ
を３分間で滴下し、３０分間反応させた。ピリジン０．
５ ｍｌを加え反応を停止した後ジクロルメタン２０ｒ
ｎｌで希釈し、有機相を１０ｒｎｌの水で２回洗浄し、
芒硝で乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによシ分離精製し、４− ｏ −（３，４，６
−）リーＯ−アセチルー２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
４′−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル−４
−エピポドフィロトキシン７００ｍｇを得た。比旋光度
〔α〕：１−３９．６ （ＣＨＣＩ３）（ロ） 上記で
得られた化合物６００ｒｎ９および酢酸亜鉛１１５ｍ９
をメタノール５ ｒｎｌに溶解し６時９− 間煮沸還流し反応させた後、反応液を蒸発乾固し、ジク
ロロメタン２０ｍ１、水１０ｍ１を加えよく振とうし、
有機相を分離し、芒硝で乾燥、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルクロマトにより分離精製し、４．− ｏ −（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシル） −４’−ベンジルオキシカ
ルボニル−４，’ −デメチル−４−エピポドフィロト
キシンを２９５ｍｇ得た。比旋光度〔α］Ｄ−５７．２
°（ＣＩ−ＩＣｌ３）（２） ４− ｏ −（２−アミ
ノ−４，６−エチリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの合成 （イ） ４−ｏ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル） −４
’−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−
エピポドフィロトキシン１８０ｍｇおよびアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール０．５ ｍｌをアセトニトリル
５ ｍｌに溶解１０− し、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加え室温下３０
分攪拌、重曹を加え不溶物を濾過し残渣をジクロロメタ
ンで洗浄し、Ｆ液を合せて濃縮する。濃縮物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより分離精製し、４−ｏ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，６−エチリデ
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル） −４
’−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−
エピポドフィロトキシン１７１■を得る。比旋光度〔α
］Ｄ−５４，１゜（ＣＨＣＩ３） 仲） 上記で得られた化合物１７１ｒｎ９を酢酸エチル
３ ｍｌとアセトン２ ｍｌの混合溶媒に溶解し、パラ
ジウム黒１０ｍｇを加え、水素を溶液中に吹込み、８時
間攪拌して還元した。反応液を濾過し、ｐ液を濃縮乾固
した。酢酸エチルで再結晶し、目的化合物の４− ｏ
−（２−アミノ−４，６−エチリデン−２−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−４，’−テメチルー４−
エピポドフィロトキシンを７３Ｉｎ９を得た。
１だ母液をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し
、目的化合物を１５Ｆｖ回収した。
、目的化合物を１５Ｆｖ回収した。
融点２０１〜２１５゜
比旋光度；〔α元’ −８９，８（ＣＨ３０Ｈ）ＭＳ
ＳＩＭ８ ５８８（Ｍ−１−Ｈ）”ＮＭＲ（Ｐｙｒ ｉ
ｄ ｉｎ −δ５）δ１．３６ （３Ｈｄ、 ＣＨ３）
。
ＳＩＭ８ ５８８（Ｍ−１−Ｈ）”ＮＭＲ（Ｐｙｒ ｉ
ｄ ｉｎ −δ５）δ１．３６ （３Ｈｄ、 ＣＨ３）
。
δ３．７４ （６Ｈｓ 、 ０ＣＩ−１３） 、δ５．
０５（１１（ｄ。
０５（１１（ｄ。
Ｈ−４）、δ５．２４ （ＩＨｄ、 Ｈ−白、δ５．９
２（２Ｈｓ、 −０−ＣＩ−Ｉ２−０−）、δ６．７２
（ＩＨｓ 。
２（２Ｈｓ、 −０−ＣＩ−Ｉ２−０−）、δ６．７２
（ＩＨｓ 。
Ｈ−８）、６６．７５ （２Ｈｓ、 Ｈ−２’、 ６’
）、δ７４５（ＩＨｓ、Ｈ−５） Ｉ Ｒ１７６４（Ｃ＝０ ）ｚ−’ 実施例２゜ ４− ｏ −（３−アミノ−４，６−ｏ−エチリデン−
３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−デ
メチル−４−エピポドフィロトキシンの合成 （イ）４′−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン４８６Ｉｎｇおよび２
，４．６−１リ−０−アセチル−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノ
ース３６０１ｎ９をジで滴下、３０分間攪拌、反応させ
た。ピリジン０．５ ｍｌを加え反応を停止させた後ジ
クロロメタン２０ｍ１で稀釈し、水１０ゴで２回洗浄し
、有機相を芒硝で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離精製し、４− ｏ −（２
，４，６−）ジ−０−アセチチル−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デ
メチル−４−エピポドフィロトキシン５００■を得た。
）、δ７４５（ＩＨｓ、Ｈ−５） Ｉ Ｒ１７６４（Ｃ＝０ ）ｚ−’ 実施例２゜ ４− ｏ −（３−アミノ−４，６−ｏ−エチリデン−
３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−デ
メチル−４−エピポドフィロトキシンの合成 （イ）４′−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン４８６Ｉｎｇおよび２
，４．６−１リ−０−アセチル−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノ
ース３６０１ｎ９をジで滴下、３０分間攪拌、反応させ
た。ピリジン０．５ ｍｌを加え反応を停止させた後ジ
クロロメタン２０ｍ１で稀釈し、水１０ゴで２回洗浄し
、有機相を芒硝で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離精製し、４− ｏ −（２
，４，６−）ジ−０−アセチチル−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デ
メチル−４−エピポドフィロトキシン５００■を得た。
比旋光度〔α〕Δ９−４０．１°（ＣＨＣｌｇ）（ロ）
上記で得た化合物５００Ｉｖおよび酢酸亜鉛１００■を
メタノール２ ｍｌおよびジオキサン２ ｍｌの混合溶
媒に加熱溶解し、６時間煮沸還流し、反応液を濃縮乾固
し、これにジクロロメタン２０ｍ１．水１０ｍを加えよ
く振とうし１３− た有機相を分離、芒硝で乾燥し、濃縮する。
上記で得た化合物５００Ｉｖおよび酢酸亜鉛１００■を
メタノール２ ｍｌおよびジオキサン２ ｍｌの混合溶
媒に加熱溶解し、６時間煮沸還流し、反応液を濃縮乾固
し、これにジクロロメタン２０ｍ１．水１０ｍを加えよ
く振とうし１３− た有機相を分離、芒硝で乾燥し、濃縮する。
濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製
し、４− ｏ −（２−ｏ−アセチル−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−チオキシ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−４’
−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１５５ｒｎ９
を得た。比旋光度〔α〕晶８−３１．８°（ＣＨＣＩ３
）（ハ）次いで上記で得られた化合物１４０■およびア
セトアルデヒドジエチルアセタール０．５Ｍをアセトニ
トリル３−に溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸５〜を加
えて攪拌室温下、２時間反応後、重曹を加え不溶物を濾
過し、残査をジクロロメタンで洗浄し、Ｆ液を濃縮する
。これをクロマトグラフィーで分離精製し４− ｏ −
（２−アセチル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４，６−ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１０６ｒ
ｎ９１４− を得た。比旋光度〔α晃５−３５．８°（ＣＨＣＩ３）
に） この化合物１００〜を酢酸エチル３ ｍｌに溶解
し、パラジウム黒を加え水素気流中３時間攪拌して還元
し、反応液を濾過し、濃縮した。
し、４− ｏ −（２−ｏ−アセチル−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−チオキシ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−４’
−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１５５ｒｎ９
を得た。比旋光度〔α〕晶８−３１．８°（ＣＨＣＩ３
）（ハ）次いで上記で得られた化合物１４０■およびア
セトアルデヒドジエチルアセタール０．５Ｍをアセトニ
トリル３−に溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸５〜を加
えて攪拌室温下、２時間反応後、重曹を加え不溶物を濾
過し、残査をジクロロメタンで洗浄し、Ｆ液を濃縮する
。これをクロマトグラフィーで分離精製し４− ｏ −
（２−アセチル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４，６−ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１０６ｒ
ｎ９１４− を得た。比旋光度〔α晃５−３５．８°（ＣＨＣＩ３）
に） この化合物１００〜を酢酸エチル３ ｍｌに溶解
し、パラジウム黒を加え水素気流中３時間攪拌して還元
し、反応液を濾過し、濃縮した。
これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、４
− ｏ −（２−ｏ−アセチル−３−アミノ−４，６−
ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
３９ηを得た。
− ｏ −（２−ｏ−アセチル−３−アミノ−４，６−
ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
３９ηを得た。
δ３．８８ （６Ｈｓ 、ＤＣＨｓ） δ４．８１ （
ＩＨｄ、 Ｈ−４）δ５．９７ （２Ｈｓ 、ＯＣＨ２
Ｏ）δ６．２４ （２Ｈｓ、 Ｈ−２’、６’）δ６．
５３ （ＩＨｓ、 Ｈ−８） δ６．８５ （ＩＨｓ、
Ｈ−５）（ホ）次にこの化合物２９ｍｇおよび酢酸亜
鉛５〜をメタノール３ ｍｌに溶解し、４５分煮沸還流
した。反応液を１０ｍ１の水にそそぎジクロロメタン１
０ｍ１で２回抽出した。抽出液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィーで分離精製し、４− ｏ −（３−ア
ミノ−４，６−ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ
−グルコピラノシル） −４’−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシン７、４ ｍｌ／を得た。
ＩＨｄ、 Ｈ−４）δ５．９７ （２Ｈｓ 、ＯＣＨ２
Ｏ）δ６．２４ （２Ｈｓ、 Ｈ−２’、６’）δ６．
５３ （ＩＨｓ、 Ｈ−８） δ６．８５ （ＩＨｓ、
Ｈ−５）（ホ）次にこの化合物２９ｍｇおよび酢酸亜
鉛５〜をメタノール３ ｍｌに溶解し、４５分煮沸還流
した。反応液を１０ｍ１の水にそそぎジクロロメタン１
０ｍ１で２回抽出した。抽出液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィーで分離精製し、４− ｏ −（３−ア
ミノ−４，６−ｏ−エチリデン−３−デオキシ−β−Ｄ
−グルコピラノシル） −４’−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシン７、４ ｍｌ／を得た。
融点 ２１０〜２２０℃
比旋光度〔α］′Ｄ３−９４．７°（ＣＨＣＩ３）Ｍ８
ＳＴＭＳ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ１．３５ （３Ｈｄ 、 （Ｊ−１３） δ３．７７
（６Ｈｓ −０ＣＨ３）δ４．９０ （ＩＨｄ、 Ｈ
−４） δ５．９７ （２Ｈｂｒｏａｄｓ、 −０−ＣＨ２−０
−）δ６．２７ （２１−Ｉｓ、 Ｈ−２’、 ６’）
δ６．５５ （Ｉｎｓ、 Ｈ−８）δ６．８５ （Ｉ
Ｈｓ、 Ｈ−５） ＩＲ１７６５（Ｃ＝０）ｃｒｎ 参考例 糖の合成 ３．４．６−）ジ−０−アセチル−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−α−プロモー１，２−ジデオキ
シ−Ｄ−グルコビラノース［Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ−８ｏ
ｃ、Ｊａｐｎ、 ３４ １８３ （１９６３） ］ ７
００ Ｉｎ’；／をアセトン２ ｍｌに溶解し、０℃に
冷却し炭酸銀２９０■および水２０μｍを加え、１時間
攪拌し、濾過、Ｆ液を濃縮し、３．４．６−トリー〇−
アセチルー２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
デオキシ−Ｄ−グルコビラノース５８０ｍｇを得た。
ＳＴＭＳ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ１．３５ （３Ｈｄ 、 （Ｊ−１３） δ３．７７
（６Ｈｓ −０ＣＨ３）δ４．９０ （ＩＨｄ、 Ｈ
−４） δ５．９７ （２Ｈｂｒｏａｄｓ、 −０−ＣＨ２−０
−）δ６．２７ （２１−Ｉｓ、 Ｈ−２’、 ６’）
δ６．５５ （Ｉｎｓ、 Ｈ−８）δ６．８５ （Ｉ
Ｈｓ、 Ｈ−５） ＩＲ１７６５（Ｃ＝０）ｃｒｎ 参考例 糖の合成 ３．４．６−）ジ−０−アセチル−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−α−プロモー１，２−ジデオキ
シ−Ｄ−グルコビラノース［Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ−８ｏ
ｃ、Ｊａｐｎ、 ３４ １８３ （１９６３） ］ ７
００ Ｉｎ’；／をアセトン２ ｍｌに溶解し、０℃に
冷却し炭酸銀２９０■および水２０μｍを加え、１時間
攪拌し、濾過、Ｆ液を濃縮し、３．４．６−トリー〇−
アセチルー２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
デオキシ−Ｄ−グルコビラノース５８０ｍｇを得た。
本参考例において、出発化合物として２．４．６−）’
Ｊ−ｏ−アセチルー３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−α−ブロモ−１，３−ジデオキシ−Ｄ−グルコ
ビラノースを用いて同様に処理することにより、２．４
．６− ）リー〇−アセチルー３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−デオキシ−Ｄ−グルコビラノースを
得ることができる。
Ｊ−ｏ−アセチルー３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−α−ブロモ−１，３−ジデオキシ−Ｄ−グルコ
ビラノースを用いて同様に処理することにより、２．４
．６− ）リー〇−アセチルー３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−デオキシ−Ｄ−グルコビラノースを
得ることができる。
特許出願人 財団法人微生物化学研究会１７−
Claims (1)
- （１） 一般式 （式中Ｒは低級アルキル基、ＸｌおよびＸ２はヒドロキ
シ基またはアミノ基を示し、いずれか一方がアミノ基で
あ夛、他方はヒドロキシ基である。）で表わされる新規
４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体及
びその塩。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58137687A JPS6032799A (ja) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
| US06/631,999 US4547567A (en) | 1983-07-29 | 1984-07-18 | Derivatives of 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin |
| EP84108834A EP0141057B1 (en) | 1983-07-29 | 1984-07-26 | Novel 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| KR1019840004453A KR900006215B1 (ko) | 1983-07-29 | 1984-07-26 | 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 유도체의 제조방법 |
| AT84108834T ATE36859T1 (de) | 1983-07-29 | 1984-07-26 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE8484108834T DE3473763D1 (en) | 1983-07-29 | 1984-07-26 | Novel 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| ES534698A ES8602022A1 (es) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Un procedimiento para preparar un derivado de 4'-dimetil-4-epipodofilotoxina |
| AU31224/84A AU565168B2 (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | 4:-demethyl - 4 - epipodophyllotoxin derivatives |
| CA000459897A CA1216287A (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Derivatives of 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58137687A JPS6032799A (ja) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6032799A true JPS6032799A (ja) | 1985-02-19 |
| JPH0212478B2 JPH0212478B2 (ja) | 1990-03-20 |
Family
ID=15204455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58137687A Granted JPS6032799A (ja) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547567A (ja) |
| EP (1) | EP0141057B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6032799A (ja) |
| KR (1) | KR900006215B1 (ja) |
| AT (1) | ATE36859T1 (ja) |
| AU (1) | AU565168B2 (ja) |
| CA (1) | CA1216287A (ja) |
| DE (1) | DE3473763D1 (ja) |
| ES (1) | ES8602022A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996006852A1 (fr) * | 1994-08-26 | 1996-03-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive du taxol |
| KR100418183B1 (ko) * | 2000-01-03 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-Ｏ-[2-(Ｎ,Ｎ-디알킬아미노)-2-데옥시-4,6-Ｏ,Ｏ-(알케닐리덴 또는알키닐리덴)-β-Ｄ-글루코실]-4'-Ｏ-데메틸-에피-포도필로톡신 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61189230A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド製剤 |
| JPS61227590A (ja) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
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| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| US4853467A (en) * | 1987-05-19 | 1989-08-01 | Bristol-Myers Company | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| US4888419A (en) * | 1987-08-31 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| JPH02191279A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-07-27 | Warner Lambert Co | ４‐ブロモ‐４′‐デメチルエピポドフイロトキシンおよびその新規な誘導体の製法 |
| US5061791A (en) * | 1988-12-21 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
| DE3913327A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-derivaten |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) * | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| CN1025918C (zh) * | 1990-06-07 | 1994-09-14 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 抗肿瘤药表鬼臼毒吡喃糖甙的合成新工艺 |
| TW260671B (ja) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5463040A (en) * | 1994-06-28 | 1995-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of preparing etoposide |
| FR2739857B1 (fr) * | 1995-10-12 | 1998-01-02 | Pf Medicament | Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
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|---|---|---|---|---|
| US3060169A (en) * | 1955-05-13 | 1962-10-23 | Saul & Co | Condensation products of glucosides with carbonyl compounds |
| NL6613143A (ja) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
-
1983
- 1983-07-29 JP JP58137687A patent/JPS6032799A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-18 US US06/631,999 patent/US4547567A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-26 AT AT84108834T patent/ATE36859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 KR KR1019840004453A patent/KR900006215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 DE DE8484108834T patent/DE3473763D1/de not_active Expired
- 1984-07-26 EP EP84108834A patent/EP0141057B1/en not_active Expired
- 1984-07-27 CA CA000459897A patent/CA1216287A/en not_active Expired
- 1984-07-27 ES ES534698A patent/ES8602022A1/es not_active Expired
- 1984-07-27 AU AU31224/84A patent/AU565168B2/en not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996006852A1 (fr) * | 1994-08-26 | 1996-03-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive du taxol |
| KR100418183B1 (ko) * | 2000-01-03 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-Ｏ-[2-(Ｎ,Ｎ-디알킬아미노)-2-데옥시-4,6-Ｏ,Ｏ-(알케닐리덴 또는알키닐리덴)-β-Ｄ-글루코실]-4'-Ｏ-데메틸-에피-포도필로톡신 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |
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| DE3473763D1 (en) | 1988-10-06 |
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| KR900006215B1 (ko) | 1990-08-25 |
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