EA018924B1 - Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина) - Google Patents

Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина) Download PDF

Info

Publication number
EA018924B1
EA018924B1 EA201070437A EA201070437A EA018924B1 EA 018924 B1 EA018924 B1 EA 018924B1 EA 201070437 A EA201070437 A EA 201070437A EA 201070437 A EA201070437 A EA 201070437A EA 018924 B1 EA018924 B1 EA 018924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
catalyst
salt
acid
solvent
formula
Prior art date
Application number
EA201070437A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070437A2 (ru
EA201070437A3 (ru
Inventor
Оливер Юнгманн
Норберт Краут
Original Assignee
Цилаг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39496166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Цилаг Аг filed Critical Цилаг Аг
Publication of EA201070437A2 publication Critical patent/EA201070437A2/ru
Publication of EA201070437A3 publication Critical patent/EA201070437A3/ru
Publication of EA018924B1 publication Critical patent/EA018924B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Раскрыт способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (Децитабина) путем взаимодействия соединения формулы (I)где R и Rпредставляют собой удаляемый заместитель, с силилированным основанием формулы (II)где Rпредставляет собой триметилсилильный (TMS) остаток; в безводном растворителе, в присутствии катализатора, который представляет собой соль алифатической сульфокислоты или соль фторированной алифатической сульфокислоты; с получением соединения формулы (III)и удаления заместителей R с получением 2'-дезокси-5-азацитидина.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 2'-дезокси-5-азацитидина (Децитабина) путем приведения во взаимодействие гликозильного донора, предпочтительно 1-галоген-производного, или имидата, предпочтительно трихлорметилпроизводного, или тиоалкилпроизводного защищенного моносахарида с выбранным силилированным основанием в присутствии выбранного катализатора.
Уровень техники
Децитабин представляет собой нуклеозид и является известным фармацевтически активным соединением. В ИЗ 3817980 описан способ синтеза нуклеозидов путем силилирования соответствующего нуклеинового основания и взаимодействия силилированного основания с гликозильным донором, предпочтительно с 1-галоген-производным защищенного моносахарида в присутствии выбранного катализатора. Применяемые катализаторы могут быть выбраны, например, из ЗпС14, Т1С14, Ζπί’Κ ВР3-эфирата, А1С13 и ЗЬС15. Основным недостатком является то, что эти катализаторы склонны к гидролизу, в результате которого образуются продукты гидролиза, которые оказывают раздражающее действие, такие как НС1, и/или образуют нерастворимые оксиды (Т1О2, ЗпО2), которые сложно отделить от продукта реакции. С этими катализаторами сложно работать, особенно при крупномасштабном производстве.
В иЗ-А-4082911 описан аналогичный способ взаимодействия силилированного основания нуклеозида с защищенным производным сахара и предложено применение в качестве катализатора триалкилсилилового эфира сильной органической кислоты, такого как триметилсилилтрифторметансульфонат. В ИЗ-А-4209613 предложен способ, усовершенствованный по сравнению со способом, описанным в ИЗ-А4082911, благодаря проведению в одну стадию процесса, согласно которому триалкилсилиловый эфир указанной сильной органической кислоты, такой как триметилсилилтрифторметансульфонат, образуется ίπ кйи из свободной кислоты путем реакции свободной кислоты с силилирующим агентом, например, триалкилхлорсиланом, который присутствует в подходящем молярном количестве. Силилирующие агенты, такие как триалкилхлорсилан, обладают высокой реакционной способностью и быстро взаимодействуют с образованием триалкилсилилового эфира свободной кислоты, присутствующей в реакционной смеси.
Описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что 1-галоген-производное моносахарида можно привести во взаимодействие с силилированным 5-азацитозином в присутствии соли в качестве катализатора, при этом указанный катализатор выбирают из группы, включающей соль алифатической сульфокислоты, например трифторметансульфонат. При этом отсутствует необходимость использования сложноэфирного соединения в качестве катализатора, в результате чего сильно упрощается получение 2'-дезокси-5азацитидина (Децитабина), как описано в настоящем изобретении. Более того, применение катализатора согласно настоящему изобретению обеспечивает достижение повышенной избирательности по отношению к бета-изомеру (β-изомеру), например избирательности, составляющей по меньшей мере 1:2. Реакцию согласно настоящему изобретению можно вести таким образом, что приблизительно три четверти выхода реакции будет составлять бета-изомер, и, в зависимости от конкретных условий реакции, отношение альфа-изомера к бета-изомеру будет составлять 12:88. Дополнительно, согласно настоящему изобретению, можно достичь выхода реакции выше 95%, и обычно достигается выход 97-99%, из расчета на суммарное количество аномеров, присутствующих в конечной неочищенной реакционной смеси.
Катализатор, используемый согласно настоящему изобретению, характеризуется стабильностью в водной среде, удобен в использовании, не вызывает образования раздражающих продуктов гидролиза и может быть легко отделен от продуктов реакции. Дополнительно, избирательность реакции для получения желательного аномера, т.е. соотношения альфа/бета-аномеров, и конечный выход значительно улучшены.
Настоящее изобретение определено в формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу получения 2'-дезокси-5-азацитидина (Децитабина), который включает стадии взаимодействия соединения формулы (I)
в которой
Я представляет собой удаляемый заместитель, выбранный из группы, состоящей из (С1С8)алкилкарбонила, фенилкарбонила и бензилкарбонила; и
К.1 представляет собой удаляемый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, трихлорметилимидата и тиометила;
с силилированным основанием формулы (II)
- 1 018924
в которой К2 представляет собой триметилсилильный (ТМ8) остаток;
в безводном растворителе и в присутствии катализатора, который представляет собой соль алифатической сульфокислоты, выбранной из метансульфокислоты или этансульфокислоты, или соль фторированной алифатической сульфокислоты, выбранной из трифторметансульфокислоты, пентафторэтансульфокислоты или гептафторпропансульфокислоты;
с получением соединения формулы (III)
и удаления заместителей К с получением 2'-дезокси-5-азацитидина.
Применение катализатора согласно настоящему изобретению обеспечивает желательную избирательность, предпочтительно по отношению к бета-изомеру (β-изомеру), предпочтительно при соотношении по меньшей мере 1:2, и так, чтобы при этом предпочтительно приблизительно три четверти выхода реакции составлял бета-изомер. Предпочтительным является бета-гликозид формулы (III).
Если катализатор, используемый в указанной реакции, представляет собой соль алифатической сульфокислоты, указанный катализатор представляет собой соль метансульфокислоты (мезилата) или этансульфокислоты, или представляет собой соль фторсодержащей алифатической сульфокислоты, такую как соль трифторметансульфокислоты, пентафторэтансульфокислоты или гептафторпропансульфокислоты.
Предпочтительными из этих солей является соль метансульфокислоты (мезилата) или соль этилсульфокислоты.
Предпочтительным катализатором является соль трифторметансульфокислоты, соль пентафторэтансульфокислоты или соль гептафторпропансульфокислоты.
Предпочтительными алифатическими солями сульфокислоты, фторсодержащими алифатическими солями сульфокислоты и солями сильной неорганической кислоты являются соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, предпочтительно соли лития, натрия, калия или магния. Предпочтительными являются соли лития, предпочтительно метансульфонат лития (мезилат лития), трифторметансульфонат лития (ЫОТГ, трифлат лития). Также можно применять другие соли, например соли скандия, такие как 8с(ОТГ)3, цинка, такие как Ζη(ΟΤί)2, или меди, такие как Си(ОТГ)2. Тем не менее, соль лития, в частности ЫОТГ, является предпочтительной.
Предпочтительными растворителями для проведения реакции согласно настоящему изобретению являются органические растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, или хлорированные растворители, например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, хлорбензол или ацетонитрил, и/или пропиленкарбонат и/или аналогичные растворители. Предпочтительными являются толуол и хлорированные растворители. Предпочтительным является применение трифторметансульфоната лития (ЫОТГ) в хлорированном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, хлорбензоле и/или в ароматическом растворителе, таком как толуол или ксилол. Каждый растворитель или смесь растворителей может привести к различной избирательности по отношению к бета-изомеру (β-изомеру). Для специалиста в данной области не составит труда оптимизировать катализатор и/или растворитель или смесь растворителей для получения желательной избирательности по отношению к бета-изомеру.
Соединение формулы (I) представляет собой соединение гликозильного донора. Получение соединения формулы (I) известно рег 8е.
Удаляемый заместитель К представляет собой (С1-С4)алкилкарбонил, фенилкарбонил, или бензилкарбонил; предпочтительно ацетил, фенилкарбонил или бензилкарбонил.
Удаляемый заместитель К1 представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром, фтор, предпочтительно хлор, или имидат, предпочтительно трихлорметилимидат [-ИН-(О)С-СС13], или тиоалкильное производное, предпочтительно -8-метил.
Соединение формулы (II) и его получение известны. Соединение получают с помощью взаимодействия свободного основания с триметилхлорсиланом.
При осуществлении взаимодействия соединений формул (I) и (II) температура реакции, как правило, лежит в диапазоне от 0 до приблизительно 90°С, предпочтительно приблизительно соответствует комнатной температуре, в результате чего компоненты вступают в реакцию в приблизительно эквимолярных количествах или с избытком соединения формулы (II). Катализатор предпочтительно используют
- 2 018924 в концентрации, равной приблизительно от 10 до 100 мол.%, рассчитанной по отношению к суммарному молярному присутствию двух взаимодействующих компонентов. Для специалиста в данной области не составляет труда оптимизировать молярные соотношения компонентов.
Для удаления заместителей К из соединения формулы (III), с целью получения указанного соединения 2'-дезокси-5-азацитидина (Децитабина), содержащего свободные гидроксильные группы, используют известные способы. Предпочтительный способ удаления заместителей К включает, например, обработку спиртовым раствором аммиака или алкоголятами; но можно также применять другие известные способы.
Следующий пример иллюстрирует настоящее изобретение.
Пример 1.
(A) Смесь 5-азацитозина (20 г, 178,4 ммоль), сульфата аммония (2,4 г, 18,16 ммоль) и гексаметилдисилазана (160 г, 991,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Избыток гексаметилдисилазана удаляли в вакууме при 60°С.
(B) К остатку, полученному на стадии (А), добавляли 264 г дихлорметана, а затем трифторметансульфонат лития (27,84 г, 178,4 ммоль) и хлор-сахар С-137: 1-хлор-3,5-ди-О-п-хлорбензоил-2-дезоксиα-Ό-рибофуранозу [76,67 г, 178,4 ммоль, соответствующую соединению формулы (I)].
(C) Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды (20-25°С). Реакция позволяла получить 99,2% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета - 27/73.
(И) Затем растворитель удаляли при 40°С в вакууме, и полученный остаток растворяли в 60 г этилацетата. Раствор добавляли по каплям к смеси 220 г водного бикарбоната натрия (2,5% раствор по весу), 174 г этилацетата, 36 г циклогексана и 70 г ацетонитрила при 30°С, и полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 3 ч (ч). Осадок блокированного (защищенного) аминотриазина отфильтровывали, промывали водой и, наконец, смесью ацетонитрила и этилацетата (1:1).
Общий выход составлял 79,2 г (87,8%) объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 31:69. На схеме 1 показана описанная химическая реакция.
Пример 2.
Соединение, соответствующее формуле (III), полученное в примере 1, дополнительно обрабатывали спиртовым раствором аммиака известным способом, с получением 2'-дезокси-5-аза-цитидина (Децитабина) практически с количественным выходом.
Пример 3.
Пример 1 воспроизводили с использованием 1,0 эквивалента мезилата лития вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): объединенных аномеров 95,2%, избирательность альфа/бета 60:40.
Суммарный выход после заключительной стадии (И): 85,2% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 63:37.
Пример 4.
Пример 1 воспроизводили с использованием 1,0 эквивалента перхлората лития вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): 99,4% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 37:63.
- 3 018924
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 85,2% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 36:64.
Пример 5.
Пример 1 воспроизводили с использованием 1,0 эквивалента тетрафторбората лития вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): 94,5% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 59:41.
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 47,9% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 70:30.
Пример 6.
Пример 1 воспроизводили с использованием 1,0 эквивалента трифторметансульфоната натрия вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): 99,2% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 40:60.
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 80,7% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 40:60.
Пример 7.
Пример 1 воспроизводили с использованием 1,0 эквивалента трифторметансульфоната калия вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): 99,0% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 44:56.
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 79,9% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 46:54.
Пример 8.
Пример 1 воспроизводили [за исключением стадии (Ό)] с использованием 1,0 эквивалента трифторметансульфоната цинка вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (С): 96,0% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 54:46.
Пример 9.
Пример 1 воспроизводили с использованием равного объема толуола вместо дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (С): объединенных аномеров 99,4%, избирательность альфа/бета 27:73.
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 88,7% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 31:69.
Пример 10.
Пример 1 воспроизводили с использованием равного объема ацетонитрила вместо дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (С): 99,2% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 50:50.
Суммарный выход после заключительной стадии (Ό): 82,5% объединенных аномеров; отношение альфа/бета - 52:48.
Пример 11.
(A) Смесь 5-азацитозина (0,5 г, 4,46 ммоль, 1 экв.), сульфата аммония (40 мг, 0,3 ммоль, 0,07 экв.) и гексаметилдисилазана (4 г, 24,8 ммоль, 5,6 экв.) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Избыток гексаметилдисилазана удаляли в вакууме при 60°С.
(B) После этого к остатку, полученному на стадии (А), добавляли 10 мл дихлорметана, трифторметансульфоната лития (0,33 г, 2,11 ммоль; 0,47 экв.) и хлор-сахар С-137: 1-хлор-3,5-ди-О-п-хлорбензоил2-дезокси-альфа-О-рибофуранозу [0,73 г, 1,70 ммоль, 0,38 экв.; соответствующую соединению формулы (I)]. Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды (20-25°С).
В результате реакции получали 99,1% объединенных аномеров; альфа/бета - 16/84.
Пример 12.
Пример 11 воспроизводили с использованием 0,47 эквивалента трифторметансульфоната меди вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (В): 98,0% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 42:58.
Пример 13.
Пример 11 воспроизводили с использованием 0,47 эквивалента трифторметансульфоната скандия вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (В): 88,0% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 43:57.
- 4 018924
Пример 14.
Пример 11 воспроизводили с использованием 0,47 эквивалента трифторметансульфоната магния вместо трифторметансульфоната лития.
Выход реакции после стадии (В): 89,0% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 58:42.
Пример 15.
Пример 11 воспроизводили с использованием равного объема ацетонитрила вместо дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (В): 97,6% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 39:61.
Пример 16.
Пример 11 воспроизводили с использованием равного объема хлорбензола вместо дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (В): 96,2% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 26:74.
Пример 17.
Пример 11 воспроизводили с использованием равного объема пропиленкарбоната вместо дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (В): 96,8% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 42:58.
Пример 18.
Пример 11 воспроизводили с использованием смеси 10 мл дихлорметана и 3,5 мл ксилола вместо 10 мл чистого дихлорметана в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (В): 93,3% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 27:73.
Пример 19.
(A) Смесь 5-азацитозина (0,5 г, 4,46 ммоль, 1 экв.), сульфата аммония (40 мг, 0,3 ммоль, 0,07 экв.) и гексаметилдисилазана (4 г, 24,8 ммоль, 5,6 экв.) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора.
(B) После этого к остатку, полученному на стадии (А), добавляли 10 мл 1,2-дихлорбензола, трифторметансульфоната лития (0,33 г, 2,11 ммоль; 0,47 экв.) и хлор-сахар С-137: 1-хлор-3,5-ди-О-пхлорбензоил-2-дезокси-альфа-О-рибофуранозу [1,15 г, 2,68 ммоль, 0,60 экв.; соответствующую соединению формулы (I)]. Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды (20-25°С).
В результате реакции получали 91,2% объединенных аномеров; альфа/бета - 27/73.
Пример 20. Пример 19 воспроизводили с использованием равного объем 1,2-дихлорэтана вместо 1,2-дихлорбензола в качестве растворителя.
Выход реакции после стадии (В): 93,4% объединенных аномеров, избирательность альфа/бета 27:73.
Пример 21.
(A) Смесь 5-азацитозина (0,5 г, 4,46 ммоль, 1 экв.), сульфата аммония (40 мг, 0,3 ммоль, 0,07 экв.) и гексаметилдисилазана (4 г, 24,8 ммоль, 5,6 экв.) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Избыток гексаметилдисилазана удаляли в вакууме при 60°С.
(B) После этого к остатку, полученному на стадии (А), добавляли 10 мл дихлорметана, трифторметансульфонат лития (0,33 г, 2,11 ммоль; 0,47 экв.) и хлор-сахар С-137: 1-хлор-3,5-ди-О-п-хлорбензоил2-дезокси-альфа-О-рибофуранозу [0,38 г, 0,88 ммоль, 0,20 экв.; соответствующую соединению формулы (I)]). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды (20-25°С).
В результате реакции получали 99,3% объединенных аномеров; альфа/бета - 12/88.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина, включающий стадии взаимодействия соединения формулы (I) в которой
    В представляет собой удаляемый заместитель, выбранный из группы, состоящей из (С1С8)алкилкарбонила, фенилкарбонила и бензилкарбонила; и
    К.1 представляет собой удаляемый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, три хлорметилимидата и тиометила;
    с силилированным основанием формулы (II)
    - 5 018924 в которой К2 представляет собой триметилсилильный (ТМ8) остаток;
    в безводном растворителе и в присутствии катализатора, который представляет собой соль алифатической сульфокислоты, выбранной из метансульфокислоты или этансульфокислоты, или соль фторированной алифатической сульфокислоты, выбранной из трифторметансульфокислоты, пентафторэтансульфокислоты или гептафторпропансульфокислоты;
    с получением соединения формулы (III) и удаления заместителей К с получением 2'-дезокси-5-азацитидина.
  2. 2. Способ по п.1, в котором К1 выбран из группы, состоящей из хлора, брома, фтора, трихлорметилими дата и тиометила.
  3. 3. Способ по п.1, в котором К представляет собой фенилкарбонил или бензилкарбонил.
  4. 4. Способ по п.1, в котором катализатор представляет собой соль метансульфокислоты или соль этансульфокислоты.
  5. 5. Способ по п.1, в котором катализатор представляет собой соль трифторметансульфокислоты, соль пентафторэтансульфокислоты или соль гептафторпропансульфокислоты.
  6. 6. Способ по п.1, в котором катализатор представляет собой соль щелочного металла или соль ще лочно-земельного металла.
  7. 7. Способ по п.6, в котором катализатор представляет собой соль лития, натрия, калия или магния.
  8. 8. Способ по п.7, в котором катализатор представляет собой метансульфонат лития или трифторметансульфонат лития.
  9. 9. Способ по п.1, в котором катализатор представляет собой 8е(ОТ1)3, Ζη(ΟΤί)2 или Си(ОТ1)2.
  10. 10. Способ по п.1, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из органических растворителей или хлорированных растворителей.
  11. 11. Способ по п.10, в котором растворитель представляет собой бензол, толуол, ксилол, ацетонитрил или пропиленкарбонат.
  12. 12. Способ по п.10, в котором растворитель представляет собой дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или хлорбензол.
  13. 13. Способ по п.1, в котором катализатор представляет собой трифторметансульфонат лития и растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилола, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа и хлорбензола.
EA201070437A 2007-10-10 2008-10-10 Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина) EA018924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07019826A EP2050757A1 (en) 2007-10-10 2007-10-10 Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine)
PCT/EP2008/063581 WO2009047313A2 (en) 2007-10-10 2008-10-10 Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (decitabine)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201070437A2 EA201070437A2 (ru) 2010-08-30
EA201070437A3 EA201070437A3 (ru) 2011-02-28
EA018924B1 true EA018924B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=39496166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070437A EA018924B1 (ru) 2007-10-10 2008-10-10 Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина)

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20100222565A1 (ru)
EP (2) EP2050757A1 (ru)
JP (1) JP5453279B2 (ru)
KR (1) KR101551779B1 (ru)
CN (1) CN102037003B (ru)
AP (1) AP2719A (ru)
AU (1) AU2008309552B2 (ru)
BR (1) BRPI0818595B1 (ru)
CA (1) CA2703560C (ru)
CO (1) CO6270260A2 (ru)
CY (1) CY1116540T1 (ru)
DK (1) DK2201020T3 (ru)
EA (1) EA018924B1 (ru)
EC (1) ECSP10010091A (ru)
ES (1) ES2512591T3 (ru)
GT (1) GT201000076A (ru)
HK (1) HK1152312A1 (ru)
HN (1) HN2010000654A (ru)
HR (1) HRP20140856T1 (ru)
IL (1) IL204918A0 (ru)
MX (1) MX2010003887A (ru)
MY (1) MY150047A (ru)
NI (1) NI201000049A (ru)
NZ (1) NZ584373A (ru)
PL (1) PL2201020T3 (ru)
PT (1) PT2201020E (ru)
SI (1) SI2201020T1 (ru)
SV (1) SV2010003523A (ru)
UA (1) UA101482C2 (ru)
UY (1) UY31388A1 (ru)
WO (1) WO2009047313A2 (ru)
ZA (1) ZA201002517B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
US8586729B2 (en) 2008-10-03 2013-11-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Synthesis of decitabine
AR076418A1 (es) * 2009-04-27 2011-06-08 Reddys Lab Inc Dr Preparacion de decitabina
IT1399195B1 (it) * 2010-03-30 2013-04-11 Chemi Spa Processo per la sintesi di azacitidina e decitabina
CN101948493A (zh) * 2010-06-28 2011-01-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法
KR101241321B1 (ko) * 2010-08-05 2013-03-11 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법
CN102391338A (zh) * 2011-09-30 2012-03-28 重庆泰濠制药有限公司 一种地西他滨中间体粗品的纯化方法
CN104211743A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 南京工业大学 一种地西他宾的合成
CN103601768B (zh) * 2013-11-13 2015-09-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种阿米卡星的制备方法
CA3007357C (en) 2015-12-03 2023-12-05 Epidestiny, Inc. Compositions containing decitabine, 5azacytidine and tetrahydrouridine and uses thereof
CN109912672B (zh) * 2019-04-02 2021-07-27 江西师范大学 一种以邻炔基苯酚醚作为离去基的碱基糖苷化的方法
CN112209977B (zh) * 2019-07-10 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种地西他滨中间体化合物ⅵ
CN112209976B (zh) * 2019-07-10 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种地西他滨中间体化合物ⅴ

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817980A (en) * 1970-03-14 1974-06-18 Schering Ag 5-azapyrimidine nucleosides
US4082911A (en) * 1975-02-24 1978-04-04 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US4209613A (en) * 1977-12-20 1980-06-24 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
RU2004125183A (ru) * 1998-08-12 2006-01-27 Гайлид Сайенсиз, Инк. (Us) Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5811540A (en) * 1993-11-05 1998-09-22 The Noguchi Institute 5-O-pyrimidyl-2,3-dideoxy-1-thiofuranoside derivative, and production method and use thereof
AU7341896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817980A (en) * 1970-03-14 1974-06-18 Schering Ag 5-azapyrimidine nucleosides
US4082911A (en) * 1975-02-24 1978-04-04 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US4209613A (en) * 1977-12-20 1980-06-24 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
RU2004125183A (ru) * 1998-08-12 2006-01-27 Гайлид Сайенсиз, Инк. (Us) Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов

Also Published As

Publication number Publication date
CN102037003A (zh) 2011-04-27
CO6270260A2 (es) 2011-04-20
EA201070437A2 (ru) 2010-08-30
PL2201020T3 (pl) 2014-12-31
DK2201020T3 (da) 2014-10-13
SI2201020T1 (sl) 2014-11-28
MY150047A (en) 2013-11-29
MX2010003887A (es) 2010-04-30
GT201000076A (es) 2012-03-12
HN2010000654A (es) 2012-12-03
CA2703560C (en) 2016-09-13
WO2009047313A2 (en) 2009-04-16
JP2011518759A (ja) 2011-06-30
CN102037003B (zh) 2014-05-07
HRP20140856T1 (hr) 2014-10-24
KR101551779B1 (ko) 2015-09-09
CA2703560A1 (en) 2009-04-16
SV2010003523A (es) 2011-01-25
AU2008309552A1 (en) 2009-04-16
CY1116540T1 (el) 2017-03-15
UY31388A1 (es) 2009-04-30
PT2201020E (pt) 2014-09-23
ZA201002517B (en) 2012-07-25
EP2050757A1 (en) 2009-04-22
US20100222565A1 (en) 2010-09-02
EP2201020A2 (en) 2010-06-30
NZ584373A (en) 2011-08-26
EP2201020B1 (en) 2014-07-16
BRPI0818595A2 (pt) 2015-04-22
IL204918A0 (en) 2010-11-30
AU2008309552B2 (en) 2013-01-17
ES2512591T3 (es) 2014-10-24
KR20100064387A (ko) 2010-06-14
BRPI0818595B1 (pt) 2022-02-15
ECSP10010091A (es) 2010-06-29
NI201000049A (es) 2010-11-10
JP5453279B2 (ja) 2014-03-26
WO2009047313A3 (en) 2012-03-01
EA201070437A3 (ru) 2011-02-28
AP2010005226A0 (en) 2010-04-30
AP2719A (en) 2013-07-31
HK1152312A1 (en) 2012-02-24
UA101482C2 (ru) 2013-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018924B1 (ru) Способ получения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина)
CA2701856C (en) Method of producing nucleosides
JPH0212478B2 (ru)
JP3848837B2 (ja) 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法
US5633366A (en) Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them
JP5883453B2 (ja) ヘパリンのペンタサッカライドに適用されるジサッカライドの調製のための方法
JP4691101B2 (ja) １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法
TWI576351B (zh) 磺達肝素鈉之製造方法
CN105622678A (zh) 新工艺制备磺达肝癸钠中间体的双糖片段
PL187648B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny
EP1252171A1 (fr) Procede pour la preparation de derives fonctionnalises de beta-(1,3)-glucanes
JP2007510696A (ja) １−クロロ−３，５−ジ−ｏ−アシル−２−デオキシ−ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法
US7304154B2 (en) Method for producing 2-deoxy-L-ribose
CN113527374A (zh) 一种甘露糖醛酸寡糖的制备方法及其中间体
JP2000143687A (ja) 硫酸化オリゴ糖化合物及びその中間体
KR20000037127A (ko) 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법
JP2001233892A (ja) 硫酸化ヌクレオシド誘導体
JP2001233891A (ja) 硫酸化ヌクレオシド誘導体
JPH09216893A (ja) エトポシド類の製法