CN104211743A - 一种地西他宾的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地西他宾的合成方法，其反应步骤为：2-脱氧-D核糖在HCl的作用下先经甲氧基化后与对甲基苯甲酰氯进行酰化，再在三氟甲磺酸锂作用下与5-氮杂胞嘧啶偶联得到1-(3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D核糖)-5-氮杂胞嘧啶，最后经甲醇钠脱保护、甲醇重结晶得抗肿瘤药地西他滨，总收率30.2％。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种地西他宾的合成方法。
技术背景
地西他宾，英文名为Decitabine，属胞嘧啶核苷类药物是有SuperGen公司研发并由MGIPHARM公司上市，2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。地西他宾作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞像正常细胞分化死亡，发挥其细胞毒作用：低浓度的地西他宾可代替肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，激活沉默失活的抑癌基因，不产生细胞毒性作用。MGI制药与SuperGen公司达成协议，正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中，包括所有法，美，英型(FAB型)的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险，中度2级危险，中度1级危险的MDS患者。此外，据文献报道，地西他宾对镰刀细胞性贫血，髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。
地西他宾，化学名1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，分子式为C8H12N4O4，又名5-氮杂-2’-脱氧胞苷。根据脱氧胞苷的位置不同，地西他宾分为两种异构体形式，即α构型异构体和β构型异构体。其中，β构型异构体是地西他宾的活性形式，而α构型异构体是无活性的，是地西他宾的主要杂质。
目前，地西他宾常用的合成方法为5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMS)在硫酸铵的催化下进行硅烷化反应，生成的硅烷化5-氮杂胞嘧啶与氯代核糖在催化剂的作用下进行缩合，生成氯代核糖氮杂胞嘧啶，然后用甲醇钠的甲醇溶液或通氮气的甲醇溶液水解脱保护生成地西他宾粗品，粗品经有机溶剂重结晶得到地西他宾成品，如专利EP2050757，EP2048151，US2010249394，CN101560232，WO2010129211所描述的合成方法。
上述合成方法制得的氯代核糖氮杂胞嘧啶α构型异构体比例较大，β构氯代核糖氮杂胞嘧啶的纯度不高，仅为60％-70％，造成水解后地西他宾α构型杂质含量高，曾加了地西他宾的纯度难度，影响地西他宾成品纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种地西他宾的合成方法，其反应过程如下：
其中，化合物1是地西他宾，是化合物2是1-甲氧基-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖，化合物3是1-氯-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖，化合物4是1-(3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(4)。
优选的，所述步骤A中：
所述A中的反应溶剂选自醇类、胺类或酸类质子性溶剂，优选甲醇
所述步骤B中：
所述2-脱氧-D核糖与甲基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1-1∶2。
所述步骤C中：
所述1-甲氧基-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(2)与乙酰氯的摩尔比为1∶1-1∶2。
所述步骤D中：
所述1-氯-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(3)与5-氮杂胞嘧啶的摩尔比为1∶1-1∶1。
所述步骤E中：
所述1-(3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(4)与甲醇钠的摩尔比为1∶1-1∶2。
具体实施方式
地西他宾的制备方法，由下述五个步骤组成：
步骤A：1-甲氧基-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(2)的合成
四口反应瓶中加入15g(112mmol)2-脱氧-D核糖、15ml 1％HCl-CH3OH溶液、90ml甲醇，30℃反应30min，加入0.375ml吡啶搅拌反应5分钟，将反应液减压蒸干，得粘稠油状物。
步骤B：以75ml吡啶溶解并转移至四口反应瓶中，-10℃滴加33ml(247mmol)对甲基苯甲酰氯，滴毕25℃反应12h，加入60ml二氯甲烷，搅拌下慢慢加入90ml10％碳酸钠溶液，静置分层，水相以30ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，依次以75ml浓盐酸+150g碎冰、45ml饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得粘稠油状物2(42g)，直接用于下一步反应。
步骤C：1-氯-3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(3)的合成
将2以75ml冰醋酸溶解，转移至四口反应瓶中，加入4ml水，10℃滴加15ml乙酰氯的37.5ml二氯甲烷溶液，加毕保温反应1h，抽滤，以少量冰醋酸∶二氯甲烷＝2∶1冷冻液淋洗，滤饼以50ml PE搅洗，抽滤，25摄氏度加压干燥得白色粉末状固体3(22g)，收率50.6％，mp108-110℃(文献：收率39.7％，mp109-110℃)。
步骤D：1-(3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(4)的合成
四口反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶7.9g(69.5mmol)和六甲基二硅胺烷(HMDS)130ml，室温搅拌10min后加入硫酸铵1.1g，加热至回流，反应液澄清后再反应2h，减压蒸除过量的HMDS，浓缩至干后得到固体，将固体以155ml二氯甲烷转移至四口反应瓶中，加入4.4g(28.3mmol)三氟甲磺酸锂，搅拌5min后加入22g(56.6mmol)3，室温反应1.5h，缓慢滴加25ml 10％碳酸钠溶液，抽滤(硅藻土助滤)，滤液以110ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，加压蒸干，乙醇重结晶，得白色固体4(25.3g)，收率96.3％，mp206-209℃，HPLC检测纯度97％，α体与β体的比例为1∶3(文献：收率42％，mp205-208℃，α体与β体的比例为1∶，2)。
步骤E：地西他滨(1)的合成
四口瓶中加入75ml干燥甲醇，1.45g(27mmol)甲醇钠，搅拌5min后加入25g(54mmol)4，30℃反应12h，加入1.5ml(27mmol)冰醋酸，搅拌反应5min后降至10℃保温1h，抽滤，甲醇淋洗，滤饼经甲醇重结晶得白色固体1(7.43g)，收率60.6％，mp190-191℃，HPLC检测纯度99.7％(文献：收率60％，mp190-192℃，纯度99.5％)。
Claims (4)
1.一种地西他宾的制备方法，其反应如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
反应A中的反应溶剂选自醇类、胺类或酸类质子性溶剂，优选甲醇，
反应B中的反应溶剂选自醇类、胺类或酸类质子性溶剂，优选二氯甲烷，
反应C中的反应溶剂选自醇类、胺类或酸类质子性溶剂，优选二氯甲烷，冰醋酸，
反应D中的反应溶剂选自醇类、胺类或酸类质子性溶剂，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中
反应A中的反应温度为0℃～150℃，优选为0℃～50℃。
反应B中的反应温度为0℃～150℃，优选为0℃～50℃，更优选5℃～25℃。
反应C中的反应温度为0℃～120℃，优选为5℃～15℃。
反应D中的反应温度为10℃～50℃，优选为20℃～30℃。
反应E中的反应温度为10℃～50℃，优选为30℃～40℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中
反应A的配比为1∶2-1∶4，优选为1∶3
反应B的配比为1∶1-1∶3，优选为1∶2
反应C的配比为1∶2-1∶3，优选为1∶2
反应D的配比为1∶1-1∶3，优选为1∶1
反应E的配比为1∶1-1∶3，优选为1∶2。
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