CN111471077A - 一种2-脱氧-d-核糖衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域,提供一种2‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ),使用该衍生物(Ⅲ)制备地西他滨时,立体选择性好,收率高。本发明提供一种该衍生物的制备方法,其制备方法包括:步骤a:2‑脱氧‑D‑核糖1位羟基的氧甲基化;步骤b:3,5位羟基的保护;进一步对1位氧甲基的磺化。该方法操作简便,不需要特殊设备,产品纯度好,收率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域,具体涉及一种2-脱氧-D-核糖衍生物及制备方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine,又名Dezocitadine),化学名:4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮,是2′-脱氧胞苷的类似物,结构式为(Ⅰ):
地西他滨由美国SuperGen公司研制的一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂,它能被脱氧胞苷激酶磷酸化,以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡,发挥其细胞毒作用;低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合,使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。2004年完成Ⅲ期临床后,SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS),现今,地西他滨开展的临床试验有29个之多,治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期临床。
文献报道了地西他滨的一些合成方法。PISKALA报道的地西他滨的合成路线为:用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。季竞竞等报道了另一条地西他滨的合成路线,他们以2-脱氧-D-核糖为原料,在吡啶作用下与醋酐反应得到1,3,5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖,其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物,然后氨解脱保护,甲醇重结晶得到地西他滨。这些报道都没有公开最后产物α,β两种异构体(地西他滨是β型)是如何分离的,同时α,β两种异构体分离是较困难的,这使得地西他滨的生产成本很高。
近年来,开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点,尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性,因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物,也是一直需要解决和改进的技术难点。
地西他滨是β型异构体,现有的制备技术得到的通常是α,β的混旋体,然后通过重结晶技术获得地西他滨,收率的高低取决于地西他滨偶联反应步骤生成的中间体α,β的含量比例;在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略,能够方便的脱去保护基,但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代,在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3,5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮时,该工艺公开的α∶β>3:2,合成目标产品β型异构体比例较小,而且收率低,不能满足现代工业化生产的需要。CN102070679A已经明确采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基,反应位点上采用了乙酰氧基取代,在制备α、β混旋的地西他滨时α∶β=1∶1,合成目标产品β型异构体比例较小。
CN102037003A得到合并的端基异构体,最高可达α∶β=12∶88。同样路线CN108239128A以1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体,经检测:β构型80.8%,α构型12.2%,最大单杂1.5%。CN102209467A以1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体,α端基异构体与β端基异构体的比例为15~30%∶40~60%。
CN103739636A一种合成地西他滨的路线,尽管该工艺简单、操作简便,但是该方法还存在选择性差,β-异构体收率低的问题。文献(Journal of Organic Chemistry,51(16),3211-13;1986)报道了一种地西他滨的合成方法,以2-脱氧-D-核糖为原料,与甲醇反应得到甲苷,3,5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护,然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖,1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应,然后脱保护基,精制后得到地西他滨。α∶β=1∶0.9。CN102827224A以2-脱氧-D-核糖为原料,与甲醇反应得到甲苷,3,5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护,然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖,1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应,得到产物α、β异构体最高比例α∶β=1∶1.31。
可见,在地西他滨的制备过程中,对于糖基的制备来说,根据2-脱氧-D-核糖的C-1位离去基团的不同,可分成几条路线,同时也总结出了离去基团的活性:
1)离去基团为乙酰基,优势是活性高,易于离去;
2)离去基团为氯,反应周期长,生产效率低,氯化物不稳定,不易保存;
3)离去基团为烷氧基,如甲氧基,活性不高。
同时,糖环上的保护基对β/α异构体的比例有着决定性的影响,既考虑C-1保护基的活性、稳定性,还要考虑糖环上的3位和5位保护基的空间上要有一定大小。
现有技术中,存在生成的产物中β异构体所占比例偏少的问题。在糖苷键的生成过程中,由于立体效应和电子效应,糖环上的3位和5位取代基对糖环上的C-1产生影响,即会影响β/α异构体的比例;探寻一条以提高β异构体的比例合成路线,是函待解决的问题。
发明内容
现有合成路线公开的技术,地西他滨偶联反应步骤生成的中间体β的含量比较低,导致了后续的纯化步骤困难,成本相对较高。本发明克服现有技术的缺陷,提供一种2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)及其制备方法。以该衍生物为原料制备地西他滨偶联中间体时β:α的含量比例比现有技术有较大提高。
一种2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的结构式为:
其制备方法包括以下步骤:
在催化剂作用下,中间体Ⅱ和甲磺酸酐反应,生成衍生物(Ⅲ);
合成路线如下:
优选方案,所述催化剂为浓硫酸、甲磺酸中的一种或组合,优选浓硫酸;
所述的中间体Ⅱ和甲磺酸酐的投料摩尔比为1:1.1~1:1.6,优选1:1.2~1:1.4;
所述中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1:0.1~1:0.5,优选1:0.2~1:0.35;
所述反应温度-20℃~10℃;该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种;
其中,所述中间体II可由以下方法制备,制备方法包括如下步骤:
步骤a,2-脱氧-D-核糖溶解于无水甲醇溶液中,在强酸甲醇溶液作用下,生成中间体Ⅰ;步骤b,在碱性条件下,中间体Ⅰ溶解于溶剂中和Fmoc-Cl溶液反应,生成3和5位羟基的保护产物,中间体Ⅱ;
本发明步骤a:2-脱氧-D-核糖溶解在无水甲醇溶液中,和强酸甲醇溶液反应,TLC检测反应完毕后,加入无水吡啶中和多余的酸;减压浓缩除去溶剂得到油状的中间体Ⅰ。
步骤a,所述的强酸为硫酸、HCl中的一种,优选HCl;所述的2-脱氧-D-核糖和无水甲醇的质量体积比为1:8~1:15,g/ml。
步骤a所述的反应温度为室温;反应时间为40分钟~4小时,具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间。
步骤a所述的强酸甲醇溶液中强酸的质量分数为1~1.2%。
本发明步骤b,将中间体Ⅰ溶解于溶剂中,加入提供碱性环境的有机碱,降温至-15℃~10℃,在-15℃~10℃下滴加Fmoc-Cl的氯仿溶液,滴加完成后,保持同种温度反应,反应时间一般为2~6小时,具体反应时间为TLC检测反应完成的时间;反应完成后,将反应液倒入冰水混合物中,快速搅拌,然后加入氯仿或者二氯甲烷等萃取。然后按照常规的处理方法处理得到双保护产物,即中间体Ⅱ。
其中,步骤b所述的中间体Ⅰ和碱的投料摩尔比为1:2.1~1:2.4;中间体Ⅰ和Fmoc-Cl的投料摩尔比为1:2.1~1:2.4。
步骤b所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合,优选氯仿。
步骤b所述的提供碱性环境的有机碱,优选吡啶,三乙胺,DIPEA,DMAP中一种或几种,更优选吡啶。
另外,本发明提供一种制备地西他滨的方法,(1)以2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)为原料和六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶在催化剂的作用下,制备地西他滨偶联中间体Ⅴ时β:α的含量比例约为8:1,比现有技术有较大提高。
其中,步骤d,六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶即中间体IV的制备可选用现有技术中的技术方案。
步骤e中,反应温度为0~10℃;反应时间为1~4小时;反应溶剂为乙腈;催化剂为无水SnCl4或三甲基硅三氟甲基磺酸酯,优选三甲基硅三氟甲基磺酸酯;2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氮杂胞嘧啶的摩尔投料比为1:1~1.3。
(2)上述所得产物经三乙胺脱保护基后,经重结晶,即得到地西他滨。反应路线如下:
本发明的技术优势在于:
1、提供了一种2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),该衍生物(Ⅲ)可以作为合成地西他滨的起始物料。
2、用2-脱氧-D-核糖衍生物(1)为原料和六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶在催化剂的作用下,制备地西他滨偶联中间体Ⅴ时β:α异构体的比例为8:1以上,比现有技术有较大提高。
3、提供了一种2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法,该方法操作简便,不需要特殊设备,收率90%以上,适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,这些实施例仅用于例证的目的,不应理解为对本发明的限制,本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
1.中间体Ⅰ的合成
在5000ml三口瓶中加入268g 2-脱氧-D-核糖,2680ml无水甲醇,室温25℃下搅拌至固体完全溶解,体系为微黄色透明溶液;通过恒压漏斗滴加1000ml 1%的硫酸-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌40分钟。TLC检测,反应完毕后,加入100ml吡啶,继续搅拌40分钟。抽滤,减压蒸除溶剂至干,得油状中间体Ⅰ,HPLC纯度99.7%,收率为99.6%。
2.中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下,干燥的5000ml三口瓶中加入中间体Ⅰ285g(1.93mol),1500ml氯仿,320g(4.05mol)吡啶,控制反应体系内温在-15℃,滴加1048.5g(4.05mol)Fmoc-Cl和2000ml氯仿的混合液,滴加完毕,控温-15℃反应。TLC检测,反应完毕后,快速搅拌下,反应液倒入5L左右的冰水中,加入1L质量分数10%的HCl溶液。搅拌均匀后,分液。水层用500mlx2氯仿洗涤,合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂至干。得油状液体中间体Ⅱ,HPLC纯度99.2%,收率为97.4%。
3.2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mo)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入375g(2.2mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-20℃后,滴加36g(0.36mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系-20℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌下,反应液倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至溶液pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水9000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度98.9%,收率为90.6%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例2
1.中间体Ⅰ的合成
在5000ml三口瓶中加入268g 2-脱氧-D-核糖,3000ml无水甲醇,室温25℃下搅拌至固体完全溶解,体系为微黄色透明溶液。通过恒压漏斗滴加1050ml 1%的HCl-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌40分钟。TLC检测,反应完毕后,加入60ml吡啶,继续搅拌40分钟。抽滤,减压蒸除溶剂至干,得油状中间体Ⅰ,HPLC纯度99.8%,收率为98.9%。
2.中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下,干燥的5000ml三口瓶中加入中间体Ⅰ289g(1.96mol),1500ml氯仿,371g(4.7mol)吡啶,控制反应体系内温在-5℃,滴加1217g Fmoc-Cl(4.7mol)和2000ml氯仿的混合液,滴加完毕,将反应放置-5℃反应。TLC检测,反应完毕后,快速搅拌下反应液倒入5L左右的冰水中,加入1L质量分数10%的HCl溶液。搅拌均匀后,分液。水层用500mlx2氯仿洗涤,合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂至干。得油状液体中间体Ⅱ,HPLC纯度99.5%,收率为98.3%。
3.2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入448g(2.57mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-5℃后,滴加63g(0.63mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系-5℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌下反应液倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度99.3%,收率为91.9%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例3
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入418g(2.4mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-5℃后,滴加55g(0.55mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系-5℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌反应液下倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度99.6%,收率为94.9%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例4
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入352g(2.0mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-5℃后,滴加92g(0.92mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系-5℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌下反应液倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度98.6%,收率为93.7%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例5
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入522g(3.0mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至10℃后,滴加55g(0.55mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系10℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌下反应液倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度99.5%,收率为94.5%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例6
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入522g(3.0mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至10℃后,滴加130g(1.3mol)浓硫酸。滴加完毕后,维持体系10℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌下反应液倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度98.3%,收率为91.2%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例7
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入418g(2.4mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-5℃后,滴加35g(0.35mol)浓硫酸和19.2g(0.2mol)甲磺酸。滴加完毕后,维持体系-5℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌反应液下倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度97.8%,收率为94.9%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例8
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1088.2g(1.84mol)溶于2500ml氯仿中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入418g(2.4mol)甲磺酸酐,降温至体系温度至-5℃后,滴加53g(0.55mol)甲磺酸。滴加完毕后,维持体系-5℃反应,TLC监控。反应完成后,快速搅拌反应液下倾入6L冰水中,静置分液;有机相用NaHCO3饱和水溶液中和,至溶剂pH为7.0,硅藻土过滤后分液,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,剩余物降温到5℃~10℃,快速搅拌下,滴加纯化水10000ml,搅拌析晶6小时,过滤,乙醚洗涤,减压烘干,得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ),HPLC纯度97.4%,收率为91.9%,EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例9地西他滨中间体(Ⅴ)制备
氮气保护下,在2000ml三口瓶中,将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中,加入5.3g硫酸铵作为催化剂,搅拌状态下回流反应,使反应物回流至溶液变为澄清,再回流3小时,然后减压蒸除HMDS至尽,得淡黄色油状物,加入500ml乙腈,搅拌均匀,得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下,在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)517.5g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液,再加入1000ml乙腈,搅拌下,反应体系保持5℃滴加55ml无水四氯化锡溶解在250ml氯仿的溶液,TLC检测反应进程;反应结束后,向反应液中加入1.5L氯仿,用2L水洗涤2次;用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7~8,静置、分液;有机相用2L饱和食盐水洗涤;有机相用无水硫酸钠干燥3~4小时;过滤,减压蒸除溶剂,得发泡状固体,HPLC:β:α=8.05:1加入乙酸乙酯3200ml溶解;向搅拌下的10000ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液,加入完成后,搅拌析晶2h,抽滤,减压烘干,得到类白色固体,为地西他滨中间体(Ⅴ)(β);收率83.3%,HPLC纯度99.4%。
实施例10地西他滨中间体(Ⅴ)制备
氮气保护下,在2000ml三口瓶中,将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中,加入5.3g硫酸铵作为催化剂,搅拌状态下回流反应,使反应物回流至溶液变为澄清,再回流3小时,然后减压蒸除HMDS至尽,得淡黄色油状物,加入500ml乙腈,搅拌均匀,得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下,在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)517.5g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液,再加入1000ml乙腈,搅拌下,反应体系保持5℃滴加140gTMSOTf的溶液,TLC检测反应进程;反应结束后,向反应液中加入1.5L氯仿,用2L水洗涤2次;用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7~8,静置、分液;有机相用2L饱和食盐水洗涤;有机相用无水硫酸钠干燥3~4小时;过滤,减压蒸除溶剂,得发泡状固体,HPLC:β:α=8.0:1;加入乙酸乙酯3200ml溶解;向搅拌下的10000ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液,加入完成后,搅拌析晶2h,抽滤,减压烘干,得到类白色固体,为地西他滨中间体(Ⅴ)(β);收率79.4%,HPLC纯度为99.5%。
实施例11
地西他滨制备
向5L三口瓶中加入中间体Ⅴ672g和吡啶1747ml,室温搅拌使其溶解后,滴加三乙胺1747ml;滴加完毕,搅拌反应;反应完成后,减压蒸除溶剂,得红棕色固体;加入8064ml无水甲醇和100.8g活性炭,加热回流4小时,回流完成后,过滤,将滤液减压蒸除溶剂,得到淡黄色固体。
将该固体加入2688ml乙酸乙酯、常温搅拌浸泡4小时,过滤,烘干,得到类白色固体。
将该类白色固体加入无水甲醇9240ml,活性炭26.4g,回流2小时,热过滤,将溶剂减压蒸除4/5后,室温放置6~8小时,过滤;滤饼加入无水甲醇6600ml,活性炭19.8g,加热回流2小时,热过滤,室温放置6~8小时,过滤,减压烘干,得到地西他滨,收率为47.1%;HPLC纯度99.9%。
Claims (10)
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述催化剂为浓硫酸、甲磺酸中的一种或组合;所述的中间体Ⅱ和甲磺酸酐的投料摩尔比为1:1.1~1:1.6;所述中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1:0.1~1:0.5。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述反应温度-20℃~10℃;该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤a中,具有如下中的一项或多项:
1)所述的强酸为硫酸、HCl中的一种;
2)滴加的强酸甲醇溶液中强酸的质量分数为1~1.2%;
3)反应温度为室温;反应时间为40分钟~4小时;
4)所述的2-脱氧-D-核糖和无水甲醇的质量体积比为1:8~1:15,g/ml。
7.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤b中,具有如下中的一项或多项:
1)所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种;
2)反应温度为-15℃~10℃;
3)所述的提供碱性条件的有机碱为吡啶,三乙胺,DIPEA,DMAP中一种或几种;
4)中间体Ⅰ和碱的投料摩尔比为1:2.1~1:2.4。
8.如权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤b中,所述的中间体Ⅰ和Fmoc-Cl的投料摩尔比为1:2.1~1:2.4。
9.一种制备地西他滨的方法,其特征在于,制备方法包括如下步骤:
(1)式(Ⅲ)化合物和2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪在催化剂的催化下进行亲核取代反应,得产物:1-[2’-脱氧-3’,5’-二-(O-芴甲氧羰酰基)-α,β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮;
(2)上述所得产物经三乙胺脱保护基后,经重结晶,即得到地西他滨。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,反应温度为0~10℃;反应时间为1~4小时;反应溶剂为乙腈;催化剂为无水SnCl4、三甲基硅三氟甲基磺酸酯中的一种;2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪的摩尔投料比为1:1~1.3。
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US20080167463A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-07-10 | Ashish Ujagare | Process for Preparation of Gemcitabine Hydrochloride |
CN102827224A (zh) * | 2011-06-16 | 2012-12-19 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种地西他滨的合成与工业化生产方法 |
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