CN111100118A - 一种立他司特杂质及其制备方法 - Google Patents

一种立他司特杂质及其制备方法 Download PDF

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张丽
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Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种立他司特杂I及其制备方法，通过对该杂质的结构分析，可以通过定向合成的方法制备，具体包括以I‑2为起始原料，经过多步反应得到立他司特杂质I，结构式为：

Description

一种立他司特杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种如下结构式所示的立他司特杂质I及其制备方法，属于医药技术领域。结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
背景技术
立他司特(lifitegrast)，化学名为((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)，由SARcode Bioscience 设计开发的一种新型小分子整合素抑制剂，其被制成无防腐剂的局部眼用溶液，用于成年人干眼疾病，是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物。2015向FDA递交了新药申请，于2016年07月11 FDA批准该药上市并用于眼部干燥综合症，分子式：C29H24Cl2N2O7S相对分子质量：615.4结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
通过大量的文献调研，目前立他司特项目的合成方法，主要是WO2014018748公开了lifitegrast的合成方法，其他的相关文献报道的路线大同小异，如下所示：
Figure 759854DEST_PATH_IMAGE003
。
我公司在立他司特项目研究中发现，上述制备工艺必然会或多或少产生((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基) -1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)杂质I化合物，立他司特中含有该化合物，成为立他司特主要研究杂质之一，为了满足立他司特的质量研究需求，保证临床用药安全性，需要制备纯度较高的本发明化合物作为立他司特质量研究中的杂质对照品使用。通过对大量的相关文献检索和调研，本发明的化合物的具体制备方法尚无文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种立他司特杂质的制备方法，通过对该杂质的结构分析，可以通过定向合成的方法制备，该方法制备得到杂质纯度高，解决了立他司特杂质制备困难的问题。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种立他司特杂质I的制备方法，其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤如下：
1）化合物I-2在pd/C的作用下进行苯环上的脱氯反应得到化合物I-3；
2）化合物I-3在碱性条件下上BOC2O保护基得到化合物I-4；
3）化合物I-4与化合物II 进行缩合反应得到I-5；
4） 化合物I-5脱保护得到化合物I-6；
5）化合物I-6与化合物III进行缩合反应得到化合物I-7;
6） 化合物I-7经过水解得到杂质I。
上述反应的方法和条件可作为本领域此类反应常规的的方法和条件。
步骤1)中所述的pd/C是含量5%～10%的；反应当量比1：（0.1～0.5）；反应加氢压力1～2MPa；反应所用的溶剂为甲醇，乙醇，THF,DMF, 水，二氧六环，DCM中的一种或多种；反应温度选自20℃～35℃。
步骤2）中反应在碱性条件下上保护，所述的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸铯，碳酸锂，三乙胺，二异丙基乙基胺，DBU ，吡啶中的一种或多种；反应所用溶剂为甲醇，乙醇，THF，水，二氧六环，DCM，氯仿，二氯乙烷一种或多种；反应温度选自0℃～35℃。
步骤3）中缩合反应所述的缩合剂为CDI，HATU,HOBT,DCC，EDCI中的一种或多种；所述的碱为三乙胺，DIPEA，DMAP中的一种或多种；所述的反应溶剂为THF，DMF，DMSO ，甲醇，乙醇中的一种或多种；反应温度选自10℃～40℃。
步骤4）所述的脱保护的酸是5mol/L HCl二氧六环溶液，4mol/L HCl二氧六环溶液，三氟乙酸中一种或多种；所用的溶剂为甲醇，DCM，乙醇，丙酮，乙腈中的一种或多种；反应温度选自0℃～30℃。
步骤5）所述的溶剂为DCM，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，THF，DMF中的一种或多种；所用的碱为有机碱三乙胺，DIPEA，DBU，DMAP中的一种或多种；反应温度选自-5℃～10℃。
步骤6）水解反应所用的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮，THF，DMF，乙腈，二氧六环中的一种或多种；所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂，碳酸铯中的一种或多种。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，得到本发明的较佳的实例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步的效果在于：
发现立他司特的一种杂质并且提供该杂质的制备方法，该制备方法简单，收率高，纯度高，解决了立他司特杂质制备困难的问题。同时提供该杂质在立他司特原料及其制剂的质量控制中的应用，从而提高立他司特的用药安全性。
附图说明
图1是杂质I的HPLC 图
图2是杂质I的LC-MS图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中没有注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件或按照商品说明书选择。
实施例1
1）化合物I-3的制备
将化合物I-2（50g，0.102mol）溶于甲醇200ml中，加入5%pd/C 5g，高压釜加氢1MPa反应，反应温度30℃，反应18h后TLC监测反应，反应完全，过滤除去pd/C，减压挥干溶剂，得到固体，用异丙醚打浆固体，过滤得到产物15g，HPLC纯度95%，收率83%。展开剂条件：甲醇：DCM=1: 8。
2）化合物I-4的制备
将得到的化合物I-3(15g，0.0847mol)溶于二氧六环200ml中，加入碳酸钠（27g，溶于100ml水）在25℃下搅拌，然后加入BOC2O(22g，0.101mol)，继续在室温反应24h，TLC监测反应完全，减压挥干部分溶剂后，在0-5℃下用1mol/L的盐酸调Ph4，用二氯甲烷萃取3次，每次80ml合并有机层，用饱和盐水洗1次，无水硫酸镁干燥后，过滤减压挥干溶剂得到白色固体18.7g，HPLC纯度95%，收率80%。展开剂条件：乙酸乙酯:石油醚=1:5。
3）化合物I-5的制备
将化合物I-4（15g，0.0541mol），溶于200ml四氢呋喃中，加入碱DIPEA（35g，0.27mol）在常温25℃下加入CDI（9.65g，0.0595mol），搅拌30min后加入化合物II(20g，0.0541mol)继续在25℃下反应18h，TLC监测反应完全，过滤除去不溶物，加入100ml水，搅拌30min后，用乙酸乙酯分层，萃取3次，每次乙酸乙酯100ml，合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压挥干溶剂得到白色固体27g，HPLC纯度98%，收率84.2%。展开剂条件：甲醇：二氯甲烷=1:8。
4）化合物I-6的制备
将化合物I-5（20g，0.0337mol），溶于二氧六环100ml中，在5～15℃下搅拌，滴加入5mol/LHCl的二氧六环溶液(20ml),滴加完毕继续反应，TLC监测反应，3h反应完毕，过滤得到白色固体，用适量异丙醚洗滤饼，得到固体16g，纯度98%，收率90%。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8加几滴三乙胺。
5）化合物I-7的制备
将化合物I-6(12g，0.0227mol)，溶于100ml二氯甲烷中，加入DIPEA(8.8g，0.0681mol)，体系溶清，在0～5℃下搅拌，滴加入化合物III(4.3g，0.0238mol)的二氯甲烷溶液，TLC监测反应，1.5h后反应完毕，加入纯化水50ml，搅拌分层，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗一次，3mol/L的HCl洗一次，饱和盐水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂，得到白色固体13.7g，纯度98%，收率95%。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8。
6） 杂质I 的制备
将化合物I-7(10g，0.0157mol)溶于120mlTHF中，水60ml中，反应体系澄清，在0～5℃下搅拌，加入氢氧化钠（1.88g，0.0471mol），继续在0～5℃反应，TLC监测反应，1h后反应完全，用3mol/L的HCl调PH=3，析出大量白色固体，过滤，滤饼用适量异丙醚打浆，过滤得到目标化合物杂质I 8.25g，纯度97%，收率96%。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8。
实施例2
1）化合物I-3的制备
将化合物I-2（80g，0.163mol）溶于甲醇300ml，二氯甲烷50ml中，加入5%pd/C 8g，高压釜加氢1MPa反应，反应温度30℃，反应20h后TLC监测反应，反应完全，过滤除去pd/C，减压挥干溶剂，得到固体，用异丙醚打浆固体，过滤得到产物25g，HPLC纯度96%，收率84%。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8。
2）化合物I-4的制备
将得到的化合物I-3(20g，0.1129mol)溶于THF250ml中，加入碳酸钠（36g，溶于150ml水）在25℃下搅拌，然后加入BOC2O(28.3g，0.133mol)，继续在室温反应24h，TLC监测反应完全，减压挥干部分溶剂后，在0-5℃下用1mol/L的盐酸调PH=4，用二氯甲烷萃取3次，每次100ml合并有机层，用饱和盐水洗1次，无水硫酸镁干燥后，过滤减压挥干溶剂得到白色固体26g，HPLC纯度96%，收率81%。展开剂条件：乙酸乙酯:石油醚=1:5。
3）化合物I-5的制备
将化合物I-4（20g，0.0721mol），溶于250ml四氢呋喃中，加入碱DIPEA（47g，0.36mol）在常温25℃下加入EDCI（13.8g，0.0721mol），搅拌30min后加入化合物II(27g，0.0721mol)继续在25℃下反应18h，TLC监测反应完全，过滤除去不溶物，加入200ml水，搅拌30min后，用乙酸乙酯分层，萃取3次，每次乙酸乙酯120ml，合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压挥干溶剂得到白色固体36.2g，HPLC纯度98%，收率85%。展开剂条件：甲醇：DCM=1:8。
4）化合物I-6的制备
将化合物I-5（20g，0.0337mol），溶于THF100ml中，在5～15℃下搅拌，滴加入三氟乙酸(20ml),滴加完毕继续反应，TLC监测反应，3h反应完毕，过滤得到白色固体，用适量异丙醚洗滤饼，得到固体15g，纯度98%，收率89%。展开剂条件：甲醇：DCM =1：8加几滴三乙胺。
5）化合物I-7的制备
将化合物I-6(24g，0.0454mol)，溶于200ml二氯乙烷中，加入DIPEA(17.6g，0.136mol)，体系溶清，在0～5℃下搅拌，滴加入化合物III(8.5g，0.0476mol)的二氯乙烷溶液，TLC监测反应，1.5h后反应完毕，加入纯化水50ml，搅拌分层，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗一次，3mol/L的HCl洗一次，饱和盐水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂，得到白色固体28g，纯度98%，收率95.3%。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8。
6）杂质I 的制备
将化合物I-7(20g，0.0314mol)溶于200mlTHF中，水100ml中，反应体系澄清，在0～5℃下搅拌，加入氢氧化钾（1.93g，0.0345mol），继续在0～5℃反应，TLC监测反应，1h后反应完全，用3mol/L的HCl调PH=3，析出大量白色固体，过滤，滤饼用适量异丙醚打浆，过滤得到目标化合物杂质I 16.6g，纯度99.4%，收率97%，杂质I 分子量546，LC-MS [M+1]+=547。展开剂条件：甲醇：DCM=1：8。

Claims (9)

1.一种如式（1）所示的立他司特杂质I：
Figure 915537DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种如权利要求1所述的立他司特杂质I的制备方法，其特征在于，制备杂质I为下述合成路线：
Figure 114438DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求2所述的合成路线，其特征在于，所述杂质I化合物由下述步骤制得：
化合物I-2在pd/C的作用下进行苯环上的脱氯反应得到化合物I-3；
化合物I-3在碱性条件下上BOC2O保护基得到化合物I-4；
3）化合物I-4与化合物II 进行缩合反应得到I-5；
4)化合物I-5脱保护得到化合物I-6；
5)化合物I-6与化合物III进行缩合反应得到化合物I-7;
6）化合物I-7经过水解脱苄基得到杂质I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中脱氯反应所用的pd/C含量5%～10%；反应当量比1：（0.1～0.5）；反应加氢压力为1～2MPa；反应所用的溶剂为甲醇，乙醇，THF，DMF，水，二氧六环，DCM中的一种或多种；反应温度选自20℃～35℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中反应在碱性条件下上保护，所述的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸铯，碳酸锂，三乙胺，二异丙基乙基胺，DBU ，吡啶中的一种或多种；反应所用溶剂为甲醇，乙醇，THF，水，二氧六环，DCM，氯仿，二氯乙烷一种或多种；反应温度选自0℃～35℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中缩合反应所述的缩合剂为CDI，HATU,HOBT,DCC，EDCI中的一种或多种；所述的碱为三乙胺，DIPEA，DMAP中的一种或多种；所述的反应溶剂为THF，DMF，DMSO ，甲醇，乙醇中的一种或多种；反应温度选自10℃～40℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4）所述的脱保护的酸是5mol/LHCl二氧六环溶液，4mol/L HCl二氧六环溶液，三氟乙酸中一种或多种；所用的溶剂为甲醇，DCM，乙醇，丙酮，乙腈中的一种或多种；反应温度选自0℃～30℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5）所述的溶剂为DCM，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，THF，DMF中的一种或多种；所用的碱为有机碱三乙胺，DIPEA，DBU，DMAP中的一种或多种；反应温度选自-5℃～10℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤6）所用的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮，THF，DMF，乙腈，二氧六环中的一种或多种；所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂，碳酸铯中的一种或多种。
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