CN114539343A - 一种甘氨胆酸的制备方法 - Google Patents
一种甘氨胆酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114539343A CN114539343A CN202210230944.2A CN202210230944A CN114539343A CN 114539343 A CN114539343 A CN 114539343A CN 202210230944 A CN202210230944 A CN 202210230944A CN 114539343 A CN114539343 A CN 114539343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- glycocholic acid
- glycocholic
- ethyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims abstract description 19
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical group CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- -1 ethyl glycocholate Chemical compound 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种甘氨胆酸的制备方法。
背景技术
甘氨胆酸(Glycocholic acid.GCA)属于结合型胆汁酸,是胆汁酸的主要成分之一,是胆固醇的代谢产物,在血清中主要以蛋白结合形式存在,最后以钠盐形式分泌到胆汁中。在正常情况下,血清中GCA浓度是稳定的,但当肝脏病变时,GCA的浓度就会升高,这可作为肝功能一项灵敏指标,反映肝病严重程度。在应用方面,可以作为药用辅料,作为难溶性药物注射剂的载体。
目前国内甘氨胆酸主要来自动物胆汁提取,产量及质量都受到限制,不能很好地满足市场需求,而合成的甘氨胆酸产品主要依赖进口。报道的合成技术,主要有叠氮法、混合酸酐法和缩合剂法等。
叠氮试剂对水敏感,而且叠氮中间体存在安全隐患,因此,叠氮法不适合工业化生产。
混合酸酐法的合成路线如下:采用氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯与胆酸反应,生成活性很高的混合酸酐,然后与甘氨酸乙酯进行缩合反应,生成的甘氨胆酸乙酯含有较多杂质,需要硅胶柱层析纯化,得到纯度合格的甘氨胆酸乙酯后再经碱性水解得到甘氨胆酸。由于氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯毒性都比较大,在运输、保存和使用过程中危险性都比较高,且属于基因毒性试剂,因此该方法受到很大限制,不适合工业化生产。例如,目前专利WO2010128472A1采用了混合酸酐法制备甘氨胆酸,为了避免生成难以纯化的杂质,采用丙酮和水作为反应溶剂,但是由于混合酸酐活性较高,在水中只能短暂存在,因此,该法不适合工业化生产。
缩合剂法的合成路线如下:采用缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基乙胺(EDIA)和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)等与胆酸反应生成活性中间体,再与甘氨酸乙酯缩合生成甘氨胆酸乙酯。采用上述几种缩合剂生成的副产物较难除去,纯度偏低,后处理过程复杂,需要柱层析纯化,不仅产生大量固废,还要使用大量溶剂,蒸发溶剂又要占用很多时间,整个过程费时费力,成本偏高,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上,提供一种甘氨胆酸的制备方法,以N,N-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂和纳米氧化钙为缚酸剂,对原料胆酸进行活化处理,所得活性中间体具有良好的稳定性,与甘氨酸乙酯盐酸盐进行缩合反应制备甘氨胆酸乙酯,再进行水解反应制备目标产物甘氨胆酸。本发明制备方法简单,不易发生副反应,杂质含量低,纯化简单便捷,省去了柱层析纯化,节省大量时间,减少溶剂的使用,成本得到很大程度的降低,收率和纯度较高,适合工业化大规模生产。
本发明的技术方案如下:
一种甘氨胆酸的制备方法,它包括以下步骤:
(1)将胆酸、纳米氧化钙和溶剂混合均匀,控制温度在-5~10℃的条件下向所得混合溶液中加入N,N-羰基二咪唑,在20~40℃的条件下进行活化反应,待反应结束,再向所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐,在20~40℃的条件下继续进行缩合反应,制备甘氨胆酸乙酯;
(2)将步骤(1)中所得产物甘氨胆酸乙酯和溶剂混合均匀后,向所得混合溶液中后加入碱,在50~70℃的条件下进行水解反应,待反应结束,再向所得反应液中加入酸调节其pH至5-6,采用乙酸乙酯进行萃取,萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3-4,抽滤、水洗、干燥后得到甘氨胆酸;具体合成路线如下:
对于本发明而言,在步骤(1)中,在以N,N-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂和纳米氧化钙为缚酸剂,对原料胆酸进行活化处理,所得活性中间体具有良好的稳定性,再与甘氨酸乙酯盐酸盐进行缩合反应制备甘氨胆酸乙酯时,不易发生副反应,杂质含量低,提高了反应效率,克服了现有技术中活性中间体普遍存在活性太高,稳定性差,容易发生副反应,导致杂质含量高,不易除去,使得产物收率和纯度偏低,需要柱层析纯化,后处理过程复杂,不适合工业化生产的难题。
在对原料胆酸进行活化处理的过程中,需要严格控制纳米氧化钙和N,N-羰基二咪唑(CDI)的添加量。当纳米氧化钙的添加量偏低时,不利于反应的顺利进行,容易导致反应不完全,使得活化中间体的收率和纯度偏低;当纳米氧化钙的添加量偏高时,容易发生副反应,且成本增加,导致反应物料过剩,降低了活化反应的效率。本发明在步骤(1)中,控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:0.8~2,可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2,为了获得更好的效果,控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1~1.5,进一步优选地,控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1。
在活化反应的过程中,也需要控制N,N-羰基二咪唑(CDI)的添加量,当N,N-羰基二咪唑(CDI)的添加量偏低时,不利于反应的顺利进行,导致活化反应不完全,使得活化中间体的收率和纯度偏低;当N,N-羰基二咪唑(CDI)的添加量偏高时,特别容易发生副反应,导致杂质的含量偏高,需要柱层析纯化,后处理过程复杂,所得活化中间体的收率和纯度偏低。因此,在步骤(1)中,控制胆酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8~1.5;胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8~1.5,可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5,为了获得更好的效果,控制胆酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:1~1.3,进一步优选地,控制胆酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:1。
对于本发明而言,在步骤(1)中,所选择的溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选为四氢呋喃。
在步骤(1)中,活化反应的时间为0.5~2小时,可以但不局限于0.5小时、1小时、1.5小时或2小时,为了获得更好的效果,活化反应的时间为1小时。
在本发明中,向活化反应完成后所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐,在20~40℃的条件下继续进行缩合反应,制备甘氨胆酸乙酯时,需要控制甘氨酸乙酯盐酸盐的添加量,当甘氨酸乙酯盐酸盐的添加量高或偏低时,不利于反应的进行,容易发生副反应,导致杂质的含量偏高,后处理过程复杂,需要柱层析纯化,产物甘氨胆酸乙酯的收率和纯度偏低。因此,在步骤(1)中,控制胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8~1.5,可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5,为了获得更好的效果,控制胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1~1.3,进一步优选地,控制胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1。
对于本发明而言,在步骤(1)中,缩合反应的时间为8~16小时,可以但不局限于8小时、10小时、12小时、14小时或16小时,为了获得更好的效果,缩合反应的时间为12小时。
在步骤(1)中,缩合反应结束后,所得产物的后处理过程简单,不需要柱层析纯化,加入饱和食盐水进行分层,所得有机相加压蒸掉溶剂,加入丙酮和水混合溶液打浆和洗涤,干燥,得到甘氨胆酸乙酯,收率达到90%以上,纯度达到98%以上。
对于本发明而言,在步骤(2)中,将步骤(1)中所得产物甘氨胆酸乙酯和溶剂混合均匀后,向所得混合溶液中后加入碱,在50~70℃的条件下进行水解反应,在水解反应过程中需要控制碱的加入量以及反应温度。在水解反应过程中,所选择的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化锂中的一种或几种;优选地,所选择的碱为氢氧化钠或氢氧化钾,更优选地,所选择的碱为氢氧化钠。
在水解反应过程中,碱可以选择直接加入,也可以选择以水溶液的形式加入。在水解反应的过程中,碱的加入量偏低时,水解反应不完全,导致目标产物的收率降低;碱的加入量偏高时,容易发生副反应,导致杂质的含量偏高,需要柱层析纯化,后处理过程复杂,所得产物的收率和纯度偏低。因此,在步骤(2)中,控制甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1~2,可以但不局限于1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2,为了获得更好的效果,控制甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1.2~1.6,进一步优选地,控制甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1.3。
在本发明中,在水解反应的过程中,需要控制反应过程中的反应温度,温度过高或过低容易出现副反应,产生大量副产物,反应不完全等现象,导致产物甘氨胆酸的收率降低,纯度不高。在本发明中控制反应温度为50~70℃,可以但不局限于50℃、55℃、60℃、65℃或70℃,为了获得更好的效果,反应温度为60~65℃,进一步优选地,反应温度为60℃。
在步骤(2)中,水解反应的时间为1~6小时,可以但不局限于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时,为了获得更好的效果,水解反应的时间为3小时。水解反应结束后,向所得反应液中加入酸调节其pH至5-6,采用乙酸乙酯进行萃取,萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3-4,抽滤、水洗、干燥后得到甘氨胆酸,不需要柱层析纯化,后处理过程简单,收率达到90%以上,纯度达到99%以上。
在步骤(2)中,水解反应后,先采用酸调节其pH至5-6,采用乙酸乙酯进行萃取,所选择的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、草酸或苹果酸中的一种或几种,优选为盐酸。萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3-4。在本发明中,在后处理的过程中,需要严格控制其pH,pH值偏高时,后处理过程中带羧基杂质无法有效去除;而当pH偏低时,甘氨胆酸析出,从而将杂质包裹在产物中,无法有效纯化。
在步骤(2)中,水解反应时所选择的溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或水中的一种或几种,为了获得更好的效果,所选择的溶剂为水或乙醇与水的混合溶液,在乙醇与水的混合溶液中乙醇与水的体积比可以根据需要进行选择,例如,乙醇与水的体积比1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。
采用本发明的技术方案,优势如下:
本发明以N,N-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂和纳米氧化钙为缚酸剂,对原料胆酸进行活化处理,所得活性中间体具有良好的稳定性,与甘氨酸乙酯盐酸盐进行缩合反应制备甘氨胆酸乙酯,继再进行水解反应制备目标产物甘氨胆酸,制备方法简单,不易发生副反应,杂质含量低,提高了反应效率,收率和纯度较高,收率达到90%以上,纯度达到99%以上,后处理简单,不需要柱层析纯化,大大缩短了生产周期,避免了大量固废的产生,生产成本低,适合工业化大规模生产。
附图说明
图1是实施例1中甘氨胆酸乙酯的1H-NMR谱图;
图2是实施例1中甘氨胆酸的1H-NMR谱图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明中的甘氨胆酸的制备方法作进一步的说明,但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
(1)向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.09g)和纳米氧化钙(1.15g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.22g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.78g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(9.05g,产率=92.8%,纯度>98%)。甘氨胆酸乙酯的1H-NMR谱图如图1所示。
(2)向干净的100mL单口烧瓶中加入甘氨胆酸乙酯(9.00g)和水(85mL),搅拌均匀后,加入氢氧化钠(0.95g)的水溶液(15mL),在50℃的条件下搅拌反应3小时。所得反应液用盐酸(1N)调节其pH至5-6,乙酸乙酯(50mL)萃取;萃取后所得水相继续加盐酸调节其pH至2-3,析出白色固体,抽滤,用水冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸7.7g,产率=90.7%,纯度>99%。甘氨胆酸的1H-NMR谱图如图2所示。
实施例2
向干净的2000mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(800mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,81.05g)和纳米氧化钙(11.8g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(32.6g)的四氢呋喃(100mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(28.0g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(200mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,610mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,100mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(91.0g,产率=93%,纯度约为98%)。
实施例3
向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.10g)和纳米氧化钙(2.30g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.24g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.80g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(8.11g,产率=82.9%,纯度约为98%)。
实施例4
向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.10g)和纳米氧化钙(1.16g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.22g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(4.17g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(9.01g,产率=92.0%,纯度约为91%)。
对比例1
向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.07g)和三乙胺(2.08g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.21g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.78g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(8.0g,产率=82%,纯度约为90%)。
对比例2
向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.09g)和碳酸钾(2.73g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.22g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.79g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(5.88g,产率=60%,纯度约为91%)。
对比例3
向干净的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(80mL),在氮气保护下,加入胆酸(CA,8.08g)和纳米氧化钙(1.14g),搅拌均匀后,所得混合溶液冰浴降温至0-5℃,滴加CDI(3.86g)的四氢呋喃(10mL)溶液,在20~40℃的条件下搅拌反应1小时后,向反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.78g),在20~40℃的条件下搅拌反应12小时。待反应结束后,抽滤除去无机盐,加入饱和盐水(20mL),分层后所得有机相减压蒸掉溶剂,加入丙酮和水(v/v,1/1,60mL)打浆,抽滤后用丙酮和水(v/v,1/1,6mL)冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸乙酯(7.23g,产率=73.9%,纯度约为93%)。
对比例4
向干净的100mL单口烧瓶中加入实施例3中制备的甘氨胆酸乙酯(9.00g)和水(85mL),搅拌均匀后,加入氢氧化钠(1.38g)的水溶液(15mL),在80℃的条件下搅拌反应3小时。所得反应液用盐酸(1N)调节其pH至5-6,乙酸乙酯(50mL)萃取;萃取后所得水相继续加盐酸调节其pH至2-3,析出白色固体,抽滤,用水冲洗滤饼,50℃烘干,得到甘氨胆酸(6.6g,产率=77.7%,纯度约为94%)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,它包括以下步骤:
(1)将胆酸、纳米氧化钙和溶剂混合均匀,控制温度在-5~10℃的条件下向所得混合溶液中加入N,N-羰基二咪唑,在20~40℃的条件下进行活化反应,待反应结束,再向所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐,在20~40℃的条件下继续进行缩合反应,制备甘氨胆酸乙酯;
(2)将步骤(1)中所得产物甘氨胆酸乙酯和溶剂混合均匀后,向所得混合溶液中后加入碱,在50~70℃的条件下进行水解反应,待反应结束,再向所得反应液中加入酸调节其pH至5-6,采用乙酸乙酯进行萃取,萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3-4,抽滤、水洗、干燥后得到甘氨胆酸;具体合成路线如下:
其中,
在步骤(1)中,所述胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:0.8~2;所述胆酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8~1.5;所述胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8~1.5;
在步骤(2)中,所述甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1~2;所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化锂中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1~1.5;优选为1:1。
3.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述胆酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:1~1.3;优选为1:1。
4.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1~1.3;优选为1:1。
5.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;优选为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述活化反应的时间为0.5~2小时,优选为1小时;所述缩合反应的时间为8~16小时,优选为12小时。
7.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1.2~1.6,优选为1:1.3;所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾,优选为氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述水解反应的温度为60~65℃,优选为60℃;所述水解反应的时间为1~6小时,优选为3小时。
9.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、草酸或苹果酸中的一种或几种;优选为盐酸。
10.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或水中的一种或几种;优选为水或乙醇与水混合溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210230944.2A CN114539343B (zh) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210230944.2A CN114539343B (zh) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114539343A true CN114539343A (zh) | 2022-05-27 |
CN114539343B CN114539343B (zh) | 2024-03-19 |
Family
ID=81664427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210230944.2A Active CN114539343B (zh) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114539343B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785184A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-14 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
Citations (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002028411A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
WO2002028882A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Bile acid prodrugs of l-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
US20020151529A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-10-17 | Cundy Kenneth C. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
US20040157262A1 (en) * | 1996-04-30 | 2004-08-12 | Michel Kohl | Conjugates of haptens to beta-lactam derivatives and their use for detecting and/or quantifying haptens in solution and device for implementation thereof |
CN101307088A (zh) * | 2008-07-08 | 2008-11-19 | 四川大学 | 一种胆酸偶联物的制备方法 |
US20090149424A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-06-11 | Mediplex Corporation, Korea | Heparin conjugates and methods |
WO2010117796A2 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Codexis, Inc. | Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids |
WO2010128472A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Prodotti Chimici E Alimentari Spa | Method for the synthesis of glycocholic acid |
CN102078304A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-06-01 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种胰岛素载药微球及其制备方法 |
CN102225962A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-10-26 | 东北林业大学 | 小檗碱9位酰胺键合胆酸的新衍生物及制备方法 |
US20120027690A1 (en) * | 2009-04-09 | 2012-02-02 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Ph-sensitive graft copolymer, manufacturing method for same, and polymer micelles using method |
CN103626825A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-03-12 | 承德医学院 | 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 |
CN103739703A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-04-23 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 甘胆酸免疫原、抗甘胆酸特异性抗体及检测试剂 |
CN103760348A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-04-30 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 一种甘胆酸免疫检测试剂及其制备和检测方法 |
CN103992337A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-08-20 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 |
CN105481977A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-04-13 | 北京华信缘生物技术有限公司 | 一种基于抗甘胆酸特异性抗体的甘胆酸的免疫检测试剂及其制备方法 |
CN106366193A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-01 | 广东工业大学 | 一种以胆酸为原料制备甘氨胆酸多克隆抗体的方法 |
CN109761979A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-05-17 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种含3-三氟甲基-苯基取代基的二氮杂螺环类衍生物及其制备方法和应用 |
CN110878113A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-03-13 | 成都贝诺科成生物科技有限公司 | 一种具有抗菌活性的胆酸衍生物及其药用组合物 |
US20210101926A1 (en) * | 2019-10-07 | 2021-04-08 | Dipharma Francis S.R.L. | Synthesis of glycoconjugate derivatives of a bile acid |
-
2022
- 2022-03-10 CN CN202210230944.2A patent/CN114539343B/zh active Active
Patent Citations (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040157262A1 (en) * | 1996-04-30 | 2004-08-12 | Michel Kohl | Conjugates of haptens to beta-lactam derivatives and their use for detecting and/or quantifying haptens in solution and device for implementation thereof |
WO2002028411A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
WO2002028882A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Bile acid prodrugs of l-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
US20020151529A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-10-17 | Cundy Kenneth C. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
US20090149424A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-06-11 | Mediplex Corporation, Korea | Heparin conjugates and methods |
CN101307088A (zh) * | 2008-07-08 | 2008-11-19 | 四川大学 | 一种胆酸偶联物的制备方法 |
WO2010117796A2 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Codexis, Inc. | Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids |
US20120027690A1 (en) * | 2009-04-09 | 2012-02-02 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Ph-sensitive graft copolymer, manufacturing method for same, and polymer micelles using method |
WO2010128472A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Prodotti Chimici E Alimentari Spa | Method for the synthesis of glycocholic acid |
CN102078304A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-06-01 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种胰岛素载药微球及其制备方法 |
CN102225962A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-10-26 | 东北林业大学 | 小檗碱9位酰胺键合胆酸的新衍生物及制备方法 |
CN103626825A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-03-12 | 承德医学院 | 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 |
CN103739703A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-04-23 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 甘胆酸免疫原、抗甘胆酸特异性抗体及检测试剂 |
CN103760348A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-04-30 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 一种甘胆酸免疫检测试剂及其制备和检测方法 |
CN103992337A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-08-20 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 |
CN105481977A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-04-13 | 北京华信缘生物技术有限公司 | 一种基于抗甘胆酸特异性抗体的甘胆酸的免疫检测试剂及其制备方法 |
CN106366193A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-01 | 广东工业大学 | 一种以胆酸为原料制备甘氨胆酸多克隆抗体的方法 |
CN109761979A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-05-17 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种含3-三氟甲基-苯基取代基的二氮杂螺环类衍生物及其制备方法和应用 |
US20210101926A1 (en) * | 2019-10-07 | 2021-04-08 | Dipharma Francis S.R.L. | Synthesis of glycoconjugate derivatives of a bile acid |
CN110878113A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-03-13 | 成都贝诺科成生物科技有限公司 | 一种具有抗菌活性的胆酸衍生物及其药用组合物 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
LIYING ZHANG ET AL.: "Novel Liver-targeted conjugates of Glycogen Phosphorylase Inhibitor PSN-357 for the Treatment of Diabetes: Design, Synthesis, Pharmacokinetic and Pharmacological Evaluations", 《SCIENTIFIC REPORTS》, pages 1 - 14 * |
MANOJ MANICKAM ET AL.: "Exploration of diphenylalkyloxadiazoles as novel cardiac myosin activator", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 1998, pages 2369 - 2374 * |
MARIETA NICHIFOR ET AL.: "Bile acids covalently bound to polysaccharides 1. Esters of bile acids with dextran", 《EUROPEAN POLYMER JOURNAL》, vol. 35, pages 2125 - 2129, XP085605897, DOI: 10.1016/S0014-3057(99)00013-0 * |
QINGYONG LI ET AL.: "Synthesis, Anticancer Activities, Antimicrobial Activities and Bioavailability of Berberine–Bile Acid Analogues", 《LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY》, vol. 9, pages 573 - 580, XP055500587, DOI: 10.2174/157018012800673010 * |
叶俊 等: "甘氨胆酸钠的合成工艺改进", 《化工时刊》, vol. 28, no. 2, pages 18 - 20 * |
徐仲杰 等: "简便的13C标记甘氨胆酸的合成方法", 《精细化工》, vol. 27, no. 12, pages 1216 - 1217 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785184A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-14 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114539343B (zh) | 2024-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114539343A (zh) | 一种甘氨胆酸的制备方法 | |
CN102317256B (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
CN102070635B (zh) | 一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法 | |
CN101723971B (zh) | 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 | |
CN112679498A (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
CN111100118A (zh) | 一种立他司特杂质及其制备方法 | |
CN106883227B (zh) | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 | |
CN111072660A (zh) | 一种瑞来巴坦的简便制备方法 | |
CN113234080A (zh) | 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法 | |
CN106496220B (zh) | 一种麦角醇的制备方法 | |
CN112940062B (zh) | 一种16-去氢黄体酮的制备方法 | |
CN111943981A (zh) | 一种磷丙替诺福韦的制备方法 | |
CN111574520A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅴ | |
CN116333027A (zh) | 一种高收率甘氨胆酸的制备方法 | |
CN103408542A (zh) | 一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法 | |
CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
CN101654426A (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
CN110452165B (zh) | 一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法 | |
CN117965653A (zh) | 一种氟雷拉纳关键中间体的酶合成方法 | |
JPH07267985A (ja) | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 | |
CN115232020A (zh) | 一种合成n,n-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法及其应用 | |
JP2928564B2 (ja) | アミノ酸メチルエステル鉱酸塩の製造法 | |
CN117986181A (zh) | 一种高纯度胆红素二牛磺酸钠的制备方法 | |
CN116239493A (zh) | 一种Linker类化合物的合成方法 | |
CN118063418A (zh) | 一种2-甲基-7-硝基苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |