CN102078304A - 一种胰岛素载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的药物，其中，所述载体为聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)；所述药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的复合粒子，所述吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；所述药物占所述胰岛素载药微球的质量百分数为1％～10％。本发明还提供了一种胰岛素载药微球的制备方法。本发明提供的胰岛素载药微球口服给药时，能够实现胰岛素在肠道中的释放和吸收，能够提高胰岛素的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于载药微球技术领域，尤其涉及一种胰岛素载药微球及其制备方法。
背景技术
近年来，多肽和蛋白类药物在疾病预防和治疗中的作用日益突出，但是，这类药物具有分子量大、脂溶性差、不易透过生物膜、易受胃肠道内的强酸和蛋白酶的影响而发生变性等特点，因此，此类药物不适于口服，一般以注射给药为主，如治疗糖尿病的胰岛素。对于糖尿病患者来说，每天注射数次胰岛素不仅麻烦，而且会出现皮肤红肿、痛痒、硬结、感染，甚至出现皮下脂肪萎缩或纤维化增生等严重的副作用。因此，胰岛素的非注射给药制剂，尤其是口服剂型的研究与开发成为研究的热点之一。
现有技术已经公开了多种胰岛素口服剂型及其制备方法，如申请号为200410010735.9的中国专利文献公开了一种载有胰岛素的生物降解高分子微球，该微球具有核壳结构，核中含有纳米尺寸的胰岛素微晶，壳由可生物降解高分子材料构成，微球的直径为0.5～10微米，胰岛素的质量百分含量为1％～10％，该微球较为稳定，而且能够生物降解，但是该微球不具有pH敏感性，无法实现胰岛素在胃中不释放而在肠中释放的目的。Biomaterials(Biomaterials 30(2009)2329-2339；Adv.Funct.Mater.2010，20，3695～3700)公开了一种用于胰岛素口服给药的聚γ-谷氨酸与壳聚糖的复合体系，其中，聚γ-谷氨酸具有pH敏感性，能够保护胰岛素安全到达肠部并在肠道中被吸收。但是，该复合体系中胰岛素较难透过肠道上皮细胞，其生物利用度较低。
在口服药物制剂中引入吸收促进剂是提高口服药物生物利用度的有效方法。吸收促进剂能够改变粘液流变学性质，提高膜的流动性，从而提高药物的膜透过性，促进口服药物的吸收。研究发现，胆汁酸类物质能够显著打开肠上皮细胞的紧密连接，从而促进药物的旁细胞和跨细胞吸收，从而提高药物的生物利用度(J Pharm Sci.1997 Jul；86(7)：779～85)；多胺类物质可促进细胞增殖，对于维持正常肠道黏膜的完整性具有十分重要的作用，而且能够显著提高口服药物在肠道部位的吸收(Journal of Controlled Release 111(2006)27～34)；脂肪酸类物质能够扩大细胞间隙，改善膜的通透性，也能够有效促进药物的吸收。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种胰岛素载药微球及其制备方法，本发明提供的胰岛素载药微球口服给药时，能够实现胰岛素在肠道中的释放和吸收，而且能够提高胰岛素的生物利用度。
本发明提供了一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的药物，其中，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物；
所述药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的复合粒子，所述吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；
所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
所述药物占所述胰岛素载药微球的质量百分数为1％～10％。
优选的，所述吸收促进剂为精胺、亚精胺、聚乙烯亚胺改性的胆酸、聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、聚乙烯亚胺改性的辛酸、聚乙烯亚胺改性的油酸、聚乙烯亚胺改性的月桂酸、聚赖氨酸改性的胆酸、聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、聚赖氨酸改性的辛酸、聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸。
优选的，所述吸收促进剂为由数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、由数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、由数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或由数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质。
本发明还提供了一种胰岛素载药微球的制备方法，包括以下步骤：
将吸收促进剂溶于溶剂中，得到胶束溶液，所述吸收促进剂为聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到胰岛素水溶液中，混合均匀后，向得到的混合溶液中滴加氢氧化钠溶液，得到由胰岛素和吸收促进剂组成的药物，所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
将所述药物和载体材料在N，N-二甲基甲酰胺中混合，然后与含有表面活性剂的植物油混合乳化，得到乳液，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质量百分数为1％～10％；
以乙醚为萃取剂萃取所述乳液，得到胰岛素吸收促进载药微球。
优选的，所述吸收促进剂按照以下方法制备：
将胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合反应，得到活化的胆酸类物质或活化的脂肪酸类物质；
向所述活化的胆汁酸类物质或活化的脂肪酸类物质中加入聚乙烯亚胺或聚赖氨酸，反应后得到吸收促进剂。
优选的，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为500～30000。
优选的，所述聚赖氨酸的数均分子量为500～30000。
优选的，所述吸收促进剂为聚乙烯亚胺改性的胆酸、聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、聚乙烯亚胺改性的辛酸、聚乙烯亚胺改性的油酸、聚乙烯亚胺改性的月桂酸、聚赖氨酸改性的胆酸、聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、聚赖氨酸改性的辛酸、聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸。
本发明还提供了一种胰岛素载药微球的制备方法，包括以下步骤：
将多胺类物质溶于去离子水中，得到胶束溶液；
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到胰岛素水溶液中，混合均匀后，向得到的混合溶液中加入氢氧化钠溶液，得到由胰岛素和多胺类物质组成的药物，所述多胺类物质与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
将所述药物和载体材料在N，N-二甲基甲酰胺中混合，然后与含有表面活性剂的植物油混合乳化，得到乳液，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质重量百分数为1％～10％；
以乙醚为萃取剂萃取所述乳液，得到胰岛素载药微球。
优选的，所述多胺类物质为精胺或亚精胺。
与现有技术相比，本发明首先将胰岛素与吸收促进剂复合成药物，然后将其与载体材料一起制备成包括载体和被包覆药物的载药微球。其中，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，其中，聚(L-谷氨酸)为pH值敏感性聚合物，口服给药时，其受胃液影响发生收缩，较好的保护药物的活性；而达到肠道后，由于pH值的升高，载体材料膨胀溶解或降解，实现药物在肠道内的释放和吸收；而聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够调节药物在肠道内的释放速度，使得药物缓慢释放并充分发挥药效。
本发明提供的载药微球所包裹的药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的复合粒子，在肠道内释放后，其中的吸收促进剂发挥吸收促进作用，促进胰岛素在肠道中的吸收，从而提高胰岛素的生物利用度。另外，本发明中的吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质，均为电正性的吸收促进剂，可以与电负性的胰岛素发生静电复合形成药物，制备过程简单，得到的药物安全无毒。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例26提供的聚L-赖氨酸的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例43提供的产物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例45制备的胶束溶液的透射电镜照片；
图5为本发明实施例45制备的胶束溶液的粒径分布曲线图；
图6为本发明实施例46制备的胰岛素复合粒子的透射电镜照片；
图7为本发明实施例47制备的空白微球的扫描电镜照片；
图8为本发明实施例47制备的载药微球的扫描电镜照片。
具体实施方式
本发明提供了一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的药物，其中，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物；
所述药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的胰岛素复合粒子，所述吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；
所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
所述药物占所述胰岛素载药微球的质量百分数为1％～10％。
本发明提供的胰岛素载药微球包括载体和被包覆在所述载体内的药物，该载药微球可以通过口服给药的方式实现在肠道内的释放和吸收，从而避免注射给药带来的痛苦。
所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)具有良好的生物相容性，其侧链带有羧基，该侧羧基具有pH值敏感性，能够使得载药微球在胃中不释放而在肠道中释放。聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性，与聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)混合后作为载体材料能够使得载药微球在肠道内的释放速度可控，从而发挥更好的药效。
按照本发明，所述聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的数均分子量优选为5000～2000000，更优选为10000～100000，最优选为15000～50000。当载体为聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物时，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物占所述聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物总质量的5％～50％。
在本发明中，所述载体可以为完全脱保护的聚(L-谷氨酸)，也可以为部分脱保护的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，其脱保护率优选为1％～100％，更优选为30％～60％，最优选为45％～55％。
本发明对所述聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
L-谷氨酸和苯甲醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-苄基-L-谷氨酸；
所述γ-苄基-L-谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
将所述γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐溶解于有机溶剂中，在伯胺引发剂的作用下发生开环聚合反应，得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)；
对所述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)进行脱苄基保护，得到聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。
首先将L-谷氨酸和苯甲醇优选在50℃～70℃，更优选在60℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，继续搅拌反应0.5h～1.5h，反应液变为澄清时结束反应，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-苄基-L-谷氨酸。其中，所述L-谷氨酸和苯甲醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1；所述浓硫酸的质量浓度优选为50％～80％，更优选为60％～70％。
将所述γ-苄基-L-谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入无水溶剂，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐。其中，所述γ-苄基-L-谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
将所述γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐溶解于溶剂中，加入伯胺引发剂，搅拌的条件下发生开环聚合反应，将生成的产物用冰乙醚沉降、抽滤后，再用氯仿溶解，经乙醚沉淀后，得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)。所述溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。所述伯胺引发剂优选为含1～2个伯胺数、分子量为50～1000的伯胺引发剂，更优选为正己胺、丙炔胺或己二胺。所述伯胺引发剂与所述γ-苄基-L-谷氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1∶5～300，更优选为1∶10～250，最优选为1∶20～200。所述搅拌反应的温度优选为20℃～30℃，所述搅拌反应的时间优选为60h～80h；
对所述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)进行脱苄基保护，即可得到保护基全部脱除的聚(L-谷氨酸)或部分脱除的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。本发明对所述脱保护的方法没有特殊限制，优选为溴化氢/乙酸溶液法，具体包括以下步骤：
25℃下，将聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸中，搅拌的条件下向得到的溶液中加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢乙酸溶液，搅拌反应5min～90min，反应温度为0℃～30℃，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(L-谷氨酸)或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。其中，所述有机酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)中的苄基的摩尔比为1∶4。
在本发明中，所述载体包载的药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的胰岛素复合粒子，其中，胰岛素为电负性药物，吸收促进剂为电正性的多胺类物质或由电正性的聚乙烯亚胺或聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或脂肪酸类物质，电负性的胰岛素与电正性的吸收促进剂能够通过静电复合的方式形成胰岛素复合粒子，从而包载在所述载体中。
按照本发明，所述吸收促进剂为多胺类物质或由电正性的聚合物改性的胆汁酸类物质或脂肪酸类物质，如聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；其中，所述多胺类物质优选为精胺或亚精胺；所述胆汁酸类物质优选为胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸或甘氨胆酸；所述脂肪酸类物质优选为辛酸、月桂酸或油酸；所述电正性的聚合物为聚乙烯亚胺或聚赖氨酸，其中，所述聚乙烯亚胺的数均分子量优选为500～30000，更优选为1000～10000，最优选为1000～5000；所述聚赖氨酸的数均分子量优选为500～30000，更优选为1000～10000，最优选为1000～5000。
即，所述吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质，优选为精胺、亚精胺、聚乙烯亚胺改性的胆酸、聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、聚乙烯亚胺改性的辛酸、聚乙烯亚胺改性的油酸、聚乙烯亚胺改性的月桂酸、聚赖氨酸改性的胆酸、聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、聚赖氨酸改性的辛酸、聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸，更优选为精胺、亚精胺、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的胆酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的辛酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的油酸、数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的月桂酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的胆酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的辛酸、数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸。
本发明对所述多胺类物质的来源没有特殊限制，可以从市场上购得；所述电正性的聚合物改性的胆汁酸类物质或脂肪酸类物质优选按照以下方法制备：
将胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合反应，得到活化的胆酸类物质或活化的脂肪酸类物质；
向所述活化的胆汁酸类物质或活化的脂肪酸类物质中加入聚乙烯亚胺或聚赖氨酸，反应后得到吸收促进剂。
首先将胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在溶剂中混合，进行活化反应，其中胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比优选为1∶0.8～2∶0.8～2.5，更优选为1∶1～1.5∶1～2；所述活化反应的温度优选为室温，时间优选为10h以上，更优选为15h以上，最优选为20h以上；所述溶液优选为去离子水和四氢呋喃的混合溶液，或者为乙醇和二甲基亚砜的混合溶液。
将胆汁酸类物质或脂肪酸类物质活化后，向其中加入聚乙烯亚胺溶液或聚赖氨酸溶液，反应后得到聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质。其中，所述胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与所述聚乙烯亚胺或聚赖氨酸的摩尔比优选为1∶0.1～1.5，更优选为1∶0.12～1；所述反应的温度优选为室温，时间优选为60h以上，更优选为70h以上，最优选为70h～75h。
按照本发明，所述聚乙烯亚胺优选为数均分子量为500～30000的寡聚乙烯亚胺，更优选为数均分子量为500～30000的支化寡聚乙烯亚胺，所述聚乙烯亚胺可以由市场上购得。所述聚赖氨酸优选为数均分子量为500～30000的聚赖氨酸，更优选为数均分子量为500～30000的线型聚赖氨酸，所述聚赖氨酸优选按照以下方法制备：
将市售的带有保护基团的赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐；
所述ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐在伯胺引发剂的引发作用下发生开环聚合反应，得到聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸；
将所述聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸进行脱苄氧羰基保护，得到聚赖氨酸。
所述电负性的胰岛素与所述电正性的吸收促进剂可以通过静电复合的方式制备成药物，具体包括以下步骤：
将吸收促进剂溶于溶剂中，得到胶束溶液；
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到胰岛素水溶液中，混合均匀后，向得到的混合溶液中加入氢氧化钠溶液，得到由胰岛素和吸收促进剂组成的药物，所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1。
首先将吸收促进剂制备成胶束溶液，当吸收促进剂为多胺类物质时，将多胺类物质溶于水中，搅拌均匀后即可得到胶束溶液；当吸收促进剂为聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质时，具体包括以下步骤：
将聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质溶于有机溶剂中，优选搅拌10h以上，更优选搅拌15h以上后，将溶液转入透析袋中透析两天后得到胶束溶液。所述溶剂为二甲基亚砜或者为乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂。
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到所述胰岛素水溶液中，继续搅拌，使溶液混合均匀。在搅拌的过程中，电负性的胰岛素与电正性的吸收促进剂发生静电复合，结合成复合粒子。混合均匀后，向所述混合溶液中滴加氢氧化钠溶液，待溶液浑浊时，停止搅拌，静置，弃去上清液后，得到胰岛素和吸收促进剂的复合粒子，即能够包载在载体中的药物。所述胰岛素水溶液优选按照以下方法制备：将胰岛素与水混合后，向得到的混合溶液中滴加盐酸直至胰岛素溶解，得到胰岛素水溶液。在所述药物中，所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1，优选为5～90∶1，更优选为10～60∶1。
所述药物进入人体后，吸收促进剂发挥作用，促进胰岛素在人体内的吸收，从而提高其生物利用度。但是由于胰岛素为蛋白质类药物，口服极易发生变性，因此，本发明将所述药物与载体材料结合制备成载药微球，从而使得胰岛素可以口服给药。本发明提供的载药微球中，所述药物占所述胰岛素载药微球质量百分数为1％～10％，优选为5％～9％。
所述载药微球按照以下方法制备：
将所述药物和载体材料在N，N-二甲基甲酰胺中混合，然后与含有表面活性剂的植物油混合乳化，得到乳液，所述载体材料为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质量百分数为1％～10％；
以乙醚为萃取剂萃取所述乳液，得到胰岛素载药微球。
首先将载体材料溶于N，N-二甲基甲酰胺中，混合均匀后加入所述药物，得到混合溶液；所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质量百分数为1％～10％，优选为5％～9％。所述载体材料为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，与上文所述的载体材料相同。
得到混合溶液后，在搅拌的条件下将所述混合溶液与含有表面活性剂的植物油混合并进行乳化，得到乳液。在搅拌的过程中，载体材料将药物包裹起来，形成载药微球。所述植物油优选为玉米油或大豆油，所述表面活性剂优选为脂肪酸山梨坦类表面活性剂，更优选为Span80；所述搅拌的速度优选为2000rpm～5000rpm，更优选为3000rpm～4000rpm；所述搅拌的时间优选为3min～7min，更优选为4min～5min。
得到乳液后，在搅拌的条件下，用乙醚对所述乳液进行萃取，静置除去乙醚后即可得到载药微球。
所述载药微球的粒径优选为100nm～100μm，更优选为500nm～50μm；所述载药微球的载药量优选为1％～15％，更优选为5％～10％；所述载药微球的包封率优选为85％～100％，更优选为90％～100％。
在本发明提供的载药微球中，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，其中，聚(L-谷氨酸)为pH敏感性聚合物，口服给药时，其受胃液影响发生收缩，较好的保护药物的活性；而达到肠道后，由于pH值的升高，载体材料膨胀溶解或降解，实现药物在肠道内的释放和吸收；而聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够调节药物在肠道内的释放速度，使得药物释放速度可控并充分发挥药效。
本发明提供的载药微球包裹的药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的胰岛素复合粒子，在肠道内释放后，其中的吸收促进剂发挥吸收促进作用，促进胰岛素在肠道中的吸收，从而提高胰岛素的生物利用度。另外，本发明中的吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质，均为电正性的吸收促进剂，可以与电负性的胰岛素发生静电复合形成药物，制备过程简单，得到的药物安全无毒。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的胰岛素载药微球及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中所用原料均为从市场上购得。
实施例1～3
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和21mL体积比为2∶1的去离子水和四氢呋喃的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将600mg(1.0mmol)、300mg(0.5mmol)、200mg(0.33mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL去离子水中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，旋转浓缩除去四氢呋喃，然后用500Da的透析袋透析3d，冻干后得到白色粉末，产率分别为95.8％、97.4％和94.7％。
以氘代三氟乙酸(TFA)为试剂对实施例1得到的白色粉末进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例1提供的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的核磁共振氢谱图，其中，曲线11为脱氧胆酸的核磁共振氢谱图，曲线12为寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的核磁共振氢谱图，由图1可知，寡聚乙烯亚胺与脱氧胆酸发生了反应，得到了寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸。
实施例4～6
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和21mL体积比为2∶1的去离子水和四氢呋喃的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将600mg(1.0mmol)、300mg(0.5mmol)、200mg(0.33mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL去离子水中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用丙酮沉降，布什漏斗抽滤后将得到的产物用丙酮洗涤两次，真空抽干，分别得到淡黄色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、白色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸和白色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸，产率分别为95.6％、97.5％和94.5％。
实施例7～9
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将600mg(1.0mmol)、300mg(0.5mmol)、200mg(0.33mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用500Da的透析袋透析3d，冻干后得到白色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸，产率分别为95.5％、97.8％和94.8％。
实施例10～12
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将600mg(1.0mmol)、300mg(0.5mmol)、200mg(0.33mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用丙酮沉降，布什漏斗抽滤后将得到的产物用丙酮洗涤两次，真空抽干，得到白色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸，产率分别为95.9％、97.5％和94.7％。
实施例13～15
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将500mg(0.5mmol)、250mg(0.25mmol)、166.7mg(0.167mmol)数均分子量为1000的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，然后用1000Da的透析袋透析3d，冻干后得到白色寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸，产率分别为95.9％、97.5％和94.7％。
实施例16～18
向3个反应瓶中均加入392.6mg(1.0mmol)脱氧胆酸(DC)、287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将450mg(0.25mmol)、300mg(0.167mmol)、225mg(0.125mmol)数均分子量为1800的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用1000Da的透析袋透析3天，冻干后得到寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸，产率分别为96.1％、95.8％和98.1％。
实施例19～21
分别向反应瓶中加入1.0mmol胆酸(CA)、1.0mmol鹅脱氧胆酸(CDC)和1.0mmol甘氨胆酸(GC)，然后继续向每个反应瓶中均加入287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，分别得到活化的胆酸、活化的鹅脱氧胆酸和活化的甘氨胆酸；
分别将300mg(0.5mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的胆酸、活化的鹅脱氧胆酸和活化的甘氨胆酸中，室温反应72h后，用1000Da的透析袋透析3d，冻干后得到白色粉末，分别为寡聚乙烯亚胺改性的胆酸、寡聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸和寡聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸，产率分别为98.9％、97.8％和99.1％。
实施例22～24
分别向反应瓶中加入1.0mmol辛酸、1.0mmol月桂酸和1.0mmol油酸，然后继续向每个反应瓶中均加入287.6mg(1.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、230.2mg(2.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，分别得到活化的辛酸、活化的月桂酸和活化的油酸；
分别将300mg(0.5mmol)数均分子量为600的寡聚乙烯亚胺溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的辛酸、活化的月桂酸和活化的油酸中，室温反应72h后，用1000Da的透析袋透析3d，冻干后得到白色粉末，分别为寡聚乙烯亚胺改性的辛酸、寡聚乙烯亚胺改性的月桂酸和寡聚乙烯亚胺改性的油酸，产率分别为98.4％、96.9％和97.6％。
实施例25
通氮气的情况下向无水处理过的反应瓶中加入120mL无水四氢呋喃，磁力搅拌的条件下升温至55℃，向所述反应瓶中分批加入赖氨酸(Z-Lys)和重结晶过的双(三氯甲基)碳酸酯，共加入10g赖氨酸和6g双(三氯甲基)碳酸酯；反应液澄清后，将温度降至室温，继续通30min氮气后，将反应液在1200mL冰石油醚中沉降，得到白色产物；依次用质量浓度为1％的碳酸氢钠冰水溶液和去离子水对所述白色产物进行洗涤，然后用无水硫酸镁干燥；将干燥后的产物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，依次经过过滤、真空减压处理后，用无水乙酸乙酯和正己烷重结晶3次，真空干燥24h后，得到ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐。
实施例26～28
分别将1.0g(3.265mmol)、2.1g(6.856mmol)和2.8g(9.141mmol)实施例25制备的ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐单体加入干燥的反应瓶中，然后分别加入5mL、15mL和21mL无水N，N-二甲基甲酰胺将所述单体溶解。在搅拌的条件下分别加入3.26mL、2.45mL和2.29mL 0.1M的正己胺，在25℃剧烈搅拌下继续反应72h，反应结束后，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，然后将固体产物用氯仿溶解，经乙醚沉淀，并重复两次，然后将产物在25℃下真空干燥24h，分别得到聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸，产率分别为88.8％、88.9％和88.7％。
分别将1.0g上述聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸溶解于10mL三氟乙酸中，然后在室温下加入3mL质量浓度为33％的溴化氢的冰醋酸溶液，在30℃下搅拌1h后，将得到的产物用乙醚沉降并用乙醚洗涤；然后将产物溶于质量浓度为1％的碳酸氢钠溶液中，用1000Da的透析袋透析3天，冻干后得到聚L-赖氨酸。
对所述聚L-赖氨酸进行核磁共振分析，结果参见图2，图2为本发明实施例26提供的聚L-赖氨酸的核磁共振氢谱图，其中，曲线21为聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的核磁共振氢谱图，曲线22为聚L-赖氨酸的核磁共振氢谱图，由图2可知，经过上述过程，得到了聚L-赖氨酸。
根据所述核磁共振氢谱图进行计算，所述聚L-赖氨酸的数均分子量分别为1125、2983和3945，平均聚合度分别为8、23和30，产率分别为44.9％、51.0％和44.8％。
实施例29～30
向反应瓶中加入196.3mg(0.5mmol)脱氧胆酸(DC)、143.8mg(0.75mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、115.1mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将281.3mg(0.25mmol)和140.6mg(0.125mmol)实施例26制备的聚L-赖氨酸溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用丙酮沉降，布什漏斗抽滤后将得到的产物用丙酮洗涤两次，真空抽干，分别得到聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸。
对所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸的数均分子量分别为1499.6和2623.3，产率分别为88.9％和87.6％。
实施例31～32
向2个反应瓶中均加入196.3mg(0.5mmol)脱氧胆酸(DC)、143.8mg(0.75mmol-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、115.1mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将0.25mmol和0.125mmol实施例27制备的聚L-赖氨酸溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用丙酮沉降，布什漏斗抽滤后将得到的产物用丙酮洗涤两次，真空抽干，分别得到聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸。
对所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸的数均分子量分别为5230.4和7477.8，产率分别为88.8％和87.4％。
实施例33～34
向2个反应瓶中均加入196.3mg(0.5mmol)脱氧胆酸(DC)、143.8mg(0.75mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、115.1mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，得到活化的脱氧胆酸；
分别将0.25mmol和0.125mmol实施例28制备的聚L-赖氨酸溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的脱氧胆酸中，室温反应72h后，用丙酮沉降，布什漏斗抽滤后将得到的产物用丙酮洗涤两次，真空抽干，分别得到聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸。
对所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，所述聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸的数均分子量分别为6941.6和9563.6，产率分别为87.4％和88.5％。
实施例35～37
分别向反应瓶中加入0.5mmol胆酸(CA)、0.5mmol鹅脱氧胆酸(CDC)和0.5mmol甘氨胆酸(GC)，然后继续向每个反应瓶中均加入143.8mg(0.75mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、115.1mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，分别得到活化的胆酸、活化的鹅脱氧胆酸和活化的甘氨胆酸；
将0.25mmol实施例26制备的聚L-赖氨酸溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的胆酸、活化的鹅脱氧胆酸和活化的甘氨胆酸中，室温反应72h后，用1000KDa透析袋透析，冻干后，分别得到聚L-赖氨酸改性的胆酸、聚L-赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚L-赖氨酸改性的甘氨胆酸。
分别对所述聚L-赖氨酸改性的胆酸、聚L-赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚L-赖氨酸改性的甘氨胆酸进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量分别为1906.2、1874.1和2020.2，产率分别为98.9％、98.7％和99.1％。
实施例38～40
分别向反应瓶中加入0.5mmol辛酸、0.5mmol月桂酸和0.5mmol油酸，然后继续向每个反应瓶中均加入143.8mg(0.75mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、115.1mg(1.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和6mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂，活化反应过夜，分别得到活化的辛酸、活化的月桂酸和活化的油酸；
将0.25mmol实施例26制备的聚L-赖氨酸溶解于2mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，分别加入到上述得到的活化的辛酸、活化的月桂酸和活化的油酸中，室温反应72h后，用1000KDa的透析袋透析，冻干后分别得到聚L-赖氨酸改性的辛酸、聚L-赖氨酸改性的月桂酸、聚L-赖氨酸改性的油酸。
分别对所述聚L-赖氨酸改性的辛酸、聚L-赖氨酸改性的月桂酸、聚L-赖氨酸改性的油酸进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量分别为1377.4、1489.6和1653.8，产率分别为98.7％、97.9％和98.4％。
实施例41
向500mL三口瓶中加入59g L-谷氨酸和52mL苯甲醇，机械搅拌均匀后，用恒压漏斗向三口瓶中缓慢滴加48mL质量浓度为60％的浓硫酸，55℃油浴反应1h，然后停止加热，将反应液冷却至常温，加入到65g碳酸氢钠的冰水溶液中，析出产物。过滤收集产物，用蒸馏水在70℃下重结晶得到片状晶体，再用乙醇和乙醚依次洗涤，真空干燥得到γ-苄基-L-谷氨酸；
将10gγ-苄基-L-谷氨酸加入100mL无水四氢呋喃中，通氮气、搅拌的条件下加入5g光气，在50℃～60℃油浴中反应1h后，停止加热，继续通30min氮气；然后将得到的反应液在500mL冰石油醚中沉降，得到粗产品，将粗产品过滤、真空干燥1h，然后将产物溶于60mL乙酸乙酯中，过滤后用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶3次，室温真空干燥后，得到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐。
实施例42～44
将2.56g(9.725mmol)实施例41制备的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体加入干燥的反应瓶中，然后加入25mL无水N，N-二甲基甲酰胺将所述单体溶解。在搅拌的条件下分别加入0.108mL、0.069mL和0.048mL 0.1M的正己胺，在30℃剧烈搅拌下继续反应72h，反应结束后，用冰乙醚沉降、抽滤后，将固体产物用氯仿溶解，经乙醚沉淀，并重复两次，然后将产物在25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)，经过核磁共振分析，所述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)的数均分子量分别为19710、30600和43800。
分别将1.0g上述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)溶解于10mL二氯乙酸中，然后在室温下加入3mL质量浓度为33％的溴化氢的冰醋酸溶液，在20℃下搅拌6min后，将得到的产物用乙醚沉降并用乙醚洗涤；然后将产物溶于二甲基甲酰胺中，用3500Da的透析袋透析3天，分别冻干后得到部分脱保护的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。
分别将1.0g上述聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)溶解于10mL二氯乙酸中，然后在室温下加入3mL质量浓度为33％的溴化氢的冰醋酸溶液，在30℃下搅拌60min后，将得到的产物用乙醚沉降并用乙醚洗涤；然后将产物溶于二甲基甲酰胺中，用3500Da的透析袋透析3天，分别冻干后得到完全脱保护的聚(L-谷氨酸)；
分别对所述部分脱保护的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)和完全脱保护的聚(L-谷氨酸)进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，所述部分脱保护的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的脱保护率分别为50.3％、51.0％和50.2％，数均分子量分别为15600、24400和34800；完全脱保护的聚(L-谷氨酸)的数均分子量分别为11600、18000和25800。
参见图3，图3为本发明实施例43提供的产物的核磁共振氢谱图，其中，31为聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)的氢谱图，32为聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的氢谱图，33为聚(L-谷氨酸)的氢谱图。
实施例45
将0.5mol实施例1制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸溶解于4mL体积比为3∶1的乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，搅拌过夜后转入500KDa的透析袋中透析两天，然后转入500mL容量瓶中定容，得到寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸浓度为1mol/L的胶束溶液。
对所述胶束溶液进行电镜扫描和粒径分析，结果参见图4和图5，图4为本发明实施例45制备的胶束溶液的透射电镜照片，图5为本发明实施例45制备的胶束溶液的粒径分布曲线图，由图4可知，本发明提供的胶束溶液中寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸分布均匀；由图5可知，本发明提供的胶束溶液中寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的平均粒径为80nm。
实施例46
向烧杯中加入573.4mg(0.1mol)胰岛素和200mL去离子水，向烧杯中滴加1mol/L的盐酸使胰岛素溶解；剧烈搅拌的条件下，向所述胰岛素溶液中滴加1mL实施例45制备的胶束溶液，搅拌混合30min后，向所述溶液中滴加1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液浑浊，停止搅拌、静置后弃去上清液，将得到的固体颗粒冷冻干燥，得到含有寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的胰岛素复合粒子。
对所述胰岛素复合粒子进行透射电镜扫描，结果参见图6，图6为本发明实施例46制备的胰岛素复合粒子的透射电镜照片。由图6可知，胰岛素与寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸发生了有效复合。
实施例47
将30mg实施例42制备的脱保护率为50.3％的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)溶于30mL二甲基甲酰胺中，得到聚合物溶液；在3000rpm的高速剪切下将所述聚合物溶液加入到30mL含有0.25g Span80的玉米油中，乳化4min后，将得到的乳液转入烧杯中，搅拌的条件下用乙醚萃取3次，静置、除去乙醚后得到空白微球；
将30mg实施例42制备的脱保护率为50.3％的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)溶于30mL二甲基甲酰胺中，向其加入8.2mg实施例46制备的含有寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的胰岛素复合粒子(胰岛素含量为3mg)，得到聚合物溶液；在3000rpm的高速剪切下将所述聚合物溶液加入到30mL含有0.25g Span80的玉米油中，乳化4min后，将得到的乳液转入烧杯中，搅拌的条件下用乙醚萃取3次，静置、除去乙醚后得到载有胰岛素复合粒子的载药微球。
对所述聚合物微球进行电镜扫描，结果参见图7和图8，图7为本发明实施例47制备的空白微球的扫描电镜照片，图8为本发明实施例47制备的载药微球的扫描电镜照片。由图7和图8可知，载药后，微球的粒径有所增大，另外，本发明提供的载药微球的粒径分布较为均匀，其粒径在50微米以下。
采用BCA(Bicinchoninic acid)法对所述载药微球进行测定，其载药量为7.1％，与理论投药量7.8％相差不大；其包封率为91％。
实施例48～62
按照实施例45提供的方法和步骤配制胶束溶液，区别在于，分别以实施例2制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、实施例3制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、实施例13制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、实施例16制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、实施例19制备的寡聚乙烯亚胺改性的胆酸、实施例20制备的寡聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、实施例21制备的寡聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、实施例29制备的聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸、实施例30制备的聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸、实施例31制备的聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸、实施例33制备的聚L-赖氨酸改性的脱氧胆酸、实施例35制备的聚L-赖氨酸改性的胆酸、实施例36制备的聚L-赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸和实施例37制备的聚L-赖氨酸改性的甘氨胆酸代替实施例1制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸。
得到的胶束溶液粒径分布均匀。
实施例63～68
按照实施例45提供的方法和步骤配制胶束溶液，区别在于，分别以实施例22制备的寡聚乙烯亚胺改性的辛酸、实施例23制备的寡聚乙烯亚胺改性的月桂酸、实施例24制备的寡聚乙烯亚胺改性的油酸、实施例38制备的聚L-赖氨酸改性的辛酸、实施例39制备的聚L-赖氨酸改性的月桂酸和实施例40制备的聚L-赖氨酸改性的油酸代替实施例1制备的寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸。
得到的胶束溶液粒径分布均匀。
实施例69～70
按照实施例46提供的方法和步骤制备含有寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的胰岛素复合粒子，区别在于向所述胰岛素溶液中分别滴加0.1mL实施例45制备的胶束溶液和5mL实施例45制备的胶束溶液，得到的含有寡聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸的胰岛素复合粒子粒径分布均匀。
实施例71～92
按照实施例46提供的方法和步骤、按照表1提供的原料配比制备含有吸收促进剂的胰岛素复合粒子，得到的含有吸收促进剂的胰岛素复合粒子粒径分布均匀。
表1 本发明实施例71～92的原料配比
实施例93～114
按照实施例47提供的方法和步骤、按照表2提供的原料配比制备胰岛素载药微球，得到的载药微球粒径分布均匀、粒径为50μm以下、包封率在85％以上、载药量与理论投药量误差在2％以内。
表2 本发明实施例93～114的原料配比
实施例115～116
分别将0.5mol精胺和0.5mol亚精胺溶解于去离子水中，充分溶解后定容至500mL，分别得到浓度为1mol/L的精胺胶束溶液和亚精胺胶束溶液；
将0.1mol胰岛素加入到200mL去离子水中，滴加1M的盐酸至胰岛素溶解；剧烈搅拌的条件下，向所述胰岛素溶液中分别滴加所述精胺胶束溶液和亚精胺胶束溶液，搅拌混合30min后，向所述溶液中滴加1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液浑浊，停止搅拌、静置后弃去上清液，将得到的固体颗粒冷冻干燥，分别得到含有精胺的胰岛素复合粒子和含有亚精胺的胰岛素复合粒子。
实施例117～118
将30mg实施例42制备的脱保护率为50.3％的聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)溶于30mL二甲基甲酰胺中，待溶液澄清后分别向其中加入4.06mg实施例115制备的含有精胺的胰岛素复合粒子(胰岛素含量为3mg)和3.76实施例116制备的含有亚精胺的胰岛素复合粒子(胰岛素含量为3mg)，分别得到聚合物溶液；在3000rpm/min的高速剪切下将所述聚合物溶液加入到30mL含有0.25g Span80的玉米油中，乳化4min后，将得到的乳液转入烧杯中，搅拌的条件下用乙醚萃取3次，静置、除去乙醚后得到载药微球。
对所述载药微球进行电镜扫描，结果表明，本发明提供的载药微球的粒径分布较为均匀，其粒径在50微米以下。
采用BCA(Bicinchoninic acid)法分别对所述载药微球进行测定，其载药量分别为8.26％和8.36％，与理论投药量8.81％和8.89％相差不大；其包封率分别为93.8％和94.0％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的药物，其中，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物；
所述药物为由胰岛素和吸收促进剂组成的复合粒子，所述吸收促进剂为多胺类物质、聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；
所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
所述药物占所述胰岛素载药微球的质量百分数为1％～10％。
2.根据权利要求1所述的胰岛素载药微球，其特征在于，所述吸收促进剂为精胺、亚精胺、聚乙烯亚胺改性的胆酸、聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、聚乙烯亚胺改性的辛酸、聚乙烯亚胺改性的油酸、聚乙烯亚胺改性的月桂酸、聚赖氨酸改性的胆酸、聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、聚赖氨酸改性的辛酸、聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸。
3.根据权利要求1所述的胰岛素载药微球，其特征在于，所述吸收促进剂为由数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、由数均分子量500～30000的聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、由数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或由数均分子量500～30000的聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质。
4.一种胰岛素载药微球的制备方法，包括以下步骤：
将吸收促进剂溶于溶剂中，得到胶束溶液，所述吸收促进剂为聚乙烯亚胺改性的胆汁酸类物质、聚乙烯亚胺改性的脂肪酸类物质、聚赖氨酸改性的胆汁酸类物质或聚赖氨酸改性的脂肪酸类物质；
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到胰岛素水溶液中，混合均匀后，向得到的混合溶液中加入氢氧化钠溶液，得到由胰岛素和吸收促进剂组成的药物，所述吸收促进剂与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
将所述药物和载体材料在N，N-二甲基甲酰胺中混合，然后与含有表面活性剂的植物油混合乳化，得到乳液，所述载体为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质量百分数为1％～10％；
以乙醚为萃取剂萃取所述乳液，得到胰岛素载药微球。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述吸收促进剂按照以下方法制备：
将胆汁酸类物质或脂肪酸类物质与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合反应，得到活化的胆酸类物质或活化的脂肪酸类物质；
向所述活化的胆汁酸类物质或活化的脂肪酸类物质中加入聚乙烯亚胺或聚赖氨酸，反应后得到吸收促进剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为500～30000。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚赖氨酸的数均分子量为500～30000。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述吸收促进剂为聚乙烯亚胺改性的胆酸、聚乙烯亚胺改性的脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的鹅脱氧胆酸、聚乙烯亚胺改性的甘氨胆酸、聚乙烯亚胺改性的辛酸、聚乙烯亚胺改性的油酸、聚乙烯亚胺改性的月桂酸、聚赖氨酸改性的胆酸、聚赖氨酸改性的脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的鹅脱氧胆酸、聚赖氨酸改性的甘氨胆酸、聚赖氨酸改性的辛酸、聚赖氨酸改性的油酸或聚赖氨酸改性的月桂酸。
9.一种胰岛素载药微球的制备方法，包括以下步骤：
将多胺类物质溶于去离子水中，得到胶束溶液；
搅拌的条件下，将所述胶束溶液加入到胰岛素水溶液中，混合均匀后，向得到的混合溶液中加入氢氧化钠溶液，得到由胰岛素和多胺类物质组成的药物，所述多胺类物质与所述胰岛素的摩尔比为1～100∶1；
将所述药物和载体材料在N，N-二甲基甲酰胺中混合，然后与含有表面活性剂的植物油混合乳化，得到乳液，所述载体材料为聚(L-谷氨酸)、聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物或聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述药物占所述药物和所述载体材料总质量的质量百分数为1％～10％；
以乙醚为萃取剂萃取所述乳液，得到胰岛素载药微球。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述多胺类物质为精胺或亚精胺。
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