CN109793710B - 一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法及应用 - Google Patents
一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用。所述纳米胶束包括TIID‑BT、药物活性成分及两亲性嵌段聚合物；所述两亲性嵌段聚合物为聚乙二醇‑聚天冬氨酸。本发明通过合成将近红外物质TIID‑BT染料和DOX化疗药物同时负载在特定的纳米胶束上，制备得到能够同时发挥光热治疗和化疗的纳米胶束，所述纳米胶束能够使得DOX避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统，从而达到了提高DOX的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX耐药的作用；同时，所述纳米胶束内部还负载了TIID‑BT染料，提升了TIID‑BT染料在体内的应用效果，同时实现了光热治疗和光热治疗的结合，DOX和TIID‑BT发挥协同作用，提高了体内肿瘤的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及纳米医学技术领域，具体地，涉及一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法及应用，更具体地，涉及一种能同时进行光热治疗、化疗、可降解的小粒径纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
据2018年2月世界卫生组织(WHO)发布的数据显示，恶性肿瘤的治愈已成为世界性难题，也是目前全世界的主要死亡原因之一，全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的六分之一，且恶性肿瘤致死人数会逐年增加，到2030年将超过1310万。因此肿瘤的早期检出和准确评判对于肿瘤分期和制定治疗计划具有十分重要的意义，对肿瘤患者的预后有非常重要的指导作用。
阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种疗效确切且价格低廉的广谱抗肿瘤药物。但是，由于具有明显的心脏毒性并且肿瘤对其易产生耐药，限制了DOX的临床应用。肿瘤细胞对DOX耐药原因主要是由于DOX无法蓄积于细胞核内。研究表明，通过载体递送DOX可提高DOX的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX的耐药作用。
近年来，多种纳米载体广泛应用于药物传递中，如纳米粒、脂质体、聚合物胶束、囊泡等。具有两亲性的高分子材料和嵌段共聚物可自组装形成聚合物胶束，呈核壳状结构，其内核由疏水性基团构成，外壳为亲水性聚合物。难溶性疏水药物隐藏于胶束内部可提高药物溶解度，起到增溶作用；胶束的亲水性外壳可保护其在体内不被单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocytic system，MPS)系统识别，发挥隐形特性。因此水溶性较差的化疗药物包裹于聚合物胶束中可避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统。相比于表面活性剂所形成的低分子胶束，聚合物胶束的临界胶束浓度显著降低，在血液循环中抗稀释能力增强，稳定性大大提升，进一步保证了药物传递过程中胶束结构的完整。
众所周知，实体瘤组织的高通透性和滞留效应(enhancedpermeability andretention effect，EPR效应)促进了聚合物胶束等大分子纳米载体在肿瘤组织的选择性蓄积，使之呈现被动靶向特性。此外，聚合物胶束可经肿瘤细胞配体修饰呈现肿瘤主动靶向特性。结合肿瘤生物学特点，通过引入肿瘤细胞微环境响应功能团，可使胶束表现出酸敏、热敏等特性。聚合物胶束的上述特性使之成为抗肿瘤递药系统的研究热点。
光热治疗是近年来兴起的一种具有临床应用前景的无创/微创性癌症治疗方法，该方法采用对组织穿透力较强的近红外光(NIR)辐射肿瘤组织，利用光热转换使肿瘤组织温度升高，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。由于肿瘤部位血管的不均质特性，肿瘤对42～45℃的高温比正常组织更加敏感。此治疗方法最显著的特点是无创性或微创性，患者在治疗过程中不会感到十分痛苦。治疗过程产生的热量仅对周围细胞产生作用，不会引发系统反应，副作用显著降低。
通过纳米胶束包裹NIR染料可提升NIR染料在体内的应用效果。与游离的NIR分子相比，包裹在纳米结构中的NIR染料具有以下优势：1)在生理环境中的稳定性得到明显提升；2)光热转换效果显著提高(得益于染料分子之间的荧光自猝灭，其吸收的NIR光能量将主要转换为热能；3)形成纳米结构后在血池中的循环时间大大延长，甚至可借助实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应实现肿瘤靶向；4)通过胶束平台可整合不同的成像和治疗手段，例如同时负载NIR染料和化疗药物，可实现光热治疗和化疗的结合，提高肿瘤的治疗效果，但目前还未有同时载有DOX和NIR染料的纳米胶束报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束。本发明通过合成将近红外物质TIID-BT染料和DOX或DOX药学上可接受的盐化疗药物同时负载在特定的纳米胶束上，制备得到能够同时发挥光热治疗和化疗的纳米胶束，所述纳米胶束能够使得DOX或DOX药学上可接受的盐避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统，从而达到了提高DOX或DOX药学上可接受的盐的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX或DOX药学上可接受的盐耐药的作用；同时，所述纳米胶束内部还负载了TIID-BT染料，提升了TIID-BT染料在体内的应用效果，同时实现了光热治疗和光热治疗的结合，DOX或DOX药学上可接受的盐和TIID-BT发挥协同作用，提高了体内肿瘤的治疗效果。
本发明的另一目的在于提供所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，所述纳米胶束包括TIID-BT(噻吩异靛蓝苯并噻二唑)，药物活性成分及两亲性嵌段聚合物；所述两亲性嵌段聚合物为聚乙二醇-聚天冬氨酸。
TIID-BT是噻吩异靛蓝苯并噻二唑，是一种具有光热转化的光电领域的材料，目前还未应用于生物领域，其吸收波长为980nm，属于近红外二区，与传统光热材料(400-900nm)相比，近红外二区的光热材料具有更高的穿透深度，具有更好的肿瘤治疗效果。
发明人通过试验，发现TIID-BT其吸收波长为980nm，属于近红外二区，与传统光热材料(400-900nm)相比，近红外二区的光热材料具有更高的穿透深度，具有更好的肿瘤治疗效果。同时在近红外波段内具有很强的吸收作用，能够大量吸收近红外波段的光，进一步地，经过试验发现TIID-BT对于肿瘤细胞具有很好的杀伤效果。但是TIID-BT仅溶于有机溶剂氯仿，不溶于水和其他低毒有机溶剂，因此难于应用于临床抗肿瘤药物中。
优选地，所述为药物活性成分DOX或DOX药学上可接受的盐。
本发明通过纳米胶束通过pH敏感腙键接枝方法，将DOX或DOX药学上可接受的盐与两亲性嵌段聚合物的侧链接枝连接，不仅能够使得DOX或DOX药学上可接受的盐避开MPS系统的捕获，而且纳米胶束中DOX或DOX药学上可接受的盐与的载药量相比现有的包裹方法具有更高的载药量、且更稳定，同时还能够在细胞核内蓄积，从而提高其抗肿瘤的作用，降低肿瘤细胞对其的耐药性，还减少了输送过程中DOX或DOX药学上可接受的盐产生的毒副作用；同时纳米胶束以具有抗肿瘤作用的近红外物质TIID-BT为内核，包裹于纳米胶束的内部，则DOX或DOX药学上可接受的盐与TIID-BT可以同时发挥作用，二者协同作用，对肿瘤细胞具有联合杀伤作用，所述纳米胶束的抗肿瘤效果更佳。
此外，所述纳米胶束采用的两亲性嵌段聚合物易水解，水解产物可用于临床使用，且对人体安全无毒副作用。
优选地，所述两亲性嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量为1kDa～5kDa；聚天冬氨酸的分子量为1kDa～13kDa。
更优选地，所述两亲性嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量为2kDa～4kDa；聚天冬氨酸的分子量为3.5k Da～12kDa。
更优选地，所述两亲性嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量为2k～2.5kDa；聚天冬氨酸的分子量为7kDa～9kDa。
优选地所述纳米胶束干燥后，其中TIID-BT的质量百分比为1～9％；药物活性成分的质量百分比为5～10％；所述纳米胶束的粒径为90～110nm。当纳米胶束的粒径在这一范围内时，具有更容易进入肿瘤细胞以及在肿瘤组织富集的特点。
更优选地，所述纳米胶束中，其中TIID-BT的质量百分比为5％；药物活性成分的质量百分比为5％；所述纳米胶束的粒径为95～100nm。
本发明同时还保护所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法，包括如下过程：
S1.以mPEG-OH为原料合成mPEG-NH2；
S2.以天冬氨酸和苯甲醇为原料，合成β-天门冬氨酸苄酯；然后以β-天门冬氨酸苄
酯为原料制N-羧基-β-L-天冬氨酸卞酯-环内酸酐(BLA-NCA)；
S3.采用mPEG-NH2引发BLA-NCA开环聚合制得mPEG-co-PBLA；
S4.分别用卞氨、N,N-二异丙基乙二胺、水合肼对mPEG-co-PBLA进行氨解得到
mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(NH-NH2)；
S5.以mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(NH-NH2)和DOX成
mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)；
S6.将mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)和TIID-BT溶于溶剂中进行自组装，即可制备得到所述纳米胶束；其中所述溶剂为氯仿和二甲基亚砜以体积比为9∶1混合的溶剂。
由于TIID-BT仅溶于氯仿，难于溶于其他低毒的有机溶剂和水，而mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)在二甲基亚枫中的溶解度更佳，因此自组装的溶剂采用氯仿和二甲基亚砜以体积比为9∶1混合的溶剂，在这一比例中制备的纳米胶束中，TIID-BT的负载量更好，制备的纳米胶束的抗肿瘤作用更好；而当溶剂中氯仿和二甲基亚砜的比例发生变化时，则导致TIID-BT的负载量降低，制备得到的纳米胶束抗肿瘤作用则所有下降。
优选地，步骤S6中自组装过程为：先将mPEG-co-PASP(BZA)-PASP(DIP)-PASP(DOX)溶于二甲基亚砜中，TIID-BT溶解于氯仿中，其中氯仿的体积是二甲基亚砜的9倍，然后将二者在PBS中乳化，然后去除氯仿，并过滤除去大的聚集体和游离的TIID-BT即可。
优选地，步骤S4中，卞氨，N,N-二异丙基乙二胺，肼与mPEG-PBLA的氨解反应的单位比例为1∶28∶10。在这一比例条件下制备的纳米胶束更加稳定，并在PH5.5的条件下24h释放达45％。
所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过合成将近红外物质TIID-BT染料和DOX或DOX药学上可接受的盐化疗药物同时负载在特定的纳米胶束上，制备得到能够同时发挥光热治疗和化疗的纳米胶束，所述纳米胶束能够使得DOX或DOX药学上可接受的盐避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统，从而达到了提高DOX或DOX药学上可接受的盐的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX或DOX药学上可接受的盐耐药的作用；同时，所述纳米胶束内部还负载了TIID-BT染料，提升了TIID-BT染料在体内的应用效果，同时实现了光热治疗和光热治疗的结合，DOX或DOX药学上可接受的盐和TIID-BT发挥协同作用，提高了体内肿瘤的治疗效果。
附图说明
图1为所述纳米胶束的结构示意图。
图2为所述纳米胶束的核磁图谱。
图3为所述纳米胶束的水力学直径及形貌结构图。
图4为近红外物质TIID-BT的紫外吸收光谱。
图5为按照实施例1中的方法制备的空白纳米胶束的细胞毒性结果。
图6为实施例1制备纳米胶束的细胞毒性结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其中药物活性成分以阿霉素(DOX)为例，其制备过程具体如下：
S1.mPEG-NH2的合成：(1)首先将18.0g单甲基醚mPEG-OH(2000g/mol)加入烧瓶中(250mL)，并在70℃高温下抽真空熔化干燥除水8h；冷却至常温后加入新蒸的无水苯100mL溶解，并搅拌均匀；
(2)在另一抽真空出水后的反应瓶(100mL)加入萘0.64g抽真空干燥除水6h；在氩气保护下加入25mL无水THF溶剂，搅拌溶解均匀，氩气保护下加入少量钾固体，制备萘钾试剂，室温搅拌直至溶液颜色变成墨绿色；
(3)然后加入甲苯磺酰氯1.2g至瓶中，室温搅拌反应6h，将产物沉淀在大量的冷乙醚中，经抽滤得到初产品固体；然后将此初产品加入盛有500mL氨水的反应瓶中，室温搅拌，此反应至少反应5天；反应过后，反应液经旋蒸浓缩至70mL；然后经一系列的反应和萃取过程：包括加入过量的NaCl固体充分搅拌均匀后，CHCl3萃取；加入100mL稀盐酸充分搅拌反应10h，CHCl3萃取；再加入100mLNaOH溶液搅拌10h，再次CHCl3萃取；再加入100mL纯水和18g无水NaHCO3搅拌10h，C CHCl3萃取；最终的CHCl3层萃取液用过量无水Na2SO4干燥，经过滤、浓缩滤液至50mL，将其沉淀于大量冷乙醚中，冷冻抽虑，得浅黄色粉末产品，即mPEG-NH2，其反应过程如下所示：
S2.β-天门冬氨酸苄酯的合成：(1)准备单口瓶(500m L)，添加100mL无水乙醚后，再缓慢添加10mLH2SO4(98％)，边滴加边剧烈搅拌，等冷却至室温后，加入100mL苯甲醇，充分搅拌后，用旋转蒸发仪旋蒸掉乙醚；
(2)然后分三次加天冬氨酸(L-aspartic acid)共13.3g至反应瓶中；室温均匀搅拌反应24h，再加入200mL 95％乙醇，并用滴液漏斗逐滴加入50mL吡啶，边滴边剧烈搅拌；然后经冰箱冷冻过夜，抽虑后的固体，80℃下搅拌溶解后，热过滤，滤液冷藏过夜、抽虑，按上述步骤重结晶两次，冻干后得到纯净的β-天门冬氨酸苄酯(β-benzyl-L-aspartate)，其反应过程如下所示：
(3).BLA-NCA的合成：首先将500mL的两口瓶抽真空通氩气来除水除氧，然后添加4.5g的β-天门冬氨酸苄酯中，在氩气环境中加入300mL新蒸的无水乙酸乙酯，80℃下回流30分钟。然后用恒压滴液漏斗将60mL溶有2.7g三光气的新蒸乙酸乙酯缓慢滴加入，80℃继续回流直到溶液变澄清；溶液变清后，利用冰盐浴将反应溶液快速冷却(半小时)，然后用冷的饱和碳酸氢钠溶液快速洗涤三次，接着萃取液用冷的饱和氯化钠溶液快速洗涤两次，再萃取分液，最后将乙酸乙酯溶液用适量无水硫酸镁室温干燥30分钟；过滤，滤液经浓缩后，用新蒸的无水石油醚沉淀；冷冻抽滤所得白色沉淀，用乙酸乙酯/石油醚混合溶液进行重结晶，最终得到白色针状晶体，即mPEG-co-PBLA，其反应过程如下所示：
S3.mPEG-co-PBLA的合成，首先取50mL的反应瓶加入0.6g的mPEG-NH2，在70℃油浴下抽真空干燥6h后，等冷却至室温后加入30mL无水CH2CL2搅拌溶解均匀。然后加入5mL溶有4.5g BLA–NCA的无水DMF溶液至上述反应瓶中，在磁力搅拌下35℃反应72h；反应完后CH2CL2溶液经浓缩后缓慢滴加至大量冷的无水乙醚中沉淀，冷冻后抽滤，干燥得浅黄色固体，即mPEG-co-PBLA，其反应过程如下所示：
S4.将4g PEG-PBLA 39加入到15mL的反应瓶中，加入3mLN.N-二甲基甲酰胺加热到60℃溶解，加入44uL苄胺在55℃条件下反应96h，继续加入N.N-二异丙基乙二胺2.02mL，在45℃下反应48h，加入1.89mL水合肼反应12h，反应结束后，将产物装入透析袋中，在甲醇中透析三天，然后通过旋蒸仪蒸干得到产物，即mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(NH-NH2)，其反应过程如下所示：
S5.将胺解以后的载体溶4g溶于二甲基亚砜中并加入到反应瓶中，此时向反应瓶中通入氮气，将600mg的阿霉素溶于4mL的二甲基亚砜中，并加入85uL的三乙胺活化半个小时，向反应瓶中加入70uL的三氟乙酸，再将活化好的阿霉素加入到反应瓶中，封闭反应瓶，在氮气的保护下避光反应72hL反应结束后用二甲基亚砜透析三次，再用甲醇透析两次L透析过后用旋蒸仪旋干得到产物，即mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)，其反应过程如下所示：
S6.光热化疗联合治疗胶束的制备：
20mg mPEG-co-PASP(BZA)-PASP(DIP)-PASP(DOX)用0.1mL DMSO溶解后与溶有0.2mg TIID-BT的0.9mL氯仿溶液混合，超声作用下，乳化在12mLPBS中，旋蒸除去氯仿后，用450nm的针筒过滤器除去大的聚集体和游离的TIID-BT，PBS中透析(3.5kDa)两天除去DMSO，然后用100kDa的超滤管浓缩并洗涤，得到同时负载TIID-BT和DOX的纳米胶束，制备思路如图1所示。所得纳米胶束平均粒径为89.8±8.8nm。
实施例2
参照实施例1合成两亲性嵌段聚合物，其中聚合物先经过N.N-二异丙基乙二胺反应，再和苄胺反应，最后经过肼解。再通过肼与DOX的羰基反应接上DOX。负载DOX和TIID-BT的纳米胶束制备方法同实施例1。所得纳米胶束平均粒径为100±2.0nm。
实施例3
通过合成mPEG-PBLA-COOH，然后分别进行苄胺和N.N-二异丙基乙二胺胺解得到mPEG-PASP(BZA)-PASP(DIP)-COOH，用正丁胺引发实施例1中BLA-NCA聚合，再经过肼解，接DOX，得到BA-PAsp(DOX)。mPEG-PASP(BZA)-PASP(DIP)-COOH与BA-PAsp(DOX)对接得到mPEG-PASP(BZA)-PASP(DIP)-PASP(DOX)。负载DOX和TIID-BT的纳米胶束制备方法同实施例1。所得纳米胶束平均粒径为105±2.0nm。
性能测试：
以实施例1制备的同时负载了DOX和TIID-BT的纳米胶束为测试对象进行测试，具体测试结果如下。
1、载体的核磁表征
聚合物的核磁表征如图2所示，1ppm为N.N-二异丙基乙二胺末端甲基峰，3.6ppm(-CH2CH2O-)为PEG中亚甲基的峰，4.62ppm(-COCHNH-)是PBLA主链上次甲基的峰，7.2ppm为苄胺苯环的峰，7.95为阿霉素上的特征峰。
2、制备的纳米胶束表征
取上述过程得到的纳米胶束溶液，测定其水力学直径及形貌结构，结果如图3所示，从图中可知纳米胶束的纳米粒径集中在90-110nm，其平均粒径为89.8±8.8nm。电镜结果表明，纳米粒子呈均匀的球形结构。
3、纳米胶束上DOX入核检测
通过激光共聚焦显微镜观察确定DOX细胞摄取水平和胞内分布。在图中可以清楚的看到DOX细胞内的分布情况。如图4所示，A549细胞在24h时可以在细胞核内观察到明显的DOX红色信号，我们观察到DOX在细胞核内的富集。DOX被成功输送进细胞核。
4、未接DOX的载体组成纳米胶束毒性的检测
采用MTT法检测制备的纳米胶束与A549细胞孵育后细胞的存活率，评价未接药的纳米胶束对细胞的毒性，结果如图5所示，纳米胶束显示了极小的细胞毒性，对人体安全无毒副作用，有望真正实现纳米载体从基础研究向临床应用的转化。
5、上述制备的同时负载了DOX的纳米胶束毒性的检测
采用MTT法检测上述制备的纳米胶束与A549细胞孵育后细胞的存活率，评价纳米胶束对细胞的毒性，结果如图6所示(图6中浓度在10μg/mL、12μg/mL和14μg/mL未进行试验，因此没有结果显示)，纳米胶束显示了对A549细胞很好的杀伤，降低了细胞的存活率。上述结果说明：上述制备的同时负载了DOX和TIID-BT的纳米胶束可以有效的杀灭耐药的肿瘤细胞。
通过上述试验发现，同时负载了DOX和TIID-BT的纳米胶束不仅能够使得DOX能够在肿瘤细胞核内蓄积，提高其抗肿瘤的作用，还能够降低肿瘤对其的耐药性；同时DOX和TIID-BT协同发挥抗肿瘤作用，所述纳米胶束的抗肿瘤效果更佳，且副作用更小，有利用其在抗肿瘤药物中的应用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束包括聚噻吩异靛蓝苯并噻二唑TIID-BT、药物活性成分及两亲性嵌段聚合物；所述两亲性嵌段聚合物为聚乙二醇-聚天冬氨酸；
其中，所述药物活性成分与两亲性嵌段聚合物的侧链接枝连接；所述纳米胶束以TIID-BT为内核。
2.根据权利要求1所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述药物活性成分为DOX或DOX药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述两亲性嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量为1k～5k Da；聚天冬氨酸的分子量为1kDa～13kDa。
4.根据权利要求3所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述两亲性嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量为2kDa～4kDa；聚天冬氨酸的分子量为3.5k Da～12kDa。
5.根据权利要求1所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束干燥后，其中TIID-BT的质量百分比为1～9％；药物活性成分的质量百分比为5～10％；所述纳米胶束的粒径为90～110nm。
6.根据权利要求5所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束中，其中TIID-BT的质量百分比为5％；药物活性成分的质量百分比为5％；所述纳米胶束的粒径为95～100nm。
7.权利要求1～6任一所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下过程：
S1.以mPEG-OH为原料合成mPEG-NH2；
S2.以天冬氨酸和苯甲醇为原料，合成β-天门冬氨酸苄酯；然后以β-天门冬氨酸苄酯为原料制N-羧基-β-L-天门冬氨酸卞酯-环内酸酐；
S3.采用mPEG-NH2引发BLA-NCA开环聚合制得mPEG-co-PBLA；
S4.分别用苄氨、N,N-二异丙基乙二胺、水合肼对mPEG-co-PBLA进行氨解得到mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(NH-NH2)；
S5.以mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(NH-NH2)和DOX或其药学上可接受的盐合成mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)；
S6.将mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)和TIID-BT溶于溶剂中进行自组装，即可制备得到所述纳米胶束；其中所述溶剂为氯仿和二甲基亚砜以体积比为9∶1混合的溶剂。
8.根据权利要求7所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S6中自组装过程为：先将mPEG-PASP(BZA-co-DIP)-PASP(DOX)溶于二甲基亚砜中，TIID-BT溶解于氯仿中，其中氯仿的体积是二甲基亚砜的9倍，然后将二者在PBS中乳化，然后去除氯仿，并过滤除去大的聚集体和游离的TIID-BT即可。
9.根据权利要求7所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S4中，苄氨，N,N-二异丙基乙二胺，肼与mPEG-co-PBLA的氨解反应的单位比例为1∶28∶10。
10.权利要求1～6任一所述光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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