CN103626825A - 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及一类糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
背景技术
糖尿病患者肝脏葡萄糖生成的显著增加是导致高血糖的一个重要原因，尤其是对于那些由于焦虑和不良生活习惯(抽烟、酗酒等)所引起的高血糖症和禁食高血糖症。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制新型抗糖尿病药物的重要靶标之一。肝脏葡萄糖的生成主要来源于两方面：1)糖异生作用；2)糖原的酶催化降解。研究表明，糖异生和糖原降解对糖尿病患者的肝脏糖生成具有同等的贡献。值得注意的是，二甲双胍作为临床上首选的降糖药之一，其作用机制被认为主要是通过抑制肝脏糖异生作用来降低血糖。而另一方面，目前在临床上尚无有效的抑制肝脏糖原过度降解的药物(中国药科大学学报，2006，37，1)。
糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase，GP)是催化糖原降解的第一步关键酶，该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶催化下转变为葡萄糖-6-磷酸，后者或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，为机体组织提供葡萄糖，或是直接进入无氧代谢和有氧代谢途径以参与能量供应。人体组织中存在三种GP同功酶，依据其优势表达的组织分别被命名为GPMM(肌型)、GPBB(脑型)、GPLL(肝型)，其生理功能各异。GPMM主要存在于肌肉组织，其功能是为肌肉收缩供应能量，GPBB主要在成年人的脑和心脏表达，可在缺氧或严重低血糖时提供葡萄糖的紧急供应，而GPLL则通过调节肝脏糖原贮存的葡萄糖来影响全身血糖，所以只有GPLL是治疗糖尿病时干预的主要对象。因此，以GP为降糖药开发靶点时，其对GPLL的高选择性乃是保证药物安全性和有效性的关键因素之一(Mini-Rev.Med.Chem.，2010，10，1175)。
近年来，糖原磷酸化酶抑制剂作为潜在的新型降血糖药物已受到广泛关注。例如，美国专利申请No.6,297,269和欧洲专利申请No.EP0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美国专利申请No.6,107,329记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，欧洲专利申请No.WO2006059163记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺衍生物。但由于该酶三种同工酶同源性高，导致该靶点抑制剂普遍缺乏对肝脏糖原磷酸化酶的选择性，从而导致对肌肉组织产生肌毒性作用，临床应用受到限制。为了降低糖原磷酸化酶抑制剂的肌毒性作用，提高其降血糖活性，增加生物利用度，对已经报道的糖原磷酸化酶抑制剂进行修饰研究，寻找可选择性作用于肝脏糖原磷酸化酶的新衍生物，有利于该靶点药物的深入开发。
胆酸是目前唯一的口服肝靶向药物载体，它在体内有特殊的转运系统。胆酸可被肝脏特异性的吸收，这种吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OTAP)实现的。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，具有高度的器官特异性。胆酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排入小肠，再吸收入肝脏，不断的进行肝肠循环成人体内肝肠循环。每天重复6-15次，参与循环的胆酸总量达到17-40克。因此具有较高的转运能力。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性，适合于作为靶向药物的载体，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物在体内的生物利用度。
发明内容
本发明首次公开了式(I)所示的具有药用价值的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物是糖原磷酸化酶抑制剂的肝靶向前体药物，因此可以用于治疗肝脏中与糖原代谢异常相关的疾病，这些疾病包括：糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。此外，本发明还提供一种含有式(I)所示化合物的药物制剂。
本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、C0-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2代表α氨基酸的侧链；
R3代表H、甲基；
R4、R5、R6和R7各自独立代表H、羟基、R8COO；
R8代表1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基和杂芳基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。
上述化合物中优选的化合物为：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、氰基；
R2代表天然α氨基酸的侧链；
R3代表H，甲基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H、羟基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。
更为优选的化合物是：
本发明所述的化合物可采用已报道的工艺方法制备，也可以采用下述方法制备得到：
方法一：
a)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与氨基端用叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸溶解在有机溶剂中，加入缩合试剂进行成酯反应，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。缩合试剂可以采用常规的酯缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。可视反应进行情况适当选择催化剂，如4-二甲氨基吡啶；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入脱保护试剂脱去氨基端的保护，温度为0℃至回流。其中，氨基端用叔丁氧羰基(Boc)保护的a产物用三氟乙酸脱去保护，氨基端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的a产物用哌啶脱去保护。所采用的溶剂可以是乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用乙腈或二氯甲烷作为溶剂；
c)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与b产物溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羟基苯并三氮唑(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
方法二：
a)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与羧基端用酯保护的氨基酸溶解在有机溶剂中，在有机碱或无机碱的存在下，用缩合试剂进行酰胺化缩合。缩合试剂可以采用常规的酰胺化缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入碱溶液进行水解反应，温度为0℃至回流。所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃作为溶剂。所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
c)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与b产物溶解在有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。缩合试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羟基苯并三氮唑(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐、酯或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
附图说明
图1是表示选择方法一制备时，本发明部分衍生物的制备过程。
图2是表示选择方法二制备时，本发明部分衍生物的制备过程。
在图1和图2中，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R3、I4、R5、R6、R7、R8和X的定义如上述式(I)中所定义，R9代表各种氨基酸的N端保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)，R10代表各种氨基酸的C端保护基，如甲基、乙基。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
以下通过实施例进一步说明本发明的实施
实施例1
(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙酮
将BOC-4-氟-L-苯丙氨酸(15.6g，55.1mmol)溶于无水二氯甲烷(160mL)中，冰浴下加入HATU(25g，66.1mmol)和DIPEA(8.54g，66.1mmol)，室温搅拌10分钟，再加入4-羟基哌啶(6.7g，66.1mmol)，室温搅拌过夜。反应液以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残渣经反相HPLC分离，得白色固体(50mg，29.8％)。快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，V/V)，得白色固体(19.7g，98％)。
ESI-MS m/z：367.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.14-7.18(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，5.47(dd，J＝8.8，14.8Hz，1H)，4.83(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，3.81-4.01(m，2H)，3.46-3.62(m，1H)，3.15-3.33(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.40(s，9H).
(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙酮
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙酮(19g，52mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴下，缓慢滴加新鲜制备的氯化氢的二氯甲烷溶液(2N，50mL)，室温搅拌过夜。次日，反应液减压浓缩得白色固体(14g，89％)。
ESI-MS m/z：267.2[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.52(br s，1H)，7.29(dd，J＝7.2，13.6Hz，2H)，7.09-7.14(m，2H)，4.63(br s，1H)，3.86-4.06(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.35-3.62(m，1H)，2.78-3.21(m，4H)，0.92-1.85(m，4H).
(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶
按制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙酮的类似方法，将(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙酮(14g，46.4mmol)和5-氯-1-氢-吡咯[2，3-c]并吡啶-2-羧酸(9.08g，46.4mmol)反应，得白色固体(14.2g，99％)。
ESI-MS m/z：444.9[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.27(s，1H)，9.22(t，J＝8.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.77(s，1H)，7.36(d，J＝9.6，3H)，7.06(d，J＝3.6，1H)，5.16(d，J＝6.4，1H)，4.75(s，1H)，3.67-4.04(m，3H)，2.91-3.30(m，4H)，1.57-1.67(m，2H)，1.13-1.24(m，2H).
N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸甲酯的合成
将胆酸(204.0mg，0.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(4.0ml)中，缓慢加入HATU(228mg，0.6mmol)和DIPEA(261μL，1.5mmol)，加毕，室温搅拌5分钟，缓慢加入甘氨酸甲酯盐酸盐(125mg，1.0mmol)，30℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和NH4Cl(10mL)水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相以饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇10/1，V/V)得白色固体(150mg，63％)。
ESI-MS m/z：462.3[M-OH]-.
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.70(t，J＝5.2Hz，1H)，4.00(d，J＝5.2Hz，2H)，3.97(s，1H)，3.83(s，1H)，3.73(s，3H)，3.44(br s，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(s，3H)，0.66(s，3H).
N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸的合成
将N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸甲酯(2.2g，4.6mmol)溶于四氢呋喃/水(2：1，30mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(LiOH.H2O，0.58g，13.8mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除四氢呋喃，水相以乙酸乙酯洗涤，加入1M盐酸水溶液调PH至2～3，静置使固体析出，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色固体(1.6g，76％)。
ESI-MS m/z：448.3[M-OH]-.
1H-NMR(MeOD，400MHz)：3.92(s，1H)，3.86(s，2H)，3.76(s，1H)，3.34-3.41(m，1H)，0.51(d，J＝8.0Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.69(s，3H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
将N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸(320mg，0.687mmol)，催化量的DMAP(18mg，0.147mmol)溶于DMF(6mL)中，冰浴下加入DCC(250mg，1.211mmol)，室温搅拌1小时，再加入(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(150mg，0.337mmol)的DMF溶液(2mL)，室温搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，置冰箱中过夜，过滤，滤液蒸去溶剂，残渣经反相HPLC分离，得白色固体(33mg，10.97％)。
ESI-MS m/z：892.3[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.03(td，J＝2.0，8.8Hz，2H)，5.34(dd，J＝7.2，14.8Hz，1H)，4.81-5.06(m，1H)，3.90(d，J＝9.2Hz，2H)，3.88(d，J＝66.0Hz，1H)，3.69-3.74(m，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.53-3.64(m，2H)，3.35-3.51(m，1H)，3.08-3.13(m，1H)，0.99-1.06(m，3H)，0.89(d，J＝23.6Hz，3H)，0.68(d，J＝34.8Hz，3H).
实施例2
(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
将Boc-L-丙氨酸(127mg，0.67mmol)，催化量的DMAP(16mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入DCC(167mg，0.81mmol)，冰浴下搅拌45分钟，再加入(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(250mg，0.56mmol)，室温搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，置冰箱中过夜，过滤，滤液蒸去溶剂，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1，V/V)得白色固体(160mg，46％)。
ESI-MS m/z：615.9[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.65(br，1H)，8.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45(brs，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.87(s，1H)，5.40-5.30(m，1H)，5.10-4.90(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.90-3.30(m，3H)，3.20-3.00(m，2H)，2.00-1.55(m，4H)，1.28(s，3H)，1.50-1.45(m，9H).
(S)-丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
将(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(140mg，0.227mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，滴加HCl/EtOAc(3mL，4M)，滴毕维持此温度搅拌2小时。减压蒸除反应液，残渣溶于乙酸乙酯，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1，V/V)得白色固体(110mg，90％)。
ESI-MS m/z：516.0[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.91(s，1H)，8.14(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.08-6.95(m，2H)，5.30-5.32(t，J＝7.6Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.09(t，J＝7.2Hz，1H)，3.71-3.86(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.09-3.23(m，2H)，1.60-1.95(m，4H)，1.50-1.55(m，3H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
将胆酸(88.7mg，0.217mmol)溶于DMF(3mL)中，冰浴下加入HATU(93.6mg，0.253mmol)和DIPEA(126μL，0.724mmol)，室温搅拌10分钟，再加入(S)-丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(100mg，0.181mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残渣溶于乙酸乙酯，有机相以饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残渣经反相HPLC分离，得白色固体(50mg，29.8％)。
ESI-MS m/z：906.2[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝6.0Hz，1H)，7.03(td，J＝5.6，8.8Hz，2H)，5.33(dd，J＝7.6，15.6Hz，1H)，4.30-4.38(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.37-3.79(m，7H)，3.08-3.22(m，2H)，0.97-1.05(m，3H)，0.85(d，J＝29.2Hz，3H)，0.68(d，J＝42.0Hz，3H).
实施例3
N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅烷基-L-丝氨酸
将N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(0.19g，0.63mmol)溶于DMF(5ml)中，缓慢加入咪唑(0.17g，2.52mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(0.19g，1.26mmol)，室温搅拌过夜，反应液倾入冰水(20ml)中、乙酸乙酯(30ml×3)萃取。然后依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅烷基-L-丝氨酸。此粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
(S)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅烷基丝氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(250mg，0.56mmol)和N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅烷基-L-丝氨酸(215mg，0.67mmol)反应，得白色固体(340mg，81％)。
ESI-MS m/z：746.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.98(m，1H)，8.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝6.4Hz，1H)，5.30-5.36(m，2H)，4.98-5.10(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，3.83-3.90(m，2H)，3.53-3.71(m，2H)，3.07-3.21(m，2H)，1.95-1.99(m，4H)，1.45-1.49(m，9H)，0.86-0.90(m，9H)，0.02-0.09(m，6H).
(S)-丝氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅烷基丝氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(290mg，0.388mmol)用HCl/EtOAc脱去保护基，得白色固体(192mg，86％)。
ESI-MS m/z：532.0[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.87(s，1H)，8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.05(td，J＝2.4，8.8Hz，2H)，5.35(t，J＝7.6Hz，1H)，5.08-5.15(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，3.94-4.04(m，2H)，3.80(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.11-3.22(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.60-1.65(m，2H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)丝氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将胆酸(172mg，0-422mmol)和(S)-丝氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(200mg，0.352mmol)反应，得白色固体(65mg，20％)。
ESI-MS m/z：922.5[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.33(t，J＝6.4Hz，2H)，7.17(d，J＝5.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，5.34(dd，J＝7.6，17.6Hz，1H)，4.97-5.04(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，3.78-3.97(m，3H)，3.61-3.71(m，4H)，3.37-3.50(m，2H)，3.07-3.23(m，2H)，0.99-1.06(m，3H)，0.88(d，J＝28Hz，3H)，0.66(d，J＝41.6Hz，3H).
实施例4
(S)-N-叔丁氧羰基缬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(250mg，0.56mmol)和N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(146mg，0.67mmol)反应，得白色固体(200mg，55％)。
ESI-MS m/z：666.1[M+Na]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.64(s，1H)，7.56(s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.34-5.41(m，1H)，4.98-5.05(m，2H)，4.45(d，J＝7.2Hz，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.51-3.60(m，3H)，3.61-3.89(m，1H)，3.13-3.15(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.46(d，J＝9.2Hz，9H).
(S)-缬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-N-叔丁氧羰基缬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(170mg，0.388mmol)用HCl/EtOAc脱去保护基，得白色固体(121mg，79％)。
ESI-MS m/z：544.1[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.93(s，1H)，8.14(s，1H)，7.44(d，J＝4.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝6.8，14.0Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.4，15.2Hz，2H)，5.35(t，J＝7.6Hz，1H)，5.10-5.13(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.28-3.85(m，2H)，3.37-3.54(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，1.72-1.77(m，2H)，1.10(t，J＝6.8Hz，6H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)缬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-(3αα，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将胆酸(110mg，0.269mmol)和(S)-缬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(130mg，0.224mmol)反应，得白色固体(60mg，28.2％)。
ESI-MS m/z：934.3[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02-7.07(m，2H)，5.33(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，4.93-5.01(m，1H)，4.24(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H)，3.94(d，J＝29.2Hz，1H)，3.37-3.81(m，6H)，3.08-3.26(m，2H)，0.95-1.06(m，1OH)，0.89(d，J＝24.0Hz，3H)，0.68(d，J＝36.4Hz，3H).
实施例5
(S)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基天冬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-叔丁氧羰基丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(100mg，0.22mmol)和N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-天冬氨酸(78mg，0.27mmol)反应，得白色固体(80mg，50％)。
ESI-MS m/z：716.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：10.9(m，1H)，8.57-5.59(m，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1H)，7.16-7.20(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，5.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(dd，J＝6.8，14.0Hz，1H)，4.51-4.52(m，1H)，3.47-3.73(m，4H)，3.10-3.19(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，1.88-1.96(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.40-1.46(m，18H).
(S)-天冬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将(S)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基天冬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(170mg，0.237mmol)用HCl/EtOAc脱去保护基，得白色固体(96mg，68％)。
ESI-MS m/z：559.9[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.96(d，J＝3.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.45(s，1H)，7.35(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，5.34(t，J＝6.8Hz，1H)，5.12(d，J＝19.6Hz，1H)，4.39(s，1H)，3.62-3.81(m，3H)，3.46-3.51(m，1H)，2.99-3.25(m，4H)，1.71-1.76(m，2H)，1.86-1.89(m，2H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)天冬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)丙氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将胆酸(98mg，0.24mmol)和(S)-天冬氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯(120mg，0.20mmol)反应，得白色固体(30mg，13％)。
ESI-MS m/z：950.0[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.67(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.33(dd，J＝5.6，8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，2H)，5.34(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H)，5.00-5.05(m，1H)，4.69-4.74(m，1H)，3.93(d，J＝29.2Hz，1H)，3.36-3.90(m，6H)，3.16(ddd，J＝8.4，17.0，29.8Hz，2H)，2.82-2.88(m，2H)，0.98-1.05(m，3H)，0.88(d，J＝30.4Hz，3H)，0.66(d，J＝42Hz，3H).
实施例6
N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)肌氨酸甲酯的合成
按制备N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸甲酯的类似方法，将胆酸(204.0mg，0.5mmol)和肌氨酸甲酯盐酸盐(139mg，1.0mmol)反应，得白色固体(120mg，48％)。
ESI-MS m/z：494.3[M+H]+.
1H NMR(MeOD，400MHz)：4.13(s，2H)，3.96-3.98(m，1H)，3.82(d，J＝2.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.39-3.43(m，1H)，3.15(s，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.74(s，3H).
N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)肌氨酸的合成
按制备N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸的类似方法，将N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)肌氨酸甲酯(2.2g，4.46mmol)水解，得白色固体(1.7g，79％)。
ESI-MS m/z：462.2[M-OH]-.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.14(d，J＝32.4Hz，2H)，3.95-4.00(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.14(s，2H)，2.96(s，1H)，1.02-1.08(m，3H)，0.94(s，3H)，0.74(d，J＝8.8Hz，2H).
(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)肌氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯
按制备(S)-N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)甘氨酸-{1-[2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-哌啶-4-基}酯的类似方法，将N-(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)肌氨酸(323mg，0.674mmol)和(S)-1-[2-(5-氯-1H-[吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-4-羟基哌啶(150mg，0.337mmol)反应，得白色固体(65mg，21％)。
ESI-MS m/z：906.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(td，J＝4.0，8.4Hz，2H)，5.32(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，4.89-4.98(m，1H)，4.06-4.24(m，2H)，3.88-3.96(m，1H)，3.34-3.79(m，6H)，2.92-3.21(m，5H)，0.84-1.06(m，3H)，0.70(d，J＝5.2Hz，3H)，0.61(d，J＝13.6Hz，3H).
体外糖原磷酸化酶抑制活性试验：
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl20.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer521μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)30摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表中列出了糖原磷酸化酶肝靶向前药分子对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据，结果显示，该类糖原磷酸化酶肝靶向前药分子对糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制活性。
糖原磷酸化酶肝靶向前药分子对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
aIC50值均为三次实验的平均值；
bNI表示在100μM浓度下没有活性。
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有糖原磷酸化酶的抑制作用，因此可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
Claims (10)
1.本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、C0-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2代表α氨基酸的侧链；
R3代表H、甲基；
R4、R5、R6和R7各自独立代表H、羟基、R8COO；
R8代表1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基和杂芳基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、氰基；
R2代表天然α氨基酸的侧链；
R3代表H，甲基；
R4、R5、R6和R7各自独立为H、羟基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯：
4.权利要求1、2、3的化合物的制备方法，包括：
方法一：
a)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与氨基端用叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸溶解在有机溶剂中，加入缩合试剂进行成酯反应，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。缩合试剂可以采用常规的酯缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。可视反应进行情况适当选择催化剂，如4-二甲氨基吡啶；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入脱保护试剂脱去氨基端的保护，温度为0℃至回流。其中，氨基端用叔丁氧羰基(Boc)保护的a产物用三氟乙酸脱去保护，氨基端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的a产物用哌啶脱去保护。所采用的溶剂可以是乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用乙腈或二氯甲烷作为溶剂；
c)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与b产物溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羟基苯并三氮唑(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
方法二：
a)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与羧基端用酯保护的氨基酸溶解在有机溶剂中，在有机碱或无机碱的存在下，用缩合试剂进行酰胺化缩合。缩合试剂可以采用常规的酰胺化缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入碱溶液进行水解反应，温度为0℃至回流。所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃作为溶剂。所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
c)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与b产物溶解在有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。缩合试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羟基苯并三氮唑(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3的化合物，其特征在于：这些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制剂的胆酸类衍生物。
7.权利要求6的用途，其特征在于：糖原磷酸化酶抑制剂的胆酸类衍生物是预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤的药物。
8.权利要求7的用途，其特征在于：糖尿病是2型糖尿病，其并发症包括：糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变或糖尿病并发的心脑血管疾病。
9.权利要求7的用途，其特征在于：权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血压及其并发症。
10.权利要求7的用途，其特征在于：权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血脂症和动脉粥样硬化症。
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