CZ300410B6

CZ300410B6 - 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv

Info

Publication number: CZ300410B6
Application number: CZ20013610A
Authority: CZ
Inventors: Frick@Wendelin; Glombik@Heiner; Heuer@Hubert; Schäfer@Hans-Ludwig
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2009-05-13
Also published as: CA2369070C; SK286744B6; WO2000061568A2; EE200100495A; CN1346352A; ATE243686T1; HUP0200644A2; NO20014792L; IL145647A; DE19916108C1; JP2002541248A; WO2000061568A8; CN1145619C; DE50002646D1; NZ514656A; RS49850B; ES2200860T3; HUP0200644A3; HRP20010725A2; KR20010108471A

Abstract

Vynález se týká 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidových derivátu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.3.n. znamená prípadne substituovaný cukerný zbytek léciv, které uvedené deriváty obsahují jako úcinnou látku, použití techto derivátu jako léciv, zpusobu prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv urcených k terapii hyperlipidemie, ovlivnujících hladinu sérového cholesterolu a pro prevenci arteriosklerotických stavu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 1.4-benzothiazepin-l .l-d i oxidových derivátů a jejich soli a využití těchto derivátů a solí v terapii.

Dosavadní stav techniky l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty a jejich použití při léčbě hyperlipidemie, arterio15 sklerózy a hypercholesterolémie již byly popsány v mezinárodní přihlášce WO 96/05188.

Cílem tohoto vynálezu je poskytnutí dalších sloučenin, které by měly terapeuticky využitelnou hypolipidemickou účinnost Zvláštní důraz je kladen na nalezení nových sloučenin, které by oproti dosud známým sloučeninám způsobovaly vyšší vylučování žlučových kyselin při nižších aplikačních dávkách.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek, dvoucukemý zbytek, trícukemý zbytek nebo čtyřcukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadě, ajsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexyl idenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

- 1 CZ 300410 B6

Z znamená skupinu 4C=O)n-<(rCi6-alkyl- skupinu -(C=0)_n-Co-Ci₆-alkyl-NH- skupinu —(C⁼⁼0)n—Co^—C]6^—alkyl—ΝΗ—, skupinu —(C^:==O)n—Cg—Ci^—alkyl—O—, skupinu —(C⁼O)_n—Ci—C|6— alkyl-(C=O)_m nebo kovalentní vazbu;

n znamená nulu nebo 1;

m znamená nulu nebo 1;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodně jsou předmětem vynálezu l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:

io

R¹ znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek nebo dvoucukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L- řadě, a jsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

Z znamená skupinu ~(C=0)„-Co--Ci6-alkyl-, skupinu -(C=0)_n-Co-Ci₆-alkyl-NH- skupinu -(C^O)_n-Co-Ci6-alkyl-NH-, skupinu -(C=0)_n-Co-Ci₆-alkyl-0-, skupinu -(C=O)_n-C|-Ci6alkyl-(C=O)_m nebo kovalentní vazbu;

n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Obzvláště výhodně jsou předmětem vynálezu l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obec30 ného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:

R¹ znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek, přičemž tento zbytek je odvozen od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadč, a je případně alespoň jednou substituován skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsílylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexyl idenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

Z znamená skupinu -(C=0)_n-Co-C4-alkyl nebo kovalentní vazbu; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidový derivát obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden 1,4benzothiazepin-1, l-dioxidový derivát obecného vzorce I a alespoň jeden statin.

Předmětem vynálezu jsou dále l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I pro použití jako léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů.

-2CZ 300410 B6

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy léčiva obsahujícího alespoň jeden 1,4—benzothiazepin-1 J-dioxidový derivát obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se alespoň jeden l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidový derivát smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se převede na požadovanou aplikační formu.

Předmětem vynálezu je rovněž použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva určeného k terapii hyperlipidemie, pro přípravu léčiva ovlivňujícího hladinu sérového cholesterolu a pro přípravu léčiva pro prevenci arteriosklerotických stavů.

Pro svou vyšší rozpustnost ve vodě jsou pro léčebné účely vhodnější soli než matečné sloučeniny. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou jejich soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyse15 lina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová nebo kyselina sírová, právě tak jako s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansu Ifonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyseliny methansulfonové, kyselina jantarová, kyselina p-toluen20 sulfonová, kyselina vinná nebo kyselina trifluoroctová. Pro léčebné účely je zvláště výhodný hydrochlorid. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické soli jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté soli a vápenaté soli).

Vynález se však týká i solí s aniontem, který není farmaceuticky přijatelný, neboť takové soli mohou být použity jako užitečné meziprodukty při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo mohou nalézt jiné než terapeutické použití, například použití in vitro.

Pojem „fyziologicky funkční derivát“ znamená každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (ať už přímo či nepřímo) tvořit tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolit.

Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována na sloučeniny podle vynálezu a mohou, ale nemusí být sama o sobě účinná.

Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní nebo krystalické polymorfní formy. Všechny póly morfiu formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jsou dalším předmětem vynálezu.

V dalším textu se všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I“ vztahují na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou zde popsány.

Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebí k dosažení žádaného biologického účinku, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu aplikace a na klinickém stavu pacienta. Všeobecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg (typicky 0,1 až 50 mg) na kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg, sloučeniny podle vzorce I. V případě farmaceuticky přijatelných solí se uvedené hmotnostní hodnoty vztahují na hmotnost benzothiazepinového iontu v solí. K profylaxi nebo terapii výše uvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako samotné sloučeniny, ale přednostně se používají ve směsi s vhodným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacienta škodlivý. Nosičem může být tuhá látka nebo kapalina,

-3CZ 300410 B6 nebo obojí, a formuluje se s výhodou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotnostních účinné sloučeniny. Mohou být přítomny i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou připravit podle některé ze známých farmaceutických metod, které v podstatě spočívají ve smísení složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální a perorální (například suhlingvální) podání, přičemž nejvhodnější způsob aplikace závisí v každém jednotlivém případu na charakteru a závažnosti léčeného stavu a na charakteru použité sloučeniny podle io vzorce I. Vynález se rovněž týká potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženým účinkem. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxy propy lmethylcelulózy, a aniontové polymery kyseliny metakrylové a aniontové polymery methy Imetakryl átu.

Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání se mohou připravit jako jednotlivé dávky, například jako tobolky, oplatkové tobolky, bonbony nebo tablety, obsahující určité množství sloučeniny podle vzorce I: jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze „olej ve vodě“ nebo emulze „voda v oleji“. Jak bylo uvede20 no výše, tyto směsi mohou být připraveny s použitím každé vhodné farmaceutické metody, zahrnující krok, ve kterém se účinná sloučenina přivede do kontaktu s nosičem (který může sestávat z jednoho nebo více dodatkových složek). Obecně se formulace připraví stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s kapalným a/nebo jemně rozptýleným pevným nosičem, načež se produkt podle potřeby formuje. Tak je například možno připravit tablety lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu, popřípadě sjednou nebo více dodatkovými složkami. Lisované tablety se mohou připravit tabletováním sloučeniny ve volné práškové formě, jako například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojidlem, kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo s jedním nebo více povrchově aktivními nebo dispergačními činidly, za použití vhodného zařízení. Formované tablety se mohou formovat z práškové sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, za použití vhodného zařízení.

Farmaceutické formulace, vhodné pro perorální (sublinguální) aplikaci, zahrnují i bonbony, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucuj ící látkou, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují tuto sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Vynález se dále týká směsí izomerů vzorce I i čistých stereoizomerů vzorce I, právě tak jako směsí diastereoizomerů vzorce I i čistých diastereoizomerů vzorce I. Dělení směsí se provádí chromatografií.

Preferovány jsou racemické i enantiomemě čisté sloučeniny vzorce I, které mají následující strukturu:

-4CZ 300410 B6

Cukernými zbytky se rozumí sloučeniny, odvozené od aldos a ketos o 3 až 7 atomech uhlíku, které mohu náležet k D- nebo L-řadě; patří k nim rovněž aminocukry, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Jako příklad je možno uvést glukosu, mannosu, fruktosu, galaktosu, ribosu, erythrosu, glycerinaldehyd, sedoheptulosu, glukosám i n, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glúkonovou, kyselinu galaktonovou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-1,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktarovou.

Dvoucukiy se zde rozumí sacharidy, sestávající ze dvou cukerných jednotek. Di- tri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou vazbou mezi dvěma nebo více cukry, přičemž acetalové vazby io mohou vést k a- nebo β-formě. Jako příklad je možno uvést laktosu, maltosu a cel lob i osu.

Když je cukr substituován, pak substituce probíhá přednostně na vodíkovém atomu skupiny OH v cukru.

Pro cukerné hydroxylové skupiny přicházejí jako chránící skupiny v úvahu hlavně následující skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová skupina.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty jsou ideální léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů, zvláště hyperlipidémie. Sloučeniny vzorce I se rovněž hodí k ovlivnění hladiny sérového cholesterolu, právě tak jako k prevenci a léčbě arteriosklerotických jevů. Tyto sloučeniny mohou být popřípadě podávány i v kombinaci se statiny jako je například simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastatin, Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je potvrzena níže uvedenými údaji.

Biologické zkoušky sloučenin podle vynálezu se zakládají na perfúzním testu. Tento test stanoví účinek sloučenin podle vynálezu na transport žlučových kyselin v ileu. V testu byly použity směsi diastereo izornerů.

Perfuzní test se provádí následovně:

Samci potkana kmene Wistar (hmotnostní rozmezí 250 až 350 g) se narkotizují urethanem (l,5g/kg i.p.) a žlučový vývod se kanyluje polyethylenovou hadičkou. Osm cm proximálně k ileocekální chlopni se provede zástřih do ilea a přišije se silikonový adaptér pro hadičku. Druhá incise s implantací odpovídajícího silikonového adaptéru se provede na slepém střevu (coecum).

Na adaptéry se připojí silikonové hadičky tak, aby se íleum perfundovalo orthográdně a volně (nikoliv recirkulačně) perťuzním pufrem rychlostí 1 ml/min.

Perfúzní hadičky se naplní perfúzním pufrem (137 mM NaCI, 0,9 mM CaCl₂, 0,51 mM MgCl₂,

8,1 mM Na₂HPO₄, 2,7 mM KC1, 1,47 mM KH₂PO₄) (pH 7,4), 1 % obj. ethanolu a 1 % DMSO.

Perfúzní pufr obsahuje testované sloučeniny v koncentracích, jak jsou uvedeny, nebo obsahuje vehikulum. Pufr se předehřeje na teplotu 37 °C. Perfúzní pufr obsahuje 3 mM kyseliny taurocholové (TCA), která je značená ³H TCA (1000 dpm/μΐ).

Popis pokusu a vyhodnocení výsledků

Zvolí se násada, dovolující určit potlačení transportu žlučových kyselin na jednotlivém zvířeti. Žluč se jímá v lOminutových intervalech během 90 min (v případě na sebe navazujících vymývacích fází pro testování reverzibility během 160 min). Perfuze pufrovým roztokem, obsahujícím vehikulem, po dobu 40 min (předběžná fáze), je následována perfúzí perfúzním pufrem s danou koncentrací testované sloučeniny (do 90 min).

Pro výpočet procenta potlačení účinkem testované sloučeniny se naměřené množství dpm (počet rozpadů za minutu) ³H-TCA ve žluči za 80 až 90 minut (konec perfúze testované sloučeniny) vztáhne na jímací periodu 30 až 40 minut během předběžné fáze, když v kontrolní fázi dosáhne

-5CZ 300410 B6 křivka vylučování ³H-TCA maxima a je konstantní. Z hodnot pro různé koncentrace se pak vypočte hodnota EC₅₀, což je účinná koncentrace, která snižuje maximální vylučování žlučových kyselin o 50 %.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina z příkladu	EC50 íperfúze ilea; μΜ)
1	0,09
2	0,15
3	0,22
4	0,72
5	0,4
0	0,09
7	1,4
Srovnávací příklad 1	9,8

Z naměřených dat je zřejmé, že sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují vyšší účinnost ío o faktor 7 až 100 než sloučeniny, dosud známé v současném stavu techniky.

Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení vynálezu, aniž by se vynález omezoval pouze na produkty a postupy, popsané v těchto příkladech.

Příklady provedení vynálezu

-6CZ 300410 B6

C29H43N3O9S (609,74). MS (M + H)⁺ = 610,4

Příklad 3

C₃4H₅4N₄O_sS (678,89). MS (M + H)⁺ = 679,4

Příklad 4

Příklad 5

(11a) (Ί»)

C_3IH₄₇N₃O₈S (621,79). MS (M + H)⁺ = 622,4

-7CZ 300410 B6

Příklad 7

C₃₆H₅₈N₄O₈S (706,94). MS (M + H)⁺ = 707,6 io

Sloučenina srovnávacího příkladu je popsána ve spisu WO 96/05188 (příklad č. 20, 264W94 (Glaxo Wellcome)

Sloučenina srovnávacího příkladu 1:

Sloučeniny uvedené jako příklad, se připraví, jak je ukázáno v následujících schématech, kde zkratka TOTU znamená O-(kyano(ethoxykarbonyl)methylenamino)-l, 1,3,3-tetramethyluron i umtetrafl uorborát.

OH (lla/b)

OH OH ( 16 )

( 17a/h )

-9CZ 300410 B6

Schéma 3

OAc OAc

(18) (9)

(20a)

1.TOTU+20a/b

ZNaOMe/MeOH

->_

(21a)

Příprava sloučeniny 2 5

K roztok 20 g (91,6 mmol) 2,5-difluorbenzofenonu (1; Fluka) ve 400 ml DMSO se přidá pod argonem 7,0 g (150 mmol) Iithiumsulfidu (Fluka). Po 3 hodinách při teplotě 120 °C se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 200 ml 2M vodné HCI a 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem io horečnatým, zfiltruje se a zahustí. Získaný surový produkt 2 (24 g) je načervenalý olej. Tenkovrstvá chromatografie (TLC): R_f = 0,3 (n-hcptan-ethylacetát 3:1); pro edukt 1 R_f = 0,4.

C_bH₉FOS (232,28). Hmotové spektrum (MS): (M + H)⁺ = 233,1.

Příprava sloučeniny 4

Surový produkt 2 (7 g), 2,5 g (16 mmol) dibutylaziridinu 3 (R. Gauthier a spol., J. Organomet. Chem. 140 (1977), 245-255) a 300 mg kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 100 ml lutidinu. Reakční roztok se 3 hodiny refluxuje za použití separátoru vody. Pak se směs zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 3,6 g (61 %) produktu 4, který se získá ve formě bezbarvého oleje. TLC: Rf = 0,5 (n-heptan-ethylacetát 9:1). C₂₃H_2SFNS (369,55). MS: (M + H)⁺= 370,3.

Příprava sloučeniny 5

Sloučenina 4 (3,6 g; 9,7 mmol) a 6,0 g NaIO₄ se suspendují ve směsi 100 ml acetonitrilu, 50 ml methylenchloridu a 30 ml vody. Přidá se 200 mg RuCl₃ a směs se 2 hodiny intenzívně míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí ethylacetátein a promyje se dvakrát roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 3,47 g (89 %) produktu 5 ve formě amorfní tuhé látky. TLC:

R_f=0,5 (n-heptan-ethylacetát 4:1). Edukt 4 má R_f = 0,6. C₂₃H₂₈FNO₂S (401,55). MS:

(M + H)= 402,2.

- 10CZ 300410 B6

Příprava sloučeniny 6

Sloučenina 5 (3,47 g; 8,6 mmol) se rozpustí ve 24 ml nitrační směsi (připravené ze 14 ml HNO₃ a 5 10 ml H2SO4). Reakční teplota se chlazením udržuje na 20 °C. Po 30 minutách se reakční směs nalije do směsi 700 g ledu a 200 ml ethylaeetátu. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se opatrně čtyřikrát promyje 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Pak se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií.

Výtěžek 3,0 g (78 %) produktu 6 ve formě amorfní tuhé látky. TLC: R_f = 0,4 (n-heptan-ethyl10 acetát 4:1). C23H₂₇N₂O₄SF (446,54). MS: (M + H)⁺ = 447,2.

Příprava sloučeniny 7

Sloučenina 6 (3,0 g; 6,7 mmol) se rozpustí v 50 ml 33% dimethylaminu v ethanolu (Fluka) a roztok se zahřívá jednu hodinu při teplotě 50 °C za míchání. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,86 g (90 %) produktu 7 ve formě nažloutlých krystalů, t.t. 188 °C. TLC: R_f = 0,5 (n-heptan-ethylacetát 2:1); edukt 7 má R_f = 0,6. C₅₂H₃₃N₃O₄S (471,62). MS: (M + H)⁺ = 472,3.

Příprava sloučeniny 8a/b jako směsi enantiomerů

Sloučenina 7 (1,05 g; 2,2 mmol) se suspenduje v 30 ml toluenu a přidá se 500 mg platiny na aktivním uhlí (10%). Pak se provede hydrogenace vtřepacím autoklávu při tlaku vodíku 150 000 hPa a teplotě 100 °C během 30 hodin. Hydrogenační směs se pak filtruje přes silikagel, který se potom promyje 100 ml methanolu, filtrát se zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 495 mg (48 %) produktu 8a/b, který je amorfní tuhá látka. TLC: R_f = 0,3 (n-heptan-ethylacetát 1:1). C₂5H₃7N₃O₂S (443,65). MS: (M + H)⁺ = 444,3.

Příprava sloučeniny lOa/b jako směsi diastereoizomerů

Sloučenina 8a/b (80 mg; 0,18 mmol) a 100 mg (0,24 mmol) kyseliny penta-O-aeetyl-D-glúkonové (Org. Synth., Vol. 5, 887) se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu. Pak se k roztoku postupně přidá 100 mg (0,3 mmol) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) ethylesteru kyseliny hydroxy i minokyanoctové (Oxim; Fluka) a 0,1 ml (0,78 mmol) 4-ethylmorfolinu (NEM). Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml ethylaeetátu a organická fáze se promyje třikrát vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok zfiltruje a zahustí. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě ethylacetát-n-heptan (2:1), čímž se získá 130 mg (86 %) produktu lOa/b ve formě amorfní látky. TLC: Rf = 0,3 (ethylacetát-n-heptan 2:1). Produkt lOa/b má stejnou hodnotu R_f jako edukt 8a/b, ale barví se odlišně 2M kyselinou sírovou.

C₄₁H₅₇N₃O₁₃S(131,97).MS:(M + H)⁴ -832,6.

Příprava sloučeniny 1 la/b jako směsi diastereoizomerů

Sloučenina lOa/b (130 mg; 0,16 mmol) se rozpustí v 5 ml methanolu. Po přidání 0,2 ml IM methanolického roztoku methoxidu sodného se reakční směs nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti, pak se neutralizuje roztokem HCI v methanolu a zahustí se. Zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methy lenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3) a získá se tak 78 mg (80 %) produktu lOa/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: R_f = 0,4 (methylenchloridmethanol-konc. amoniak 30:10:3). C₃₎H₄₇N₃O₈S (621,80). MS: (M + H)⁺ = 622,4.

Příprava sloučeniny 12a/b jako směsi diastereoizomerů

Sloučenina lOa/b (618 mg; 0,74 mmol) se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 385 mg (2,23 mmol) 70% kyseliny m-chlorperbenzoové (Fluka). Po 30 minutách stání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 100 ml ethylaeetátu a promyje se třikrát roztokem

-11 CZ 300410 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organická vrstva zahustí, Čímž se získá 700 mg surového produktu. Ten se rozpustí ve 28 ml 0,05M TiCl₄ v acetonitrilu. Po přídavku 300 mg pevného jodidu sodného se směs 15 minut míchá, pak se zředí 150 ml ethylacetátu a promyje se 100 ml 2M roztoku thiosíranu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se a odparek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek je 550 mg (87% pro dva reakční stupně) produktu 12a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: R_f = 0,3 (n-heptan-ethylacetát 1:2), edukt lOa/b má Rf = 0,35. C41H57N3O14S (847,99). MS: (M + H)⁺- 848,5.

Příprava sloučeniny 13a/b jako směsi diastereoizomerů

Sloučenina 12a/b (550 mg; 0,65 mmol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Po přídavku 0,3 ml methanolického IM roztoku methoxidu sodného se nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs neutralizuje methanol ickým roztokem chlorovodíku a zahustí se. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3), čímž se získá 370 mg (89 %) produktu 13a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: R_f = 0,4 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C₃]H4₇N₃O₉S (637,80). MS: (M + H)⁺ = 638,4.

Příprava sloučeniny 15a/b jako směsi diastereo izomerů

Sloučenina 8a/b (719 mg; 1,6 mmol) se rozpustí ve 30 ml rnethyienehloridu a 2 ml triethylaminu. K tomuto roztoku se přikape 0,5 ml (3,7 mmol) sloučeniny 14 a reakční směs se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti. Roztok se pak filtruje přes silikagel, který se následně promyje 100 ml ethylacetátu. Po zahuštění se zbytek přečistí flash chromatografií. Výtěžek 950 mg (95 %) produktu 15a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: R_f = 0,4 (n-heptan-ethylacetát 1:1). C₃₀H44BrN₃O₃S (606,67). MS: (M + H)⁺ = 607,3.

Příprava sloučeniny 17a/bjako směsi diastereo izomerů

Sloučenina 15a/b (897 mg; 1,47 mmol) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,3 g (7,1 mmol) sloučeniny 16 (glukamin, Fluka) a zahřívá se dvě hodiny na teplotu 80 °C. Pak se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a zahustí. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3), čímž se získá 700 mg (67%) produktu 17a/b ve formě amorfní tuhé látky, TLC: R_f = 0,4 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C₃₆H₅₈N₄O₈S (706,95). MS: (M + H)⁺ = 707,4.

Příprava sloučeniny 19

K suspenzi 8,0 g (40 mmol) sloučeniny 18 (Fluka) ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 8,0 g (18,8 mmol) sloučeniny 9 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glúkonové; Org, Synth. Vol. 5, 887) a suspenze se intenzívně míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje ještě

250 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří. Získá se tak 9,5 g (86 %) produktu 19 ve formě bezbarvého oleje. TLC: R_f = 0,8 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C₂₇H4₃NO₎₃ (589,64). MS: (M + H)⁺ = 590,4.

Příprava sloučeniny 21a/b jako směsi diastereoizomerů

Směs 200 mg (0,34 mmol) sloučeniny 19, 70 mg (0,17 mmol) sloučeniny 20a/b (sloučenina 20a/b se připraví analogickým způsobem jako sloučenina 8a/b, a to tak, že se s 2-butyl-2ethylaziridinem (R. Gauthier a spol., J. Organomet. Chem. 140 (1977), 245-255) a se slouče55 ninou 1 provede série reakcí podle schématu 1), 240 mg TOTU, 80 mg Oximu a 0,3 ml NEM se

- 12CZ 300410 B6 nechá reagovat ve 4 ml dimethylformamidu stejným způsobem, jak je popsáno pro přípravu sloučeniny lOa/b a pak stejně jak je popsáno pro přípravu lla/b. Po flash ehromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:5:1) se získá 60 mg (46 % po dvou stupních) produktu 21a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,2 (methylenchlorid5 methanol-konc. amoniak 30:5:1). C^NAS (777,04). MS: (M + H)⁺ = 777,8.

Claims

io PATENTOVÉ NÁROKY

1. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I

15 ve kterém

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek, dvoucukemý zbytek, tneukemý zbytek nebo ětyřcukemý zbytek,

20 přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadě, a jsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyld i methyl sily lové skupiny, benzylidenové skupiny, eyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

25 Z znamená skupinu -(C=0)_n-Co-C|₆-alkyl-, supinu -(C=O)_n C₀ C,₍-alkyl-NH- skupinu -(C=0)„-Co-C|₆-alkyl-NH- skupinu -(C=0)n-Co-G₁₆-alkyl-0-, skupinu -(C=O)_n-Ci-Ci6alkyl-(C-O)_m nebo kovalentní vazbu;

n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1;

30 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:

R¹ znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

35 R² znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek nebo dvoucukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L- řadě, a jsou

- 13 CZ 300410 B6 případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukiy zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

5 Z znamená skupinu -^C=0)_n-Co-C_l6-alkyI-, skupinu -(C=O)_n-C₀-Ci₆-alkyl-NH- skupinu ~(C=O)_n-Ca-Ci6-alkyl-NH- skupinu -(C=O)_n-C(r-Ci6-alkyl-O-, skupinu -(C=O)_n-C|-C|₍alkyl-{C=O)_m nebo kovalentní vazbu;

n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1;

io ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
3. l,4-Benzothiazepin-l,l-dÍoxidové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:

R’ znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu;

15 R² znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;

R³ znamená cukerný zbytek, přičemž tento zbytek je odvozen od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-radě, a je případně alespoň jednou substituován skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové

20 skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;

Z znamená skupinu -(C=0)-Co-C4-alkyl nebo kovalentní vazbu; ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
4. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1-dioxi25 dový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3.
5. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1-dioxidový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 a alespoň jeden statin.

30
6. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro použití jako léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů.
7. Způsob přípravy léčiva obsahujícího alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1 -dioxidový derivát podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se alespoň jeden

35 l,4-benzothiazepin-1,1-dioxidový derivát smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se převede na požadovanou aplikační formu.
8. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva určeného k terapii hyperlipidemie.
9. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva ovlivňujícího hladinu sérového cholesterolu.
10. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-díoxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až

45 3 pro přípravu léčiva pro prevenci arteriosklerotických stavů.