CZ300410B6 - 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv - Google Patents
1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300410B6 CZ300410B6 CZ20013610A CZ20013610A CZ300410B6 CZ 300410 B6 CZ300410 B6 CZ 300410B6 CZ 20013610 A CZ20013610 A CZ 20013610A CZ 20013610 A CZ20013610 A CZ 20013610A CZ 300410 B6 CZ300410 B6 CZ 300410B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzothiazepine
- group
- groups
- alkyl
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Vynález se týká 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidových derivátu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.3.n. znamená prípadne substituovaný cukerný zbytek léciv, které uvedené deriváty obsahují jako úcinnou látku, použití techto derivátu jako léciv, zpusobu prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv urcených k terapii hyperlipidemie, ovlivnujících hladinu sérového cholesterolu a pro prevenci arteriosklerotických stavu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 1.4-benzothiazepin-l .l-d i oxidových derivátů a jejich soli a využití těchto derivátů a solí v terapii.
Dosavadní stav techniky l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty a jejich použití při léčbě hyperlipidemie, arterio15 sklerózy a hypercholesterolémie již byly popsány v mezinárodní přihlášce WO 96/05188.
Cílem tohoto vynálezu je poskytnutí dalších sloučenin, které by měly terapeuticky využitelnou hypolipidemickou účinnost Zvláštní důraz je kladen na nalezení nových sloučenin, které by oproti dosud známým sloučeninám způsobovaly vyšší vylučování žlučových kyselin při nižších aplikačních dávkách.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;
R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R3 znamená cukerný zbytek, dvoucukemý zbytek, trícukemý zbytek nebo čtyřcukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadě, ajsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexyl idenové skupiny a isopropylidenové skupiny;
- 1 CZ 300410 B6
Z znamená skupinu 4C=O)n-<(rCi6-alkyl- skupinu -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-NH- skupinu —(C==0)n—Co—C]6—alkyl—ΝΗ—, skupinu —(C:==O)n—Cg—Ci^—alkyl—O—, skupinu —(C=O)n—Ci—C|6— alkyl-(C=O)m nebo kovalentní vazbu;
n znamená nulu nebo 1;
m znamená nulu nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně jsou předmětem vynálezu l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:
io
R1 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R3 znamená cukerný zbytek nebo dvoucukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L- řadě, a jsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;
Z znamená skupinu ~(C=0)„-Co--Ci6-alkyl-, skupinu -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-NH- skupinu -(C^O)n-Co-Ci6-alkyl-NH-, skupinu -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-0-, skupinu -(C=O)n-C|-Ci6alkyl-(C=O)m nebo kovalentní vazbu;
n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Obzvláště výhodně jsou předmětem vynálezu l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obec30 ného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:
R1 znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R3 znamená cukerný zbytek, přičemž tento zbytek je odvozen od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadč, a je případně alespoň jednou substituován skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsílylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexyl idenové skupiny a isopropylidenové skupiny;
Z znamená skupinu -(C=0)n-Co-C4-alkyl nebo kovalentní vazbu; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidový derivát obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden 1,4benzothiazepin-1, l-dioxidový derivát obecného vzorce I a alespoň jeden statin.
Předmětem vynálezu jsou dále l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I pro použití jako léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů.
-2CZ 300410 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy léčiva obsahujícího alespoň jeden 1,4—benzothiazepin-1 J-dioxidový derivát obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se alespoň jeden l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidový derivát smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se převede na požadovanou aplikační formu.
Předmětem vynálezu je rovněž použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva určeného k terapii hyperlipidemie, pro přípravu léčiva ovlivňujícího hladinu sérového cholesterolu a pro přípravu léčiva pro prevenci arteriosklerotických stavů.
Pro svou vyšší rozpustnost ve vodě jsou pro léčebné účely vhodnější soli než matečné sloučeniny. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou jejich soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyse15 lina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová nebo kyselina sírová, právě tak jako s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansu Ifonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyseliny methansulfonové, kyselina jantarová, kyselina p-toluen20 sulfonová, kyselina vinná nebo kyselina trifluoroctová. Pro léčebné účely je zvláště výhodný hydrochlorid. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické soli jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté soli a vápenaté soli).
Vynález se však týká i solí s aniontem, který není farmaceuticky přijatelný, neboť takové soli mohou být použity jako užitečné meziprodukty při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo mohou nalézt jiné než terapeutické použití, například použití in vitro.
Pojem „fyziologicky funkční derivát“ znamená každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (ať už přímo či nepřímo) tvořit tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolit.
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována na sloučeniny podle vynálezu a mohou, ale nemusí být sama o sobě účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní nebo krystalické polymorfní formy. Všechny póly morfiu formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jsou dalším předmětem vynálezu.
V dalším textu se všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I“ vztahují na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou zde popsány.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebí k dosažení žádaného biologického účinku, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu aplikace a na klinickém stavu pacienta. Všeobecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg (typicky 0,1 až 50 mg) na kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg, sloučeniny podle vzorce I. V případě farmaceuticky přijatelných solí se uvedené hmotnostní hodnoty vztahují na hmotnost benzothiazepinového iontu v solí. K profylaxi nebo terapii výše uvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako samotné sloučeniny, ale přednostně se používají ve směsi s vhodným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacienta škodlivý. Nosičem může být tuhá látka nebo kapalina,
-3CZ 300410 B6 nebo obojí, a formuluje se s výhodou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotnostních účinné sloučeniny. Mohou být přítomny i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou připravit podle některé ze známých farmaceutických metod, které v podstatě spočívají ve smísení složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální a perorální (například suhlingvální) podání, přičemž nejvhodnější způsob aplikace závisí v každém jednotlivém případu na charakteru a závažnosti léčeného stavu a na charakteru použité sloučeniny podle io vzorce I. Vynález se rovněž týká potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženým účinkem. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxy propy lmethylcelulózy, a aniontové polymery kyseliny metakrylové a aniontové polymery methy Imetakryl átu.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání se mohou připravit jako jednotlivé dávky, například jako tobolky, oplatkové tobolky, bonbony nebo tablety, obsahující určité množství sloučeniny podle vzorce I: jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze „olej ve vodě“ nebo emulze „voda v oleji“. Jak bylo uvede20 no výše, tyto směsi mohou být připraveny s použitím každé vhodné farmaceutické metody, zahrnující krok, ve kterém se účinná sloučenina přivede do kontaktu s nosičem (který může sestávat z jednoho nebo více dodatkových složek). Obecně se formulace připraví stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s kapalným a/nebo jemně rozptýleným pevným nosičem, načež se produkt podle potřeby formuje. Tak je například možno připravit tablety lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu, popřípadě sjednou nebo více dodatkovými složkami. Lisované tablety se mohou připravit tabletováním sloučeniny ve volné práškové formě, jako například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojidlem, kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo s jedním nebo více povrchově aktivními nebo dispergačními činidly, za použití vhodného zařízení. Formované tablety se mohou formovat z práškové sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, za použití vhodného zařízení.
Farmaceutické formulace, vhodné pro perorální (sublinguální) aplikaci, zahrnují i bonbony, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucuj ící látkou, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují tuto sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Vynález se dále týká směsí izomerů vzorce I i čistých stereoizomerů vzorce I, právě tak jako směsí diastereoizomerů vzorce I i čistých diastereoizomerů vzorce I. Dělení směsí se provádí chromatografií.
Preferovány jsou racemické i enantiomemě čisté sloučeniny vzorce I, které mají následující strukturu:
-4CZ 300410 B6
Cukernými zbytky se rozumí sloučeniny, odvozené od aldos a ketos o 3 až 7 atomech uhlíku, které mohu náležet k D- nebo L-řadě; patří k nim rovněž aminocukry, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Jako příklad je možno uvést glukosu, mannosu, fruktosu, galaktosu, ribosu, erythrosu, glycerinaldehyd, sedoheptulosu, glukosám i n, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glúkonovou, kyselinu galaktonovou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-1,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktarovou.
Dvoucukiy se zde rozumí sacharidy, sestávající ze dvou cukerných jednotek. Di- tri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou vazbou mezi dvěma nebo více cukry, přičemž acetalové vazby io mohou vést k a- nebo β-formě. Jako příklad je možno uvést laktosu, maltosu a cel lob i osu.
Když je cukr substituován, pak substituce probíhá přednostně na vodíkovém atomu skupiny OH v cukru.
Pro cukerné hydroxylové skupiny přicházejí jako chránící skupiny v úvahu hlavně následující skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová skupina.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty jsou ideální léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů, zvláště hyperlipidémie. Sloučeniny vzorce I se rovněž hodí k ovlivnění hladiny sérového cholesterolu, právě tak jako k prevenci a léčbě arteriosklerotických jevů. Tyto sloučeniny mohou být popřípadě podávány i v kombinaci se statiny jako je například simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastatin, Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je potvrzena níže uvedenými údaji.
Biologické zkoušky sloučenin podle vynálezu se zakládají na perfúzním testu. Tento test stanoví účinek sloučenin podle vynálezu na transport žlučových kyselin v ileu. V testu byly použity směsi diastereo izornerů.
Perfuzní test se provádí následovně:
Samci potkana kmene Wistar (hmotnostní rozmezí 250 až 350 g) se narkotizují urethanem (l,5g/kg i.p.) a žlučový vývod se kanyluje polyethylenovou hadičkou. Osm cm proximálně k ileocekální chlopni se provede zástřih do ilea a přišije se silikonový adaptér pro hadičku. Druhá incise s implantací odpovídajícího silikonového adaptéru se provede na slepém střevu (coecum).
Na adaptéry se připojí silikonové hadičky tak, aby se íleum perfundovalo orthográdně a volně (nikoliv recirkulačně) perťuzním pufrem rychlostí 1 ml/min.
Perfúzní hadičky se naplní perfúzním pufrem (137 mM NaCI, 0,9 mM CaCl2, 0,51 mM MgCl2,
8,1 mM Na2HPO4, 2,7 mM KC1, 1,47 mM KH2PO4) (pH 7,4), 1 % obj. ethanolu a 1 % DMSO.
Perfúzní pufr obsahuje testované sloučeniny v koncentracích, jak jsou uvedeny, nebo obsahuje vehikulum. Pufr se předehřeje na teplotu 37 °C. Perfúzní pufr obsahuje 3 mM kyseliny taurocholové (TCA), která je značená 3H TCA (1000 dpm/μΐ).
Popis pokusu a vyhodnocení výsledků
Zvolí se násada, dovolující určit potlačení transportu žlučových kyselin na jednotlivém zvířeti. Žluč se jímá v lOminutových intervalech během 90 min (v případě na sebe navazujících vymývacích fází pro testování reverzibility během 160 min). Perfuze pufrovým roztokem, obsahujícím vehikulem, po dobu 40 min (předběžná fáze), je následována perfúzí perfúzním pufrem s danou koncentrací testované sloučeniny (do 90 min).
Pro výpočet procenta potlačení účinkem testované sloučeniny se naměřené množství dpm (počet rozpadů za minutu) 3H-TCA ve žluči za 80 až 90 minut (konec perfúze testované sloučeniny) vztáhne na jímací periodu 30 až 40 minut během předběžné fáze, když v kontrolní fázi dosáhne
-5CZ 300410 B6 křivka vylučování 3H-TCA maxima a je konstantní. Z hodnot pro různé koncentrace se pak vypočte hodnota EC50, což je účinná koncentrace, která snižuje maximální vylučování žlučových kyselin o 50 %.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu | EC50 íperfúze ilea; μΜ) |
1 | 0,09 |
2 | 0,15 |
3 | 0,22 |
4 | 0,72 |
5 | 0,4 |
0 | 0,09 |
7 | 1,4 |
Srovnávací příklad 1 | 9,8 |
Z naměřených dat je zřejmé, že sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují vyšší účinnost ío o faktor 7 až 100 než sloučeniny, dosud známé v současném stavu techniky.
Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení vynálezu, aniž by se vynález omezoval pouze na produkty a postupy, popsané v těchto příkladech.
Příklady provedení vynálezu
-6CZ 300410 B6
C29H43N3O9S (609,74). MS (M + H)+ = 610,4
Příklad 3
C34H54N4OsS (678,89). MS (M + H)+ = 679,4
Příklad 4
Příklad 5
(11a) (Ί»)
C3IH47N3O8S (621,79). MS (M + H)+ = 622,4
-7CZ 300410 B6
Příklad 7
C36H58N4O8S (706,94). MS (M + H)+ = 707,6 io
Sloučenina srovnávacího příkladu je popsána ve spisu WO 96/05188 (příklad č. 20, 264W94 (Glaxo Wellcome)
Sloučenina srovnávacího příkladu 1:
Sloučeniny uvedené jako příklad, se připraví, jak je ukázáno v následujících schématech, kde zkratka TOTU znamená O-(kyano(ethoxykarbonyl)methylenamino)-l, 1,3,3-tetramethyluron i umtetrafl uorborát.
OH (lla/b)
OH OH ( 16 )
( 17a/h )
-9CZ 300410 B6
Schéma 3
OAc OAc
(18) (9)
(20a)
1.TOTU+20a/b
ZNaOMe/MeOH
->_
(21a)
Příprava sloučeniny 2 5
K roztok 20 g (91,6 mmol) 2,5-difluorbenzofenonu (1; Fluka) ve 400 ml DMSO se přidá pod argonem 7,0 g (150 mmol) Iithiumsulfidu (Fluka). Po 3 hodinách při teplotě 120 °C se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 200 ml 2M vodné HCI a 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem io horečnatým, zfiltruje se a zahustí. Získaný surový produkt 2 (24 g) je načervenalý olej. Tenkovrstvá chromatografie (TLC): Rf = 0,3 (n-hcptan-ethylacetát 3:1); pro edukt 1 Rf = 0,4.
CbH9FOS (232,28). Hmotové spektrum (MS): (M + H)+ = 233,1.
Příprava sloučeniny 4
Surový produkt 2 (7 g), 2,5 g (16 mmol) dibutylaziridinu 3 (R. Gauthier a spol., J. Organomet. Chem. 140 (1977), 245-255) a 300 mg kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 100 ml lutidinu. Reakční roztok se 3 hodiny refluxuje za použití separátoru vody. Pak se směs zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 3,6 g (61 %) produktu 4, který se získá ve formě bezbarvého oleje. TLC: Rf = 0,5 (n-heptan-ethylacetát 9:1). C23H2SFNS (369,55). MS: (M + H)+= 370,3.
Příprava sloučeniny 5
Sloučenina 4 (3,6 g; 9,7 mmol) a 6,0 g NaIO4 se suspendují ve směsi 100 ml acetonitrilu, 50 ml methylenchloridu a 30 ml vody. Přidá se 200 mg RuCl3 a směs se 2 hodiny intenzívně míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí ethylacetátein a promyje se dvakrát roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 3,47 g (89 %) produktu 5 ve formě amorfní tuhé látky. TLC:
Rf=0,5 (n-heptan-ethylacetát 4:1). Edukt 4 má Rf = 0,6. C23H28FNO2S (401,55). MS:
(M + H)= 402,2.
- 10CZ 300410 B6
Příprava sloučeniny 6
Sloučenina 5 (3,47 g; 8,6 mmol) se rozpustí ve 24 ml nitrační směsi (připravené ze 14 ml HNO3 a 5 10 ml H2SO4). Reakční teplota se chlazením udržuje na 20 °C. Po 30 minutách se reakční směs nalije do směsi 700 g ledu a 200 ml ethylaeetátu. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se opatrně čtyřikrát promyje 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Pak se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií.
Výtěžek 3,0 g (78 %) produktu 6 ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,4 (n-heptan-ethyl10 acetát 4:1). C23H27N2O4SF (446,54). MS: (M + H)+ = 447,2.
Příprava sloučeniny 7
Sloučenina 6 (3,0 g; 6,7 mmol) se rozpustí v 50 ml 33% dimethylaminu v ethanolu (Fluka) a roztok se zahřívá jednu hodinu při teplotě 50 °C za míchání. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,86 g (90 %) produktu 7 ve formě nažloutlých krystalů, t.t. 188 °C. TLC: Rf = 0,5 (n-heptan-ethylacetát 2:1); edukt 7 má Rf = 0,6. C52H33N3O4S (471,62). MS: (M + H)+ = 472,3.
Příprava sloučeniny 8a/b jako směsi enantiomerů
Sloučenina 7 (1,05 g; 2,2 mmol) se suspenduje v 30 ml toluenu a přidá se 500 mg platiny na aktivním uhlí (10%). Pak se provede hydrogenace vtřepacím autoklávu při tlaku vodíku 150 000 hPa a teplotě 100 °C během 30 hodin. Hydrogenační směs se pak filtruje přes silikagel, který se potom promyje 100 ml methanolu, filtrát se zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek 495 mg (48 %) produktu 8a/b, který je amorfní tuhá látka. TLC: Rf = 0,3 (n-heptan-ethylacetát 1:1). C25H37N3O2S (443,65). MS: (M + H)+ = 444,3.
Příprava sloučeniny lOa/b jako směsi diastereoizomerů
Sloučenina 8a/b (80 mg; 0,18 mmol) a 100 mg (0,24 mmol) kyseliny penta-O-aeetyl-D-glúkonové (Org. Synth., Vol. 5, 887) se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu. Pak se k roztoku postupně přidá 100 mg (0,3 mmol) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) ethylesteru kyseliny hydroxy i minokyanoctové (Oxim; Fluka) a 0,1 ml (0,78 mmol) 4-ethylmorfolinu (NEM). Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml ethylaeetátu a organická fáze se promyje třikrát vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok zfiltruje a zahustí. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě ethylacetát-n-heptan (2:1), čímž se získá 130 mg (86 %) produktu lOa/b ve formě amorfní látky. TLC: Rf = 0,3 (ethylacetát-n-heptan 2:1). Produkt lOa/b má stejnou hodnotu Rf jako edukt 8a/b, ale barví se odlišně 2M kyselinou sírovou.
C41H57N3O13S(131,97).MS:(M + H)4 -832,6.
Příprava sloučeniny 1 la/b jako směsi diastereoizomerů
Sloučenina lOa/b (130 mg; 0,16 mmol) se rozpustí v 5 ml methanolu. Po přidání 0,2 ml IM methanolického roztoku methoxidu sodného se reakční směs nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti, pak se neutralizuje roztokem HCI v methanolu a zahustí se. Zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methy lenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3) a získá se tak 78 mg (80 %) produktu lOa/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,4 (methylenchloridmethanol-konc. amoniak 30:10:3). C3)H47N3O8S (621,80). MS: (M + H)+ = 622,4.
Příprava sloučeniny 12a/b jako směsi diastereoizomerů
Sloučenina lOa/b (618 mg; 0,74 mmol) se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 385 mg (2,23 mmol) 70% kyseliny m-chlorperbenzoové (Fluka). Po 30 minutách stání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 100 ml ethylaeetátu a promyje se třikrát roztokem
-11 CZ 300410 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organická vrstva zahustí, Čímž se získá 700 mg surového produktu. Ten se rozpustí ve 28 ml 0,05M TiCl4 v acetonitrilu. Po přídavku 300 mg pevného jodidu sodného se směs 15 minut míchá, pak se zředí 150 ml ethylacetátu a promyje se 100 ml 2M roztoku thiosíranu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se a odparek se přečistí flash chromatografií. Výtěžek je 550 mg (87% pro dva reakční stupně) produktu 12a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,3 (n-heptan-ethylacetát 1:2), edukt lOa/b má Rf = 0,35. C41H57N3O14S (847,99). MS: (M + H)+ - 848,5.
Příprava sloučeniny 13a/b jako směsi diastereoizomerů
Sloučenina 12a/b (550 mg; 0,65 mmol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Po přídavku 0,3 ml methanolického IM roztoku methoxidu sodného se nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs neutralizuje methanol ickým roztokem chlorovodíku a zahustí se. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3), čímž se získá 370 mg (89 %) produktu 13a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,4 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C3]H47N3O9S (637,80). MS: (M + H)+ = 638,4.
Příprava sloučeniny 15a/b jako směsi diastereo izomerů
Sloučenina 8a/b (719 mg; 1,6 mmol) se rozpustí ve 30 ml rnethyienehloridu a 2 ml triethylaminu. K tomuto roztoku se přikape 0,5 ml (3,7 mmol) sloučeniny 14 a reakční směs se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti. Roztok se pak filtruje přes silikagel, který se následně promyje 100 ml ethylacetátu. Po zahuštění se zbytek přečistí flash chromatografií. Výtěžek 950 mg (95 %) produktu 15a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,4 (n-heptan-ethylacetát 1:1). C30H44BrN3O3S (606,67). MS: (M + H)+ = 607,3.
Příprava sloučeniny 17a/bjako směsi diastereo izomerů
Sloučenina 15a/b (897 mg; 1,47 mmol) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,3 g (7,1 mmol) sloučeniny 16 (glukamin, Fluka) a zahřívá se dvě hodiny na teplotu 80 °C. Pak se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a zahustí. Odparek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:10:3), čímž se získá 700 mg (67%) produktu 17a/b ve formě amorfní tuhé látky, TLC: Rf = 0,4 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C36H58N4O8S (706,95). MS: (M + H)+ = 707,4.
Příprava sloučeniny 19
K suspenzi 8,0 g (40 mmol) sloučeniny 18 (Fluka) ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 8,0 g (18,8 mmol) sloučeniny 9 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glúkonové; Org, Synth. Vol. 5, 887) a suspenze se intenzívně míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje ještě
250 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří. Získá se tak 9,5 g (86 %) produktu 19 ve formě bezbarvého oleje. TLC: Rf = 0,8 (methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 30:10:3). C27H43NO)3 (589,64). MS: (M + H)+ = 590,4.
Příprava sloučeniny 21a/b jako směsi diastereoizomerů
Směs 200 mg (0,34 mmol) sloučeniny 19, 70 mg (0,17 mmol) sloučeniny 20a/b (sloučenina 20a/b se připraví analogickým způsobem jako sloučenina 8a/b, a to tak, že se s 2-butyl-2ethylaziridinem (R. Gauthier a spol., J. Organomet. Chem. 140 (1977), 245-255) a se slouče55 ninou 1 provede série reakcí podle schématu 1), 240 mg TOTU, 80 mg Oximu a 0,3 ml NEM se
- 12CZ 300410 B6 nechá reagovat ve 4 ml dimethylformamidu stejným způsobem, jak je popsáno pro přípravu sloučeniny lOa/b a pak stejně jak je popsáno pro přípravu lla/b. Po flash ehromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol-konc. amoniak (30:5:1) se získá 60 mg (46 % po dvou stupních) produktu 21a/b ve formě amorfní tuhé látky. TLC: Rf = 0,2 (methylenchlorid5 methanol-konc. amoniak 30:5:1). C^NAS (777,04). MS: (M + H)+ = 777,8.
Claims (10)
- io PATENTOVÉ NÁROKY1. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I15 ve kterémR1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;R3 znamená cukerný zbytek, dvoucukemý zbytek, tneukemý zbytek nebo ětyřcukemý zbytek,20 přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-řadě, a jsou případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyld i methyl sily lové skupiny, benzylidenové skupiny, eyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;25 Z znamená skupinu -(C=0)n-Co-C|6-alkyl-, supinu -(C=O)n C0 C,(-alkyl-NH- skupinu -(C=0)„-Co-C|6-alkyl-NH- skupinu -(C=0)n-Co-G16-alkyl-0-, skupinu -(C=O)n-Ci-Ci6alkyl-(C-O)m nebo kovalentní vazbu;n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1;30 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:R1 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu;35 R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;R3 znamená cukerný zbytek nebo dvoucukemý zbytek, přičemž tyto zbytky jsou odvozeny od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L- řadě, a jsou- 13 CZ 300410 B6 případně alespoň jednou substituovány skupinou chránící cukiy zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;5 Z znamená skupinu -^C=0)n-Co-Cl6-alkyI-, skupinu -(C=O)n-C0-Ci6-alkyl-NH- skupinu ~(C=O)n-Ca-Ci6-alkyl-NH- skupinu -(C=O)n-C(r-Ci6-alkyl-O-, skupinu -(C=O)n-C|-C|(alkyl-{C=O)m nebo kovalentní vazbu;n znamená nulu nebo 1; m znamená nulu nebo 1;io ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 3. l,4-Benzothiazepin-l,l-dÍoxidové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém mají jeden nebo více substituentů následující významy:R’ znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu;15 R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;R3 znamená cukerný zbytek, přičemž tento zbytek je odvozen od aldos a ketos, obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů a náležejících k D- nebo L-radě, a je případně alespoň jednou substituován skupinou chránící cukry zvolenou ze souboru, sestávajícího z benzylové skupiny, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, pivaloylové skupiny, tritylové skupiny, terc-butyldimethylsilylové20 skupiny, benzylidenové skupiny, cyklohexylidenové skupiny a isopropylidenové skupiny;Z znamená skupinu -(C=0)-Co-C4-alkyl nebo kovalentní vazbu; ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 4. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1-dioxi25 dový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3.
- 5. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1-dioxidový derivát obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 a alespoň jeden statin.30
- 6. l,4-Benzothiazepin-l,l-dioxidové deriváty podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro použití jako léčiva k terapii poruch metabolizmu lipidů.
- 7. Způsob přípravy léčiva obsahujícího alespoň jeden 1,4-benzothiazepin-l, 1 -dioxidový derivát podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se alespoň jeden35 l,4-benzothiazepin-1,1-dioxidový derivát smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se převede na požadovanou aplikační formu.
- 8. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva určeného k terapii hyperlipidemie.
- 9. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-dioxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva ovlivňujícího hladinu sérového cholesterolu.
- 10. Použití l,4-benzothiazepin-l,l-díoxidových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až45 3 pro přípravu léčiva pro prevenci arteriosklerotických stavů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19916108A DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013610A3 CZ20013610A3 (cs) | 2002-01-16 |
CZ300410B6 true CZ300410B6 (cs) | 2009-05-13 |
Family
ID=7904060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013610A CZ300410B6 (cs) | 1999-04-09 | 2000-03-23 | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6277831B1 (cs) |
EP (1) | EP1169313B1 (cs) |
JP (1) | JP2002541248A (cs) |
KR (1) | KR100686905B1 (cs) |
CN (1) | CN1145619C (cs) |
AR (1) | AR023401A1 (cs) |
AT (1) | ATE243686T1 (cs) |
AU (1) | AU765199B2 (cs) |
BR (1) | BR0009641A (cs) |
CA (1) | CA2369070C (cs) |
CZ (1) | CZ300410B6 (cs) |
DE (2) | DE19916108C1 (cs) |
DK (1) | DK1169313T3 (cs) |
EE (1) | EE04613B1 (cs) |
ES (1) | ES2200860T3 (cs) |
HK (1) | HK1044537B (cs) |
HR (1) | HRP20010725A2 (cs) |
HU (1) | HUP0200644A3 (cs) |
IL (2) | IL145647A0 (cs) |
MY (1) | MY120842A (cs) |
NO (1) | NO319836B1 (cs) |
NZ (1) | NZ514656A (cs) |
PL (1) | PL203806B1 (cs) |
PT (1) | PT1169313E (cs) |
RS (1) | RS49850B (cs) |
RU (1) | RU2232155C2 (cs) |
SI (1) | SI1169313T1 (cs) |
SK (1) | SK286744B6 (cs) |
TR (1) | TR200102910T2 (cs) |
TW (1) | TWI254045B (cs) |
WO (1) | WO2000061568A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200107989B (cs) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6268392B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
NZ512535A (en) * | 1998-12-23 | 2003-12-19 | G | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
EA005815B1 (ru) * | 1998-12-23 | 2005-06-30 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний |
EA004231B1 (ru) * | 1998-12-23 | 2004-02-26 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Сочетание ингибиторов белка, переносящего эфир холестерила, и производных фибриновой кислоты для сердечно-сосудистых показаний |
US6462091B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
PT1140189E (pt) * | 1998-12-23 | 2003-09-30 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte do acido biliar ileal e de derivados do acido fibrico para indicacoes cardiovasculares |
ES2201822T3 (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-16 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. |
MXPA01006467A (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-10 | Searle Llc | Combinaciones de inhibidores de trasnporte de acido biliar ileal y derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SK7822003A3 (en) * | 2000-12-21 | 2003-12-02 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
RU2004105965A (ru) * | 2001-08-28 | 2005-05-10 | Санкио Компани, Лимитед (Jp) | Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MY131995A (en) | 2001-09-08 | 2007-09-28 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with illeal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2006506464A (ja) * | 2002-07-23 | 2006-02-23 | ニュートリノヴァ ニュートリション スペシャリティーズ アンド フード イングリーディエンツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 食事性繊維およびコレステロール低下物質で造られたコレステロール低下剤 |
AU2003257578B2 (en) * | 2002-08-28 | 2009-01-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel quaternary ammonium compounds |
US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308353A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
MXPA05009503A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
JP4711953B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2011-06-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物 |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
DE102005033099A1 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
DE102005033100B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
BR112013010157B1 (pt) | 2010-11-08 | 2020-02-04 | Albireo Ab | iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas |
SG190433A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-06-28 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
RU2454423C1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития РФ | 2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
SG10201406155QA (en) | 2011-10-28 | 2014-11-27 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases |
US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
AU2014229050A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-22 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP6954926B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
RU2019100575A (ru) * | 2016-06-27 | 2020-07-28 | ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед | Способы синтеза |
JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
CN110996915B (zh) | 2017-08-09 | 2023-10-03 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
MX2020013839A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Albireo Ab | Formulacion farmaceutica de odevixibat. |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
ES2955799T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-12-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
UA127911C2 (uk) | 2019-02-06 | 2024-02-07 | Альбірео Аб | Сполуки бензотіадіазепіну та їх застосування як модуляторів жовчних кислот |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
MX2021009625A (es) | 2019-02-12 | 2021-11-04 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para incrementar el crecimiento en sujetos pediátricos que tienen enfermedad de hígado colestásico. |
CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
DK4069360T3 (da) | 2019-12-04 | 2024-02-26 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
EP4188541A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993016055A1 (en) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds |
WO1994018183A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines |
WO1996005188A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
CZ75998A3 (cs) * | 1997-03-14 | 1998-09-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK406686D0 (da) * | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
-
1999
- 1999-04-09 DE DE19916108A patent/DE19916108C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-23 ES ES00920550T patent/ES2200860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-23 PT PT00920550T patent/PT1169313E/pt unknown
- 2000-03-23 KR KR1020017012822A patent/KR100686905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 SK SK1416-2001A patent/SK286744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 CZ CZ20013610A patent/CZ300410B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 CA CA002369070A patent/CA2369070C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-23 IL IL14564700A patent/IL145647A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-23 RU RU2001129936/04A patent/RU2232155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 SI SI200030186T patent/SI1169313T1/xx unknown
- 2000-03-23 BR BR0009641-5A patent/BR0009641A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-23 CN CNB008060738A patent/CN1145619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-23 RS YUP-709/01A patent/RS49850B/sr unknown
- 2000-03-23 NZ NZ514656A patent/NZ514656A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 HU HU0200644A patent/HUP0200644A3/hu unknown
- 2000-03-23 TR TR2001/02910T patent/TR200102910T2/xx unknown
- 2000-03-23 JP JP2000610842A patent/JP2002541248A/ja not_active Abandoned
- 2000-03-23 PL PL350984A patent/PL203806B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 AT AT00920550T patent/ATE243686T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 WO PCT/EP2000/002570 patent/WO2000061568A2/de active IP Right Grant
- 2000-03-23 DK DK00920550T patent/DK1169313T3/da active
- 2000-03-23 EP EP00920550A patent/EP1169313B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-23 EE EEP200100495A patent/EE04613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 AU AU41087/00A patent/AU765199B2/en not_active Ceased
- 2000-03-23 DE DE50002646T patent/DE50002646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AR ARP000101577A patent/AR023401A1/es unknown
- 2000-04-07 MY MYPI20001448A patent/MY120842A/en unknown
- 2000-04-07 US US09/545,456 patent/US6277831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-21 TW TW089106263A patent/TWI254045B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-25 IL IL145647A patent/IL145647A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ZA ZA200107989A patent/ZA200107989B/xx unknown
- 2001-10-02 NO NO20014792A patent/NO319836B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 HR HR20010725A patent/HRP20010725A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106157.4A patent/HK1044537B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993016055A1 (en) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds |
WO1994018183A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines |
WO1996005188A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
CZ75998A3 (cs) * | 1997-03-14 | 1998-09-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300410B6 (cs) | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv | |
JP3374129B2 (ja) | ベンゾチエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 | |
JP2018135384A (ja) | 1−シアノ−2−(4−シクロプロピル−ベンジル)−4−(β−D−グルコピラノース−1−イル)−ベンゼンの結晶性錯体、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 | |
AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
US6602899B1 (en) | β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
JPH03255092A (ja) | 2―0―(5―コレステン―3―β―イル)―3―デオキシ―D―グリセロ―D―ガラクト―2―ノヌロピラノソン酸又はその薬学的に可溶性の塩からなる神経障害疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110323 |