JP3374129B2 - ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 - Google Patents
ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用Info
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Description
【０００１】本発明は置換されたベンゾチエピン−１,
１−ジオキサイド誘導体、その生理学的に許容できる塩
および生理学的機能を有する誘導体に関する。ベンゾチ
エビン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂
血症ならびに動脈硬化および高コレステロール血症の治
療に使用することはすでに記載がある（ＰＣＴ出願No.
ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３
３８８２参照）。
１−ジオキサイド誘導体、その生理学的に許容できる塩
および生理学的機能を有する誘導体に関する。ベンゾチ
エビン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂
血症ならびに動脈硬化および高コレステロール血症の治
療に使用することはすでに記載がある（ＰＣＴ出願No.
ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３
３８８２参照）。
【０００２】この発明は治療に応用できる低脂肪血作用
を示す別な化合物を利用可能にするという目的を基礎に
おいていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化
合物と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の
糞便中でのより多い排出を惹起する新規な化合物を発見
することにあった。先行技術に記載の化合物と比べＥＤ
200値の投与量を少なくともファクター５で減少させる
ものが特に好ましかった。
を示す別な化合物を利用可能にするという目的を基礎に
おいていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化
合物と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の
糞便中でのより多い排出を惹起する新規な化合物を発見
することにあった。先行技術に記載の化合物と比べＥＤ
200値の投与量を少なくともファクター５で減少させる
ものが特に好ましかった。
【０００３】 従って、本発明は式Ｉ
【化５】
（式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであ
り、Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ルであり、Ｒ3は糖基、二糖基、三糖基、四糖基であ
り、場合によっては糖基、二糖基、三糖基または四糖基
が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されてお
り、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、Ｚは
−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−
(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜
Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ16)−
アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、ｎは０または
１であり、ｍは０または１である）の化合物、およびそ
の医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導
体に関する。
り、Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ルであり、Ｒ3は糖基、二糖基、三糖基、四糖基であ
り、場合によっては糖基、二糖基、三糖基または四糖基
が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されてお
り、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、Ｚは
−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−
(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜
Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ16)−
アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、ｎは０または
１であり、ｍは０または１である）の化合物、およびそ
の医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導
体に関する。
【０００４】式Ｉの好ましい化合物は、１つまたはそれ
以上の基の意味が、Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルで
あり、Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キルであり、Ｒ3は糖基、二糖基であり、場合によって
は糖基、二糖基が糖保護基によってモノ置換またはポリ
置換されており、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブ
チルであり、Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチル
であり、Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−
(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝
Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−
(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、
ｎは０または１であり、ｍは０または１であるものおよ
びその医薬的に許容できる塩である。
以上の基の意味が、Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルで
あり、Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キルであり、Ｒ3は糖基、二糖基であり、場合によって
は糖基、二糖基が糖保護基によってモノ置換またはポリ
置換されており、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブ
チルであり、Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチル
であり、Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−
(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝
Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−
(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、
ｎは０または１であり、ｍは０または１であるものおよ
びその医薬的に許容できる塩である。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、１つまたは
それ以上の基の意味が、Ｒ1はエチル、ブチルであり、
Ｒ2はＯＨであり、Ｒ3は糖基であり、場合によっては糖
基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されてお
り、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5はメチルであり、Ｚは−
(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル、共有結合であるもの
およびその医薬的に許容できる塩である。
それ以上の基の意味が、Ｒ1はエチル、ブチルであり、
Ｒ2はＯＨであり、Ｒ3は糖基であり、場合によっては糖
基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されてお
り、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5はメチルであり、Ｚは−
(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル、共有結合であるもの
およびその医薬的に許容できる塩である。
【０００６】医薬的に許容できる塩が、出発化合物また
はベース化合物と比べて水溶性が大きいので、この塩は
薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容
できる陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本
発明の化合物の医薬的に許容できる好適な酸付加塩は、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホ
ン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イ
ソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有
機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが
特に好ましい。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はア
ンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩
およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例え
ば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
はベース化合物と比べて水溶性が大きいので、この塩は
薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容
できる陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本
発明の化合物の医薬的に許容できる好適な酸付加塩は、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホ
ン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イ
ソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有
機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが
特に好ましい。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はア
ンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩
およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例え
ば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【０００７】医薬的に許容できない陰イオンを有する塩
もまた、医薬的に許容できる塩の製造または精製のため
の、および／または治療的でない使用例えば試験管内で
の応用のための有用な中間体として本発明の範囲に含ま
れる。
もまた、医薬的に許容できる塩の製造または精製のため
の、および／または治療的でない使用例えば試験管内で
の応用のための有用な中間体として本発明の範囲に含ま
れる。
【０００８】本記載に使用する『生理学的機能のある誘
導体』という用語は、本発明に従って生理学的に許容で
きる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトの
ような哺乳動物に投与するときにこのような化合物また
はその活性な代謝産物を（直接または間接的に）生成す
ることができるエステルを示す。
導体』という用語は、本発明に従って生理学的に許容で
きる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトの
ような哺乳動物に投与するときにこのような化合物また
はその活性な代謝産物を（直接または間接的に）生成す
ることができるエステルを示す。
【０００９】本発明の別の態様は本発明に従う化合物の
プロドラッグである。このようなプロドラッグは生体内
で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。
このプロドラッグはそれ自体活性か、または不活性であ
る。本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形お
よび結晶性の多形で存在してもよい。本発明に従う化合
物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の別の
態様である。本発明の化合物は胆石の予防および治療の
ためにも好適である。以下において、『式（Ｉ）の化合
物』という言及はすべて、上記の式（Ｉ）の化合物、そ
してまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理
学的機能のある誘導体を指す。
プロドラッグである。このようなプロドラッグは生体内
で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。
このプロドラッグはそれ自体活性か、または不活性であ
る。本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形お
よび結晶性の多形で存在してもよい。本発明に従う化合
物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の別の
態様である。本発明の化合物は胆石の予防および治療の
ためにも好適である。以下において、『式（Ｉ）の化合
物』という言及はすべて、上記の式（Ｉ）の化合物、そ
してまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理
学的機能のある誘導体を指す。
【００１０】所望の生物学的効果を得るために必要な式
（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば、選ばれる特
定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床
的状態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重
１キログラムあたり０.１〜１００mg（典型的には０.１
〜50mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲にあ
る。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００m
g、典型的には０.０２〜５０mgを含有してよい。医薬的
に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩から誘
導されるベンゾチエピンの重量に関するものである。上
記した病状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合
物はそれだけで使用されることができるが、このものは
許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するの
が好ましい。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との
親和性がありまた患者の健康に有害でないという意味で
許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤は
固体または液体あるいはそれら両方であってもよく、そ
して個々の投与形態、例えば活性化合物を０.０５〜９
５重量％含有してよい錠剤として、化合物とともに処方
されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、
医薬的に活性な別の物質もまた存在してもよい。本発明
に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容できる賦形
剤および／または補助剤と混合することから本質的にな
る既知の医薬的方法の１つによって製造されることがで
きる。
（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば、選ばれる特
定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床
的状態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重
１キログラムあたり０.１〜１００mg（典型的には０.１
〜50mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲にあ
る。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００m
g、典型的には０.０２〜５０mgを含有してよい。医薬的
に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩から誘
導されるベンゾチエピンの重量に関するものである。上
記した病状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合
物はそれだけで使用されることができるが、このものは
許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するの
が好ましい。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との
親和性がありまた患者の健康に有害でないという意味で
許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤は
固体または液体あるいはそれら両方であってもよく、そ
して個々の投与形態、例えば活性化合物を０.０５〜９
５重量％含有してよい錠剤として、化合物とともに処方
されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、
医薬的に活性な別の物質もまた存在してもよい。本発明
に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容できる賦形
剤および／または補助剤と混合することから本質的にな
る既知の医薬的方法の１つによって製造されることがで
きる。
【００１１】本発明の医薬組成物は経口（例えば、舌
下）投与に好適な組成物であるが、最も好ましい投与方
法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質およ
び重篤度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の
化合物の種類に依存する。コーチングされた処方物およ
びコーチングされ遅延排出性の処方物もまた本発明の範
囲に入る。耐酸性処方物および腸溶性の処方物が好まし
い。好適な腸溶性のコーチングには、セルロースアセテ
ートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメ
タクリル酸のおよびメチルメタクリレートの陰イオンポ
リマーがある。
下）投与に好適な組成物であるが、最も好ましい投与方
法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質およ
び重篤度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の
化合物の種類に依存する。コーチングされた処方物およ
びコーチングされ遅延排出性の処方物もまた本発明の範
囲に入る。耐酸性処方物および腸溶性の処方物が好まし
い。好適な腸溶性のコーチングには、セルロースアセテ
ートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメ
タクリル酸のおよびメチルメタクリレートの陰イオンポ
リマーがある。
【００１２】経口投与に好適な医薬化合物は、例えばカ
プセル、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような個別
化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場
合、特定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒とし
て；水性またはの非水性の液体中の溶液または懸濁液と
して；または水中油または油中水の乳濁液として含有す
る。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物
と賦形剤（１つまたはそれ以上の追加的な構成分を含ん
でよい）とが接触される工程を含む好適な任意の医薬的
方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性
化合物を液体のおよび／または微粉砕された固体の賦形
剤と一様にそして均一に混合することにより製造され、
その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば
錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切なら１つまた
はそれ以上の追加的な構成分とともに圧縮するか成形す
ることにより製造されることができる。圧縮された錠剤
は例えば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合
物を、適当ならバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤およ
び／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合し
て好適な機械中で錠剤化することにより製造されること
ができる。成形された錠剤は不活性の液状希釈剤で湿潤
された微粉状の化合物を好適な機械中で成形することに
より製造されることができる。
プセル、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような個別
化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場
合、特定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒とし
て；水性またはの非水性の液体中の溶液または懸濁液と
して；または水中油または油中水の乳濁液として含有す
る。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物
と賦形剤（１つまたはそれ以上の追加的な構成分を含ん
でよい）とが接触される工程を含む好適な任意の医薬的
方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性
化合物を液体のおよび／または微粉砕された固体の賦形
剤と一様にそして均一に混合することにより製造され、
その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば
錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切なら１つまた
はそれ以上の追加的な構成分とともに圧縮するか成形す
ることにより製造されることができる。圧縮された錠剤
は例えば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合
物を、適当ならバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤およ
び／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合し
て好適な機械中で錠剤化することにより製造されること
ができる。成形された錠剤は不活性の液状希釈剤で湿潤
された微粉状の化合物を好適な機械中で成形することに
より製造されることができる。
【００１３】経口（舌下）投与に好適な医薬組成物に
は、香味剤、慣用的には蔗糖およびアラビアゴムまたは
トラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトロー
チ、およびゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およ
びアラビアゴムのような不活性の基剤中に本化合物を含
む香錠がある。本発明はさらに式Ｉの異性体混合物およ
び式Ｉの純粋な立体異性体の双方、ならびに式Ｉのジア
ステレオ異性体混合物および純粋なジアスレテオ異性体
に関する。混合物の分離は特にクロマトグラフィーで実
施される。
は、香味剤、慣用的には蔗糖およびアラビアゴムまたは
トラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトロー
チ、およびゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およ
びアラビアゴムのような不活性の基剤中に本化合物を含
む香錠がある。本発明はさらに式Ｉの異性体混合物およ
び式Ｉの純粋な立体異性体の双方、ならびに式Ｉのジア
ステレオ異性体混合物および純粋なジアスレテオ異性体
に関する。混合物の分離は特にクロマトグラフィーで実
施される。
【００１４】式Ｉの好ましいラセミ化合物および鏡像異
性体的に純粋な化合物は以下の構造を有するものであ
る。
性体的に純粋な化合物は以下の構造を有するものであ
る。
【化６】
【００１５】糖基は、３〜７個の炭素原子を有するアル
ドースおよびケトースから誘導されまたＤ系列かたはＬ
系列に属してよい化合物を意味すると理解され、これに
はアミノ糖、糖アルコールまたは糖酸もまた含まれる。
例挙されうるものはグルコース、マンノース、フラクト
ース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセ
ルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラ
クトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミ
ノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラ
クタル酸である。
ドースおよびケトースから誘導されまたＤ系列かたはＬ
系列に属してよい化合物を意味すると理解され、これに
はアミノ糖、糖アルコールまたは糖酸もまた含まれる。
例挙されうるものはグルコース、マンノース、フラクト
ース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセ
ルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラ
クトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミ
ノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラ
クタル酸である。
【００１６】好ましい糖基は以下のものである。
【化７】
【００１７】特に好ましい糖基は以下のものである。
【化８】
【００１８】二糖とは、２つの糖単位からなる糖類を意
味する。二糖類、三糖類または四糖類は、２つまたはそ
れ以上の糖のアセタール様の結合によって生成される。
この場合、結合はα型またはβ型で存在する。例挙され
うるものはラクトース、マルトースおよびセロビオース
である。糖が置換されている場合、置換は糖のＯＨ基の
水素原子上で起きるのが好ましい。糖のヒドロキシル基
のための可能な保護基は本質的に、ベンジル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、第３ブチルジ
メチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまた
はイソプロピリデン保護基である。
味する。二糖類、三糖類または四糖類は、２つまたはそ
れ以上の糖のアセタール様の結合によって生成される。
この場合、結合はα型またはβ型で存在する。例挙され
うるものはラクトース、マルトースおよびセロビオース
である。糖が置換されている場合、置換は糖のＯＨ基の
水素原子上で起きるのが好ましい。糖のヒドロキシル基
のための可能な保護基は本質的に、ベンジル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、第３ブチルジ
メチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまた
はイソプロピリデン保護基である。
【００１９】本発明は式Ｉのベンゾチエピン−１,１−
ジオキサイド誘導体を製造する方法に関する。
ジオキサイド誘導体を製造する方法に関する。
【化９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示した意味を有
する式IIのアミンを、Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有す
る式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉの化合
物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を
生理学的に許容できる塩または生理学的機能を有する誘
導体に転化することからなる、式Ｉの化合物を製造する
方法。基Ｒ3が一糖基であるなら、この基は場合によっ
ては、式IIのアミンと結合された後、二糖基、三糖基ま
たは四糖基を与えるように段階的になお延長されること
もできる。
する式IIのアミンを、Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有す
る式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉの化合
物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を
生理学的に許容できる塩または生理学的機能を有する誘
導体に転化することからなる、式Ｉの化合物を製造する
方法。基Ｒ3が一糖基であるなら、この基は場合によっ
ては、式IIのアミンと結合された後、二糖基、三糖基ま
たは四糖基を与えるように段階的になお延長されること
もできる。
【００２０】式Ｉの化合物およびその医薬として許容で
きる塩および生理学的機能を有する誘導体は脂質代謝障
害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。
式Ｉの化合物は血清のコレステロール水準に影響を与え
また動脈硬化症状の防止および治療のために同様に好適
である。この化合物は場合によっては、例えばシムバス
タチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタ
チン、ロバスタチンまたはアトルバスタチンのようなス
タチンと組み合わせて投与されることもできる。本発明
に従う化合物の薬理学的効果は以下に見いだされたこと
によって確認される。
きる塩および生理学的機能を有する誘導体は脂質代謝障
害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。
式Ｉの化合物は血清のコレステロール水準に影響を与え
また動脈硬化症状の防止および治療のために同様に好適
である。この化合物は場合によっては、例えばシムバス
タチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタ
チン、ロバスタチンまたはアトルバスタチンのようなス
タチンと組み合わせて投与されることもできる。本発明
に従う化合物の薬理学的効果は以下に見いだされたこと
によって確認される。
【００２１】本発明の化合物の生理学的試験は、ＥＤ
200の排出の測定によって実施した。この試験では、１
日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸
の輸送および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化
合物の作用が検討される。この化合物のジアステレオ異
性体混合物を試験した。試験は以下のように実施した。
200の排出の測定によって実施した。この試験では、１
日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸
の輸送および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化
合物の作用が検討される。この化合物のジアステレオ異
性体混合物を試験した。試験は以下のように実施した。
【００２２】１）試験物質および参照物質の製造
水溶液を処方するために以下の処方を用いた：Solutol
（＝ポリエチレングリコール６００ヒドロキシステアレ
ート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッチNo.176
3）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、
最終濃度が５％のSolutolが水溶液中に存在するように
した。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量で経口投与し
た。
（＝ポリエチレングリコール６００ヒドロキシステアレ
ート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッチNo.176
3）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、
最終濃度が５％のSolutolが水溶液中に存在するように
した。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量で経口投与し
た。
【００２３】２）実験条件
雄のWistarラット（Kastengrund、Hoechst AG、体重範
囲２５０〜３５０ｇ）をそれぞれ６匹の群れにしそして
昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、１６〜４
時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前
から標準的な飼料混合物（Altromin、ドイツのLage）を
与えた。実験開始（第０日）の３日前にこれらの動物を
それぞれ４匹の群れに分けた。
囲２５０〜３５０ｇ）をそれぞれ６匹の群れにしそして
昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、１６〜４
時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前
から標準的な飼料混合物（Altromin、ドイツのLage）を
与えた。実験開始（第０日）の３日前にこれらの動物を
それぞれ４匹の群れに分けた。
【００２４】動物の処理群への分割
【表１】
【００２５】３）実験の経過
ラット１匹あたり５μＣｉの14Ｃ−タウロコレートを静
脈内または皮下に投与した（第０日）後、翌日（第１
日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルまたは試
験物質を与えた（１日処理）。14Ｃ−タウロコレートを
分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に２
４時間毎に採取した。糞便を秤量し、−１８℃で保管
し、その後１００mlの脱塩水中に懸濁しそして均質化し
た（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）。アリ
コート部分（０.５ｇ）を秤量しそして燃焼装置（Tri C
arb(登録商標)307燃焼器、ドイツのFrankfurt am Main
のCanberra Pakard GmbH）中で、燃焼リッド（Combusto
Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14
ＣＯ2をCarbo-Sorb(登録商標)（Canberra Packard）で
吸収した。試料にシンチレーター（Perma-Fluor完全シ
ンチレーションカクテルNo.6013187, Packard）を添加
した後、液体シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によっ
て14Ｃ放射能の測定を引き続いて実施した。14Ｃ−タウ
ロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／また
は残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
脈内または皮下に投与した（第０日）後、翌日（第１
日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルまたは試
験物質を与えた（１日処理）。14Ｃ−タウロコレートを
分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に２
４時間毎に採取した。糞便を秤量し、−１８℃で保管
し、その後１００mlの脱塩水中に懸濁しそして均質化し
た（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）。アリ
コート部分（０.５ｇ）を秤量しそして燃焼装置（Tri C
arb(登録商標)307燃焼器、ドイツのFrankfurt am Main
のCanberra Pakard GmbH）中で、燃焼リッド（Combusto
Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14
ＣＯ2をCarbo-Sorb(登録商標)（Canberra Packard）で
吸収した。試料にシンチレーター（Perma-Fluor完全シ
ンチレーションカクテルNo.6013187, Packard）を添加
した後、液体シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によっ
て14Ｃ放射能の測定を引き続いて実施した。14Ｃ−タウ
ロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／また
は残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
【００２６】４）所見および測定
２４時間間隔で採取した便の試料の燃焼されたアリコー
ト部分で14Ｃ−ＴＣＡの糞便中の排出を測定し、与えた
放射能の『累積百分率』として算出しまた残留放射能の
百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすで
に排出された放射能を除いたもの）として表した。投与
量−応答曲線を計算するために、14Ｃタウロコリン酸の
排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値
の百分率として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリ
ン酸の糞便排出を対照群の２００％に増大する投与量
を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿
によって計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便
排出を２倍にする投与量に対応する。
ト部分で14Ｃ−ＴＣＡの糞便中の排出を測定し、与えた
放射能の『累積百分率』として算出しまた残留放射能の
百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすで
に排出された放射能を除いたもの）として表した。投与
量−応答曲線を計算するために、14Ｃタウロコリン酸の
排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値
の百分率として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリ
ン酸の糞便排出を対照群の２００％に増大する投与量
を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿
によって計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便
排出を２倍にする投与量に対応する。
【００２７】５）結果
表１はＥＤ200の排出の測定値を示す。
【表２】
【００２８】６）考察
測定されたデータから、本発明の式Ｉの化合物は、先行
技術に記載されている化合物に比べて２０〜１００倍で
より良い作用を有することが推論される。
技術に記載されている化合物に比べて２０〜１００倍で
より良い作用を有することが推論される。
【００２９】以下の実施例は、そこに示す生成物および
態様に本発明を限定することなく本発明を一層詳細に説
明するためのものである。 実施例１
態様に本発明を限定することなく本発明を一層詳細に説
明するためのものである。 実施例１
【化１０】
Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ（６０８.７６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６
０９.３。
０９.３。
【００３０】実施例２
【化１１】
Ｃ40Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ（８１８.４０）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
８１９.３。
８１９.３。
【００３１】実施例３
【化１２】
Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ（６９３.９１）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６
９４.４。
９４.４。
【００３２】実施例４
【化１３】
Ｃ37Ｈ59Ｎ3Ｏ9Ｓ（７２１.９６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７
２２.３。
２２.３。
【００３３】実施例５
【化１４】
Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ（７９２.０５）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
７９２.５。
７９２.５。
【００３４】実施例６
【化１５】
Ｃ42Ｈ58Ｎ2Ｏ14Ｓ（８４６.９７）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
８４７.４。
８４７.４。
【００３５】実施例７
【化１６】
Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ9Ｓ（６３６.８０）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６
３７.４。
３７.４。
【００３６】実施例８
【化１７】
Ｃ45Ｈ63Ｎ3Ｏ15Ｓ（９１８.０６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
９１８.６。
９１８.６。
【００３７】実施例９
【化１８】
Ｃ35Ｈ53Ｎ3Ｏ10Ｓ（７０７.８８）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
７０８.４。
７０８.４。
【００３８】実施例１０
【化１９】
Ｃ47Ｈ67Ｎ3Ｏ15Ｓ（９４６.１２）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝
９４６.５。
９４６.５。
【００３９】ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６からの比較
例
例
【化２０】
【００４０】以下のように実施例および比較例の化合物
を製造した（製造においては、ジステレオ異性体の合成
のみを示す）。
を製造した（製造においては、ジステレオ異性体の合成
のみを示す）。
【化２１】
【００４１】
【化２２】
【００４２】ジアステレオ異性体混合物としての化合物
３の合成 ３００mg（０.６９ミリモル）の１ａ／ｂ（製造法はＰ
ＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６と類似）と７００mg（１.
７ミリモル）のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸
（Org. Synth. ５巻、887ページ）とを１０mlのＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）中に溶解した。７００mg
（２.１ミリモル）のＴＯＴＵ（Fluka）、２５０mg
（１.７ミリモル）のオキシム（エチルヒドロキシイミ
ノシアノアセテート、Fluka）および０.７ml（５.５ミ
リモル）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン）を逐次添加
した。室温で１時間の後、混合物を１００mlのエチルア
セテートで希釈しそして３回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で
有機相を乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ｎ−ヘ
プタン、２：１）によって精製しそして無定形の固体と
して５０２mgの３ａ／ｂを得た（８８％）。ＴＬＣ（エ
チルアセテート／ｎ−ヘプタン、２：１）Ｒf＝０.３。
生成物３ａ／ｂは出発物質１ａ／ｂと同じ保持時間を有
したが、２Ｍの硫酸による着色は異なった。40 Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ(８１８.４０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１
９.３。
３の合成 ３００mg（０.６９ミリモル）の１ａ／ｂ（製造法はＰ
ＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６と類似）と７００mg（１.
７ミリモル）のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸
（Org. Synth. ５巻、887ページ）とを１０mlのＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）中に溶解した。７００mg
（２.１ミリモル）のＴＯＴＵ（Fluka）、２５０mg
（１.７ミリモル）のオキシム（エチルヒドロキシイミ
ノシアノアセテート、Fluka）および０.７ml（５.５ミ
リモル）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン）を逐次添加
した。室温で１時間の後、混合物を１００mlのエチルア
セテートで希釈しそして３回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で
有機相を乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ｎ−ヘ
プタン、２：１）によって精製しそして無定形の固体と
して５０２mgの３ａ／ｂを得た（８８％）。ＴＬＣ（エ
チルアセテート／ｎ−ヘプタン、２：１）Ｒf＝０.３。
生成物３ａ／ｂは出発物質１ａ／ｂと同じ保持時間を有
したが、２Ｍの硫酸による着色は異なった。40 Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ(８１８.４０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１
９.３。
【００４３】ジアステレオ異性体混合物としての化合物
４の合成 ４５５mg（０.５５ミリモル）の３ａ／ｂを２０mlのメ
タノール中に溶解した。ナトリウムメトキシドの１Ｍの
メタノール溶液を０.３ml添加の後、混合物を室温に１
時間放置した。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で
中和しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモ
ニア、３０／５／１）を用いて精製し、無定形の固体と
して２８０mgの４ａ／ｂを得た（８３％）。ＴＬＣ（メ
チレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／
５／１）。Ｒf＝０.２。 Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ(６０８.７６)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０
９.３。
４の合成 ４５５mg（０.５５ミリモル）の３ａ／ｂを２０mlのメ
タノール中に溶解した。ナトリウムメトキシドの１Ｍの
メタノール溶液を０.３ml添加の後、混合物を室温に１
時間放置した。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で
中和しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモ
ニア、３０／５／１）を用いて精製し、無定形の固体と
して２８０mgの４ａ／ｂを得た（８３％）。ＴＬＣ（メ
チレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／
５／１）。Ｒf＝０.２。 Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ(６０８.７６)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０
９.３。
【００４４】ジアステレオ異性体混合物としての化合物
１１の合成 ７７mg（０.０１３ミリモル）の９ａ／ｂ（製造法はＰ
ＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６と類似）を４mlのＤＭＦ
中に溶解した。１５０mg（０.０８２ミリモル）の１０
（グルカミン、Fluka）を添加の後、混合物を８０℃に
２時間加熱した。次いでこれを５０mlのエチルアセテー
トで希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ4上で有機相
を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃
アンモニア、３０／５／１）によって精製し、無定形の
固体として５５mgの１１ａ／ｂを得た（６１％）。ＴＬ
Ｃ（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、
３０／５／１）。Ｒf＝０.３。 Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ(６９３.９１)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９
４．４。
１１の合成 ７７mg（０.０１３ミリモル）の９ａ／ｂ（製造法はＰ
ＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６と類似）を４mlのＤＭＦ
中に溶解した。１５０mg（０.０８２ミリモル）の１０
（グルカミン、Fluka）を添加の後、混合物を８０℃に
２時間加熱した。次いでこれを５０mlのエチルアセテー
トで希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ4上で有機相
を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃
アンモニア、３０／５／１）によって精製し、無定形の
固体として５５mgの１１ａ／ｂを得た（６１％）。ＴＬ
Ｃ（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、
３０／５／１）。Ｒf＝０.３。 Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ(６９３.９１)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９
４．４。
【００４５】化合物１４の合成
８.０ｇ（１８.８ミリモル）の１２（ペンタ−Ｏ−アセ
チル−Ｄ−グルコン酸クロライド、Org. Synth. ５巻、
887ページ）を、１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（４
０ミリモル）の１３（Fluka）の懸濁液に添加した。こ
の懸濁液を室温で２０時間激しく撹拌した。次いで５０
０mlのエチルアセテートと２００mlの水とを添加した。
水性相を再び２５０mlのエチルアセテートで抽出した。
一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。無色の
油状物としての１４の収量は９.５ｇであった（８６
％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃ア
ンモニア、３０／１０／３）。Ｒf＝０.８。 Ｃ27Ｈ43ＮＯ13(５８９.６４)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９
０．４。
チル−Ｄ−グルコン酸クロライド、Org. Synth. ５巻、
887ページ）を、１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（４
０ミリモル）の１３（Fluka）の懸濁液に添加した。こ
の懸濁液を室温で２０時間激しく撹拌した。次いで５０
０mlのエチルアセテートと２００mlの水とを添加した。
水性相を再び２５０mlのエチルアセテートで抽出した。
一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。無色の
油状物としての１４の収量は９.５ｇであった（８６
％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃ア
ンモニア、３０／１０／３）。Ｒf＝０.８。 Ｃ27Ｈ43ＮＯ13(５８９.６４)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９
０．４。
【００４６】ジアステレオ異性体混合物としての化合物
１５の合成 ２００mg（０.３４ミリモル）の１４、７８mg（０.１８
ミリモル）の１ａ／ｂ、２４０mgのＴＯＴＵ、８０mgの
オキシムおよび０.３mlのＮＥＭを４mlのＤＭＦ中で化
合物４の手順と同様に反応させた。フラッシュクロマト
グラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アン
モニア、３０／５／１）の後、無定形の固体として４７
ｍｇ（３３％、２段階にわたって）の１５ａ／ｂを得
た。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃アン
モニア、３０／５／１）Ｒf＝０.２。 Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ(７９２.０５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７
９２.５。
１５の合成 ２００mg（０.３４ミリモル）の１４、７８mg（０.１８
ミリモル）の１ａ／ｂ、２４０mgのＴＯＴＵ、８０mgの
オキシムおよび０.３mlのＮＥＭを４mlのＤＭＦ中で化
合物４の手順と同様に反応させた。フラッシュクロマト
グラフィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アン
モニア、３０／５／１）の後、無定形の固体として４７
ｍｇ（３３％、２段階にわたって）の１５ａ／ｂを得
た。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃アン
モニア、３０／５／１）Ｒf＝０.２。 Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ(７９２.０５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７
９２.５。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26
(72)発明者 アールフォンス・エンゼン
ドイツ連邦共和国デー−64572ビュッテ
ルボルン．ビルケンヴェーク４
(72)発明者 ハイナー・グロムビック
ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハ
イム．アム・ロツェンヴァルト42
(72)発明者 フーベルト・ホイアー
ドイツ連邦共和国デー−55270シュヴァ
ーベンハイム．アム・シュポルトフェル
ト74
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 337/08
C07H 15/26
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであ
り、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで
あり、 Ｒ3は糖基、二糖基、三糖基、四糖基であり、場合によ
っては糖基、二糖基、三糖基または四糖基が糖保護基に
よってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)
n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ
0〜Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ16)
−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで
あり、 Ｒ3は糖基、二糖基であり、場合によっては糖基、二糖
基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されてお
り、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)
n−(Ｃ0〜Ｃ16)−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ
0〜Ｃ16)−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ16)
−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容
できる塩。 - 【請求項３】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、ブチルであり、 Ｒ2はＯＨであり、 Ｒ3は糖基であり、場合によっては糖基が糖保護基によ
ってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル、共有結合であ
る、 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその医薬
的に許容できる塩。 - 【請求項４】 構造 【化２】 を有する請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物
またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項５】 構造 【化３】 を有する請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物
またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項６】 反応式 【化４】 に従って、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示し
た意味を有する式IIのアミンを、Ｒ3およびＺが式Ｉの
意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して
式Ｉの化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉ
の化合物を生理学的に許容できる塩に転化することから
なる請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製
造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を１つまたはそれ以上含む医薬。 - 【請求項８】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を１つまたはそれ以上とスタチンを１つまたはそれ以上
含む医薬。 - 【請求項９】 脂質代謝障害を治療するための薬剤とし
て使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項１０】 胆石の治療または予防のための薬剤と
して使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項１１】 活性化合物を医薬的に好適な賦形剤と
混合しそしてこの混合物を投与に適した形態にすること
からなる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を１つ
またはそれ以上含む医薬の製造方法。 - 【請求項１２】 高脂血症の治療のための薬剤を製造す
るための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使
用。 - 【請求項１３】 血清コレステロールの水準に影響をあ
たえるための薬剤を製造するための請求項１〜５のいず
れかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 動脈硬化症状を防止するための薬剤を
製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
の使用。 - 【請求項１５】 胆石の治療または予防のための薬剤を
製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
の使用。
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