PL203806B1 - Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów - Google Patents
Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidówInfo
- Publication number
- PL203806B1 PL203806B1 PL350984A PL35098400A PL203806B1 PL 203806 B1 PL203806 B1 PL 203806B1 PL 350984 A PL350984 A PL 350984A PL 35098400 A PL35098400 A PL 35098400A PL 203806 B1 PL203806 B1 PL 203806B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- benzothiazepine
- mmol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny, podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów. Związki te mogą występować w postaci ich dopuszczalnych fizjologicznie soli oraz pochodnych funkcjonalnych fizjologicznie.
Opisano już pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny, jak również ich zastosowanie do leczenia hiperlipidemii oraz miażdżycy i hipercholesterolemii (porównaj zgłoszenie PCT nr PCT/GB 95/01884, publikacja nr WO 96/05188).
Zadaniem wynalazku było opracowanie dalszych związków rozwijających terapeutycznie cenne działanie hipolipidemiczne. Zadanie polegało zwłaszcza na opracowaniu nowych związków, które w porównaniu ze związkami opisanymi w stanie techniki, już przy niższym dozowaniu, powodują większe wydzielanie kwasów żółciowych.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze I
w którym: R1 oznacza grupę etylową lub butylową ,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę OH,
R3 oznacza grupę -(C=O)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH) lub -CH2-CH (OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH),
Z oznacza grupę -(C=O)-(C4-C10)-alkil-NH- lub wiązanie kowalencyjne, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie.
Przedmiotem wynalazku są również wyżej omówione związki o wzorze I do zastosowania w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów. Do zastosowań leczniczych szczególnie odpowiednie są dopuszczalne farmaceutycznie sole ze względu na swą lepszą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami wyjściowymi względnie bazowymi.
Sole te muszą posiadać dopuszczalny farmaceutycznie anion lub kation. Odpowiednimi dopuszczalnymi farmaceutycznie solami addycyjnymi związków według wynalazku z kwasami są sole nieorganicznych kwasów, takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, sulfonowy i kwas siarkowy, jak również organicznych kwasów, takich jak na przykład kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glikolowy, izotionowy, mlekowy, laktobionowy, maleinowy, jabłkowy, metanosulfonowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy i kwas trifluorooctowy. Do celów leczniczych szczególnie korzystnie stosuje się sól chlorkową. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowe stanowią sole amonowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodowe i potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych, jak sole magnezowe i wapniowe.
Sole z niedopuszczalnym farmaceutycznie anionem również wchodzą w zakres wynalazku jako korzystne półprodukty do wytwarzania albo oczyszczania dopuszczalnych farmaceutycznie soli i/albo do zastosowań nie-terapeutycznych, na przykład zastosowań in vitro.
Użyte tu pojęcie „pochodna funkcjonalna fizjologicznie” oznacza każdą fizjologicznie dopuszczalną pochodną związku według wynalazku, na przykład ester, który w przypadku zastosowania u ssaka, jak na przykład u człowieka, jest w stanie, bezpośrednio albo pośrednio, utworzyć z niego taki związek albo aktywny metabolit.
PL 203 806 B1
Następnym aspektem tego wynalazku są proleki związków według wynalazku. Takie proleki mogą ulegać metabolizmowi in vivo do związku według wynalazku. Te proleki same mogą być skuteczne albo nieskuteczne.
Związki według wynalazku mogą występować również w różnych postaciach polimorficznych, na przykład jako amorficzne i krystaliczne polimorficzne postacie. Wszystkie polimorficzne postacie związków według wynalazku wchodzą w zakres wynalazku i stanowią następny aspekt wynalazku.
Poniżej wszystkie odsyłacze do „związku (związków) o wzorze I” odnoszą się do związku (związków) o wzorze I, jak poprzednio opisano, jak również do ich soli, solwatów i pochodnych funkcjonalnych fizjologicznie jakie tu opisano.
Ilość związku o wzorze I, potrzebna do osiągnięcia wymaganego efektu biologicznego, zależy od szeregu czynników, na przykład od wybranego właściwego związku, zamierzonego stosowania, sposobu podawania oraz od klinicznego stanu pacjenta.
Na ogół dzienna dawka wynosi 0,1 do 100 mg, zazwyczaj 0,1 mg i 50 mg, na kilogram ciężaru ciała, np. 0,1 do 10 mg/kg/dzień. Tabletki albo kapsułki mogą zawierać na przykład 0,01 do 100 mg, zazwyczaj 0,02 do 50 mg.
W przypadku dopuszczalnych farmaceutycznie soli te wymienione dane wagowe odnoszą się do ciężaru jonu benzotiazepiny pochodzącego od soli.
W celu profilaktyki albo leczenia wyżej wymienionych stanów, związki o wzorze I można stosować same jako związek, jednak korzystnie występują one z dopuszczalnym nośnikiem w postaci farmaceutycznego preparatu. Oczywiście nośnik musi być dopuszczalny w tym sensie, że jest on kompatybilny z innymi składnikami preparatu oraz jest nieszkodliwy dla zdrowia pacjentów. Jako nośnik można stosować substancję stałą albo ciekłą, albo obydwa te składniki i korzystnie preparuje się go ze związkiem jako dawkę pojedynczą, na przykład jako tabletkę, która może zawierać 0,05 do 95% wagowych substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I jako substancję czynną mogą zawierać również dalsze farmaceutycznie aktywne substancje, łącznie z dalszymi związkami o wzorze I. Można je wytwarzać jedną ze znanych metod farmaceutycznych, polegających zasadniczo na tym, że składniki miesza się z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami i/albo substancjami pomocniczymi.
Preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I jako substancję czynną są odpowiednie do stosowania ustnego i doustnego, na przykład podjęzykowego, chociaż najbardziej odpowiedni sposób stosowania w każdym przypadku zależy od rodzaju i ciężkości leczonego stanu oraz od rodzaju każdorazowo stosowanego związku o wzorze I. Również związki według wynalazku mogą być zawarte w powlekanych preparatach i w powlekanych preparatach o opóźnionym działaniu. Korzystne są preparaty odporne na kwas i sok żołądkowy. Na odpowiednie powłoczki odporne na sok żołądkowy stosuje się octanoftalan celulozy, polioctanoftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy oraz anionowe polimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu.
Farmaceutyczne związki odpowiednie do stosowania ustnego mogą występować w oddzielnych jednostkach, jak na przykład jako kapsułki, kapsułki z opłatka, tabletki do ssania albo tabletki, które każdorazowo zawierają określoną ilość związku o wzorze I; jako proszki albo granulaty; jako roztwór albo zawiesina w wodnej albo niewodnej cieczy; albo jako emulsja oleju w wodzie lub wody w oleju. Preparaty te można przygotowywać, jak już wspomniano, według każdej odpowiedniej metody farmaceutycznej, obejmującej etap, w którym kontaktuje się substancję czynną i nośnik, który może stanowić jeden albo więcej dodatkowych składników. Preparaty wytwarza się na ogół przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji czynnej z ciekł ym i/albo subtelnie rozdrobnionym stał ym noś nikiem, po czym produkt w razie potrzeby formuje się. Tabletki można wytwarzać na przykład w ten sposób, że proszek lub granulat związku poddaje się prasowaniu albo formowaniu, ewentualnie z jednym albo kilkoma dodatkowymi składnikami. Prasowane tabletki można wytwarzać przez tabletkowanie w odpowiednim urządzeniu związku w wolno płynącej postaci, jak na przykład proszku albo granulatu, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/albo jednym lub kilkoma środkami powierzchniowo czynnymi/dyspergującymi. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie dc stosowania doustnego (podjęzykowego), obejmują tabletki do ssania, zawierające związek o wzorze I z substancją smakową, zazwyczaj sacharozę i gumę arabską albo tragakant, oraz pastylki, zawierające związek w obojętnej podstawie takiej jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.
PL 203 806 B1
Przedmiotem wynalazku są ponadto zarówno mieszaniny izomerów o wzorze I, jak też czyste stereoizomery o wzorze I oraz mieszaniny diastereoizomerów o wzorze I i również czyste diastereoizomery. Mieszaniny rozdziela się drogą chromatograficzną.
Korzystne są racemiczne związki o wzorze I, jak też ich czyste enancjomery o poniższej strukturze:
Przez reszty cukrowe rozumie się związki, które wywodzą się od ketoz i aldoz o 3 do 7 atomach węgla, które należą do szeregu D albo L. Należą tu również aminocukry, cukroalkohole albo kwasy cukrowe. Przykładowo można wymienić glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glukaminę, 3-amino-1,2-propanodiol, kwas glukarowy i kwas galaktarowy.
Przez dicukier rozumie się cukry powstające z dwu jednostek cukru. Di-, tri- albo tetracukry powstają przez wiązanie typu acetalu dwu albo więcej cukrów, przy czym wiązania mogą występować w odmianie α albo β . Przykł adowo moż na wymienić laktozę , maltozę i celobiozę .
W przypadku, gdy cukier jest podstawiony, podstawienie nastę puje korzystnie przy atomie wodoru grupy OH cukru.
Jako grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe cukrów w rachubę wchodzą zasadniczo benzyl, acetyl, benzoil, piwaloil, trifenylometyl, tert-butylodimetylosilil, benzyliden, cykloheksyliden albo izopropyliden.
Związki o wzorze I oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie stanowią idealne leki do leczenia zaburzeń przemiany lipidów, zwłaszcza hiperlipidemii. Związki o wzorze I nadają się również do wpływania na poziom cholesterolu w surowicy, jak również do zapobiegania i leczenia miażdżycy. Związki można również zastosować w kompozycji ze statynami, jak np. simvastatyną, fluvastatyną, pravastatyną, cerivastatyną, lovastatyną albo atorvastatyną. Poniższe wyniki świadczą o działaniu farmakologicznym związków według wynalazku.
Biologiczne badanie związków według wynalazku prowadzono za pomocą testu perfuzyjnego. W teście tym bada się działanie związków według wynalazku na transport kwasów ż ółciowych w jelicie krętym. Badano mieszaniny diastereoizomerów związków.
Badanie perfuzyjne przeprowadzono w następujący sposób:
Protokół doświadczalny
Samce szczurów szczepu Wistar (o ciężarze od 250 do 350 g) znieczulono uretanem (1,5 g/kg i.p.) i kaniulowano drogi żółciowe drenem polietylenowym. 8 cm proksymalnie do zastawki krętniczokątniczej wykonano nacięcie jelita krętego i wszyto adaptor silikonowy dla drenu. Drugie nacięcie przeprowadzono w kątnicy ze wszczepieniem odpowiedniego adaptora silikonowego. Przewód silikonowy połączono z odpowiednim adaptorem silikonowym w celu perfundowania jelita krętego zgodnie z kierunkiem, w sposób otwarty (bez recyrkulacji) przy użyciu bufora perfuzyjnego z prędkością 1 ml/min.
Przewód do perfuzji wypełniono buforem perfuzyjnym (137 mM NaCl, 0,9 mM CaCl2, 0,51 mM
MgCl2, 8,1 mM Na2HPO4, 2,7 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4) (pH 7,4), 1% etanol (objętość/objętość) + 1% DMSO. Bufor do perfuzji zawierał związki badane w podanych stężeniach albo nośnik. Bufor podgrzewano do temperatury 37°C. Bufor do perfuzji zawierał 3 mM kwas taurocholowy (TCA), który znakowano przy użyciu 1000 dpm/μΐ 3H TCA jako znacznika.
PL 203 806 B1
Protokół badania i ocena wyników
Wybrano schemat badania umożliwiający określenie hamowanie transportu kwasów żółciowych u poszczególnych zwierząt. Ż ó łć zbierano w odstępach 10 minut przez 90 minut (w przypadku dołączającej się fazy wypłukiwania do badania odwracalności przez okres do 160 minut). Perfuzja buforem perfuzyjnym zawierającym nośnik przez 40 minut (przed substancją badaną) poprzedzała perfuzję buforem perfuzyjnym, który zawierał związek badany w badanym stężeniu (do 90 minut).
W celu obliczenia procentowego zahamowania przez badany związek, odnoszono dpms (liczba rozpadów na minutę 3H-TCA) w żółci między 80 i 90 minutą (koniec perfuzji z substancją badaną) do okresu zbiorczego 30-40 minut podczas wstępnej fazy, podczas gdy w fazie kontrolnej wydalanie 3H-TCA osiągnęło maksimum i plateau. EC50 (= 50% stężenia skutecznego) obliczono na podstawie stężeń dających odróżnialne wartości hamujące, które powodują 50% zahamowanie wydalanie kwasów żółciowych.
Wyniki:
T a b e l a 1
Związki z przykładu | Perfuzja jelita krętego EC50 ^M) |
1 | 0,09 |
2 | 0,15 |
3 | 0,22 |
4 | 0,72 |
5 | 0,4 |
6 | 0,09 |
7 | 1,4 |
Przykład porównawczy | |
1 | 9,8 |
Z danych pomiarowych wynika, że zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I wykazują działanie lepsze o czynnik 7 do 100 w porównaniu ze związkami opisanymi w stanie techniki.
Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając go do opisanych w przykładach produktów i postaci wykonania.
P r z y k ł a d 1
PL 203 806 B1
Ν ι
OH OH
ÓH OH
C29H43N3O9S (609.74), MS (M + Hf = 610.4
PL 203 806 B1
P r z y k ł a d 5
P r z y k ł a d 6
PL 203 806 B1
Przykład porównawczy z publikacji WO 96/0518 (Przykład nr 20, 264W94 (Glaxo Wellcome)): P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Przykłady wytworzono w następujący sposób: Schemat wzorów 1
PL 203 806 B1
Schemat wzorów 2
Schemat wzorów 3
Synteza związku 2 g (91,6 mmola) 2,5-difluorobenzofenonu 1 (Fluka) rozpuszcza się w 400 ml DMSO. Do roztworu tego dodaje się pod argonem 7,0 g (150 mmoli) siarczku litu (Fluka). Po 3 godzinach w temperaturze 120°C pozostawia się mieszaninę reakcyjną w celu ochłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie wytrząsa się ją z 200 ml 2 M wodnego roztworu HCl i 500 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się jeszcze dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża.
PL 203 806 B1
Otrzymuje się 24 g surowego produktu 2 w postaci czerwonawego oleju. DC (n-heptan/octan etylu 3:1). Rf = 0,3, substancja wyjściowa 1 Rf =0,4. C13H9FOS (232,28). MS(M+H)+ = 233,1.
Synteza związku 4 g surowego produktu 2, 2,5 g (16 mmoli) dibutyloazyrydyny 3 (R. Gauthier i inni, J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszcza się w 100 ml lutydyny. Roztwór reakcyjny utrzymuje się przez 3 godziny w stanie wrzenia przy użyciu oddzielacza wody. Potem zatęża się go i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,6 g (61%) związku 4 w postaci bezbarwnego oleju. DC (n-heptan/octan etylu 9:1). Rf = 0,5. C23H28FNS (369,55). MS (M+H)+ = 370,3.
Synteza związku 5
3,6 g (9,7 mmola) związku 4 i 6,0 g NaIO4 przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml acetonitrylu, 50 ml chlorku metylenu i 30 ml wody. Po dodaniu 200 mg RuCl3 miesza się energicznie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńcza się 200 ml octanu etylu i przemywa dwukrotnie roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad MgSO4 zatęża się go i oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,47 g (39%) związku 5 jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 4:1). Rf = 0,5, substancja wyjściowa 4 Rf = 0,6. C23H28FNO2S (401,55). MS (M+H)+ = 402,2.
Synteza związku 6
3,47 g (8,6 mmola) związku 5 rozpuszcza się w 24 ml mieszaniny nitrującej, która składa się z 14 ml HNO3 i 10 ml H2SO4. Za pomocą chłodzenia utrzymuje się temperaturę reakcji 20°C. Po 30 minutach wylewa się roztwór na mieszaninę złożoną z 700 g lodu i 200 ml octanu etylu. Oddziela się fazę organiczną i przemywa ją ostrożnie czterokrotnie 150 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Następnie suszy się nad MgSO4, zatęża i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,0 g (78%) związku 6 jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 4:1). Rf = 0,4. C23H27N2O4SF (446,54). MS (M+H)+ = 447,2.
Synteza związku 7
3,0 g (6,7 mmola) związku 6 rozpuszcza się w 50 ml 33%-owego HNMe2 w etanolu (Fluka) i miesza przez godzinę w temperaturze 50°C. Potem pozostawia się mieszaninę reakcyjną w celu ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsącza powstały produkt. Wydajność 2,86 g (90%) związku 7 w postaci ż ółtawych kryształów o temperaturze topnienia 188°C. DC (n-heptan/octan etylu 2:1). Rf = 0,5, substancja wyjściowa 6 Rf = 0,6. C52H33N3O4S (471,62). MS (M+H)+ = 472,3.
Synteza związku 8a/b jako mieszaniny enancjomerów
1,05 g (2,2 mmola) związku 7 przeprowadza się w stan zawiesiny w 30 ml toluenu i dodaje 500 mg platyny na aktywnym węglu (10%-owy). Uwodornia się w autoklawie z urządzeniem do wytrząsania przez 30 godzin w temperaturze 100°C, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 150 barów (15 MPa). W celu przerobu mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, przemywa 100 ml metanolu, zatęża i pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii. Wydajność 495 mg (48%) związku 8a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:1). Rf = 0,3. C25H37N3O2S (443,65). MS (M+H)+ = 444,3.
Synteza związku 10a/b jako mieszaniny diastereoizomerów mg (0,18 mmola) związku 8a/b i 100 mg (0,24 mmola) kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego (Org. Synth, tom 5, 887) rozpuszcza się w 4 ml DMF (dimetyloformamid). Do roztworu tego dodaje się kolejno 100 mg (0,3 mmola) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmola) oksymu (ester etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego, Fluka) i 0,1 ml (0,78 mmola) NEM (4-etylo-morfolina). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza 20 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu/n-heptan 2:1) i tak otrzymuje się 130 mg (86%) związku 10a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (octan etylu/n-heptan 2:1). Rf = 0,3. Produkt 10a/b ma taką samą retencję, jak substancja wyjściowa 8a/b, wprawdzie z 2 M kwasem siarkowym daje różne zabarwienie. C41H57N3O13S (131,97), MS (M+H)+ = 832,6.
Synteza związku 11a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
130 mg (0,16 mmola) związku 10a/b rozpuszcza się w 5 ml metanolu. Po dodaniu 0,2 ml metanolowego 1 M roztworu metanolanu sodu odstawia się mieszaninę reakcyjną na godzinę w temperaturze pokojowej. Potem zobojętnia się metanolowym roztworem HCl i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). OtrzymuPL 203 806 B1 je się 78 mg (80%) związku 11a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,4. C31H47N3O8S (621,80). MS (M+H)+ = 622,4.
Synteza związku 12a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
618 mg (0,74 mmola) związku 10 a/b rozpuszcza się w 30 ml chlorku metylenu i dodaje 385 mg (2,23 mmola) 70%-owego kwasu m-chloronadbenzoesowego (Fluka). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozcieńcza się 100 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu za pomocą MgSO4 zatęża się i tak otrzymuje 700 mg surowego produktu. Ten surowy produkt rozpuszcza się w 28 ml 0,05 M roztworu TiCl4/acetonitryl. Po dodaniu 300 mg stałego Nal miesza się przez 15 minut. W celu przerobu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml octanu etylu i przemywa 100 ml 2 M roztworu tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, zatęża i pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii. Otrzymuje się 550 mg (87% przez dwa etapy) związku 12a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:2). Rf = 0,3, substancja wyjściowa 10a/b Rf = 0,35. C41H57N3O14S (847,99). MS (M+H)+ = 848,5.
Synteza związku 13a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
550 mg (0,65 mmola) związku 12a/b rozpuszcza się w 20 ml metanolu. Po dodaniu 0,3 ml metanolowego 1 M roztworu metanolanu sodu pozostawia się na godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się metanolowym roztworem HCl i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3) i otrzymuje się 370 mg (89%) związku 13a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3), Rf = 0,4. C31H47N3O9S (637,80). MS (M+H)+ = 638,4.
Synteza związku 15a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
719 mg (1,6 mmola) związku 8a/b rozpuszcza się w 30 mi chlorku metylenu i 2 ml trietyloaminy. Do roztworu tego wkrapla się 0,5 ml (3,7 mmola) związku 14 i pozostawia przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór sączy się przez żel krzemionkowy i przemywa 100 ml octanu etylu. Potem zatęża się i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Otrzymuje się 950 mg (95%) związku 15a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:1). Rf = 0,4. C30H44BrN3O3S (606, 67). MS (M+H)+= 607,3.
Synteza związku 17a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
897 mg (1,47 mmola) związku 15a/b rozpuszcza się w 20 ml DMF. Po dodaniu 1,3 g (7,1 mmola) związku 16 (Glucamin, Fluka) ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze 80°C, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3) i otrzymuje 700 mg (67%) związku 17a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,4. C36H58N4O3S (706,95). MS (M+H)+ = 707,4.
Synteza związku 19
8,0 g (18,8 mmola) związku 9 (chlorek kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego, Org. Syth. tom 5, 887) dodaje się do zawiesiny 8,0 g (40 mmoli) związku 18 (Fluka) w 150 ml bezwodnego DMF. Zawiesinę tę miesza się silnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 500 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę wodną ekstrahuje się powtórnie przy użyciu 250 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Otrzymuje się 9,5 g (86%) związku 19 w postaci bezbarwnego oleju. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,8. C27H43NO13 (589,64). MS (M+H)+ = 590,4.
Synteza związku 21a/b jako mieszaniny diastereoizomerów
200 mg (0,34 mmola) związku 19,70 mg (0,17 mmola) związku 20a/b [związek 20a/b wytwarza się analogicznie do związku 8a/b w ten sposób, że z 2-butylo-2-etylo-azyrydyną (R. Gauthier i inni, J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) i związkiem 1 przeprowadza się sekwencję reakcji schematu wzorów 1], 240 mg TOTU, 80 mg oksymu i 0,3 ml NEM poddaje się reakcji w 4 ml DMF analogicznie do przepisu dla związku 11a/b. Po szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:5:1) otrzymuje się 60 mg (46%, przez dwa etapy) związku 21a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:5:1). Rf = 0,2. C40H64N4O9S (777,04). MS (M+H)+ = 777,8.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi o wzorze I w którymR1 oznacza grupę etylową lub butylową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę OH,R3 oznacza grupę -(C=O)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH) lub-CH2-CH(OH) -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH),Z oznacza grupę -(C=O)-(C4-C10)-alkil-NH- lub wiązanie kowalencyjne, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie.
- 2. Związki określone w zastrzeżeniu 1 do zastosowania w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19916108A DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
PCT/EP2000/002570 WO2000061568A2 (de) | 1999-04-09 | 2000-03-23 | Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350984A1 PL350984A1 (en) | 2003-02-24 |
PL203806B1 true PL203806B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=7904060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350984A PL203806B1 (pl) | 1999-04-09 | 2000-03-23 | Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6277831B1 (pl) |
EP (1) | EP1169313B1 (pl) |
JP (1) | JP2002541248A (pl) |
KR (1) | KR100686905B1 (pl) |
CN (1) | CN1145619C (pl) |
AR (1) | AR023401A1 (pl) |
AT (1) | ATE243686T1 (pl) |
AU (1) | AU765199B2 (pl) |
BR (1) | BR0009641A (pl) |
CA (1) | CA2369070C (pl) |
CZ (1) | CZ300410B6 (pl) |
DE (2) | DE19916108C1 (pl) |
DK (1) | DK1169313T3 (pl) |
EE (1) | EE04613B1 (pl) |
ES (1) | ES2200860T3 (pl) |
HK (1) | HK1044537B (pl) |
HR (1) | HRP20010725A2 (pl) |
HU (1) | HUP0200644A3 (pl) |
IL (2) | IL145647A0 (pl) |
MY (1) | MY120842A (pl) |
NO (1) | NO319836B1 (pl) |
NZ (1) | NZ514656A (pl) |
PL (1) | PL203806B1 (pl) |
PT (1) | PT1169313E (pl) |
RS (1) | RS49850B (pl) |
RU (1) | RU2232155C2 (pl) |
SI (1) | SI1169313T1 (pl) |
SK (1) | SK286744B6 (pl) |
TR (1) | TR200102910T2 (pl) |
TW (1) | TWI254045B (pl) |
WO (1) | WO2000061568A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200107989B (pl) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6268392B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
AU776953B2 (en) * | 1998-12-23 | 2004-09-30 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications |
CA2356607A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
CA2356422C (en) * | 1998-12-23 | 2008-09-16 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
AU2157400A (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
JP2002533415A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびニコチン酸誘導体の組み合わせ |
WO2000038721A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
PL348503A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BR0116325A (pt) * | 2000-12-21 | 2003-10-14 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2-difenilazetidinonas, processos para a sua preparação, medicamentos contendo estes compostos e sua aplicação para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipìdios |
BR0212254A (pt) * | 2001-08-28 | 2004-10-19 | Sankyo Co | Composição farmaceutica |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
NZ531796A (en) | 2001-09-08 | 2005-10-28 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2003254354A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances |
ATE531701T1 (de) * | 2002-08-28 | 2011-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Neue quaternüre ammoniumverbindungen |
US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP1601669B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
ES2311806T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
KR20060109926A (ko) | 2003-11-19 | 2006-10-23 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들 |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
CA2557576C (en) | 2004-02-27 | 2010-02-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel benzothiazepine and benzothiepine compounds |
DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
DE102005033100B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007063671A1 (de) | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
PT2637646T (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-17 | Albireo Ab | Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar |
RU2454423C1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития РФ | 2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US20130108573A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease |
JP6217938B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-10-25 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
EP2968262A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
ES2965277T3 (es) * | 2016-06-27 | 2024-04-11 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Métodos de síntesis |
EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
BR112020024479A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2937153T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-03-24 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepinas y su uso como moduladores de ácidos biliares |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
DK4069360T3 (da) | 2019-12-04 | 2024-02-26 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK406686D0 (da) * | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
ES2198613T3 (es) * | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
-
1999
- 1999-04-09 DE DE19916108A patent/DE19916108C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-23 SI SI200030186T patent/SI1169313T1/xx unknown
- 2000-03-23 HU HU0200644A patent/HUP0200644A3/hu unknown
- 2000-03-23 BR BR0009641-5A patent/BR0009641A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-23 SK SK1416-2001A patent/SK286744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 RU RU2001129936/04A patent/RU2232155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 KR KR1020017012822A patent/KR100686905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 EE EEP200100495A patent/EE04613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 PT PT00920550T patent/PT1169313E/pt unknown
- 2000-03-23 AT AT00920550T patent/ATE243686T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 AU AU41087/00A patent/AU765199B2/en not_active Ceased
- 2000-03-23 EP EP00920550A patent/EP1169313B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-23 JP JP2000610842A patent/JP2002541248A/ja not_active Abandoned
- 2000-03-23 TR TR2001/02910T patent/TR200102910T2/xx unknown
- 2000-03-23 NZ NZ514656A patent/NZ514656A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 CA CA002369070A patent/CA2369070C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-23 RS YUP-709/01A patent/RS49850B/sr unknown
- 2000-03-23 PL PL350984A patent/PL203806B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 DE DE50002646T patent/DE50002646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-23 ES ES00920550T patent/ES2200860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-23 CN CNB008060738A patent/CN1145619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-23 IL IL14564700A patent/IL145647A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-23 WO PCT/EP2000/002570 patent/WO2000061568A2/de active IP Right Grant
- 2000-03-23 CZ CZ20013610A patent/CZ300410B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 DK DK00920550T patent/DK1169313T3/da active
- 2000-04-06 AR ARP000101577A patent/AR023401A1/es unknown
- 2000-04-07 US US09/545,456 patent/US6277831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 MY MYPI20001448A patent/MY120842A/en unknown
- 2000-04-21 TW TW089106263A patent/TWI254045B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-25 IL IL145647A patent/IL145647A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ZA ZA200107989A patent/ZA200107989B/xx unknown
- 2001-10-02 NO NO20014792A patent/NO319836B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 HR HR20010725A patent/HRP20010725A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106157.4A patent/HK1044537B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL203806B1 (pl) | Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów | |
CA2334773C (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
US6221897B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
DE69516128T2 (de) | Mercaptoacetylamid-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(c)azepin-3-ein disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren | |
EP0916679B1 (de) | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69521595T2 (de) | Optisch-aktives Benzothiepin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
CN1064681C (zh) | 杂环化合物 | |
RU2247125C2 (ru) | Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений | |
DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110323 |