TWI254045B - 1,4-Benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use - Google Patents

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TWI254045B
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Heiner Glombik
Hubert Heuer
Hans-Ludwig Schafer
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1254045 A7 B7 五、發明說明（ 本發明係關於經取代之1，4-苯並噻吖庚因“，卜二氧化 物衍生物類，其生理上可容忍的鹽類及生理官能性衍生物 類。 1，4-苯並嘆吖庚因―丨山二氧化物衍生物類及其於治療 南脂血症以及動脈硬化和高膽固醇血症之用途業經敘明 〔參見PCT申請案號pCT/GB 95/01884,公告案號WO 96/05188〕。 本發明之目的在於製造表現出治療上具價值之降脂作 用之有價值的其他化合物。特別是，其目的在於尋找與已 知技藝敘述之化合物相較，即使是在較低的劑量時可造成 車又高之膽汁酸分泌的新穎化合物。 因此，本發明係關於式I之化合物 〇、//〇 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 5為甲基，乙基，丙基，丁基； R 為 Η，OH ; R3 a 馬一糖殘基，二糖殘基，三糖殘基，四糖殘基，該糖 殘基，二糖殘基，三糖殘基或四糖殘基可任意的被糖保
本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格⑽X挪公餐 89128A 1254045 ' Α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 護基所單-或多取代； z為_(c O)n_c〇々烷基_，烷基_顺·，· (C=0)irC(rC^垸基-ο…(c=〇)n-c「(v烧基-(CO)， 一共價鍵； m η為0或1 ; m為0或1 ; 及其製藥上可容忍的鹽類及生理官能性衍生物。 較佳之式1化合物為那些，其中-或多個基團具有下 列定義： R1為乙基，丙基，丁基； R2 為 Η，0H ; R3為一糖殘基，二糖殘基，該糖殘基或二糖殘基可任意 的被糖保護基所單-或多取代； 〜 ζ 為-(〇〇vcG-c16-烷基_，_(c=〇V(VCir烷基_νη_ _ (C一0)n-CG-C16•烷基-〇-，-(OCOn-CrCV烷基_(c=〇)m， 一共價鍵； m η為0或1 ; m為0或1 ; 及其製藥上可容忍的鹽類。 特別佳之式I化合物為那些，其中一或多個基團具有 下列定義： 土 ^ R1為乙基，丁基； R2 為 Η，0H ; R。為一糖殘基，該糖殘基可任意的被糖保護基所單-或多 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝--------訂---------線- -4 - 1254045
消 取代； z為-(〇〇KVC4_烧基，一共價鍵； 及其製藥上可容忍的鹽類。 因為f與起始或基礎化合物相較時具較高水溶解度， 2可谷忍的鹽類特別適於醫藥使用。這些鹽類必須具 可Γ心的陰離子或陽離子。根據本發明之化合物 \上可谷忍的酸力口成鹽類為無機酸之鹽類，例 、氮氯酉夂4肩酸，；森酸，偏磷酸，破酸，磺酸及硫酸 以及有機酉夂之鹽類，例如，醋酸，苯石黃酸，苯甲酸，摔樣 &^乙炫〜自夂’反式谓二酸，葡糖酸，減醋酸，經乙 基石^礼酸，乳糖駿酸，順式丁稀二酸，經基丁二酸， 甲，:血τ—酸’對甲苯俩，酒石酸及三氟醋酸。為 了西樂目❺I好採用氯鹽。適當的製藥上可容忍的驗性 =;鹽類，驗金屬鹽類(例如，納及鉀鹽類)及驗土 金屬I類（例如，鎂及鈣鹽類）。 與非製藥上可容忍之陰離子的鹽類同樣 =::r或純化製藥上可容忍之鹽類之二 «/或作為非治療性使用，例如，生體外使用。 之化理Λ能生物”―詞係指任何根據本發明 誠至-哺心Λ 生物，例如，—酸，其於給 "自礼犬員，例如，人類時，可以（直接或 此等化合物或其活性代謝物。 ’接）$成 一本發明之另—目的為根據本發明之化合物的前越 等雨樂可在生體内代謝得到根據本發明之化合物。=些前 I - 5 -
本紙張尺度適财關豕標準（Uw)A4規格⑵〇 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝--------訂-------- •線一 1254045
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樂本身可具活性或不具活性。 化合物的所有多晶形物均涵==物存在。根據本發明之 之另一目的。 -/風在本發明範圍内且為本發明 ⑴化化合物(酬 理官能性衍生物類。㈣之動貞，溶劑合物類及生 替=i(I)之化合物所需要達到所要的生物效應的劑量 途，給藥的方式及病患之=:特一計劃的用 =$每日劑里係在由G l毫克至_毫克/每天每 公斤體重之範圍間（典型的由01毫克至 如⑴。毫克/公斤〜旋劑或膠囊中可含有，例 =由0.01至100毫克，典型的由㈣至5〇毫克。於製 藥上可〜之龍的情形時，上述重量數係相關於由該鹽 所衍生出之苯並如庚因離子之重量。於預防或治療上述 情況時，根據式⑴之化合物本身可用作為化合物，但其較 好與-可容忍的載體以醫藥組成物之型式呈現。該載體當 然必須是可容㈣，-般而言其係可與組錄之其他組成 份相谷且對於病患的健康無礙。該載體可為一固體或一液 體或兩種且宜與該化合物調製成各別的劑量，例如為一錠 劑，其可含有由0.05%至95%重量之活性化合物。同樣的 可含有其他製藥活性物質，包括其他根據式⑴之化合物。 -6 - 11 t ^— f --------訂---------線^||^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 根據本發明之醫藥組成物可藉著已知之製藥方法中之一種 製備’其主要在於將組成份與藥理上可容忍的載體及/或 賦形劑調和。 根據本發明的醫藥組成物為那些適用於口服及經口 (如舌下）給藥者，即使於每一各別情形中給藥之最適當 方式係依據被治療之情況的性質及嚴重性以及於每一情形 中根據式(I)之化合物的形式而定。糖衣製劑及糖衣持續釋 放製劑亦涵蓋在本發明範圍内。宜為耐酸性及腸的製劑。 適當的腸溶衣包括纖維素醋酸酞酸酯，聚乙烯基醋酸酞酸 酯，羥基丙基甲基纖維素酞酸酯及甲基丙烯酸及甲基甲基 丙烯酸酯之陰離子聚合物。 口服給藥之適當醫藥化合物可以分離單位呈現，例 如丄膠囊’豆狀膠囊，藥片或錠劑，其於每_情形中含有 相當劑量之如式(1)之化合物；可為粉末或粒劑；於水性或 tt性液體中之溶液或懸浮液；或於水中之油乳濁液或於
的製如前所述，這些組成物可根據任何適當 二轉備’其包括其中將活性化合物及載體（其可 :或多個其倾成份）料接觸之步驟H ==::::物:—果心 因此，例如Γ 需要，於其後將產物定形。 成形，=、二:藉著將化合物之粉末一 劑可藉著或多種其他的組成份—起。壓製之錠 如果適流動型式’例如，粉末或顆粒， 田共一粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑及/或一 以張尺 297公釐） ：—.—%—jΓ --------訂---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254045 . A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (數種）表面活性/分散劑 備。成形的錠劑可夢著將於龙肛的機器中調和而製 有如式藥片’其含 蓍膠，片，其含有化合黃 凝膠及甘料蔗糖及阿㈣膠。、^基貝中’例如’ 立體異2又關於式1之異構現合物以及關於式1之純的 的非對映1體=1於式/人之非對映立體異構混合物及純 行。 -/、構物此口物之分離係依色層分離法進 佳：具有下列結構式之式！之外消旋及對映性純化合物較 ：—i ΓI—^裝--------訂---------線 mF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^ ----- ，、y /两々；u攻L·系夕，运殳 =包括胺基糖，糖醇或糖酸。可提及之實例為葡萄糖，甘 露糖，果糖，半乳糖，核糖，赤蘚糖，甘油醛，景天庚醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱）
糖，葡糠胺，午乳糖胺 1254045 五、發明說明（7) 甫J糠醛酸，半乳糖醛酸，葡糖 酸，半乳糖酸，甘露糖酸，還历…、 還原《糖胺，3-胺基-i，2-丙二 醇，葡糖卡酸（glucaric acid、芬少 . α)及+礼糖卡酸（galactaric acid) 〇 二糖類意指含有兩個糖單仿 干议之糖類。二_，三-或四糖 類係藉2或多個糖類之似乙縮憋 难⑭鍵結而形成。此處之鍵結
可為α或/3型式。可提及為實你|沾H 只例的是乳糖，甘露糖及纖維 二糖。 如果糖基被取代，該取代你田—— 作用宜在糖之〇H基上的氫 原子上發生。 下列保護基本質上適合於咖之減：辛基，乙酿 基，苯甲喊，二甲基乙酿基，三苯甲基，第三丁基 基石夕烧基，苯亞曱基，環亞己基或異亞丙基保護基二 式I化合物及其製藥上可容忍之鹽類及生理官能 生物為用來治療脂肪代謝性疾病的理想醫藥品， η 丁 脂血症。同樣的，式I化合物適用於影響血清膽固 且適用於預防及治療動物脈硬化徵候群。該化合物亦，又 意的與史答丁類（statins)合併給藥，例如，西蒙瓦史Z任 (simvastatin)，弗瓦史答丁（fluvastatin)，培瓦史 ^ (pravastatin)，希瓦史答丁（cerivastatin)，婁瓦史二 (lovastatin)或阿拖瓦史答丁（at〇rvastatin)。下列社果了霍 定根據本發明之化合物的藥理活性。 根據本發明之生物測試係藉灌注測試來進行。此則1 係研究根據本發明之化合物於迴腸内膽汁酸運輪的作用 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ：--- I .-----K---l· --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 以該化合物之非對映立體異構物混合物進行測試。 灌注測試係如下進行： 實驗方法 將雄性威斯塔鼠（重量範圍為250-350克）用胺基曱 酉夂乙酉曰麻醉（1·5克/公斤，非經腸胃給藥）並將膽汁導 官用-聚乙烯管子套管。於8公分近側於迴腸與盲腸皮片 處，作一個切口至迴腸並縫入一個管子之矽酮應接頭。於 目腸中作第一個切口並移植入一相關的矽酮應接頭。將矽 酮官子連接到應接頭以便灌注兩足動物之迴腸且以用灌注 緩衝液於1耄升/分鐘之灌注速率的開放方式（非循環 性）進行。
该灌注管子充滿灌注緩衝液（137 mM NaCl, 0.9 mM
CaCl2, 0.51 mM MgCl2, 8·1 mM Na2HP04, 2.7 mM KC1，1·47 mM KH2P04) (pH 7.4)，l〇/〇 (v/v)乙醇+ 1% dmSO。該灌 注緩衝液中含有所指定濃度之測試化合物或含有載體。該 緩衝液預熱至30°C。該灌注緩衝液含有3 mM牛磺膽酸 (TCA)，其依序用1〇〇〇 dpm/y之屯TCA作為記號而標 記。 研究設計及結果之評估 選擇一組可以在各別動物中測定膽汁酸運輸之抑制作 用的實驗組。於90分鐘期間以1〇分鐘間隔收集膽汁（於 下列多至160分鐘期間内用來測試逆轉性之決口相的情 形）。於40分鐘期間内進行含載體緩衝溶液之灌注（預 測試物質）接著用含有待測濃度之測試化合物的灌注緩衝 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ：—'----j--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1254045 五、發明說明（9 ) 液進行灌注（至90分鐘）。 為了计异測試化合物的抑制百分比，當3H_tcA於控 制相之分泌到達其最高點及高原時，來自80-90分鐘（用 測減物貝灌注之終點）之膽汁的dpms (每分鐘 之裂解）係相關於最初相3〇_4〇分鐘之收集期間。該ES% (=有效濃度50)係計算在不同濃度的抑制值間可抑制 最大膽汁酸分泌達50%之有效濃度。 結果 表1 : 實例化合物 EC5G迴腸灌注(μΜ) 1 0.09 2 0.15 3 0.22 4 ----- 0.72 5 0.4 6 ------- 0.09 7 ~~~ -------- 1.4 "- 比較實例 -—~_ 1 ~-----一 9.R "~^---- 由所測定之數據，可得知根據本發明之式j化合物與 已知技藝敘述之化合物相較時較佳7至1〇〇件。 ” ：—.—*—^p 裝--------訂---------線 mjF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 -
1254045 Α7 Β7 五、發明說明（1G) 下列實例係用來更詳盡的闡明本發明，而非用來限制 本發明至實例中說明的產物及具體例。 實例1
C29H43N3O8S (593.74J. MS (Μ + H)+ = 594.3 實例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C29H43N3O9S (609.74). MS (Μ + Η)+ = 610.4 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 Α7 Β7 五、發明說明（11) 實例3
O C
C34H54N4O8S (678.89). fv, (Μ + H)+ = 79.4 實例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C41H64N4O9S (777.03). MS (Μ + Η)+ = 777.6 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 五、發明說明（12 實例
HO
11a 11b C31H47N3O8S (621.79). MS (Μ + Η) = 622.4 實例6 •—'1'—Kp 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HO
13a 13b C31H47N3O9S (637.79). MS (M + H) = 638.5 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 五、發明說明（13) 實例7
I i H OH OH i7b C36H58N4O8S (706.94). MS (Μ + H)+ = 707.6 WO 96/05188中之比較實例（實例號碼20, 264W94 (葛蘭 素威爾康））： 比較實例1 -K---- ^-----------Γ --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製
實例係如下製備： -15 - m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 五、發明說明（14 反應圖示1
SH
盧剔啶 TsOH
RuCI3
h2s〇4 HNO3
HNMe2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Pt/C, H2
^AcQAcO 之 OAC OAC 〇 r^N OAc OAc 9
TOTU
NaOMe OAc OAc H Ma/b 1. mCPBA 2. TiCI4/Nal
11a/b 裝--------訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
13a/b
12a/b
NaOMe -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 五、發明說明（15) 反應圖示2
Br〆
Cl
OH 0H
OH 0H 16
OH OH 17a/b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 反應圖示 OAc OAc Ο
AcO、
、CI + H2I
OAc OAc 18 OAc OAc 〇 Ac〇
OAc OAc 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇、〇
1. T〇TU +20a/b 2. NaOMe/MeOH -
21a -17 - 訂---------線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16) 化合物2之合成： 將20克（91.6毫莫耳）之2,5二氟苯並笨酮i(Fluka) 溶解於400毫升DMSO中。於氬氣中加入7.0克（150毫 莫耳）之硫化鋰(Fluka)。於120°C3小時後，將混合物冷 卻至室溫。將之與200毫升2M HC1水溶液及500毫升酉皆 酸乙酯一起振盪。將有機相用NaCl溶液再清洗兩次，於
MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮。得到一呈微紅色油的24克 粗產物2。 TLC (正庚烷/醋酸乙酯3:1 )。Rf=〇 3，起始物質1 Rf=〇.4。C13H9FOS (232.28)。MS(M+H)+=233.1。 化合物乞士合成： 將7克粗產物2，2.5克（16毫莫耳）二丁基氮丙啶 3 (R·葛特等，j 〇rgan〇met chem· 140 (1977) 245-255) 及300毫克對甲苯磺酸溶解於100毫升盧剔啶。將反應溶 液於一水離析器中沸騰3小時。然後將之濃縮並將殘質藉 閃蒸色層分離法予以純化。得到3.6克(61%)呈無色油之 4 〇
TLC (正庚烷 / 醋酸乙酯 9:1 ) 。Rf=〇.5。C23H28FNS (369.55)。ms(M+H)+=370.3。 合成： 將3.6克（9·7毫莫耳）4及6.0克NaI04懸浮於100 宅升乙腈，50毫升二氯甲烷及30毫升之水中。加入200 -18 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（ χ 297公璧） l· I I ^------^---Γ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1254045 Α7 Β7 五、發明說明（Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫克Rue〗3後，將混合物於室溫劇烈攪拌2小時。將溶液 用200毫升醋酸乙酯稀釋並用NaC1溶液清洗兩次。於 MgS〇4上乾燥後，將之濃縮並藉閃蒸色層分離法予以純 化。得到3Λ7克(89%)呈不定形固體之5。 TLC (正庚烷/醋酸乙酯4:1 )。Rf=〇.5，起始物質4 R产0.6。C23H28fn〇2S (401.55)。MS(M+H)+=402.2。 化合物6 : 將3.47克（8.6毫莫耳）5溶解於24毫升硝化酸（由 14毫升ΉΝ〇3及1〇毫升h2so4)。將反應溫度藉著冷卻 而保持於20 ◦。30分鐘後，將溶液倒至一含有7〇〇克冰 及200毫升醋酸乙酯之混合物中。將含水相分離出來並小 心的用150毫升飽和NaHC〇3溶液清洗四次。然後於
MgS〇4上乾燥，濃縮並藉閃蒸色層分離法予以純化。得到 3.0克(78%)呈不定型固體之6。 TLC (正庚燒/ 醋酸乙 g旨 4:1 )。r产〇·4。C23H27n2〇4SF (446.54)。MS (Μ+Η)+=447·2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物7之合成： 將3.0克（6.7毫莫耳）6溶解於5〇毫升33%強度於 乙醇(Fluka)之HNMe2並將〉谷液於5〇°C攪;拌1小時。然後 將之冷卻至室溫並將產生的產物過濾。得到2.86克(90〇/〇) 微黃色結晶之7。熔點為188艺。 TLC (正庚烷/醋酸乙酯2:1) 。R产〇·5，起始物質7 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254045 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（18 ) R产0.6。C52H33N304S (471.62)。MS (Μ+Η)+=472·3。 化合物8a/b對映體混合物之合成： 將1·〇5克（2.2毫莫耳）7懸浮於30毫升甲苯中並加 入500毫克披鉑活性炭〇〇%強度）。將混合物於i〇〇〇c 150巴氫氣壓下在一振盪壓熱器中氫化3〇小時。將混合 物經由矽膠過濾處理，其用100毫升甲醇清洗，將濾液濃 縮並將殘質藉閃蒸色層分離法予以純化。得到495毫克 (48%)呈不定形固體之8a/b。 TLC (正庚烷 / 醋酸乙酯 i: 1 )。Rf=〇 3。 (443.65)。MS (Μ+Η)+=444·3。 化合物10a/b非鏡像異構物混合物之^^ ： 將80毫克（0.18毫莫耳）8a/b及1〇〇毫克（〇 24毫 莫耳）五-0-乙酸基-D-葡糖酸（有機合成法5, 887)溶解 於4毫升DMF (二甲基甲醯胺）中。將1〇〇毫克（〇·3毫 莫耳）TOTU(Fluka)，35毫克（0.24毫莫耳）肟（羥基2 胺基氰基醋酸乙酯；Fluka)及0·1毫升（〇78毫莫耳） ΝΕΜ (4-乙基嗎福咁）連續加入。於室溫中1小時後，將 混合物用20毫升醋酸乙酯稀釋並用水清洗三次。將有機 相於MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉閃蒸色層分 離法予以純化（醋酸乙自旨/正庚烧2:1 )得到13 〇毫克 (86%)呈不定形固體之l〇a/b。 TLC (醋酸乙醋/正庚烧2:1) Rf=0.3。產物1〇a/b之持著
本紙張尺度適用卡國國家標準（CNS)A4規格（210 X ---I .------；----r --------訂---------線 _ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -20 - 1254045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 性與起始物質8a/b相同，但與2M硫酸之顏色不同。 C41H57N3013S (131.97)，MS (M+H)+=832.6。 化合物象異構物混合物之合成： 將130毫克（0.16毫莫耳）10a/b溶解於5毫升曱醇 中。添加0.2毫升甲醇之ιΜ甲醇鈉溶液後，將混合物靜 置於室溫中1小時。然後用甲醇之HC1溶液中和並濃 縮。將殘質藉閃蒸色層分離法予以純化（二氯甲烧/甲醇 /濃氨水（30/10/3)且得到78毫克(8〇%)呈不定形固體之 10a/b。 TLC (二氯甲烷/甲醇/濃氨水3〇/1〇/3 ) 。r产。 C3iH47N308S (621.80)。MS (Μ+Η)+=622·4。 生全趣12a/b非鏡像異構物混合物之合成. 將618毫克（ο·%毫莫耳）1〇a/b溶解於刈毫升二氯 甲烧中並加入385毫克（2.23毫莫耳）聽強度之間氯過 笨甲酸(Fluka)。於室溫3〇分鐘後，將混合物用」⑻毫升 醋酸乙醋稀釋並用NaHC03溶液清洗三次。用MgS〇4乾 燥後，將混合物濃縮且得到700毫克粗產物。將此粗X ，解於28毫升0.05 Μ之Ticl〆乙腈溶液中。添加綱 笔克固態Nal後，將混合物授拌分鐘。將之用15〇真 升酷酸乙醋稀釋處理並用100毫升2M之硫代硫酸納溶液 清洗。將錢相於MgSQ4上細並濃縮，且將殘質藉閃 蒸色層分離法予以純化。得到55〇毫克（87%，於2階 -21 - 本紙張尺度適用國家標準（CNS)A4r規格⑵〇 x 297公^------- I Γ H,.------L---r --------訂---------線 Γ%先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁) 1254045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（20 段J呈不定形固體之㈣。 TLC (正庚燒/酷酸乙SI 1:2) 〇Rf=G.3。起始物質10/a/b Rf 〇·35 C4lil57N3〇14S (847.99)。MS (Μ+Η)+=848·5。 構物混合物之合成： 將5〇毛克（0·65毫莫耳）12a/b溶解於20毫升甲醇 中。添加〇·3毫升甲醇之1M甲醇鈉溶液後，將混合物於 室皿中靜置1小時。然後用甲醇之HC1溶液中並濃縮。 將殘質藉閃蒸色層分離法予以純化（二氯甲烧/甲醇/濃 氨水30/10/3)且得到370毫克（89%)呈不定形固體之 13a/b 〇 TLC (二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/10/3 ) 。Rf=0.4。 C3iH47N309S (637.80)。MS (Μ+Η).=638·4。 化全j勿15a/b生董塵異構物混合物之合成. 將719¾克（L6毫莫耳）8a/b溶解於30毫升二氣曱 烷及2毫升三乙胺中。將〇·5毫升（3·7毫莫耳）14逐滴 加到此溶液中並將之於室溫中靜置15分鐘。然後將溶液 經由矽膠過濾並用1〇〇毫升醋酸乙酯清洗。濃縮後，將殘 質藉閃蒸色層分離法予以純化。得到950毫克(95%)呈不 定形固體之15a/b。 TLC (正庚烷/醋酸乙酯 ι··ι)。r产〇.4。C3〇H44BfN3〇3S (606.67) 〇 MS (Μ+Η)+=607·3。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l· II.-------：----r --------訂---II--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 1254045
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物混合物之合成： 將897毫克n 4 U·47笔莫耳）15_溶解於20毫升 DMF中。添加古广71古社ττ、ι 克（7.1笔莫耳）16 (還原葡糖胺， / a)後，將處合物於8叱加熱2小時。然後將之用％ 宅升醋酸乙__並用水清洗三次。將有機相於MgS〇4 上乾燦，過濾並濃縮。將殘質藉閃蒸色層分離法予以純化 (二氯甲烧/甲醇/濃氨水30/10/3)，且得到毫克 (67%)呈不定形固體之丨7a/b。 TLC (二氯甲燒/甲醇/漢氨水3〇/1〇/3)。心=〇.4。 C36H58N408S (706.95)。MS (Μ+Η)+=707·4。 化合物19之合& : 將8.0克（18·8毫莫耳）9(五_〇_乙酿基_d_葡酿 (gluconoyl)氯；有機合成法，ν〇1· \ 887)添加到一含有 8.0克（40毫莫耳）18 (Fluka)於15〇毫升無水中之 懸浮液中。將此懸浮液於室溫中劇烈攪拌2〇小時。然後 加入500毫升醋酸乙酯及2〇〇毫升水。將含水相再次用 250毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機相用氯化鈉溶液清 洗三次，於MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮。得到9·5克 (86%)呈不定形固體之19。 TLC (二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/10/3 ) 〇Rf==〇 8。 C27H43N013 (589.64)。MS (Μ+Η)+=590·4。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ：—*-----r—l· --------訂---------線"Hi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254045 A7 _B7___ 五、發明說明（22 ) 化合物21a/b非鏡像異構物混合物之合成： 將200克（0.34毫莫耳）19, 70毫克（0.17毫莫耳） 20a/b (20a/b係依類似於8a/b，藉著用2-丁基-2-乙基吖庚 因進行反應圖示1之反應順序（R.葛特等，J. Organomet， Chem· 140 (1977) 245-255 )及 1 而製得），240 毫克 TOTU，80毫克肟及0.3毫升NEM於4毫升DMF中依類 似於化合物lla/b中之過程進行反應。於閃蒸色層分離法 後（二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/5/1)，得到60毫克 (46%，於兩階段）呈不定形固體之21a/b。 TLC (二氣甲烷/甲醇/濃氨水30/5/1 ) 。Rf=0.2。 C40H64N4O9S (777.04)。MS (M+H)+=777.80 ·:—-1 ^—--------^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. Α8 Β8 C8 D8 1254045 六、申請專利範圍 :V :; 專利申請案第 89106263 號 I : ROC Patent Appln.No.89106263 、’ _知正之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel,(I) 5 (民國94年8月ic>曰送呈） (Submitted on August (〇 , 2005) 1. 一種如式I之化合物 10 V/〇 \ Q
    H 其中， R1為甲基、乙基、丙基、丁基； 20 R2 為 Η、OH ; R3為一糖殘基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 為-(C=〇)n-C〇-Ci6 烧基-或-(C=〇)n-C〇-Ci6 烧基 -NH-； η 為1 ; 25 或其製藥上可容忍的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中一或多個基 團具有下列定義： -25 - 89128B-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1254045
    3. 10 15 4. R 為乙基、丙基、丁基· R2 為 Η、OH ; R3為一糖殘基； xm j Q 16 烷基、或-(O0)n-(VC16_ 燒 | -NH-； η 為1 ; 或其製藥上可容忍的鹽類。 ，申請袖㈣1或2項之幻化合物，其中 個基團具有下列定義： j r1為乙基、丁基； R2 為 Η、OH ; R3為一糖殘基； ζ為-(〇〇乂-〇^4_烷基_ ; 或其製藥上可容忍的鹽類。 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任-項之式 化合物的方法，根據下列反應圖示， 、工 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    其包括將式11之胺，其中，R1，R2及R3定義如式j中 -26 -
    1254045 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 者"與式II之化合物，其中，定義如式^中者， 進行反應’並移除水而得到式I化合物且任意的將所得 ^的式1化合物轉化為生理上可容忍的鹽或生理官能 性衍生物。 5 5. 6. 專利範圍第1項之式1化合物，其制作為治療 =肪代謝性疾病之醫藥品。 厣 10 衷，用來治療高脂血症之醫藥組成物，其係包含如申請 ^範圍第1至3項中任—項之式！化合物為活性成分。 用來f彡響血清膽轉濃度之醫藥組成物，其係包 專利範圍第1至3項中任—項之式1化合物為 二重用來預防動脈硬化徵候群之醫藥組成物，其係包 專利範圍第1至3項中任—項之式1化合物為 緩濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 本紙 -27 - 中國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公釐）
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