JPS6034988A - 胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents
胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物Info
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- JPS6034988A JPS6034988A JP59087646A JP8764684A JPS6034988A JP S6034988 A JPS6034988 A JP S6034988A JP 59087646 A JP59087646 A JP 59087646A JP 8764684 A JP8764684 A JP 8764684A JP S6034988 A JPS6034988 A JP S6034988A
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- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は式（Ｉ）
する１７−ニチオコラニル残基を意味し、上記水酸基の
幾つかはケト基で置き換わって〜１てもよく、ｎζ１０
又シヨ１；ＲとＲとは水素又はメチル基を示すがそれら
の１つがメチル基であるときは他は水素であり、ｍ（ｔ
Ｏｌｌ又は２で卆り、Ｒ２はロー又は式−ＮＨ（ＣＨ２
）２Ｓ０３Ｈ及びｉｉｏ Ｃ）ｌ Ｃ００）ｌ 又は場
合によりそれらの塩で示されるタウリン又はグリシンの
残基を示し、ｎが１であるときは１ｍ゛はＯであり・ま
たｎが１モしてＲがメチル基のときはＲ２はＯＨでない
、で示される新規胆汁酸誘導体類に関する。
幾つかはケト基で置き換わって〜１てもよく、ｎζ１０
又シヨ１；ＲとＲとは水素又はメチル基を示すがそれら
の１つがメチル基であるときは他は水素であり、ｍ（ｔ
Ｏｌｌ又は２で卆り、Ｒ２はロー又は式−ＮＨ（ＣＨ２
）２Ｓ０３Ｈ及びｉｉｏ Ｃ）ｌ Ｃ００）ｌ 又は場
合によりそれらの塩で示されるタウリン又はグリシンの
残基を示し、ｎが１であるときは１ｍ゛はＯであり・ま
たｎが１モしてＲがメチル基のときはＲ２はＯＨでない
、で示される新規胆汁酸誘導体類に関する。
式（Ｉ）の化合物は価値ある薬学的性質を有している従
ってこの発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬剤的に
許容できる塩の１つ又はそれ以上のものを有効物質とし
て含有している薬学的組成物にも関する。
ってこの発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬剤的に
許容できる塩の１つ又はそれ以上のものを有効物質とし
て含有している薬学的組成物にも関する。
この発明の化合物（Ｉ）の例としては次記のものを挙げ
ることができるが、決してそれらに限定されるものでは
ない。
ることができるが、決してそれらに限定されるものでは
ない。
タウロ−３α、７β、ジヒドロキシ−２２，２３−メタ
ネート−５β−コラネートナトリウム（２２，２３−メ
タネートータウロールソデソオキシコリック酸）（ｎ＝
１、Ｒ＝％ 、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ ＮＨ−（ＣＨ２）２
−５０３Ｎａ）；−３α、７α、１２α−トリヒドロキ
シ−２１−ツルー２２゜２３−メタネート−５β−コラ
ノイソク酸（ｎ：１、Ｒ＝Ｒ□＝Ｈ１Ｒ２＝ＯＨ） ； 一３α、７β、１２α−トリヒドロキシ−２０，２１−
ビスツルー２２．２３−メタネート−５β−コラノイッ
ク酸（ｎ＝ＯＮ Ｒ：Ｈ１１１１＝０ 、Ｒ２＝叶）；
タウロ−３α、７β−ジヒドロキシ−２０，２１−ビス
ツルー２２−メチル−２２，２３−メタネート−５β−
コラノイック酸（ｎ十〇、Ｒ１” ＣＨ３、Ｒ２＝ Ｎ
）ｌ （ＣＨ２）２−５ｏ３Ｈ） ；タウロ−３α、７
α−ジヒドロキシ−２０，２１−ビスツルー２２．２３
−メグネート−２４−ホモ−５β−コラネート（ｎ：ｏ
、Ｒ１：）ｌ １トｌ ｚ Ｒ２：ＮＨ（Ｃ）１２）
２ ５Ｏ３Ｎａ）；−３α−ヒドロキシ一ケトー２０．
２１−ビス−ツルー２２−メチル−２２，２３−メタネ
ート−２４−ホモ−５β−コラノイック酸（ｎ＝ｏ 、
Ｒ＝ＣＨ％ １＝Ｉ ％ Ｒ２＝ＯＨ） ；３ グリコ−３α、７β−ジヒドロキシ−２０，２１−ビス
−ツルー２２．２３−メタネート−２４，２５−ホモ−
５β−コラノイック酸（ｎ”０ 、Ｒ１”Ｈ，ｌｌ”２
、Ｒ２”ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ，；１１）タウリン又は
グリシン（ＲはＯＨでない）と結合しま た誘導体ｌは対応する酸（Ｒ２＝叶）を水酸化ナトリウ
ム及びＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在下、アルコール
溶液又は含水アルコール溶液中でタウリン又はグリシン
と反応させることによって製造できる。
ネート−５β−コラネートナトリウム（２２，２３−メ
タネートータウロールソデソオキシコリック酸）（ｎ＝
１、Ｒ＝％ 、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ ＮＨ−（ＣＨ２）２
−５０３Ｎａ）；−３α、７α、１２α−トリヒドロキ
シ−２１−ツルー２２゜２３−メタネート−５β−コラ
ノイソク酸（ｎ：１、Ｒ＝Ｒ□＝Ｈ１Ｒ２＝ＯＨ） ； 一３α、７β、１２α−トリヒドロキシ−２０，２１−
ビスツルー２２．２３−メタネート−５β−コラノイッ
ク酸（ｎ＝ＯＮ Ｒ：Ｈ１１１１＝０ 、Ｒ２＝叶）；
タウロ−３α、７β−ジヒドロキシ−２０，２１−ビス
ツルー２２−メチル−２２，２３−メタネート−５β−
コラノイック酸（ｎ十〇、Ｒ１” ＣＨ３、Ｒ２＝ Ｎ
）ｌ （ＣＨ２）２−５ｏ３Ｈ） ；タウロ−３α、７
α−ジヒドロキシ−２０，２１−ビスツルー２２．２３
−メグネート−２４−ホモ−５β−コラネート（ｎ：ｏ
、Ｒ１：）ｌ １トｌ ｚ Ｒ２：ＮＨ（Ｃ）１２）
２ ５Ｏ３Ｎａ）；−３α−ヒドロキシ一ケトー２０．
２１−ビス−ツルー２２−メチル−２２，２３−メタネ
ート−２４−ホモ−５β−コラノイック酸（ｎ＝ｏ 、
Ｒ＝ＣＨ％ １＝Ｉ ％ Ｒ２＝ＯＨ） ；３ グリコ−３α、７β−ジヒドロキシ−２０，２１−ビス
−ツルー２２．２３−メタネート−２４，２５−ホモ−
５β−コラノイック酸（ｎ”０ 、Ｒ１”Ｈ，ｌｌ”２
、Ｒ２”ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ，；１１）タウリン又は
グリシン（ＲはＯＨでない）と結合しま た誘導体ｌは対応する酸（Ｒ２＝叶）を水酸化ナトリウ
ム及びＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在下、アルコール
溶液又は含水アルコール溶液中でタウリン又はグリシン
と反応させることによって製造できる。
式中Ｒ２がＯＨでｍは０である式（Ｉ）の化合物はジア
ゾアセテートを適当なオレフィン性化合物■と反応させ
１次いでエステル水解することによって製造できる。
ゾアセテートを適当なオレフィン性化合物■と反応させ
１次いでエステル水解することによって製造できる。
そしてそのオレフィン性化合物■はコラニック酸、ノル
ーコラニック酸又はビス−ツルーコラニック酸■をテト
ラ酢酸鉛とＣの存在下、好ましくはラメイックアセテー
トの存在下でピリジン中で処理することにより得ること
ができる。この方法は例示的に以下報告される式により
、より明瞭である。
ーコラニック酸又はビス−ツルーコラニック酸■をテト
ラ酢酸鉛とＣの存在下、好ましくはラメイックアセテー
トの存在下でピリジン中で処理することにより得ること
ができる。この方法は例示的に以下報告される式により
、より明瞭である。
図式 ニ
ー〇−
図式（１）においてＳｔは上記の意味を有するが、ただ
α位又はβ位における水酸基は適切に例えば無水酢酸に
より対応する酢酸エステルに変えられて保護されている
のがよい。
α位又はβ位における水酸基は適切に例えば無水酢酸に
より対応する酢酸エステルに変えられて保護されている
のがよい。
それ故例えば、Ｓｔ基は式
％式％
一般１１ａ、Ｉｌｂ又はＩｌｃの化合物は公知である。
従って化合物１ｂはカルボニルジ、イミダゾールの存在
下、光化学的な反応によりコリツク酸から得ることがで
きる。
下、光化学的な反応によりコリツク酸から得ることがで
きる。
この発明の別の化合物は次記図式中ＳｔはＲエ そして
ｍは」二連の意味を佇する、によりうることができる。
ｍは」二連の意味を佇する、によりうることができる。
１
工ｄ
図式 ■
、ＰＰｈ３＝ＣＨ−（ＣＨ２）□
５ｔ−Ｃ−Ｈ５ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔｓ
ｔ−ＣＨ２−ｃＨ＝ｃＨ−ｃｏｏＥｔ −”””−ＣＨ
２琢７ＣＯＯＥｔ２、ＯＨ−■。
ｔ−ＣＨ２−ｃＨ＝ｃＨ−ｃｏｏＥｔ −”””−ＣＨ
２琢７ＣＯＯＥｔ２、ＯＨ−■。
図式■及び■においては化合物（ＩＶ）は、天然物の側
鎖をデグラデートして生成するものとして知られている
が、例えばトリフェニルホスフィンとα又はβ−ハロー
エステルとから得られたホスホラスイリドと公知の方法
でウイッチッヒ反応に附されている。
鎖をデグラデートして生成するものとして知られている
が、例えばトリフェニルホスフィンとα又はβ−ハロー
エステルとから得られたホスホラスイリドと公知の方法
でウイッチッヒ反応に附されている。
こうして得られたオレフィン性化合物はまたシモンース
ミス（Ｊ、Ａｉ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ 、 、ｉｌｌ
、５３２３．１９５８及びＯｒｇ 。
ミス（Ｊ、Ａｉ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ 、 、ｉｌｌ
、５３２３．１９５８及びＯｒｇ 。
或は（図式■）式中ｎ＝１でＲ＝Ｈである化合物を製造
すべき場合は、オレフィン性酸はＮ−プロモサクンンイ
ミドを存するカルボキシ基のα位で水素化、ハロゲン化
されアルコールにより脱ハロゲン水素でき、また最後に
得られたそのイソメリッタなオレフィンは、シモンース
ミス反応と最後の加水分解に附されて、式Ｉａの化合物
とせられる。そしてそれら反応は自体公知の条件及び合
成法によるものである。
すべき場合は、オレフィン性酸はＮ−プロモサクンンイ
ミドを存するカルボキシ基のα位で水素化、ハロゲン化
されアルコールにより脱ハロゲン水素でき、また最後に
得られたそのイソメリッタなオレフィンは、シモンース
ミス反応と最後の加水分解に附されて、式Ｉａの化合物
とせられる。そしてそれら反応は自体公知の条件及び合
成法によるものである。
この発明の範囲を越えることなしに上述の例示的図式は
種々変更できる。例えばＳｔ核の水酸紙につき種々の保
護基を用いることができ、種々の溶媒試薬が相転位触媒
同様に使用できる。
種々変更できる。例えばＳｔ核の水酸紙につき種々の保
護基を用いることができ、種々の溶媒試薬が相転位触媒
同様に使用できる。
上述の方法により得られた生成物は立体的な観点から多
数のアイソマー形として存在することができる。
数のアイソマー形として存在することができる。
この発明は勿論特許請求されている化合物の可能なすべ
ての立体異性体にも関するものである。
ての立体異性体にも関するものである。
欠配例示は更に本発明の詳細な説明するものであるが決
して本発明の範囲を制限するものではない。
して本発明の範囲を制限するものではない。
ウルツデオキシコリツク酸（４０ｇ）、無水酢酸（６０
ｍｌ）及びピリジン（４８ｍｌ）の混合物を一夜反応さ
せる。この反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽
出する。
ｍｌ）及びピリジン（４８ｍｌ）の混合物を一夜反応さ
せる。この反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽
出する。
４４機相をｌＯ％ＨＣ１で洗い酸性にし、次いで水で中
性とし・Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し蒸発する。こうして得られ
た、更に精製しない粗製品、無水ベンゼン（２１）に溶
かしたＰｂ（ＯＡｃ）４ （７０ｇ ） 、Ｃｕ （０
＾ｃ）２ （４ｇ） 、ピリジン（１０ｍ１）を窒素気
流中で４時間撹拌しながら還流させる。
性とし・Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し蒸発する。こうして得られ
た、更に精製しない粗製品、無水ベンゼン（２１）に溶
かしたＰｂ（ＯＡｃ）４ （７０ｇ ） 、Ｃｕ （０
＾ｃ）２ （４ｇ） 、ピリジン（１０ｍ１）を窒素気
流中で４時間撹拌しながら還流させる。
冷却後、この反応混合物をエーテル（ｌ Ｉ）で稀釈し
たエチレングリコール（２Ｘ ２００ ｍｌ）で処理し
、水で中性に洗ゝ゛・ Ｎ″２Ｓ０４．上で乾燥し蒸発
させる・カラムクロマトグラフィー（Ｓ ＋０２； ｈ
＝ ３０ｃ市、φ＝４．３ｃｍ：石油エーテル／エチ
ルエーテル ９Ｂ／４）（ にかけてｕｌａの８．５ ｇ （ｍ、ｐ、 ＋１２−１
１４°Ｃ）が得られたジアゾ酢酸エチルエステル（Ｅ
Ｄ Ａ ） （３，１ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）をシクロ
ヘキサン（８０ｉ＋ｌ）に溶かした溶液を、ｌｌ１ａ（
８，５ｇｌｏ、０２ ｍｏｌ）、Ｃｕ−ブロンズ（！ｌ
Ｏｇ）を無ホンクロヘキサン（１７０ｍｌ）に入れた懸
濁液に極めてゆっくり滴下させながら窒素気流中で撹拌
上還流させる。
たエチレングリコール（２Ｘ ２００ ｍｌ）で処理し
、水で中性に洗ゝ゛・ Ｎ″２Ｓ０４．上で乾燥し蒸発
させる・カラムクロマトグラフィー（Ｓ ＋０２； ｈ
＝ ３０ｃ市、φ＝４．３ｃｍ：石油エーテル／エチ
ルエーテル ９Ｂ／４）（ にかけてｕｌａの８．５ ｇ （ｍ、ｐ、 ＋１２−１
１４°Ｃ）が得られたジアゾ酢酸エチルエステル（Ｅ
Ｄ Ａ ） （３，１ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）をシクロ
ヘキサン（８０ｉ＋ｌ）に溶かした溶液を、ｌｌ１ａ（
８，５ｇｌｏ、０２ ｍｏｌ）、Ｃｕ−ブロンズ（！ｌ
Ｏｇ）を無ホンクロヘキサン（１７０ｍｌ）に入れた懸
濁液に極めてゆっくり滴下させながら窒素気流中で撹拌
上還流させる。
反応混合物を冷却後、濾過し蒸発させる。
残渣をカラムクロマトグラフィー（５ｉ０２ ； ｈ
＝ ３５ｃｍ ；φ＝ ３ ｃ目）に附する。
＝ ３５ｃｍ ；φ＝ ３ ｃ目）に附する。
２％エチルエーテルを含む石油エーテルで溶出し、溶出
）ｆＬの各２００ｍ１につき１％ずつエチルエーテルの
％ヲ」１貸させながら７％に達せしめることによってＶ
（４，７ｇ）、α−フラクンピビンｏ、５５ｇ）及び
α＋β−フラクン日ン（０，９ｇ）及びα、βコラクシ
ロン（１，８ｇ）が得られた。 α及びβ−フラクシｅ
ンのＮＭＲスペクトラムはその化合物構造と一致してい
る。
）ｆＬの各２００ｍ１につき１％ずつエチルエーテルの
％ヲ」１貸させながら７％に達せしめることによってＶ
（４，７ｇ）、α−フラクンピビンｏ、５５ｇ）及び
α＋β−フラクン日ン（０，９ｇ）及びα、βコラクシ
ロン（１，８ｇ）が得られた。 α及びβ−フラクシｅ
ンのＮＭＲスペクトラムはその化合物構造と一致してい
る。
ｃ） ３−メタ゛−−ルソーオ シコ１−ＥＴＯＨ／Ｈ
２０（６： ４．１８０ ｍｌ）中１５％Ｎａ ＯＨ液
中にβ−クロマトグラフィーフラクシｅンを溶かした溶
液を４時間撹拌しながら還流させる。冷却後、その反応
混合物をＨ２Ｏで稀め、濃ＨＣＩで酸性にしクロロホル
ムで抽出する。有機相をＮａ ＳＯ＋で乾燥し蒸発させ
る。カラムクロマトグラフィー （Ｓｉｎ２： ｈ ＝
３５ｃｍ； φ＝２．１ｃｍ）に附し、クロロホルムで
溶出すると物質Ｃ（２４０ｍ）（ｍ、ｐ、＋３３−１３
６′″Ｃ）が得られた。２％のメタノールを有するクロ
ロホルムによる溶出を続けることにより物質Ｄ （２４
０ｍｇ） （ｍ、 ｐ、＋５３−１５９＠Ｃ）がＣ＋Ｄ
（３７０ｍ）なる混合物の外に収得された。ＣとＤとの
化学物理学的性質は化合物構造式が一致している。
２０（６： ４．１８０ ｍｌ）中１５％Ｎａ ＯＨ液
中にβ−クロマトグラフィーフラクシｅンを溶かした溶
液を４時間撹拌しながら還流させる。冷却後、その反応
混合物をＨ２Ｏで稀め、濃ＨＣＩで酸性にしクロロホル
ムで抽出する。有機相をＮａ ＳＯ＋で乾燥し蒸発させ
る。カラムクロマトグラフィー （Ｓｉｎ２： ｈ ＝
３５ｃｍ； φ＝２．１ｃｍ）に附し、クロロホルムで
溶出すると物質Ｃ（２４０ｍ）（ｍ、ｐ、＋３３−１３
６′″Ｃ）が得られた。２％のメタノールを有するクロ
ロホルムによる溶出を続けることにより物質Ｄ （２４
０ｍｇ） （ｍ、 ｐ、＋５３−１５９＠Ｃ）がＣ＋Ｄ
（３７０ｍ）なる混合物の外に収得された。ＣとＤとの
化学物理学的性質は化合物構造式が一致している。
同様にしてαララクシ日ソを加水分解することにより２
つの物質Ａ （ｍ 、 ｌ） 、２４２−２４４°Ｃ）
及びβ（ｍ、ｐ。
つの物質Ａ （ｍ 、 ｌ） 、２４２−２４４°Ｃ）
及びβ（ｍ、ｐ。
２５２−２５５” Ｃ）が得られた。２２．２３−メタ
ネートーウルソデソキンコリック酸の構造式は従って提
案できる。
ネートーウルソデソキンコリック酸の構造式は従って提
案できる。
−−−コラ −ト １ ム
Ｎ−エトキシカルボニルー２−エトキン−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ） （１，３４ｇ１５．４０１
１ｍｏｌ）を９５％エタノール（５５ｍｌ）及びタウリ
ン（０，４８３ｇ、 ３．８６闘０１）（これは苛性ソ
ーダ１ ／２ Ｎ （７，７ｍｌ）に溶かしたもの）に
溶かし、９５％エタノール（８０ｍｌ）に溶かした３α
、β−ジヒドロキシ−２２，２３−メタネート−５β−
コラニック酸の溶液に加えた。この反応混合物を４０６
Ｃなる温度で撹拌下で保持した。１８時間の後溶媒を真
空下３８１Ｃなる温度で蒸発させ、残渣をメタノール（
２７ｍｌ）に溶かした。エチルエーテル（１００ｍｌ）
を加えることにより得られた結晶懸濁液を遠心分離し、
上澄液を傾斜し沈澱を３回メタノール（２０■１）に溶
かし、エーテル（＋００■１）で再び析出させ遠心分離
にかけた。こうして得られた残渣を１２０ ” Ｃ（１
ｍｍＨｇ）で１２時間乾燥して１．４ｇ（７０％）の２
２．２３−メタネート−タウロウルツデオキシコリツク
酸ナトリウム Ｍ、ｐ、 ＋１３−１１８°Ｃを得た１
、９５ｇのカルボニルジイミダゾールを４．５ｇのジア
セチル−ウルツデオキシコリツク酸を５０１の無ホテト
ラフランに溶かした溶液に加えた。この反応混合物を窒
素雰囲気中で３時間磁気撹拌した。
ドロキノリン（ＥＥＤＱ） （１，３４ｇ１５．４０１
１ｍｏｌ）を９５％エタノール（５５ｍｌ）及びタウリ
ン（０，４８３ｇ、 ３．８６闘０１）（これは苛性ソ
ーダ１ ／２ Ｎ （７，７ｍｌ）に溶かしたもの）に
溶かし、９５％エタノール（８０ｍｌ）に溶かした３α
、β−ジヒドロキシ−２２，２３−メタネート−５β−
コラニック酸の溶液に加えた。この反応混合物を４０６
Ｃなる温度で撹拌下で保持した。１８時間の後溶媒を真
空下３８１Ｃなる温度で蒸発させ、残渣をメタノール（
２７ｍｌ）に溶かした。エチルエーテル（１００ｍｌ）
を加えることにより得られた結晶懸濁液を遠心分離し、
上澄液を傾斜し沈澱を３回メタノール（２０■１）に溶
かし、エーテル（＋００■１）で再び析出させ遠心分離
にかけた。こうして得られた残渣を１２０ ” Ｃ（１
ｍｍＨｇ）で１２時間乾燥して１．４ｇ（７０％）の２
２．２３−メタネート−タウロウルツデオキシコリツク
酸ナトリウム Ｍ、ｐ、 ＋１３−１１８°Ｃを得た１
、９５ｇのカルボニルジイミダゾールを４．５ｇのジア
セチル−ウルツデオキシコリツク酸を５０１の無ホテト
ラフランに溶かした溶液に加えた。この反応混合物を窒
素雰囲気中で３時間磁気撹拌した。
次いでテトラヒドロフランの４５０■１を加え、この混
合物を低圧水銀蒸気灯で１６時間照射した。
合物を低圧水銀蒸気灯で１６時間照射した。
溶媒を真空不蒸発し残渣をシリカ カラム りロマトグ
ラフィーに附し純オレフィン９１０ｍｇを得た。
ラフィーに附し純オレフィン９１０ｍｇを得た。
融点は８０−９０’ Ｃである。
ジクロロメタン４９１とロジウムアセテート３６１ｇを
１．９ｇの３α、７β−ノアセチル−２０−メチレン−
５β−プレグナンに加える。この反応混合物を窒素気流
中で還流させ、３０１のメチレンクロリドに溶かしたジ
アゾアセテートのＩｇを１時間当たり０．４４ ■ｌの
割合で加えた。次いでこの溶液を蒸発し残渣をシリカ
カラムでクロマトグラフィーに附した。石油エーテル／
エチルエーテル６：４で溶出すると３α、７β−ジアセ
チル−２０，２２−メチレン−５β−フラン−２３−オ
イック酸のエチルエステル２．２１ｇ （収率９５％）
が得られた。
１．９ｇの３α、７β−ノアセチル−２０−メチレン−
５β−プレグナンに加える。この反応混合物を窒素気流
中で還流させ、３０１のメチレンクロリドに溶かしたジ
アゾアセテートのＩｇを１時間当たり０．４４ ■ｌの
割合で加えた。次いでこの溶液を蒸発し残渣をシリカ
カラムでクロマトグラフィーに附した。石油エーテル／
エチルエーテル６：４で溶出すると３α、７β−ジアセ
チル−２０，２２−メチレン−５β−フラン−２３−オ
イック酸のエチルエステル２．２１ｇ （収率９５％）
が得られた。
ノアセチルシクロプロパンエステルの２，３ｇを、エチ
ルアルコール５１■１１Ｈ２０３０ｍｌ 、水酸イはト
リウム１２ｇよりなる水酸化ナトリウムの水性アルコー
ルに溶かした。
ルアルコール５１■１１Ｈ２０３０ｍｌ 、水酸イはト
リウム１２ｇよりなる水酸化ナトリウムの水性アルコー
ルに溶かした。
この混合物を３時間還流し、濃ＨＣＩで酸性にし最後に
酢酸エチルで抽出（３Ｘ５０ｍｌ）した。有機層を集め
ＮａＣｌ飽和溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ上で乾燥し真空で蒸
発させてそ 、１．５ ｇ （８８％ ） （Ｄ ３ α、７β−ジ
ヒドロキシ−２０，２２−メチレン−５β−ビラン−２
３−オイック酸、融点１２５／＋４０＠Ｃを収得した。
酢酸エチルで抽出（３Ｘ５０ｍｌ）した。有機層を集め
ＮａＣｌ飽和溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ上で乾燥し真空で蒸
発させてそ 、１．５ ｇ （８８％ ） （Ｄ ３ α、７β−ジ
ヒドロキシ−２０，２２−メチレン−５β−ビラン−２
３−オイック酸、融点１２５／＋４０＠Ｃを収得した。
［α］ 、ｐｋａ、 Ｒｆ値及び臨界ミセル濃度（ＣＭ
Ｃ）、（胆汁中のミセル形成能に関連して重要）そして
親水性／親脂性バランスの係数をＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄアイソ
マーなる２２．２３−メタネートーウルソデオキシコリ
ック酸について測定した。ＣＭＣはアズレン及びオレン
ジＯＴの様な不溶性染料の溶解法により測定した（Ｒｏ
ｄａ ｅｔ ａｌ、Ｊ。
Ｃ）、（胆汁中のミセル形成能に関連して重要）そして
親水性／親脂性バランスの係数をＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄアイソ
マーなる２２．２３−メタネートーウルソデオキシコリ
ック酸について測定した。ＣＭＣはアズレン及びオレン
ジＯＴの様な不溶性染料の溶解法により測定した（Ｒｏ
ｄａ ｅｔ ａｌ、Ｊ。
Ｒｉｏｔ、 Ｃｈｅｍ、＋印刷中）。
結果は表Ｉにウルツデオキシコリツク酸と対比して示さ
れている。
れている。
表 Ｉ
２２、２３−メタネート−ウルツデオキシコリツク酸の
ＡｌＢ、Ｃ，Ｄなるアイソマーの物理化学的性質＊ 電
位差 滴定法により測定。
ＡｌＢ、Ｃ，Ｄなるアイソマーの物理化学的性質＊ 電
位差 滴定法により測定。
ＩＩ Ｋ−＝Ｒ−Ｊ値。
定常相としてＣ−１８カラムを用い、モビル相としてメ
タノール／ＨＯＩａｏ ／７０； ｐＨ５，７の混合物
を用いてユ のＨＰＬＣでの保持時間から計算した。
タノール／ＨＯＩａｏ ／７０； ｐＨ５，７の混合物
を用いてユ のＨＰＬＣでの保持時間から計算した。
２２、２３−メタネートーウルツデオキシコリツク酸（
ＣＵＤＣＡ）の生物学的性質はウルツデオキシコリツク
酸と比較してモルチモア法（ＡＩ −Ｊ 、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ 、Ｉ９Ｂ＋５２００．１３１５）により分離ラッ
ト肝臓中の肝臓薬としての効果を決定し、また５０５ｇ
のそれら化合物を静脈注射した、麻酔スプラグーダウレ
ーラット（３００−３３０１Ｋ）での胆汁脂質分泌物を
研究し、且つ５時間１５分間隔で胆汁を集め、その量や
ホスホ脂質、コレステロール及び胆汁酸（ＢＡ）濃度体
を測定することにより決定した。
ＣＵＤＣＡ）の生物学的性質はウルツデオキシコリツク
酸と比較してモルチモア法（ＡＩ −Ｊ 、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ 、Ｉ９Ｂ＋５２００．１３１５）により分離ラッ
ト肝臓中の肝臓薬としての効果を決定し、また５０５ｇ
のそれら化合物を静脈注射した、麻酔スプラグーダウレ
ーラット（３００−３３０１Ｋ）での胆汁脂質分泌物を
研究し、且つ５時間１５分間隔で胆汁を集め、その量や
ホスホ脂質、コレステロール及び胆汁酸（ＢＡ）濃度体
を測定することにより決定した。
第２表に報告されている結果はこの発明の化合物の効卑
及び人間の血清アルブミン（Ｈ８Ｐ）との相互作用がｔ
ＪＤｃＡにより示されるものに比肩出来、且つ有効であ
ることを示している。胆汁脂質分泌に関する限り、この
発明の化合物はコレステリン分泌を阻止し、胆汁の流れ
や胆汁脂質分泌を刺激する。
及び人間の血清アルブミン（Ｈ８Ｐ）との相互作用がｔ
ＪＤｃＡにより示されるものに比肩出来、且つ有効であ
ることを示している。胆汁脂質分泌に関する限り、この
発明の化合物はコレステリン分泌を阻止し、胆汁の流れ
や胆汁脂質分泌を刺激する。
この研究の終わりにラットの肝臓の構造を光顕微鏡で調
査した。そして５０ｍｇのＣＵＤＣＡの静脈注射は肝臓
の基本的組織を変性させていなかった。
査した。そして５０ｍｇのＣＵＤＣＡの静脈注射は肝臓
の基本的組織を変性させていなかった。
それらの結果は化合物Ｉのコレステロール溶解剤とじて
本発明は従って本発明の化合物の治療上の利用に関連し
た工業的に適用可能な観点に関するものである。この発
明の大切な点は従って少なくとも一個の式（１）の（Ｌ
合物を有効物質として含有している経口的、非経口的な
投与に適し、場合により薬剤学に通常使用される添加物
と混合した薬学的組成物を提供するにある。
本発明は従って本発明の化合物の治療上の利用に関連し
た工業的に適用可能な観点に関するものである。この発
明の大切な点は従って少なくとも一個の式（１）の（Ｌ
合物を有効物質として含有している経口的、非経口的な
投与に適し、場合により薬剤学に通常使用される添加物
と混合した薬学的組成物を提供するにある。
その様な組成物の例はカプセル、タブレット、糖衣錠、
粉剤、溶液、注射瓶の１０〜２５０ ｍ＊の化合物■を
含有するものである。その様な組成物は一日２〜３回投
与できる代理人 弁理士 砂川 五部
粉剤、溶液、注射瓶の１０〜２５０ ｍ＊の化合物■を
含有するものである。その様な組成物は一日２〜３回投
与できる代理人 弁理士 砂川 五部
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ■ 式中Ｓｔはα位及びβ位の２個又はそれ以上の水酸基を
有する】７−ニチオコラニル残基を意味し、上記水酸基
の幾つかはケト基で置き換わって（Ｘてもよ＜、ｎはＯ
又は１；ＲとＲエ とは水素又はメチル基を示すがそれ
らの１つがメチル基であるときは他は水素でな（ではな
らず、ｍそれらの塩で示されるタウリン又はグリシンの
残基を示し、ｎが１であるときはｍはＯであり、またｎ
が１そしてＲがメチル基のときはＲ２はＯＨでない、で
示される化合物 （２） Ｓｔが３α、７β、１２α−トリヒドロキシ−
１７−ニチオコラニル残基である請求の範囲ｌの化合物
（３） Ｓｔが３α、７α、１２α−トリヒドロキシ−
１７−ニチオコラニル残基である請求の範囲１の化合物
（４） Ｓｔが３α、７β−ジヒドロキシ−１７−ニチ
オコラニル残基である請求の範囲１の化合物（５） Ｓ
ｔが３α、７α−ジヒドロキシ−Ｘ７−ニチオコラニル
残基である請求の範囲１の化合物（６） ｎが１、Ｒが
メチル基、Ｒ２が場合により塩の形のグリシン又はタウ
リン残基である請求の範囲１〜５化合物 （７） ｎとｍとが零でＲ１がメチル社である請求の範
囲１〜５の化合物 （８） ｎが１、ＲとＲ工とが水素である請求の範囲１
〜５の化合物 （９） ｎとｍとが零でＲとＲとが水素である請求の範
囲１〜５の化合物 （１０） ｎが零でＲ工は水素又はメチル基、モしてｍ
はｌ又は２、特許請求の範囲１〜５の化合物（１１）
対応する酸を水酸化ナトリウム及びＮ−エトキジカルボ
ニル−２−エトキシ−１２−ジヒドロキノリンとアルコ
ール性溶媒又は水性アルコール性溶媒中でグリシン又は
タウリンと反応させることを特徴とする請求の範囲１で
示される化合物（Ｒ２はＯＨ基ではない）を結合したタ
ウリン又はグリシンの製造方法式中ｎ１Ｒ％ Ｒ工及び
Ｓｔは上述の意味を有する、で示されるオレフィン性中
間体をＣｕ−ブロンズ又は酢酸ロジウム及び不活性溶剤
の存在下で、アルキルジアゾアセテートと反応させるこ
とを特徴とする請求の範囲ｌの化合物（但しｍ＝０）の
製造方法 （１３） 無水フクロヘキサン中、還流温度そして不活
性雰囲気中で操作を行うことを特徴とする請求の範囲１
２の方法 （１４）式 ５ｔ−ｃφ ＼Ｒ１ の化合物とアルキルエステルの適当なホスホラウスイリ
式中Ｒ１、Ｓｔ及びｍは上記の意味を有する、で示され
る中間体をＣＨＩ 及びＺｎ／ Ｃｕとシモンースミス
ン去で２ ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又Ｌｔ１．２−
ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で反応することを
特徴とする請求の範囲１の化合物（但しｍ＝１又シよ２
そしてｎ＝０）の製造方法 （１５）請求の範囲１〜ｌＯの化合物の１つ又ζよ多数
の化合物を有効物質として含有することを特徴とする薬
剤組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20843A/83 | 1983-04-29 | ||
| IT8320843A IT1206112B (it) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | Nuovi derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6034988A true JPS6034988A (ja) | 1985-02-22 |
Family
ID=11172894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59087646A Pending JPS6034988A (ja) | 1983-04-29 | 1984-04-28 | 胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565810A (ja) |
| EP (1) | EP0124068A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6034988A (ja) |
| DE (1) | DE124068T1 (ja) |
| ES (1) | ES532032A0 (ja) |
| IT (1) | IT1206112B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63356A (ja) * | 1986-06-18 | 1988-01-05 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シリコ−ンゴム組成物 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4892868A (en) * | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
| US5079240A (en) * | 1990-03-15 | 1992-01-07 | The Regents Of The University Of California | Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof |
| IT1247489B (it) * | 1991-04-17 | 1994-12-17 | Prodotti Chimici Alimentari | Acido metiltauroursodesossicolico e suoi derivati terapeuticamente attivi procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1255486B (it) * | 1992-08-04 | 1995-11-06 | Erregierre Ind Chim | Processo per preparare gli acidi biliari coniugati con la taurina |
| US5352682A (en) * | 1993-03-08 | 1994-10-04 | Digestive Care Inc. | Compositions containing salts of bile acid-aminosalicylate conjugates |
| IN186119B (ja) * | 1996-07-25 | 2001-06-23 | Lg Chemical Ltd | |
| US6767904B2 (en) | 1998-03-06 | 2004-07-27 | Bringham Young University | Steroid derived antibiotics |
| US6350738B1 (en) | 1998-03-06 | 2002-02-26 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
| JP4021327B2 (ja) | 2001-03-12 | 2007-12-12 | インターセプト ファーマスーティカル インコーポレイテッド | Ｆｘｒに対する作用薬としてのステロイド |
| DK2712617T3 (en) | 2004-03-12 | 2017-02-13 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Treatment of fibrosis with Fxr ligands. |
| US10987362B2 (en) | 2004-03-12 | 2021-04-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using FXR ligands |
| ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
| MX2009007728A (es) * | 2007-01-19 | 2009-12-15 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Acidos biliares 23-sustituidos como moduladores de tgr5 y metodos de uso de los mismos. |
| EP1947108A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | TGR5 modulators and methods of use thereof |
| WO2010014836A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and methods of use thereof |
| KR101789960B1 (ko) | 2008-11-19 | 2017-10-25 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | Tgr5 조절제 및 그의 사용 방법 |
| CN104781272A (zh) | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
| US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0101554B1 (en) * | 1982-07-29 | 1986-10-15 | Lehner A.G. | New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1983
- 1983-04-29 IT IT8320843A patent/IT1206112B/it active
-
1984
- 1984-04-24 EP EP84104598A patent/EP0124068A1/en not_active Withdrawn
- 1984-04-24 US US06/603,332 patent/US4565810A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-24 DE DE198484104598T patent/DE124068T1/de active Pending
- 1984-04-28 JP JP59087646A patent/JPS6034988A/ja active Pending
- 1984-04-28 ES ES532032A patent/ES532032A0/es active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63356A (ja) * | 1986-06-18 | 1988-01-05 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シリコ−ンゴム組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8605750A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0124068A1 (en) | 1984-11-07 |
| IT1206112B (it) | 1989-04-14 |
| DE124068T1 (de) | 1985-03-07 |
| IT8320843A0 (it) | 1983-04-29 |
| US4565810A (en) | 1986-01-21 |
| ES532032A0 (es) | 1986-01-01 |
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