JP2816589B2 - 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物Info
- Publication number
- JP2816589B2 JP2816589B2 JP2096160A JP9616090A JP2816589B2 JP 2816589 B2 JP2816589 B2 JP 2816589B2 JP 2096160 A JP2096160 A JP 2096160A JP 9616090 A JP9616090 A JP 9616090A JP 2816589 B2 JP2816589 B2 JP 2816589B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- bile
- udca
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれ
らを含有する製薬組成物に関する。
らを含有する製薬組成物に関する。
本発明の誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる。
（式中、R1は、水素または水酸基を表わし、７位の水
酸基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。） それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁酸、すなわち、ウ
スソデオキシコール酸（UDCA）（３α,7β OH）、ウル
ソコール酸（３α,7β OH;R1＝OH）、ケノデオキシコー
ル酸（３α,7α OH）、コール酸（３α,7α OH;R1＝O
H）の誘導体である。
酸基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。） それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁酸、すなわち、ウ
スソデオキシコール酸（UDCA）（３α,7β OH）、ウル
ソコール酸（３α,7β OH;R1＝OH）、ケノデオキシコー
ル酸（３α,7α OH）、コール酸（３α,7α OH;R1＝O
H）の誘導体である。
また、本発明は、化合物（Ｉ）の生理学的に許容され
た塩ならびに化合物（Ｉ）の単一異性体またはジアステ
レオアイソマーおよびこれらの混合物に関する。
た塩ならびに化合物（Ｉ）の単一異性体またはジアステ
レオアイソマーおよびこれらの混合物に関する。
上記胆汁酸は、抗消化不良剤、消化良好剤、抗脂血症
剤や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆
汁流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求
される病理学的条件に長らく使用されている。
剤や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆
汁流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求
される病理学的条件に長らく使用されている。
薬物速度的、代謝的や物理化学的観点（親油性／親水
性比、安定性、臨界ミセル濃度）で改良された薬剤を得
んと、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合
成誘導体の開発を促進した。例えば、EP−Ａ−8310670
8.7、同84104598.2、同84109811.4、同85115611.7に記
載されている。
性比、安定性、臨界ミセル濃度）で改良された薬剤を得
んと、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合
成誘導体の開発を促進した。例えば、EP−Ａ−8310670
8.7、同84104598.2、同84109811.4、同85115611.7に記
載されている。
さて、−NH−基がCH2基で置換された胆汁酸グリ接合
誘導体の構造類縁体として考えることのできる式（Ｉ）
の化合物が、生体内接合を要求することなく、向上した
腸吸収や胆汁排出等の秀れた薬理的特性を有することが
判明した。さらに、本発明の化合物は、向上した持続性
作用や非常に低い毒性（マウスのLD50＞5g/kg）を特徴
とする。
誘導体の構造類縁体として考えることのできる式（Ｉ）
の化合物が、生体内接合を要求することなく、向上した
腸吸収や胆汁排出等の秀れた薬理的特性を有することが
判明した。さらに、本発明の化合物は、向上した持続性
作用や非常に低い毒性（マウスのLD50＞5g/kg）を特徴
とする。
それ故、化合物（Ｉ）またはその非毒性塩は、今日ま
で胆汁酸の使用法と知られたもの、すなわち、胆石症、
胆汁脱飽和、コレステロールの代謝抑制等の処理に加え
て、抗胆汁分泌停止剤、胆汁分泌促進剤、抗脂血症剤や
肝細胞保護剤として価値がある。
で胆汁酸の使用法と知られたもの、すなわち、胆石症、
胆汁脱飽和、コレステロールの代謝抑制等の処理に加え
て、抗胆汁分泌停止剤、胆汁分泌促進剤、抗脂血症剤や
肝細胞保護剤として価値がある。
直面する治療用途としては、本発明の化合物は、例え
ば、Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,
Hack Pub.Co.,N.Y.USAに記載された公知の技術と賦形剤
に従って、製薬組成物の形態で投与される。
ば、Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,
Hack Pub.Co.,N.Y.USAに記載された公知の技術と賦形剤
に従って、製薬組成物の形態で投与される。
経口投与が好ましく、疾病の種類や患者の状態によっ
て異なるが、毎日の投与量は、原則として50mg乃至1g
で、一回または数回投与される。
て異なるが、毎日の投与量は、原則として50mg乃至1g
で、一回または数回投与される。
製薬組成物の例としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、
シロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる。本発明
化合物は、外科的操作の前までは後に、分散性溶液また
は粉体の形態で局所潅流によっても投与することができ
る。
シロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる。本発明
化合物は、外科的操作の前までは後に、分散性溶液また
は粉体の形態で局所潅流によっても投与することができ
る。
化合物（Ｉ）は、下記化合物（II）とコハク酸または
その反応性誘導とを、コハク酸の２個のメチレン基の中
の１個をCH−アニオンとし得る塩基の存在下に反応さ
せ、次いで、α位のカルボキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を脱カルボキシル化してカルボニル基とするこ
とにより調製される。
その反応性誘導とを、コハク酸の２個のメチレン基の中
の１個をCH−アニオンとし得る塩基の存在下に反応さ
せ、次いで、α位のカルボキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を脱カルボキシル化してカルボニル基とするこ
とにより調製される。
（式中、R2は、水酸基保護基を表わし、R1′は、水素
または保護された水酸基を表わし、R3は、カルボキシ保
護基を表わす。） 好ましいコハク酸誘導体としては、無水物が挙げられ
るが、エステルや半エステル等の他の誘導体も好適に用
いることができる。
または保護された水酸基を表わし、R3は、カルボキシ保
護基を表わす。） 好ましいコハク酸誘導体としては、無水物が挙げられ
るが、エステルや半エステル等の他の誘導体も好適に用
いることができる。
塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
のアルコキシド、アルキルリチウム、リチウムアミドが
適当である。
のアルコキシド、アルキルリチウム、リチウムアミドが
適当である。
コハク酸またはその反応性誘導体との反応は、少なく
とも化学量論量の塩基の存在下、エーテル（例えば、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル）、炭
化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン）やハロゲン化
炭化水素類等の無水不活性溶媒中で行なわれる。反応
は、この種の反応に従来用いられている公知の技術に従
い、好ましくは、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、ア
ルゴン、ヘリウム）下、−30℃乃至−100℃、好ましく
は−45℃乃至−80℃の低温下に行なわれる。そして、保
護基の除去、脱カルボキシル化をすることにより、本発
明化合物に導く。
とも化学量論量の塩基の存在下、エーテル（例えば、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル）、炭
化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン）やハロゲン化
炭化水素類等の無水不活性溶媒中で行なわれる。反応
は、この種の反応に従来用いられている公知の技術に従
い、好ましくは、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、ア
ルゴン、ヘリウム）下、−30℃乃至−100℃、好ましく
は−45℃乃至−80℃の低温下に行なわれる。そして、保
護基の除去、脱カルボキシル化をすることにより、本発
明化合物に導く。
水酸基保護基の例としては、酢酸塩、トリクロロ酢酸
基、蟻酸塩、安息香酸塩、ベンジルオキシカルボニル誘
導体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロピラニルエ
ーテル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられ
る。カルボキシ保護基の例としては、メチルエステル、
ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロピラ
ニルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げら
れる。
基、蟻酸塩、安息香酸塩、ベンジルオキシカルボニル誘
導体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロピラニルエ
ーテル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられ
る。カルボキシ保護基の例としては、メチルエステル、
ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロピラ
ニルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げら
れる。
選ばれた反応条件下で不活性であれば、公知の保護基
を全て用いることができるが、水酸基保護基としては、
酢酸エステルが好ましく、また、カルボキシ保護基とし
ては、メチルエステルが好ましい。
を全て用いることができるが、水酸基保護基としては、
酢酸エステルが好ましく、また、カルボキシ保護基とし
ては、メチルエステルが好ましい。
次に、本発明を実施例により更に説明する。
３α,7β−ジヒドロキシ−24−オキソ−５β−コラン
酸−27の調製： ａ） ３α,7β−ジアセチルオキシ−５β−コラン酸メ
チル クロロ蟻酸エステル13.2ml（137.9ミリモル）を、０
℃に維持した、ピリジン11.2ml（137.9ミリモル）を含
む無水ジオキサン175mlに３α,7β−ジヒドロキシ−５
β−コラン酸メチル7.0g（17.22ミリモル）を溶解した
溶液に、強機械撹拌下、30分にわたって滴下した。滴下
終了後、室温にまでもどし、ここで一晩強機械撹拌を続
けた。その後、反応液を氷水350ml中に注ぎ、70mlのエ
ーテルで４回抽出した。有機相を集め、50mlの10％塩酸
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残査10gを、石油エーテル／酢酸エチル（8:2）
の混合溶媒で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィ
を行なって、8.7g（収率92％）の純生成物を得た。
酸−27の調製： ａ） ３α,7β−ジアセチルオキシ−５β−コラン酸メ
チル クロロ蟻酸エステル13.2ml（137.9ミリモル）を、０
℃に維持した、ピリジン11.2ml（137.9ミリモル）を含
む無水ジオキサン175mlに３α,7β−ジヒドロキシ−５
β−コラン酸メチル7.0g（17.22ミリモル）を溶解した
溶液に、強機械撹拌下、30分にわたって滴下した。滴下
終了後、室温にまでもどし、ここで一晩強機械撹拌を続
けた。その後、反応液を氷水350ml中に注ぎ、70mlのエ
ーテルで４回抽出した。有機相を集め、50mlの10％塩酸
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残査10gを、石油エーテル／酢酸エチル（8:2）
の混合溶媒で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィ
を行なって、8.7g（収率92％）の純生成物を得た。
ｂ） ３α,7β−ジアセチルオキシ−23−カルボメトキ
シ−24−オキソ−５β−コラン酸−27ステップａ）で得
た生成物0.55g（1.0ミロモル）をテトラヒドロフラン10
mlに溶解した溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液（11.4M溶液1.1ml）をジイソプロピルア
ミン0.13g（1.21ミリモル）をテトラヒドロフラン25ml
に溶解した溶液に加えて得たリチウム−ジイソプロピル
アミド溶液に、アルゴン雰囲気下、強電磁撹拌のもとで
−78℃に保ちながら10分間にわたって滴下した。滴下終
了後45分を経たところで、予め−78℃に冷却した、無水
コハク酸0.12g（1.2ミリモル）をテトラヒドロフラン10
mlに溶解した溶液を10分間にわたって滴下した。滴下終
了後、反応液を室温にもどし、10％塩酸100mlに注ぎ、2
5mlのエーテルで５回抽出した。有機相を集め、30mlの2
5％水酸化ナトリウム溶液で３回抽出し、その後、水相
を濃塩酸で酸性とし、再び30mlのエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を集め、30mlのブラインで洗浄後、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、0.27gの
粗生成物を得、これを直接次の反応に供した。
シ−24−オキソ−５β−コラン酸−27ステップａ）で得
た生成物0.55g（1.0ミロモル）をテトラヒドロフラン10
mlに溶解した溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液（11.4M溶液1.1ml）をジイソプロピルア
ミン0.13g（1.21ミリモル）をテトラヒドロフラン25ml
に溶解した溶液に加えて得たリチウム−ジイソプロピル
アミド溶液に、アルゴン雰囲気下、強電磁撹拌のもとで
−78℃に保ちながら10分間にわたって滴下した。滴下終
了後45分を経たところで、予め−78℃に冷却した、無水
コハク酸0.12g（1.2ミリモル）をテトラヒドロフラン10
mlに溶解した溶液を10分間にわたって滴下した。滴下終
了後、反応液を室温にもどし、10％塩酸100mlに注ぎ、2
5mlのエーテルで５回抽出した。有機相を集め、30mlの2
5％水酸化ナトリウム溶液で３回抽出し、その後、水相
を濃塩酸で酸性とし、再び30mlのエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を集め、30mlのブラインで洗浄後、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、0.27gの
粗生成物を得、これを直接次の反応に供した。
ｃ） ３α,7β−ジヒドロキシ−24−オキソ−５β−コ
ラン酸−27 水酸化ナトリウム5.0gを、上記粗生成物2.0gをメタノ
ール50mlと水10mlに溶解した溶液に加え、得られた混合
物を１時間還流した。冷却後、混合物を氷水200ml中に
注ぎ、濃塩酸で酸性とし、50mlの酢酸エチルで４回抽出
した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、
残査1.4gを、クロロホルム／メタノール／酢酸（80:20:
0.1（v/v/v））の混合溶媒で溶出しながらフラッシュク
ロマトグラフィを行なって、0.8gの純生成物を得た。m.
p.79〜82℃、（全収量3:18％）この構造は、1H−NMR,13
C−NMR,マススペクトロメトリーにより確認した。
ラン酸−27 水酸化ナトリウム5.0gを、上記粗生成物2.0gをメタノ
ール50mlと水10mlに溶解した溶液に加え、得られた混合
物を１時間還流した。冷却後、混合物を氷水200ml中に
注ぎ、濃塩酸で酸性とし、50mlの酢酸エチルで４回抽出
した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、
残査1.4gを、クロロホルム／メタノール／酢酸（80:20:
0.1（v/v/v））の混合溶媒で溶出しながらフラッシュク
ロマトグラフィを行なって、0.8gの純生成物を得た。m.
p.79〜82℃、（全収量3:18％）この構造は、1H−NMR,13
C−NMR,マススペクトロメトリーにより確認した。
24−ISOP類縁体の物理化学的、生物学的性質 式（Ｉ）のウルソデオキシコール酸誘導体（以下、24
−ISOPと略記する。）の性質を調べ、UDCAの慢性的投与
後、組織内に存在するため、天然類縁体であるUDCA、グ
リコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコ
ール酸と比較した。
−ISOPと略記する。）の性質を調べ、UDCAの慢性的投与
後、組織内に存在するため、天然類縁体であるUDCA、グ
リコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコ
ール酸と比較した。
物理化学的性質 24−ISOP酸は、UDCAの新しい類縁体として使用するに
あたり、水溶液中で、特異なそして重要な特性を呈しな
ければならない。
あたり、水溶液中で、特異なそして重要な特性を呈しな
ければならない。
特に、低い洗浄性と親油性、ミセル溶液中、pH5〜８
で良好な溶解性を示さねばならない。
で良好な溶解性を示さねばならない。
臨界ミセル濃度（CMC）または洗浄性、親油性、溶解
性、臨界ミセルpHを常法に従い評価した。
性、臨界ミセルpHを常法に従い評価した。
（臨界ミセル濃度） 側鎖の構造上の変更は、分子の洗浄性を変えるもので
はない。
はない。
CMC値は、グリコウルソデオキシコール酸やタウロウ
ルソデオキシコール酸と同等であり、非接合型のUDCAよ
りは若干低い。
ルソデオキシコール酸と同等であり、非接合型のUDCAよ
りは若干低い。
結果を第１表に示す。
（親油性） 側鎖の構造は、非接合型と接合型UDCAの中間の種油性
の値であるイオン型の分子の親油性に影響を及ぼす。
の値であるイオン型の分子の親油性に影響を及ぼす。
（酸性度定数） 24−ISOPのpKa（4.2）は、UDCA（pKa＝６）よりもは
るかに低く、グリコウルソデオキシコール酸（3.9）と
同等である。
るかに低く、グリコウルソデオキシコール酸（3.9）と
同等である。
（溶解性） UDCAやグリコUDCAと同様、この分子は低pHで低い溶解
性を呈するが、高い酸性度定数は、酸がイオン化され、
ミセルの形で存在（低い臨界ミセルpH）する時、比較的
低いpHで耐沈澱性を呈する。
性を呈するが、高い酸性度定数は、酸がイオン化され、
ミセルの形で存在（低い臨界ミセルpH）する時、比較的
低いpHで耐沈澱性を呈する。
肝臓摂取と腸代謝 24−ISOP酸は、静脈内に投与すると、肝臓に摂取さ
れ、胆汁に分泌する。
れ、胆汁に分泌する。
分子は、早い速度で胆汁中に完全に回収され、重大な
代謝は起こらない。比較として、UDCAは、その接合型で
あるタウロウルソデオキシコール酸に完全に変換される
が、グリコウルソデオキシコール酸には殆んど変換され
ない。
代謝は起こらない。比較として、UDCAは、その接合型で
あるタウロウルソデオキシコール酸に完全に変換される
が、グリコウルソデオキシコール酸には殆んど変換され
ない。
胆汁分泌の速度は、UDCAに比較して非常に早く、タウ
ロウルソデオキシコール酸のそれにより近い。
ロウルソデオキシコール酸のそれにより近い。
注入の終了時点で、UDCAの接合型のものと同等で、UD
CAよりも早い速度で胆汁より消失する。
CAよりも早い速度で胆汁より消失する。
十二指腸内に投与すると、24−ISOPは効率よく吸収さ
れ、胆汁内の回収は、グリコウルソデオキシコール酸の
それに較べてはるかに高く、UDCAやTUDCAと同等であ
る。
れ、胆汁内の回収は、グリコウルソデオキシコール酸の
それに較べてはるかに高く、UDCAやTUDCAと同等であ
る。
また、十二指腸内に投与後は、主な代謝は起こらな
い。
い。
24−ISOPを、好気的、嫌気的両条件でヒトの新鮮便で
培養すると、UDCAやその接合型のものよりもはるかに低
い速度で、分子は部分的に代謝（７−脱ヒドロキシル
化）される。
培養すると、UDCAやその接合型のものよりもはるかに低
い速度で、分子は部分的に代謝（７−脱ヒドロキシル
化）される。
胆汁流れへの効果および胆汁脂質分泌 24−ISOP酸の静脈内投与は、UDCAやその接合型のもの
に較べ、胆汁流れに対して大きな効果を有する。（第２
表） 生理学的類縁体に関しては、コレステロールやリン脂
質の移送、分泌に関して重大な差異はない。（第２表） UDCAの24−ISOP類縁体は、側鎖にオキソ基が存在する
ため、溶液中で興味ある物理化学的性質を有する。CMC
値が、天然の接合型類縁体と同等であるので、側鎖の配
置、配座は、ミセル形成にとって最適である。
に較べ、胆汁流れに対して大きな効果を有する。（第２
表） 生理学的類縁体に関しては、コレステロールやリン脂
質の移送、分泌に関して重大な差異はない。（第２表） UDCAの24−ISOP類縁体は、側鎖にオキソ基が存在する
ため、溶液中で興味ある物理化学的性質を有する。CMC
値が、天然の接合型類縁体と同等であるので、側鎖の配
置、配座は、ミセル形成にとって最適である。
親油性に関しては、側鎖中のオキソ基の存在は、非接合
型のUDCAに比較して、分子の親油性を低減する。
型のUDCAに比較して、分子の親油性を低減する。
側鎖の炭素数が同じで、アミド結合を有するアミド化
UDCAと比較した場合、親油性は若干高い。
UDCAと比較した場合、親油性は若干高い。
最後に、プロトン化された形のものの溶解性は非常に
低いが、低いpKaと比較的低いCMCは、UDCM（低CMpH）よ
りも低いpHでミセル形で存在する時、この類縁体を可容
可する。
低いが、低いpKaと比較的低いCMCは、UDCM（低CMpH）よ
りも低いpHでミセル形で存在する時、この類縁体を可容
可する。
これらの特異な物理化学的、構造的性質は、24−ISPO
に対してユニークな製薬速度的特性を与える。
に対してユニークな製薬速度的特性を与える。
ａ） 24−ISPOは、グリシンやタウリンとの接合の必要
なしに、肝臓に吸収され、胆汁に速やかに分泌される。
なしに、肝臓に吸収され、胆汁に速やかに分泌される。
ｂ） 十二指腸内に注入されると、グリコウルソデオキ
コール酸のようなある種の天然類縁体よりもさらに良く
腸内に吸収される。
コール酸のようなある種の天然類縁体よりもさらに良く
腸内に吸収される。
ｃ） 腸内の代謝、特に７−脱ヒドロキシル化は、UDCA
に比して非常に低い。
に比して非常に低い。
ｄ） 静脈内または十二指腸内に投与されると、24−IS
OPは、UDCAよりも高い胆汁分泌促進効果を示す。
OPは、UDCAよりも高い胆汁分泌促進効果を示す。
上記物理化学的性質と生理学的性質の最適な組合せ
は、この新規な類縁体に対して、UDCAに較べて、腸肝循
環において秀れた保存に対して有望な特性を与え、それ
故、コレステロール胆石溶解と胆汁分泌停止症候群の両
方の薬剤として使用した場合、より大きな改良となる。
は、この新規な類縁体に対して、UDCAに較べて、腸肝循
環において秀れた保存に対して有望な特性を与え、それ
故、コレステロール胆石溶解と胆汁分泌停止症候群の両
方の薬剤として使用した場合、より大きな改良となる。
Ｋ′は、Ｃ−18HPLCについて、滞留時間（ｔ）より下
記式を基に計算した。
記式を基に計算した。
（式中、t0は、CH3OH/KH2PO4 0.01M 130/70v/v,pH:7
の条件下の非滞留溶媒の時間を表わす。）
の条件下の非滞留溶媒の時間を表わす。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 9/00 A61K 31/575
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表わされる化合物。 （式中、R1は、水素または水酸基を表わし、７位の水酸
基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。） - 【請求項２】３α,7β−ジヒドロキシ−24−オキソ−５
β−コラン酸−27。 - 【請求項３】３α,7α,12α−トリヒドロキシ−24−オ
キソ−５β−コラン酸−27。 - 【請求項４】式（II）で表わされる化合物を、塩基の存
在下、コハク酸またはその誘導体と反応し、得られた化
合物を非保護化し、脱カルボキシル化することを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載された化合物の製造方
法。 （式中、R2は、水酸基保護基を表わし、R1′は、水素ま
たは保護された水酸基を表わし、R3は、カルボキシ保護
基を表わす。） - 【請求項５】治療剤としての特許請求の範囲第１項乃至
第３項に記載された化合物。 - 【請求項６】特許請求の範囲第１項乃至第３項に記載さ
れた化合物を有効成分とし、これと適当な担体または賦
形剤と混合した製薬組成物。 - 【請求項７】特許請求の範囲第１項乃至第３項に記載さ
れた化合物を医薬の調製に用いる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920169A IT1229569B (it) | 1989-04-17 | 1989-04-17 | Derivati di acidi biliari, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT20169A/89 | 1989-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292299A JPH02292299A (ja) | 1990-12-03 |
| JP2816589B2 true JP2816589B2 (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=11164375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2096160A Expired - Fee Related JP2816589B2 (ja) | 1989-04-17 | 1990-04-11 | 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5057509A (ja) |
| EP (1) | EP0393494B1 (ja) |
| JP (1) | JP2816589B2 (ja) |
| AT (1) | ATE124953T1 (ja) |
| CA (1) | CA2014544C (ja) |
| DE (1) | DE69020781T2 (ja) |
| DK (1) | DK0393494T3 (ja) |
| ES (1) | ES2074492T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017640T3 (ja) |
| IT (1) | IT1229569B (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166374A (en) * | 1989-04-17 | 1992-11-24 | Giuliani S.P.A. | Bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE169930T1 (de) * | 1993-03-10 | 1998-09-15 | Magainin Pharma | Steroidderivate, pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten und ihre verwendung als antibiotika oder desinfektionsmittel |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
| US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
| WO1997040835A1 (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents |
| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| WO2001079255A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Genaera Corporation | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group |
| ME02256B (me) * | 2005-05-12 | 2015-12-31 | Univ Graz Medizinische | Upotreba 24-norUDCA |
| EP2385824A2 (en) | 2009-01-06 | 2011-11-16 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1152801B (it) * | 1982-08-17 | 1987-01-14 | Proter Spa | Composti steroidei ad attivita' coleretica, processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| JPS5955844A (ja) * | 1982-09-23 | 1984-03-31 | ピ−ピ−ジ− インダストリ−ズ インコ−ポレ−テツド | 高障害性フエノ−ル類またはそれらの塩と炭酸エステルとからエ−テルを製造する方法 |
| FR2534735B1 (fr) * | 1982-10-15 | 1985-07-05 | Habia Sa | Revetement isolant |
| US4560774A (en) * | 1982-11-17 | 1985-12-24 | Arizona State University | Macrocyclic lactones |
| US4539908A (en) * | 1982-12-27 | 1985-09-10 | Electronova S.A. | Printing unit with an electrostatic printing aid comprising electrodes contained in a lid structure |
| IT1223313B (it) * | 1987-10-20 | 1990-09-19 | Gipharmex Spa | Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1989
- 1989-04-17 IT IT8920169A patent/IT1229569B/it active
-
1990
- 1990-04-09 US US07/507,260 patent/US5057509A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 JP JP2096160A patent/JP2816589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 EP EP90106972A patent/EP0393494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 ES ES90106972T patent/ES2074492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 DE DE69020781T patent/DE69020781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 AT AT90106972T patent/ATE124953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 DK DK90106972.4T patent/DK0393494T3/da active
- 1990-04-12 CA CA002014544A patent/CA2014544C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402753T patent/GR3017640T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69020781D1 (de) | 1995-08-17 |
| DK0393494T3 (da) | 1995-11-20 |
| US5057509A (en) | 1991-10-15 |
| IT1229569B (it) | 1991-09-04 |
| EP0393494A2 (en) | 1990-10-24 |
| DE69020781T2 (de) | 1995-11-30 |
| ES2074492T3 (es) | 1995-09-16 |
| JPH02292299A (ja) | 1990-12-03 |
| GR3017640T3 (en) | 1996-01-31 |
| IT8920169A0 (it) | 1989-04-17 |
| EP0393494A3 (en) | 1992-05-20 |
| ATE124953T1 (de) | 1995-07-15 |
| CA2014544C (en) | 2001-06-12 |
| CA2014544A1 (en) | 1990-10-17 |
| EP0393494B1 (en) | 1995-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2816589B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP3122448B2 (ja) | ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
| KR100256861B1 (ko) | 알칼리금속8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2813610B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CZ113493A3 (en) | Derivatives of bile acid, process of their preparation and use of said derivatives as medicaments | |
| JP2019503392A (ja) | ステロイド誘導体ｆｘｒ作動薬 | |
| CZ113494A3 (en) | Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
| US4218470A (en) | Epinine esters and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4565810A (en) | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU607100B2 (en) | New androstane 17-carboxylic acid ester, process for their preparation and drugs containing them | |
| EP0676410B1 (en) | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis | |
| US5175320A (en) | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2007517877A (ja) | エストラジオールのジ−ステロイド型プロドラッグ | |
| EP0186023A2 (en) | Biliary acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2007517878A (ja) | エチニルエストラジオールのジ−ステロイド型プロドラッグ | |
| US5166374A (en) | Bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6602899B1 (en) | β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| JPH07501792A (ja) | １１β−置換された１４，１７−エタノエストラトリエン、この化合物の製造方法および医薬品としての使用 | |
| CZ300722B6 (cs) | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující | |
| TWI334781B (en) | Stereospecific synthesis of sapogenins | |
| JP3096480B2 (ja) | 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0100983A1 (en) | Steroid compounds with choleretic activity, a process for their preparation, and therapeutic compounds which contain them as active principle | |
| JPH09508351A (ja) | Ｎ‐アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬 | |
| JPH06192266A (ja) | 抗生物質ｎｋ８６−０２７９−ｉの新規誘導体、その製造法及び用途 | |
| KR20010052673A (ko) | 에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |