ME02737B - Upotreba 24-norudca - Google Patents
Upotreba 24-norudcaInfo
- Publication number
- ME02737B ME02737B MEP-2015-495A MEP49515A ME02737B ME 02737 B ME02737 B ME 02737B ME P49515 A MEP49515 A ME P49515A ME 02737 B ME02737 B ME 02737B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- bile
- norudca
- mdr2
- udca
- liver
- Prior art date
Links
- QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N (3r)-3-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 70
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 70
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 43
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 41
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 40
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 40
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 35
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 26
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 18
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 14
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 14
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 14
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 14
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 11
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- 101150092939 Abcc4 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101100409159 Mus musculus Prl2c5 gene Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 6
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 201000010315 pericholangitis Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 101150016849 Sult2a1 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000035603 choleresis Effects 0.000 description 5
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 5
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101150063830 abcB4 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004233 multidrug resistance protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000743 multidrug resistance protein 3 Proteins 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 3
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 101710172561 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 101150026740 ABCC3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024089 Aldo-keto reductase family 1 member C2 Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101100409158 Mus musculus Prl2c3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000012619 Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XMIXAXLPZCFFCG-BGXBKFFBSA-N (4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CC(C)C(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMIXAXLPZCFFCG-BGXBKFFBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150048692 ABCB11 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010051341 Bile duct stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008599 Biliary fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001092081 Carpenteria Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100400864 Mus musculus Abcb1a gene Proteins 0.000 description 1
- 206010056528 Neonatal cholestasis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100477896 Rattus norvegicus Slco1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001010097 Shigella phage SfV Bactoprenol-linked glucose translocase Proteins 0.000 description 1
- 101150004781 Slc10a1 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000741 bile canaliculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000010234 biliary secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000037888 epithelial cell injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001612 ursodeoxycholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove upotrebe 24-nor-ursodezoksiholne kiseline (norUDCA), kao što je definisano u patentnim zahtevima 1 do 3.
Ursodezoksiholna kiselina (UDCA), žučna kiselina koja se nalazi u prirodi, koja se može naći u malim količinama u žuči i krvi ljudi, široko je korišćen lek za tretman bolesti jetre, gde je jedna od najvažnijih indikacija za UDCA rastvaranje kamena u žuči i tretman primarne ciroze žuči (PBC) i primarnog sklerotizujućeg holangitisa (PSC). UDCA je žučna kiselina koja se javlja u prirodi sa citoprotektivnim efektima, stabilizacijom membrane i anti-apoptotskim efektima. Dodatno, UDCA snižava nivoe bilirubina, transaminaza i alkalne fosfataze u serumu kao markera holestaze (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002).
Studije UDCA kod pacijenata koji boluju od bolesti jetre, naročito PBC pacijenata, pokazale su da administracija UDCA povećava stopu protoka žuči iz hepatocita, čime se bori sa holestazom i razblažuje i inhibira žučne kiseline, koje su uglavnom odgovorne za povredu hepatocita. Dodatno, UDCA je takođe sposobna da inhibira imuni odgovor u jetri smanjujući imunološku povredu žučnih kanala i jetre. UDCA – kao što je prethodno navedeno – je redovno korišćena za tretman PSC i PBC.
PSC, koji pogađa uglavnom muškarce, inflamatorna je bolest žučnih kanala, koja može voditi holestazi (blokiranje transporta žuči u creva). Blokiranje žučnih kanala vodi do akumulacije žučne kiseline u jetri i žuči, oštećuje jetru i eventualno izaziva otkazivanje jetre. Većina pacijenata koja boluje od PSC pokazuje takođe i hroničnu inflamaciju debelog creva (npr. colitis ulcerosa). Inflamacija žučnog kanala može takođe pogoditi okolno tkivo jetre i dovesti do cikatrizacije malih i velikih žučnih kanala, koji će izazvati konstrikciju žučnog trakta. Kao posledica toga, takva konstrikcija vodi poremećenoj sekreciji žučne tečnosti što dalje oštećuje jetru. Tokom bolesti mogu se razviti ciroza jetre i holangiokarcinom. Takođe PBC je inflamatorna bolest žučnih kanala, koja inicijalno pogađa manje žučne kanale i finalno će rezultovati u cirozi jetre. Za razliku od PSC, PBC pogađa uglavnom žene i nije u korelaciji sa inflamatornim bolestima debelog creva. Najefikasniji postupak za tretiranje PBC i PSC je transplantacija jetre. Do sad je jedini obećavajući farmakološki tretman obe bolesti uključivao upotrebu UDCA. Trenutno, UDCA je jedini lek odobren za tretman holestatičkih bolesti jetre (Paumgartner & Beuers 2002). UDCA se koristi u PBC sa dozom od 12-15mg/kg/dan (generalno 1000-1500 mg) primenjenom oralno jednom ili dva puta dnevno. Ova upotreba je odobrena od strane U.S. Food and Drug Administration. Kolhicin je dodat UDCA tretmanu. Kolhicin se prepisuje u dozi od 0.6 mg dva puta dnevno zbog svog potencijalnog anti-inflamatornih i anti-fibrotičkih efekata. Nekoliko studija je demonstriralo blaga poboljšanja u testovima na jetri korišćenjem kolhicina. Ipak, niko nije našao korist za histološko stanje jetre ili preživljavanje PBC pacijenata. Metotreksat, imunosupresivni agens, je drugi lek koji testiran u PBC. Primenjuje se u dozi od 15 mg nedeljno. U malim studijama, metotreksat daje poboljšane simptome, testove krvi jetre i histološku progresiju kada se koristi nekoliko godina. Međutim, metotreksat izaziva teške sporedne efekte uključujući supresiju kostne srži, pogoršanje bolesti jetre i potencijalno fatalnu plućnu fibrozu.
UDCA ima ograničenu efikasnost u PSC i nije pokazano da produžava preživljavanje (bez transplantacije jetre Trauner & Graziadei 1999, Paumgartner & Beuers 2002). Tekuće studije testiraju da li visoka doza UDCA može biti efikasnija. Značajno, UDCA smanjuje rizik od kancera debelog creva kod pacijenata sa PSC i ulceroznim kolitisom. Na osnovu hipoteze da PSC ima imunološki uzrok, testirani su kortikosteroidi i drugi imunosupresivi. Oralni kortikosteroidi dali su inicijalno poboljšanje biohemijskog profila. Međutim, nedostatak dokaza za dugoročnu korist kao i demineralizacija kostiju, argument je protiv upotrebe ovog režima. Drugi medikamenti kao što je azatioprin, ciklosporin, testirani zajedno sa kortikosteroidima i UDCA, nisu nikada procenjeni zasebno u terapiji PSC. Takođe je pokazano da su metotreksat i D-penicilamin neefikasni. Stoga, farmaceutska terapija za PSC i dalje treba da se optimizuje (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002).
Smatra se da endoskopski tretman kod pacijenata sa PSC sa simptomatskim dominantnim strukturama, kamenjem u žuči ili ostacima, vredna opcija kao dodatak medicinskom tretmanu. PSC pacijenti podvrgnuti endoskopskom tretmanu imali su povećano preživljavanje, koje je bilo mnogo više od onog predviđenog modelima preživljavanja.
Ortotopska transplantacija jetre je efikasna terapija za PSC i do sada jedina opcija za spasavanje života za krajnji stadijum bolesti. Nakon transplantacije, međutim, PSC ima tendenciju da se povrati kod 15-30% pacijenata, i postoji takođe visoka stopa ponovnog pojavljivanja suženja žučnih puteva, hroničnog odbacivanja i refluksnog holangitisa. Nažalost, korišćenje imunosupresiva ne poboljšava preživljavanje i ponovno pojavljivanje bolesti. Stoga, postoji urgentna potreba za efikasnim lekom za tretman koji sprečava progresiju PSC kao i ponovno pojavljivanje nakon transplantacije jetre (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002).
Iako UDCA, koji se dobro toleriše sa izuzetkom retkih epizoda dijareje i pruriga (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002), predominantno korišćen za tretman holestatičkih bolesti jetre, efikasnost UDCA u PSC i kod pacijenata sa bolestima jetre kao što je progresivna porodična intrahepatička holestaza tipa 3 veoma je ograničena (Trauner & Graziadei 1999, Jacquemin, Hermans, et al. 1997, Jacquemin 2000, Ismail, Kalicinski, et al. 1999).
U EP 0 652 773 B1 opisano je korišćenje derivata nor- i homo-žučnih kiselina, izborno konjugovanih sa taurinom, glicinom ili alaninom, za poboljšanje apsorpcije za medikamente enteralnim ili drugim ne-parenteralnim putevima. Ovi derivati pokazuju lipofilne karakteristike i karakteristike deterdženta i ne metabolišu se intestinalnom bakterijskom florom.
EP 0 624 595 B1 opisuje dimerne nor-derivate žučnih kiselina za upotrebu u medikamentu, naročito pogodne za tretman hiperlipidemije. Supstance koje su tu opisane sastoje se od pojedinačnih derivata žučnih kiselina, koje su međusobno kovalentno vezane.
US 4,892,868 opisuje 22-Metil-nor-ursodeozoksiholnu kiselinu i 23-Metil-ursodezoksiholnu kiselinu za upotrebu u tretmanu bolesti hepatobilijarne funkcije, sa naročitom referencom na metabolizam holesterola i proizvodnju žuči (npr. za tretman holestaze).
Ovde su opisani alternativni farmaceutici za tretman bolesti jetre, poželjno hroničnih bolesti jetre, koji su efikasniji od poznatih lekova kao ursodezokiholna kiselina i pokazuju manje sporednih efekata od metotreksata.
Stoga, ovaj pronalazak se odnosi na Nor-ursodezoksiholnu kiselinu i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za korišćenje u tretmanu i/ili prevenciji alkoholnog ili nealkoholnog steatohepatitisa.
Iznenađujuće je otkriveno da medikament ili farmaceutska kompozicija koja sadrži 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu, C23 analog sa skraćenim bočnim lancem prirodno prisutne C24 žučene kiseline ursodezoksiholne kiseline (UDCA), i/ili njihovih farmaceutski pihvatljivih soli mogu se uspešno upotrebiti u tretmanu različitih bolesti jetre, jer ovi analozi utiču na fiziološke karakteristike žučnih kiselina (Hofmann 1999, Schmassmann, Hofmann, et al. 1990, Yoon, Hagey, et al. 1986, Cohen, Hofmann, et al. 1986). Iako su obe supstance strukturno veoma slične, obe supstance pokazuju različite karakteristike kada su primenjene na sisare (videti npr. Yoon YB, Hagey LR, et al., 1986).
24-nor-ursodezoksiholna kiselina i njihove soli dovode do indukcije sekrecije bikarbonata iz žuči, koji razblažuje toksični žučni sadržaj i štiti epitelne ćelije žučnog kanala od oksidativnog stresa jer je bikarbonat potentni sakupljač reaktivnih kiseoničkih vrsta. Ovo dovodi do rekonstitucije funkcije holangiocitne barijere i zaustaviće tekući periholangitis i naknadnu periduktalnu fibrozu minimizujući povredu epitelnih ćelija žučnog kanala sa strane lumena žučnog kanala. Dodatno, ispostavilo se da 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i njene soli imaju takođe anti-inflamatorne i anti-fibrotičke efekte.
Za razliku od 24-nor-dezoksiholne kiseline i njenh soli, ursodezoksiholna kiselina poboljšava samo periduktalnu fibrozu lobularnih žučnih kanala i povećava nivoe alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i indukuje infarkt žuči. Međutim, ursodezoksiholna kiselina ne poboljšava manje bolesti kanala. Divergentni efekti obe žučne kiseline u odnosu na povredu jetre mogu biti povezane sa razlikama u nivou sekrecije žuči tj. da 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i njene soli primarno stimulišu duktusnu sekreciju, dok ursodezoksiholna kiselina stimuliše kanalikularnu sekreciju žuči ushodno od pogođenih kanala.
Primena 24-nor-dezoksiholne kiseline i njenih soli indukuje detoksifikaciju žučnih kiselina preko hidroksilacije, sulfacije i glukoronidacije što rezultuje u boljoj rastvorljivosti u vodi i time manje toksičnim metabolitima žučne kiseline, koji razređuju toksične žučne kiseline u duktularnoj žuči i indukuju duktularnu bikarbonatom bogatu holerezu redukujući oksidativni stres.
Stvaranje bikarbonatom bogate holereze sa 24-nor-ursodezoksiholnom kiselinom i njenim solima ima takođe terapeutske implikacije u humanim holangiopatijama (npr. PSC, PBC, hroničnom odbacivanju grafta jetre, nesupurativnom destruktivnom holangitisu), jer holehepatički šanting rezultuje u kontinuiranom protoku molekula kroz epitel žučnog kanala što pomaže izmenjenim žučnim kanalima da bolje upravljaju sa toksičnim/oksidativnim stresom. Na primer, pokazano je da sulindak, NSAID koji takođe biva podvrgnut holehepatičkom šantingu kod ljudi, poboljšava enzime jetre kod PBC pacijenata sa nepotpunim odgovorom na UDCA tretman.
Postupci za pripremu 24-nor-ursodezoksiholne kiseline i njenih soli poznati su stručnjacima i poželjno se mogu pripremiti postupkom kao što je opisan u Schteingart CD and Hofmann AF (J. Lip. Res. 29(1988):1387-1395).
Naravno, lek prema ovom pronalasku može se koristiti kod ljudi kao i kod sisara (npr. svinje, konja, primata, stoke, mačke, psa).
Bolest jetre koja se tretira lekom prema ovom pronalasku je alkoholni i nealkoholni steatohepatitis.
Naročito bolesti koje su rezultat ili rezultuju u povredi žučnog kanala mogu se tretirati lekom koji sadrži 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu i njene soli.
Ne-steroidni anti-inflamatorni lek (NSAID) kao ibuprofen smanjuje portalnu i lobularnu inflamaciju u jetri (što dovodi do periduktalne fibroze i duktusne proliferacije) i formiranja hepatocelularnog karcinoma (HCC) (Pikarsky, Porat, et al. 2004). Kako 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i njene soli pokazuju takođe anti-inflamatrne karakteristike, 24-nor-ursodezoksiholna kiselina može se koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim lekovima, kao što su NSAIDs (npr. ibuprofen, sulindak (Bolder, Trang, et al. 1999)).
Prema poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i njene soli mogu se formulisati za oralnu i intravensku primenu, gde ove formulacije dalje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvante, ekscipijente i/ili nosače.
Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu mogu uključivati tablete, poželjno efervescentne ili tablete za žvakanje, kapsule, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, 24-nor-ursodezoksiholna kiselina može se pomešati sa redovno korišćenim supstancama kao što je saharoza, manitol, sorbitol, skrob i derivati skroba, laktoza, lubrikanti (npr. magnezijum stearat), sredstva za raspadanje i pufere. Tablete i pilule se takođe mogu pripremiti sa gastrorezistentnim omotačem da bi se sprečilo da na 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu utiču želudačne kiseline i enzimi. Kao tablete sa trenutnim oslobađanjem, ove kompozicije mogu dalje sadržati mikrokristalnu celulozu i/ili diklacijum fosfat.
Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu uključivati farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije i sirupe koji sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što je voda. Ovi dozni oblici mogu sadržati mikrokristalnu celulozu za stvaranje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspendujući agens, metilcelulozu kao sredstvo za poboljašnje viskoznosti, i zaslađivače/aromatizere. Kada se primenjuju nazalni aerosoli ili inhalacija, kompozicije prema ovom pronalasku mogu se pripremiti kao rastvori u slanom rastvoru, koji koriste benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, stimulatore apsorpcije da bi se poboljšala biodostupnost, fluorokarbone i/ili druge agense za povećanje rastvorljivosti ili agense za disperziju.
Supozitorije za rektalnu primenu 24-nor-ursodezoksiholne kiseline mogu se pripremiti mešanjem jedinjenja ili kompozicije sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom kao što je kakao puter i polietilen glikoli koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na rektalnoj temperaturi, tako da će se istopiti u rektumu i osloboditi 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu i izborno druga aktivna jedinjenja prisutna u pomenutim supozitorijama.
Injektabilni preparati, na primer sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije, mogu se formulisati prema poznatoj tehnici korišćenjem pogodnih agenasa za disperziju, sredstava za vlaženje i/ili suspendujućih agenasa. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču. Između prihvatljivih nosača i rastvarača koji se mogu koristiti su voda i izotonični rastvor natrijum hlorida. Sterilna masna ulja se takođe konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Prema ovom pronalasku dozni oblik koji sadrži 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu može dodatno uključivati konvencionalne ekscipijente, poželjno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske supstance kao nosače koji ne reaguju sa aktivnim jedinjenjem. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, na primer, vodu, rastvore soli, alkohol, ulje, poželjno biljna ulja, polietilen glikole, želatin, laktozu, amilozu, magnezijum stearat, surfaktante, parfimisano ulje, monogliceride i digliceride masne kiseline, petroletarske estre masnih kiselina, hidroksimetil celulozu i polivinilpirolidon. Farmaceutski preparati se mogu sterilisati i ukoliko je poželjno, mogu se pomešati sa pomoćnim agensima, kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulzifikatori, soli za delovanje na osmotski pritisak, puferi, boje, aromatizeri i/ili aromatične supstance koje ne reaguju štetno sa aktivnim jedinjenjima. Za parenteralnu primenu, naročito pogodni nosači se sastoje od rastvora, poželjno uljanih ili vodenih rastvora, kao i suspenzija, emulzija, ili implanata.
Poznati su različiti sistemi dopremanja i mogu se koristiti za primenu 24-nor-ursodezoksiholne kiseline, uključujući, na primer, inkapsulaciju u lipozome, emulzije, mikročestice, mikrokapsule i mikrogranule (npr. EP 1 317 925). Potrebna doza se može primeniti kao pojedinačna jedinica ili u obliku sa produženim oslobađanjem.
Bioraspoloživost 24-nor-ursodezoksiholne kiseline može se poboljšati mikronizacijom formulacija korišćenjem konvencionalnih tehnika kao što je mrvljenje, mlevenje i sušenje raspršivanjem u prisustvu pogodnih ekscipijenata ili agenasa kao što su fosfolipidi ili surfaktanti.
Prema pronalasku, 24-nor-ursodezoksiholna kiselina može se formulisati u farmaceutski prihvatljivom obliku soli. Farmaceutski prihvatljive soli 24-nor-ursodezoksiholne kiseline poželjno uključuju soli metala, naročito soli alkalnih metala, ili drugih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se pripremiti od neorganskih kiselina, kao što je hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina, ili organskih kiselina, kao što su alifatične, cikloalifatične, aromatične, heterociklične, karboksilne i sulfonske klase organskih kiselina, kao što su, mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, piruvinska, asparaginska, glutaminska, benzojeva, etansulfonska, antranilna, bademova, metansulfonska, salicilna, p-hidroksibenzojeva, fenilsirćetna, metansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, toluensulfonska, 2-hidroksietansulfonska, alginska, sulfanilna, stearinska, p-hidroksibuterna, cikloheksilaminosulfonska, galaktarna i galakturonska kiselina. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli uključuju soli metala od litijuma, aluminijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli stvorene od primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina i cikličnih amina. Sve soli 24-nor-ursodeozoksiholne kiseline mogu se pripremiti postupcima poznatim u tehnici.
Postupci za proizvodnju leka prema ovom pronalasku koji sadrže 24-nor-ursodezoksiholnu kiselinu i koji su formulisani za primenu kao što je ovde dato mogu se naći, na primer, u "Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations" (Sarfaraz K Niazi, CRC Press LLC, 2004).
Lek sadrži poželjno efikasnu količinu 24-nor-ursodezoksiholne kiseline i farmaceutski prihvatljivi nosač i/ili ekscipijent.
Prema poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska medikament sadrži 10 do 8000 mg, poželjno 25 do 5000 mg, poželjnije 50 do 1500 mg, naročito 250-500 mg, 24-nor-ursodezoksiholne kiseline.
U proseku 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli mogu se poželjno primeniti na pacijenta u količini od 25 mg do 5 g, poželjno 100 mg do 2.5 g, naročito 800 mg do 1.5 g na dan. Međutim, 1 g 24-nor-ursodezoksiholne kiseline i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli je najpoželjnije primenjena na pacijenta. Dalje je naznačeno da 24-nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njena farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti na pojedinca u 1-100 mg/kg/d, poželjno 5-50 mg/kg/d, poželjnije 10-25 mg/kg/d, naročito 12-15 mg/kg/d. Pomenute količine su primenjene odjednom ili poželjno u više od jedne doze (najmanje 2, 3, 4, 5 ili 10 doza) na dan. Lek ili farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku mogu se primenjivati više od jedne nedelje, poželjno više od četiri nedelje, poželjnije više od šest meseci, najpoželjnije više od jedne godine, naročito doživotno.
24-nor-ursodezoksiholna kiselina može se primeniti ne samo u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i u doznim oblicima kao što je ovde opisano, ali, naravno, takođe u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka (npr. ursodezoksiholna kiselina, NSAID, kao sulindak i ibuprofen) za koje je takođe poznato da su efikasni protiv iste ili slične bolesti koja se tretira (npr. ursodezoksiholna kiselina) ili protiv druge bolesti, koja može poželjno biti rezultat bolesti jetre.
Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim slikama i primerom.
Sl. 1. norUDCA leči sklerozni holangitis kod Mdr2-/- miševa. (A) Histologija jetre (H&E bojenje) kod kontrolnih normalno hranjenih Mdr2-/- miševa (KO), UDCA-hranjenih Mdr2-/- miševa (KO+UDCA), i norUDCA-hranjenih Mdr2-/- miševa (KO+norUDCA) (Uveličanje x 10). Izražena bolest velikog žučnog kanala kod KO (strelice) koji je značajno smanjen kod KO+UDCA (strelice) i odsutne kod KO+norUDCA. (B) Sklerozni holangitis kod KO sa periduktalnom fibrozom, izmenjenim epitelnim ćelijama žučnog kanala i mešanim inflamatornim infiltratom. Ove karkateristike su ublažene kod KO+ UDCA i odsutne kod KO+norUDCA (Uveličanje x 40). (C) Bojenje sa Sirius crvenom koje pokazuje značajnu fibrozu sa periduktalnim kolagenim vlaknima (crveno) kod KO. Umereno smanjenje fibroze kod KO+UDCA i čak izraženije smanjenje kod KO+norUDCA (Uveličanje za b, c x 40); bd, žučni kanal.
Sl. 2. norUDCA značajno smanjuje hidroksiprolinski sadržaj u jetri Mdr2-/-. Hidroksiprolinski sadržaj jetre kod divljeg tipa (WT), kontrolnih normalno hranjenih Mdr2-/- miševa (KO), UDCA-hranjenih Mdr2-/- miševa (KO+UDCA), i Nor-UDCA-hranjenih Mdr2-/- miševa (KO+norUDCA). Hidroksiprolinski sadržaj jetre je značajno povećan kod KO u poređenju sa WT i smanjena do osnovnog nivoa kod KO+norUDCA. Vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ⇐ SEM iz n=5 po grupi. p<0.05, WT vs. KO; KO vs. KO+norUDCA.
Sl. 3. norUDCA značajno smanjuje portalnu infiltraciju/ekstravazaciju kod Mdr2-/-. Imunohistohemija za CDllb (crveno, bojenje neutrofila) kod kontrolnih normalno hranjenog Mdr2-/- miša (KO), UDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+UDCA), i norUDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+norUDCA) (A) interlobularnih i (B) lobularnih žučnih kanala. (C) Kvantifikacija CD11b-pozitivnih ćelija po 20 portalnih polja. norUDCA značajno smanjuje broj CD11b-pozitivnih ćelija kod Mdr2-/-. Vrednosti predstavljaju srednju vrednost SEM iz n=3 po grupi. p<0.05,
Sl. 4. norUDCA. inhibira ekspresiju portalnog vaskularnog ćelijskog adhezionog molekula (VCAM) kod Mdr2-/- miševa. Imunohistohemija VCAM (crveno) u interlobularnim (A) i lobularnim (B) žučnim kanalima kontrolnog normalno hranjenog Mdr2-/- miša (KO), UDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+UDCA), i norUDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+norUDCA). (A) Nema očigledne razlike u ekspresiji portalnog VCAM između KO i KO+UDCA, dok KO+norUDCA prikazuje značajno nižu ekspresiju proliferata žučnog kanala. (B) Na nivou lobulanih žučnih kanala oba UDCA i norUDCA smanjuju ekspresiju holangiocelularnog VCAM.
Sl. 5. norUDCA inhibira proliferaciju hepatocita i holangiocita kod Mdr2-/- miševa. Imunohistohemija za Ki-67 (crveno) u hepatocitima (A) i holangiocitama (B) kod kontrolnog normalno hranjenog Mdr2-/- miša (KO), UDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+UDCA), i norUDCA-hranjenog Mdr2-/- miša (KO+norUDCA). (A) Brojni Ki-67 pozitivni hepatociti kod KO i KO+UDCA i raštrkani pozitivni nukleusi kod KO+norUDCA. (B) Brojne Ki-67 pozitivne holangiocite kod KO, nekoliko pozitivnih holangiocita (strelice) kod KO+UDCA i KO+norUDCA, respektivno. (C) Broj Ki-67 pozitivnih hepatocita po 30 HPFs i (D) broj Ki-67 pozitivnih holangiocita po 20 portalnih polja. Samo norUDCA značajno smanjuje broj proliferišućih hepatocita i holangiocita. Vrednosti predstavljaju srednje vrednosi ← SEM iz n=3 po grupi. p<0.05, *WT vs. KO; t WT vs. KO+UDCA; ‡KO vs. KO+norUDCA.
Sl. 6. Pozitivna korelacija između proizvodnje žučnog bikarbonata i protoka žuči kod Mdr2-/-. Proizvodnja žučnog bikarbonata plotovana je nasuprot protoka žuči kod kontrolnih normalno hranjenih Mdr2-/- miševa (Kontrola, prazni krugovi), UDCA-hranjeni Mdr2-/- miševi (UDCA, przani trouglovi), i NorUDCA-hranjeni Mdr2-/- miševi (norUDCA, puni krugovi). Uočiti pozitivnu korelaciju između proizvodnje bikarbonata i protoka žuči kao i grupisanja Nor-UDCA-tretiranih životinja koje pokazuju najveću proizvodnju bikarbonata gore desno.
Sl. 7. Predloženi terapeutski mehanizmi norUDCA kod Mdr2-/- miševa. norUDCA preuzimaju hepatociti i izlučuju ga u kanalikule i žučne kanale gde ga preuzimaju holangiocite što vodi do sekrecije bikarbonata u kanalu. norUDCA se povratno izlučuje u prebilijarni pleksus i šantovan je nazad do hepatocita (helopatski šanting). NorUDCA indukuje ekspresiju Sult2a1 itd. i Mrp3 i Mrp4 koji detoksifikuju žučne soli i čine ih podložnim za eliminaciju preko bubrega.
Sl. 8. Hemijska struktura norUDCA (3-alfa,7-alfa-di-hidroksi-24-nor-5-beta-holan-23-oinska kiselina).
PRIMER 1:
Miševi sa ciljanom disrupcijom Mdr2 (Abcb4) gena koji kodira kanikularnu fosfolipidnu flipazu razvijaju sklerozni holangitis sa makroskopskim i mikroskopskim karakteristikama koje su veoma slične onima koje se mogu videti kod humanog skleroznog holangitisa (npr. primarni sklerozni holangitis, PSC) (Fickert, Zollner, et al. 2002, Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004). Povreda žučnog kanala kod ovih miševa je povezana sa defektnom žučnom sekrecijom fosfolipida u povećanoj koncentraciji slobodnih ne-micelarnih žučnih kiselina koje naknadno izazivaju povredu epitelnih ćelija kanala (holangiocita), periholangitis, periduktalnu fibrozu sa dukusnom proliferacijom i konačno sklerozni holangitis (Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004, Lammert, Wang, et al. 2004). Kao dodatak prilici da se proučavaju nove strategije tretmana za PSC ovaj model može biti relevantan za testiranje terapija za široki spektar humanih bolesti jetre koje rezultuju iz MDR3 mutacija (humani ortolog Mdr2) od neonatalne holestaze do adultne bolesti jetre (Jansen & Sturm 2003).
Trenutno, UDCA je jedini lek odobren za tretman holestatskih bolesti jetre (Paumgartner & Beuers 2002). Međutim efikasnost UDCA u PSC i kod pacijenata sa bolestima jetre usled MDR3 mutacija (npr. progresivna porodična intrahepatička holestaza tipa 3) je ograničena (Trauner & Graziadei 1999, Jacquemin, Hermans, et al. 1997, Jacquemin 2000, Ismail, Kalicinski, et al. 1999). Skraćivanje bočnog lanca UDCA moglo bi povećati teraputsku efikasnost jer modifikacija značajno utiče na fiziološke karakteristike žučnih kiselina (Hofmann 1999, Schmassmann, Hofmann, et al. 1990, Yoon, Hagey, et al. 1986, Cohen, Hofmann, et al. 1986). norUDCA, C23 analog UDCA sa skraćenim bočnim lancem, potentni je holeretički agens kod različitih glodara (npr. hrčak, pacov, zamorac) koji su podvrgnuti ekstenzivnom holehepatičkom šantingu i indukciji sekrecije žučnog bikarbonata na nivou žučnog kanala (Yoon, Hagey, et al. 1986, Cohen, Hofmann, et al. 1986). Za razliku od UDCA, efekti norUDCA nikada nisu proučavani u holestazi. Da bi se testirala hipoteza da holehepatički šanting netoksičnih žučnih kiselina može biti koristan u tretmanu holangiopatija istraživani su efekti norUDCA kod Mdr2-/- miševa kao model skleroznog holangitisa (Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004). U ovom primeru ispitivani su pozitivni efekat norUDCA u tretmanu humanih bolesti jetre izazvanih MDR3 mutacijama i humanih holangiopatija kao što je sklerozni holangitis (npr. PSC).
1.1. Materijali i Metode
1.1.1. Eksperimenti na životinjama.
Mdr2-/- miševi (FVB/N osnova) dobijeni su od Jackson Laboratory (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA). Miševi su smešteni sa ciklusom 12:12-časova svetlo-mrak i dozvoljena im je ad libitum konzumacija vode i standardne ishrane za miševe (Sniff, Soest, Germany).
1.1.2. Ishrana za žučne kiseline kod Mdr2-/- miševa.
Dva meseca stari Mdr2-/- (vreme kad je sklerozni holangitis već potpuno uspostavljen kod ovih životinja (Fickert, Zollner, et al. 2002) hranjeni su ili ishranom sa dodatkom norUDCA (0.5%, tež/tež.) ili sa UDCA kao kliničkim komparatorom (0.5%, tež./tež.) 4 nedelje i upoređivani su sa standardnom hranom hranjenih Mdr2-/- i kontrolama divljeg tipa.
1.1.3. Histologija jetre.
Za konvencionalnu svetlosnu mikroskopiju, jetre su fiksirane u 4% neutralno puferovanom rastvoru formaldehida i ukalupljene su u parafin. Preseci (4 µm debljine) obojeni su sa H&E i Sirius crvenom bojom, respektivno. Preseci su kodirani i ispitivani od strane patologa (H.D.) koji nije upoznat sa tretmanom životinje.
1.1.4. Rutinska biohemija seruma.
Uzorci seruma su uskladišteni na -70°C do analize alanin transaminaze (ALT) i alkalne fosfataze (AP) rutinskom kliničkom hemijom izvedenom na Hitachi 717 analizatoru (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany). Za određivanje ukupnog nivoa žučne kiseline u serumu, korišćen je komercijalni test 3-alfa-hidroksisteroid dehidrogenaze (Ecoline S+; DiaSys, Holzheim, Germany).
1.1.5. Imunohistohemija za alfa-SMA.
Imunohistohemija za alfa-SMA izvedena je na parafinskim presecima (4 µm debljine) tretiranim mikrotalasima (0.01 mmol/L citratni pufer pH 6.0) korišćenjem monoklonskog mišjeg anti alfa-SMA (razblaženje 1:500, Sigma, St Louis, MO). Vezivanje antitela je detektovano korišćenjem ABC sistema (Dako, Glostrup, Denmark) korišćenjem ß-amino-9-etil-karbazola (AEC; Dako) kao supstrata.
1.1.6. Imunohistohemija za proliferacioni marker Ki-67.
Imunohistohemija Ki-67 izvedena je na parafinskim presecima (4 µm debljine) tretiranim mikrotalasima (0.01 mmol/L citratni pufer pH 6.0) korišćenjem poliklonskog zečjeg anti-Ki-67 antitela (razblaženje 1:750, Novocastra, Newcastle upon Tyne, UK). Vezivanje antitela je detektovano korišćenjem ABC sistema (Dako) korišćenjem AEC (Dako) kao supstrata. Broj proliferišućih hepatocita izračunat je brojanjem pozitivnih nukleusa u 30 polja visoke snage na presecima 3 životinje u svakoj grupi. Broj proliferišućih epitelnih ćelija žučnog kanala izračunata je brojanjem pozitivnih nukleusa u 20 portalnih polja na presecima 3 životinje u svakoj grupi.
1.1.7. Imunohistohemija za neutrofilni marker CD-11b.
Da bi se kvantifikovali neutrofili CD 11b-pozitivne ćelije su detektovane kao što je prethodno opisano (Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004) uz modifikaciju da je vezivanje antitela detektovano korišćenjem ABC sistema (Dako) korišćenjem AEC (Dako) kao supstrata. Broj neutrofila je izračunat brojanjem pozitivnih ćelija u 20 portalnih polja u presecima 3 životinje u svakoj grupi.
1.1.8. Imunohistohemija za adhezioni molekul (VCAM) vaskularne ćelije.
Imunohistohemija za VCAM izvedena je na poprečnim presecima fiksiranim u acetonu korišćenjem monoklonskog pacovskog anti CD106 (VCAM-1, razlblaženje 1:30, PharMingen, San Diego, CA, USA) i vezivanjem antitela je detektovano ABC sistemom (Dako) korišćenjem AEC (Dako) kao supstrata.
1.1.9. Imunohistohemija za 4-hidroksinonenal-proteinske adukte.
Preseci jetre su deparafinisani i zatim inkubirani sa Immunopure supresorom peroksidaze (Pierce, Rockford, IL) 30 min i zatim proteinskim blokom (DAKO, Carpenteria, CA) 2 č. Ovo je praćeno inkubacijom preko noći sa primarnim anti-4-hidroksinonenal antitelom (Calbiochem, San Diego, CA) na sobnoj temperaturi i vezivanje antitela je detektovano korišćenjem ABC sistema (Dako) sa AEC (Dako) kao supstratom.
1.1.10. Određivanje hidroksiprolinskog sadržaja jetre.
Da bi se kvantitativno odredila fibroza jetre u našem modelu određen je hidroksiprolinski sadržaj u jetri. Desni lobus jetre je homogenizovan u 6-normalnoj HCl (200 mg tkiva jetre/4 ml HCl) i hidrolizovano na 110°C 16 č. Nakon filtracije 50 µl je dodato u 450 µl 2.2% NaOH rastvorenog u citrat-acetat puferu (50 g limunske kiseline x H2O, 12 ml sirćetne kiseline, 120 g natrijum acetata x 3 H2O, 34 g NaOH u 1 litar destilovane vode; pH 6.0). Nakon dodavanja 250 µl perhlorne kiseline i 12 min inkubacije na sobnoj temperaturi 250 µl rastvora p-dimetilaminobenzaldehda dodato je i inkubirano na 60°C 20 min. Hidroksiprolinski sadržaj je meren na 565 nm korišćenjem hidroksiprolinske standardne krive.
1.1.11. Analiza iRNK i PCR kljčnih gena za fibrozu.
Izolacija RNK, sinteza cDNK i Taqman® real time PCR izvedeni su kao što je prethodno opisano (Wagner, Fickert, et al. 2003). Korišćeni su sledeći prajmeri i 5’ FAM, 3’ TAMRA obeležene probe: Colla1 fwd: caatgcaatgaagaactggactgt (Seq ID No. 1), Colla1 rev: tcctacatcttctgagtttggtga (Seq ID No. 2) i Colla1 proba: cagaaagcacagcactcgccctcc (Seq ID No. 3); TIMP-1 fwd: catggaaagcctctgtggatatg (Seq ID No. 4), TIMP-1 rev: aagctgcaggcattgatgtg (Seq ID No. 5) i TIMP-1 proba: ctcatcacgggccgcctaaggaac (Seq ID No. 6); MMP-2 fwd: ctttgagaaggatggcaagtatgg (Seq ID No. 7), MMP-2 rev: ttgtaggaggtgccctggaa (Seq ID No. 8) i MMP-2 proba: cagatggacagccctgcaagttccc (Seq ID No. 9).
1.1.12. Merenje protoka žuči.
Protok žuči određen je gravimetrijski i normalizovan za težinu jetre kao što je prethodno opisano (Fickert, Zollner, et al. 2001). Koncentracija fosfolipida u žuči je određena korišćenjem komercijalno dostupnog kita (Phospholipid B; Wako, Neuss, Germany) prema uputstvima proizvođača. Koncentracija holestrola u žuči određena je korišćenjem komercijalno dostupnog kita (Cholesterol liquicolor; Human, Wiesbaden, Germany) prema uputstvima proizvođača. Koncentracija glutationa (GSH) u žuči je određena nakon precipitacije proteina u 5% metafosfornoj kiselini korišćenjem Glutathione Assay Kit (Calbiochem, San Diego, US) prema uputstvu proizvođača. Koncentracija žučne kiseline u žuči analizirana je korišćenjem testa 3-alfa-hidroksisteroid dehidrogenaze (Ecoline St, DiaSys) prema uputstvu proizvođača.
1.1.13. Statistička analiza.
Podaci su dati kao aritmetičke sredine +/- SD. 4 do 6 životinja je proučavano u svakoj grupi. Statistička analiza je izvršena korišćenjem Student-ovog t-testa kada je to bilo odgovarajuće ili sa ANOVA i Bonferroni post-testiranjem kada su poređene tri ili više grupa. p-vrednost<0.05 smatrana je značajnom.
1.2. Rezultati
1.2.1. norUDCA. značajno poboljšava povredu jetre, smanjuje fibrozu, i leči sklerozni holangitis kod Mdr2-/- miševa.
Nivoi ALT i AP u serumu (kao biohemijski markeri za povredu jetre i holestazu) bili su značajno povećani kod standardno hranjenih Mdr2-/- u poređenju sa kontrolama divljeg tipa (Tabela 1).
Tabela 1. Biohemija seruma i nivoi žučne kiseline pod različitim eksperimentalnim uslovima.
norUDCA je značajno poboljšao nivoe ALT i AP u serumu u poređenju sa standardno hranjenim Mdr2-/- (Tabela 1). Paralelno standardno hranjeni Mdr2-/- pokazivali su izraženi sklerozni holangitis (Sl. 1) sa proliferacijom kanala i fibrozom jetre što se odražavalo preko značajno povećanog sadržaja hidroksiprolina u jetri (Sl. 2). norUDCA-hranjeni Mdr2-/- pokazivali su regularne žučne kanale velike i srednje velličine bez ili samo sa malom periduktalnom fibrozom (Sl. 1); duktusna proliferacija bila je praktično odsutna (nije prikazano). Zajedno sa ovim histološkim promenama, norUDCA je značajno smanjio sadržaj hidroksiprolina u jetri kod Mdr2-/- (Sl. 2) što je paralelno praćeno sa značajnim smanjenjem ekspresije iRNK za kolagen 1 i 3 jetre (Tabela 2).
Tabela 2. Real time PCR prajmer sekvence (5’- 3’)
UDCA tretman kod Mdr2-/- kao kliničkog komparatora i trenutno standardnog tretmana holestatičkih bolesti jetre (uključujući PSC) simultano su proučavane. Za razliku od norUDCA, UDCA značajno je povećala ALT i AP aktivnost kod Mdr2-/- (Tabela 1) i 2 od 5 životinja pokazale su infarkt žuči zajedno sa prethodnim opservacijama (Fickert, Zollner, et al. 2002). Izgleda da UDCA smanjuje periduktalnu fibrozu lobularnih i interlobularnih žučnih kanala (Sl. 1), ali je pokazala trend samo za niži hidroksiprolinski sadržaj jetre bez dostizanja statističke značajnosti (Sl. 2). Ovi nalazi jasno ukazuju da norUDCA (ali ne UDCA) značajno smanjuje povredu jetre, periholangitis, i periduktalnu fibrozu kod Mdr2-/- što konačno dovodi do zaceljivanja skleroznog holangitisa.
1.2.2. norUDCA smanjuje zapaljenje, oksidativni stres i ćelijsku proliferaciju kod Mdr2-/- miševa.
S obzirom da portalna inflamacija može predstavljati glavni okidač za periduktualnu fibrozu kod Mdr2-/- (Pikarsky, Porat, et al. 2004) analizirano je smanjenje portalne inflamacije sa norUDCA. Kontrolni normalno hranjeni Mdr2-/- imali su značajno povećani broj portalnih neutrofila u poređenju sa kontrolama divljeg tipa (Sl. 3). norUDCA je takođe poboljšao periholangitis kod Mdr2-/- što se odrazilo u značajno smanjenom broju portalnih neutrofila u poređenju sa standardno hranjenim Mdr2-/- (Sl. 3). Ovi vidljivi anti-inflamtorni efekti norUDCA paralelno su praćeni sa značajno nižom ekspresijom VCAM u epitelnim ćelijama žučnog kanala interlobularnih i lobularnih žučnih kanala norUDCA-hranjenih Mdr2-/- (Sl. 4). Kako je prethodno pokazano da inflamacija takođe pokreće proliferaciju u jetri Mdr2-/- (Pikarsky, Porat, et al. 2004) testirano je da li je na ovo uticala norUDCA. Standardno hranjeni Mdr2-/- pokazali su značajno povećan broj Ki-67 pozitivnih hepatocita i holangiocita u poređenju sa kontrolama divljeg tipa (Sl. 5). norUDCA značajno smanjuje stepen proliferacije hepatocita i epitelnih ćelija žučnog kanala do blizu nivoa kod kontrola divljeg tipa (Sl. 5). UDCA nije imala značajne efekte na portalnu inflamaciju (Sl. 3), ekspresiju VCAM (Sl. 4), i proliferaciju hepatocita (Sl. 5). Međutim, UDCA je smanjila proliferaciju epitelnih ćelija žučnog kanala u velikim žučnim kanalima (Sl. 5). Opet, ovi podaci ukazuju da su anti-inflamatorni i anti-proliferativni efekti norUDCA superiorni u odnosu na UDCA.
1.2.3. norUDCA. indukuje izlučivanje bikarbonata u žuči kod Mdr2-/- miševa.
Da bi se odredilo da li holereza bogatim bikarbonatom koja rezultuje od holehepatičnog šantinga norUDCA može biti odgovorna za uočene terapeutske efekte, određeni su protok i sastav žuči (Tabela 3).
Tabela 3. Protok žuči i izlučivanje žučnih kiselina, holesterola, fosfolipida i glutationa iz žuči pod različitim eksperimantalnim uslovima
U poređenju sa normalno hranjenim i UDCA-hranjenim Mdr2-/- norUDCA je značajno indukovala žučnu sekreciju bikarbonata u skladu sa konceptom da norUDCA prolazi kroz relevantan holehepatički šanting kod Mdr2-/- (Bolder, Trang, et al. 1999). UDCA, ali ne i norUDCA, stimulisala je eksreciju žučne kiseline iz žuči. Nisu zabeleženi značajni efekti na proizvodnju žučnih kiselina, holesterola, fosfolipida i glutationa. Ovi nalazi pokazuju da norUDCA dovodi do ispiranja povređenih žučnih kanala sa bikarbonatom obogaćenom manje toksičnom žuči kod Mdr2-/-.
1.2.4. norUDCA indukuje puteve detoksikacije faze II i alternativne puteve izlučivanja za žučne kiseline kod Mdr2-/- miševa.
Da bi se testirala hipoteza da indukcija faze I/II puta biotransformacije i alternativnih puteva efluksa potencijalno toksičnih žučnih kiselina mogu takođe doprineti uočenim korisnim efektima norUDCA kod Mdr2-/- proučavana je ekspresija ključnih metaboličkih enzima (Tabela 4) i sastav seruma, jetre i žučne kiseline žuči kod norUDCA-hranjenih Mdr2-/-.
Tabela 4. Real-time PCR za kvantifikaciju nivoa relativne ekspresije ključnih metaboličkih enzima i transportnih proteina pod različitim eksperimentalnim uslovima.
Naročita pažnja je usmerena na Sult2a1 i Mrp4, jer su sulfatacija i transport sulfatiranog jedinjenja međusobo povezani i formiraju koordinisano regulisani put za ekskreciju sulfatisanog steroida i žučnih kiselina (Schuetz, Strom, et al. 2001). norUDCA nije imala značajne efekte na ekspresiju iRNK hepatocelularnog preuzimanja (Ntcp, Oatp1) i sisteme kanikularnog efluksa (Bsep, Mrp2) za žučne kiseline i organske anjone (podaci nisu prikazani). Međutim, norUDCA je rezultovala u robusnoj indukciji faze I i II enzima detoksikacije (Tabela 4) sa najizraženijim efektima na Sult2a1 ekspresiju. Dodatno, norUDCA je suštinski povećao ekspresiju alternativnih bazolateralnih efluksnih sistema kao što je Mrp4 i – u manjem stepenu - Mrp3 (Tabela 4, Sl.7). Efekti UDCA bili su manje izraženi (Tabela 4, Sl.7). Ova koordinisana indukcija puteva biotransformacije i efluksnih sistema sa norUDCA praćena je pojavom glukuronida žučne kiseline i takođe sulfata što odražava funkcionalne implikacije uočenih promena ekspresije.
1.3. Diskusija
Moguće je pokazati da norUDCA leči sklerozni holangitis kod Mdr2-/- miševa, dobro okarakterisani sistem za PSC, u okviru od 4 nedelje. Dodatno, moglo se pokazati da je norUDCA zanačajno efikasnija od UDCA.
Razvoj skleroznog holangitisa kod Mdr2-/- direktno je povezan sa defektnom sekrecijom fosfolipida u žuči i istovremeno povećanim nivoima ne-micelarno-vezanih toksičnih žučnih kiselina u žuči izazivajući povredu žučnog kanala i periholangitis (Fickert, Zollner, et al. 2002, Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004). Indukcija sekrecije bikarbonata u žuči kod norUDCA-hranjenih Mdr2-/- predstavljena ovim primerom u snažnoj je saglasnosti sa holehepatičnim šantingom norUDCA (Hofmann 1977, Yoon, Hagey, et al. 1986). Povećana sekrecija bikarbonata u žuči (i) razblažuje toksični žučni sadržaj kod Mdr2-/- i (ii) štiti epitelne ćelije žučnog kanala od oksidativnog stresa jer je bikarbonat potentni akceptor za reaktivne kiseoničke vrste. norUDCA stoga zaustavlja periholangitis u progresu i naknadnu periduktalnu fibrozu kod Mdr2-/- minimizujući povredu epitelnih ćelija žučnog kanala od strane lumena kanala. Ovo dovodi do rekonstitucije funkcije holangiocita kao barijere što bi značilo da su uočeni anti-inflamatorni i anti-fibrotički efekti norUDCA kod Mdr2-/- sekundarni. Međutim, očigledno je da norUDCA takođe ima direktne anti-inflamatorne i anti-fibrotičke efekte.
Nalazi ovog primera demonstriraju da inhibicija periduktalne fibroze, kada je praćena modulacijom sadržaja žuči (tj. povećavanjem sadržaja hidrofilnih žučnih kiselina zajedno sa povećanom koncentracijom bikarbonata unutar kanala), značajno poboljšava povredu jetre kod Mdr2-/-.
Za razliku od norUDCA, UDCA je poboljšala samo periduktalnu fibrozu lobularnih kanala žuči, ali je povećala nivoe ALT u serumu i indukovala infarkt žuči kod Mdr2-/-. U prethodnoj studiji sa kraćim periodom tretmana zaključeno je da ovo može biti primarno povezano sa holeretičkim efektima UDCA u prisustvu nerešenih žučnih opstrukcija što je uporedivo sa nalazima kod CBDL UDCA-hranjenih miševa (Fickert, Zollner, et al. 2002). Za razliku od prethodne pretpostavke, pronađen je samo trend za povećani protok žuči kod UDCA- i čak još više kod norUDCA-hranjenih Mdr2-/- u ovoj studiji korišćenjem nižih doza. Međutim, kako UDCA nije poboljšala bolest u malim kanalima kod Mdr2-/- ovo ne isključuje mogućnost povećanog žučnog pritiska na nivou kanala Heringa kod UDCA-hranjenih Mdr2-/- što je moglo dovesti do uočenih infarkta žuči. Divergentni efekti obe žučne kiseline u odnosu na povredu žuči povezani su sa razlikama u nivou sekrecije žuči tj. da norUDCA primarno stimuliše sekreciju iz kanala, dok UDCA stimuliše kanalikularnu žučnu sekreciju ushodno od pogođenih kanala.
Nedavno je demonstriran uzročni odnos između portalne i lobularne inflamacije koji dovodi do periduktalne fibroze i duktusne proliferacije kao i do formiranja hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod Mdr2-/- (Fickert, Fuchsbichler, et al. 2004, Pikarsky, Porat, et al. 2004). U ovoj studiji norUDCA normalizovala je proliferaciju hepatocita i epitelnih ćelija žuči. Pikarsky et al. su demonstrirali smanjenje inflamacije i povezano HCC formiranje korišćenjem ne-steroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID) ibuprofena u ovom modelu (Pikarsky, Porat, et al. 2004). Terapeutski efekti NSAIDs i norUDCA mogu se kombinovati i čak pojačati sa sulindakom, NSAID, koji podleže holehepatičnom šantingu kod pacova (Bolder, Trang, et al. 1999).
Prirodne žučne kiseline su efikasno N-acil amidovane (konjugovane) amidnom vezom sa glicinom ili taurinom i zatim izlučene u kanalikulus žuči. Nasuprot tome, nor (C23) žučne kiseline imaju izraženu razliku u njenoj biotransformaciji i fizioloških karkateristika u poređenju sa njenim prirodnim (C24) homolozima. Pokazano je da norUDCA rezultuje u koordinisanoj i robusnoj indukciji Sult2a1 (transferaze koja preferencijalno sulfatira steroide i žučne kiseline) i Mrp4 (transporter sulfatiranih steroida i žučnih kiselina) (Schuetz, Strom, et al. 2001, Zelcer, Reid, et al. 2003). Funkcionalne implikacije ovih nalaza su podržane pojavom sulfata i glukuronida žučne kiseline u urinu kod norUDCA hranjenih Mdr2-/-. Adaptivna indukcija detoksifikacije žučne ksieline sa norUDCA preko faze I (hidroksilacija) i II (sulfatacija, glukuronidacija) metabolizma može rezultovati u bolje rastvorljivim u vodi i stoga manje toksičnim metabolitima žučne kiseline koji se eliminišu alternativnim hepatocelularnim efluksnim pumpama (npr. Mrp4) praćeno sa njihovom renalnom ekskrecijom kao što je demonstrirano u ovom primeru. Indukcija takvih mehanizama sa norUDCA bila je mnogo više izražena nego ona kod UDCA (u ovom primeru) ili agonističkih liganada CAR prethodno registrovanih (Assem et al. 2004). Ovo pokazuje da norUDCA suštinski indukuje Sult2a1-posredovanu detoksikaciju žučne kiseline i eksportovanje preko adaptivne prekomerne ekspresije Mrp4, dok sama norUDCA podleže kontinuiranom holehepatičnom šantingu. Ovo ima dvostruki koristan efekat preko (i) izmeštanja i razblaživanja toksičnih žučnih kiselina u duktusnoj žuči i (ii) indukcije duktusne bikarbonatom-bogate holereze koja smanjuje oksidativni stres.
Stvaranje bikarbonatom bogate holereze sa norUDCA ima takođe terapeutske implikacije u humanim holangiopatijama (npr. PSC, PBC, hronično odbacivanje grafta jetre, supurativni destruktivni holangitis), jer holehepatični šanting rezultuje u kontinuiranom fluksu molekula preko epitela žučnog kanala što pomaže izmenjenim žučnim kanalima da se bolje nose sa toksičnim/oksidativnim stresom. Na primer, pokazano je da sulindak, NSAID koji takođe podleže holehepatičnom šantingu kod ljudi, poboljšava enzime jetre kod PBC pacijenata sa nepotpunim odgovorom na UDCA tretman.
Od intersa su dve paralele koje postoje u metabolizmu norUDCA kod miševa i ljudi koje su suprotne prethodnim opservacijama kod drugih glodara i eksperimentalnih životinja (npr. pacovi sa bilijarnom fistulom, hrčak, zamorac). Prvo, i miševi i takođe ljudi, pokazuju znatnu renalnu ekskreciju norUDCA. Dodatno, pronađeno je da je glavni metabolit norUDCA kod miševa glukuronid što je takođe u saglasnosti sa nalazima kod ljudi.
Drugo, za razliku od pacova (Yoon, Hagey, et al. 1986) procenjena holeretička potencija norUDCA kod miševa i ljudi leži oko tri puta iznad one kod normalnog protoka žuči u obe vrste. Međutim, norUDCA je indukovao žučni protok do mnogo višeg stepena kod pacova (160ml/min-kg). Ipak, uzimajući zajedno ove nalaze može se pokazati da se efekti norUDCA kod Mdr2-/- mogu direktno ekstrapolirati na humane holestatske bolesti jetre.
Ukratko, može se pokazati da norUDCA leči sklerozni holangitis kod Mdr2-/-. norUDCA je efikasno jedinjenje za holestatske bolesti jetre neročito za humane PSC i bolesti jetre vezane za MDR3 mutacije.
Claims (3)
1. Nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji alkoholnog ili ne-alkoholnog steatohepatitisa.
2. Nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeni time da nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli je/su formulisani za oralnu, parenteralnu, potkožnu, intravensku, intramuskularnu, nazalnu, topikalnu ili rektalnu primenu.
3. Nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeni time da nor-ursodezoksiholna kiselina i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju na pacijenta u količini od 25 mg do 5 g, poželjno 100 mg do 2,5 g, naročito 800 mg do 1,5 g na dan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2005/052178 WO2006119803A1 (en) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | USE OF 24-nor-UDCA |
| EP11176270.4A EP2392335B1 (en) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Use of 24-norUDCA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02737B true ME02737B (me) | 2015-12-31 |
Family
ID=35457032
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2015-495A ME02737B (me) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Upotreba 24-norudca |
| MEP-2016-228A ME02544B (me) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | 24-norUDCA za liječenje autoimunog hepatitisa |
| MEP-2016-198A ME02256B (me) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Upotreba 24-norUDCA |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2016-228A ME02544B (me) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | 24-norUDCA za liječenje autoimunog hepatitisa |
| MEP-2016-198A ME02256B (me) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Upotreba 24-norUDCA |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8951995B2 (me) |
| EP (4) | EP1890705B1 (me) |
| AU (1) | AU2005331734B2 (me) |
| CY (4) | CY1116831T1 (me) |
| DK (4) | DK2392337T3 (me) |
| EA (1) | EA014077B1 (me) |
| ES (4) | ES2590333T3 (me) |
| HR (3) | HRP20150949T1 (me) |
| HU (4) | HUE025409T2 (me) |
| LT (1) | LT2392336T (me) |
| ME (3) | ME02737B (me) |
| NO (1) | NO340318B1 (me) |
| PL (4) | PL2392336T3 (me) |
| PT (3) | PT2392336T (me) |
| RS (3) | RS55180B1 (me) |
| SI (4) | SI2392336T1 (me) |
| WO (1) | WO2006119803A1 (me) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| US20100311708A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-12-09 | Tarek Moustafa | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
| EP2468762A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
| EP3461485A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Use of nor-ursodeoxycholic acid for reducing liver fat |
| GB201911821D0 (en) | 2019-08-16 | 2019-10-02 | Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid | Compounds for use in the treatment of liver disease |
| US11372809B2 (en) | 2019-09-27 | 2022-06-28 | Oracle International Corporation | System and method for providing correlated content organization in an enterprise content management system based on a training set |
| WO2021130232A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Medizinische Universität Wien | Bile acid derivatives in the medical intervention of anxieties and/or stress symptoms |
| PH12022551256A1 (en) * | 2020-01-28 | 2023-11-20 | Shilpa Medicare Ltd | Method for administration of ursodeoxycholic acid |
| CN114195851B (zh) * | 2020-09-18 | 2023-04-21 | 成都贝诺科成生物科技有限公司 | 一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物 |
| WO2024023669A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Shilpa Medicare Limited | Pharmaceutical compositions of nor-udca |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4892868A (en) | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
| IT1229569B (it) * | 1989-04-17 | 1991-09-04 | Giuliani Spa | Derivati di acidi biliari, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1255449B (it) | 1992-06-30 | 1995-10-31 | Fabio Berlati | Uso di nor- e omo-derivati di acidi biliari come promotori di assorbimento di farmaci. |
| TW289020B (me) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| ITMI20012572A1 (it) | 2001-12-06 | 2003-06-06 | Istituto Biochimico Italiano | Microgranuli di acido ursodesossicolico |
-
2005
- 2005-05-12 ME MEP-2015-495A patent/ME02737B/me unknown
- 2005-05-12 RS RS20160771A patent/RS55180B1/sr unknown
- 2005-05-12 RS RS20150511A patent/RS54185B1/sr unknown
- 2005-05-12 SI SI200532092A patent/SI2392336T1/sl unknown
- 2005-05-12 HU HUE11176272A patent/HUE025409T2/en unknown
- 2005-05-12 DK DK11176272.0T patent/DK2392337T3/en active
- 2005-05-12 PL PL11176271.2T patent/PL2392336T3/pl unknown
- 2005-05-12 HU HUE11176270A patent/HUE025184T2/en unknown
- 2005-05-12 ME MEP-2016-228A patent/ME02544B/me unknown
- 2005-05-12 PL PL11176270T patent/PL2392335T3/pl unknown
- 2005-05-12 SI SI200532003T patent/SI2392337T1/sl unknown
- 2005-05-12 PT PT111762712T patent/PT2392336T/pt unknown
- 2005-05-12 ES ES11176271.2T patent/ES2590333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 PL PL05749537T patent/PL1890705T3/pl unknown
- 2005-05-12 LT LTEP11176271.2T patent/LT2392336T/lt unknown
- 2005-05-12 DK DK05749537.6T patent/DK1890705T3/en active
- 2005-05-12 EP EP05749537.6A patent/EP1890705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 DK DK11176270.4T patent/DK2392335T3/da active
- 2005-05-12 HU HUE05749537A patent/HUE028336T2/en unknown
- 2005-05-12 DK DK11176271.2T patent/DK2392336T3/en active
- 2005-05-12 EP EP11176272.0A patent/EP2392337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 EP EP11176271.2A patent/EP2392336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 HU HUE11176271A patent/HUE030010T2/en unknown
- 2005-05-12 EP EP11176270.4A patent/EP2392335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 PT PT111762704T patent/PT2392335E/pt unknown
- 2005-05-12 US US11/914,211 patent/US8951995B2/en active Active
- 2005-05-12 WO PCT/EP2005/052178 patent/WO2006119803A1/en not_active Ceased
- 2005-05-12 SI SI200532036T patent/SI1890705T1/sl unknown
- 2005-05-12 AU AU2005331734A patent/AU2005331734B2/en not_active Ceased
- 2005-05-12 PL PL11176272T patent/PL2392337T3/pl unknown
- 2005-05-12 ME MEP-2016-198A patent/ME02256B/me unknown
- 2005-05-12 RS RS20150495A patent/RS54140B1/sr unknown
- 2005-05-12 ES ES05749537.6T patent/ES2561614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 PT PT111762720T patent/PT2392337E/pt unknown
- 2005-05-12 ES ES11176272.0T patent/ES2550204T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 EA EA200702336A patent/EA014077B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-12 ES ES11176270.4T patent/ES2547127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-12 SI SI200531997T patent/SI2392335T1/sl unknown
-
2007
- 2007-12-12 NO NO20076405A patent/NO340318B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-08 HR HRP20150949TT patent/HRP20150949T1/hr unknown
- 2015-09-23 CY CY20151100834T patent/CY1116831T1/el unknown
- 2015-10-16 HR HRP20151091TT patent/HRP20151091T1/hr unknown
- 2015-10-21 CY CY20151100939T patent/CY1116840T1/el unknown
-
2016
- 2016-02-10 CY CY20161100107T patent/CY1117174T1/el unknown
- 2016-09-02 CY CY20161100863T patent/CY1117959T1/el unknown
- 2016-09-19 HR HRP20161197TT patent/HRP20161197T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11690812B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of steatosis-associated disorders | |
| NZ568907A (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease | |
| NO340318B1 (no) | Anvendelse av 24-nor-UDCA | |
| KR20070100721A (ko) | 오르니틴 및 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트를 포함한간성 뇌병증 치료용 조성물 | |
| ES2858355T3 (es) | Composiciones que comprenden aminoácidos para su uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas | |
| Kono et al. | Polaprezinc prevents ongoing thioacetamide-induced liver fibrosis in rats | |
| JP2019530696A (ja) | 線維性、硬変性の疾患もしくは障害を治療または予防するためのｆｘｒアゴニストを含む組合せ組成物 | |
| EP3242723B1 (en) | Use of hinokitiol for restoring physiology in iron-deficient organisms | |
| JP7379348B2 (ja) | 線維症の治療のための組成物および方法 | |
| HK1161122B (en) | Use of 24-norudca | |
| HK1161121B (en) | 24-norudca for treating autoimmune hepatitis | |
| HK1161121A (en) | 24-norudca for treating autoimmune hepatitis | |
| Boerma et al. | Orazipone, a locally acting immunomodulator, ameliorates intestinal radiation injury: a preclinical study in a novel rat model | |
| AL‐SWAYEH et al. | Sucralfate attenuates gastric mucosal lesions and increased vascular permeability induced by ischaemia and reperfusion in rats | |
| WO2023210716A1 (ja) | Ｃｂｐ／カテニン阻害剤の肝線維症治療レジメン | |
| RS65546B1 (sr) | Tretman holangiopatija sa seladelparom | |
| HK1176622B (en) | Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders | |
| HK1176622A (en) | Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders |