CN114195851B - 一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物，属于医药技术领域。具体地，本发明公开了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明化合物不仅可显著降低TG、CHOL、ALT、AST，而且针对肝脏病理损伤也具有明显的改善作用。并且本发明化合物治疗脂肪肝和抗肝脏纤维化的作用比norUDCA显著增强。本发明化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等肝病的药物中具有广泛的应用前景。

Description

一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物。
背景技术
脂肪肝是一种常见肝病变，是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，当脂肪含量超过肝重量(湿重)的5％，或在组织学上超过肝实质30％时，称为脂肪肝。脂肪肝又可细分为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。后者又包含如肥胖型脂肪肝、营养失调性脂肪肝、药物性脂肪肝、妊娠急性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝等等。从进程上可以将脂肪肝分为3期，第I期为单纯性脂肪肝，第II期为脂肪性肝炎，约有10％转化为III期，第III期则为脂肪性肝纤维化和肝硬化。脂肪肝在我国是仅次于肝炎的第二大肝病，并且发病率还在稳步提高；在欧美脂肪肝病人多于肝炎病人，也是十大常见死因之一。总之脂肪肝已经成为威胁人类生命健康的严重问题，但是防治脂肪肝的药物还不能满足临床的需求。
胆酸类衍生物被报道在治疗脂肪肝中具有一定的效果。例如，失碳熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid，简写norUDCA)被报道具有防治非酒精性脂肪肝的效果(Journal of hepatology,2010,52:S304)，在胆淤型肝硬化中具有较好治疗效果(Journalof hepatology,2017,67:549)，还在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化模型中表现出具有较好的保护作用。但是，这些胆酸类衍生物的治疗效果还有待进一步提高。
总之，开发出安全有效的脂肪肝治疗新药仍然是未满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的用于防治肝病(比如脂肪肝、肝硬化、肝纤维化等)的化合物及其药用组合物。
本发明提供了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
Figure BDA0003268914740000011
其中，+R表示一价复合正离子。
进一步地，所述化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003268914740000021
其中，M2﹢R1 ﹣为一价复合正离子；M2﹢表示二价无机盐正离子；R1 ﹣中的R1表示胆酸、熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸。
进一步地，所述二价无机盐正离子为Ca2+或Mg2+。
进一步地，所述化合物为以下结构之一：
Figure BDA0003268914740000022
Figure BDA0003268914740000031
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗肝病的药物中的用途。
进一步地，所述肝病为脂肪肝、肝纤维化或肝硬化，所述脂肪肝优选为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝；
和/或，所述药物能够降低TG、CHOL、ALT、AST。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肝病的药物，所述药物是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种；
和/或，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂；
和/或，所述制剂中每单位制剂含权利要求1～4任一项所述化合物5-2500mg。
进一步地，所述方法包括以下步骤：以失碳熊去氧胆酸、胆酸类似物、二价无机盐为原料，反应制得；所述胆酸类似物为胆酸、熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸，所述二价无机盐为Ca2+盐或Mg2+盐。
进一步地，所述Ca2+盐为氯化钙或其水合物，所述Mg2+盐为氯化镁或其水合物；所述反应的溶剂为水。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中，复合离子指以非共价键结合在一起的不同原子或分子复合物的离子。一价复合正离子指该复合离子带一个单位的正电荷。例如，通式(II)所示化合物中，(M2﹢R1 ﹣)为一价复合正离子，该一价复合正离子是由M2﹢与R1 ﹣以非共价键结合在一起所得。
无机盐正离子指无机盐失去一个或多个外层电子后得到的带正电荷的离子；一价无机盐正离子指带一个单位正电荷的无机盐正离子；二价无机盐正离子指带二个单位正电荷的无机盐正离子。例如，无机盐氯化镁形成的二价无机盐正离子为Mg2+。
本发明所述的溶剂合物是指化合物与溶剂形成溶剂合物，其中溶剂并非以游离状态存在，而是参与并存在于晶体中形成溶剂合物。所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。本发明中，熊去氧胆酸，其英文名称为ursodeoxycholic acid，简写为UDCA；鹅去氧胆酸，其英文名称为chenodeoxycholic acid，简写为CDCA；胆酸，其英文名称为cholic acid，简写为CA。失碳熊去氧胆酸，其英文名称为norursodeoxycholic acid，简写为norUDCA，特指在熊去氧胆酸侧链上少一个亚甲基，总碳数从24个变为23个；同理，失碳鹅去氧胆酸，其英文名称为norchenodeoxycholic acid，简写为norCDCA；失碳胆酸，其英文名称为norcholic acid，简写为norCA。
Figure BDA0003268914740000041
本发明的血清生化指标中，TG表示甘油三酯、CHOL表示总胆固醇、ALT表示谷丙转氨酶、AST表示谷草转氨酶。
实验结果表明，本发明化合物不仅可显著降低TG、CHOL、ALT、AST，而且针对肝脏病理损伤(例如肝细胞脂肪变性具有明显的改善作用)。在相同给药剂量下，本发明失碳熊去氧胆酸的复合盐类化合物治疗脂肪肝和抗肝脏纤维化的作用比norUDCA显著增强。本发明化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等肝病的药物中具有广泛的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的化学试剂购自成都市科龙化工试剂厂。
按照文献(Journal of Medicinal Chemistry,2014:57:7687)公开的方法，制得失碳熊去氧胆酸(norUDCA)，分析核磁等数据与文献一致，HPLC鉴定纯度99.0％。
下面实施例中若无特殊说明，采用的方法为本领域常规方法。
实施例1本发明化合物I-1(失碳熊去氧胆酸-熊去氧胆酸复合镁盐)的制备
Figure BDA0003268914740000051
0.80克氢氧化钠(20.00mmol)溶于80毫升水中，加入3.78克norUDCA(S-1，9.99mmol)和3.92克UDCA(S-2，9.98mmol)并搅拌溶解，升温至50摄氏度。另取2.23克六水氯化镁(10.98mmol)溶于20毫升水中，搅拌下将氯化镁水溶液滴入前述反应体系中，搅拌0.5小时后，降至室温，静置过夜。过滤，滤饼用少量水洗涤2次，烘干得化合物I-1，共计7.14克，收率90％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.49(d，J＝4.6Hz，1H)，4.39(d，J＝4.7Hz，1H)，4.18(d，J＝3.7Hz，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.76-3.68(m，1H),3.39-3.34(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.32-2.00(m，6H)，1.99-1.56(m，14H)，1.57-1.23(m，12H)，1.23-0.95(m，14H)，1.14(s，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.63(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例2本发明化合物I-2(失碳熊去氧胆酸-鹅去氧胆酸复合镁盐)的制备
Figure BDA0003268914740000052
参照实施例1的合成方法，以norUDCA(S-1)、CDCA(S-3)和六水氯化镁为原料，合成得到化合物I-2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.40(d，J＝4.6Hz，1H)，4.27(d，J＝4.7Hz，1H)，4.07(d，J＝3.7Hz，1H)，3.84(d，J＝6.8Hz，1H)，3.63-3.56(m，1H),3.29-3.24(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.32-2.00(m，4H)，1.99-1.56(m，11H)，1.57-1.23(m，15H)，1.23-0.95(m，13H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.81(s，3H)，0.61(s，3H)，0.57(s，3H)。
实施例3本发明化合物I-3(失碳熊去氧胆酸-胆酸复合镁盐)的制备
Figure BDA0003268914740000061
参照实施例1的合成方法，以norUDCA(S-1)、CA(S-4)和六水氯化镁为原料，合成得到化合物I-3。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.39(s，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.11-4.05(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.31-3.21(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)，2.32-2.02(m，6H)，1.99-1.57(m，16H)，1.49-1.22(m，14H)，1.22-0.96(m，10H)，0.93-0.86(m，6H)，0.84(s，3H)，0.78(s，3H)，0.61(s，3H)，0.55(s，3H)。
实施例4本发明化合物I-4(失碳熊去氧胆酸-熊去氧胆酸复合钙盐)的制备
Figure BDA0003268914740000062
参照实施例1的合成方法，以norUDCA(S-1)、UDCA(S-2)和六水氯化钙为原料，合成得到化合物I-4。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.51-4.46(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.18(d，J＝3.7Hz，1H)，3.94(d，J＝6.8Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H),3.40-3.35(m，2H)，3.30-3.10(m，2H)，2.32-1.99(m，4H)，1.99-1.56(m，12H)，1.57-1.23(m，15H)，1.23-0.95(m，13H)，1.14(s，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.63(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例5本发明化合物I-5(失碳熊去氧胆酸-鹅去氧胆酸复合钙盐)的制备
Figure BDA0003268914740000063
参照实施例1的合成方法，以norUDCA(S-1)、CDCA(S-3)和六水氯化钙为原料，合成得到化合物I-5。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.43-4.37(m，1H)，4.27(d，J＝4.7Hz，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.83(d，J＝6.7Hz，1H)，3.62-3.57(m，1H),3.30-3.24(m，2H)，3.22-3.09(m，2H)，2.32-2.00(m，3H)，1.99-1.56(m，10H)，1.57-1.23(m，16H)，1.23-0.95(m，14H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.81(s，3H)，0.61(s，3H)，0.57(s，3H)。
实施例6本发明化合物I-6(失碳熊去氧胆酸-胆酸复合钙盐)的制备
Figure BDA0003268914740000071
参照实施例1的合成方法，以norUDCA(S-1)、CA((S-4)和六水氯化钙为原料，合成得到化合物I-6。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm：4.42-4.37(s，1H)，4.27(d，J＝4.3Hz，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.4(d，J＝6.7Hz，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.33-3.23(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.32-2.02(m，4H)，1.99-1.57(m，15H)，1.49-1.22(m，13H)，1.22-0.96(m，11H)，0.93-0.86(m，6H)，0.84(s，3H)，0.78(s，3H)，0.61(s，3H)，0.55(s，3H)。
实施例7制备本发明化合物的药用片剂组合物
化合物I-1的药用片剂组合物，其组成为：I-1化合物1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30 0.01-0.02重量份，硬脂酸镁0.01-0.05重量份。按照上述配方制备成片剂，每片含50毫克化合物I-1。
参照上述方法，制得化合物I-2、I-3、I-4、I-5、I-6的药用片剂组合物。
实施例8制备本发明化合物的药用胶囊剂组合物
化合物I-2的药用胶囊剂组合物，制备材料包括100克化合物I-2、146克乳糖、4克微粉硅胶，及2号空心胶囊。制备方法为：
a.使用常规方法混合化合物I-2，乳糖和微粉硅胶，粉碎，得混合物粉末；
b.将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
其中，每粒胶囊含100毫克化合物I-2。
参照上述方法，制得化合物I-1、I-3、I-4、I-5、I-6的药用胶囊剂组合物。
实施例9制备本发明化合物的药用注射剂组合物
化合物I-1的药用注射剂组合物，其组成包含：100克化合物I-1、34克磷酸氢二钠及2000mL注射用水。制备方法为：
a.用二氧化碳饱和注射用水溶解磷酸氢二钠、化合物I-1，用二氧化碳饱和注射用水配置到2000mL；
b.将a步骤所得溶液过滤，分装于1000瓶2mL安瓿瓶中，熔封安瓿瓶；
c.将b中所得安瓿瓶流通蒸汽灭菌，检查。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1本发明化合物防治脂肪肝的动物实验研究
1、实验方法
选雄性Wistar大鼠50只，体重180-220g，由成都达硕实验动物有限公司提供，分为5组，每组10只。本发明化合物及阳性对照药物失碳熊去氧胆酸(norUDCA)实验时先用适量吐温研磨，再用0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC)按设计浓度配制。
大鼠经适应性喂养3天后，每天上午给药组各组大鼠分别给予120mg/kg失碳熊去氧胆酸以及同剂量的I-1、I-4；空白组和模型组给予相应的CMC混悬液。下午除空白组外，其余各组大鼠隔天腹腔注射10％的CCl4菜籽油溶液，注射剂量为：0.08ml/100g，空白组以等容积生理盐水注射于相同部位。
于第18天末次给药后禁食16小时(不禁水)，动物称重，股动脉取血，离心并分离血清，-30℃低温保存，待测血清中的生化指标。另摘取肝脏并称重，观察大鼠外观后，每只取肝左叶2块分别放于10％中性福尔马林溶液，待作肝组织病理学检查(固定后，石蜡包埋，切片，分别作HE染色和脂肪染色)。
2、实验结果
各组大鼠生化指标记录如下表1：
表1各组大鼠血清生化指标
Figure BDA0003268914740000081
注：和norUDCA比较：**P<0.01，*P<0.05。
肝组织病理学检查分析结果如下表2：
表2各组大鼠肝组织病理学检查
Figure BDA0003268914740000082
注：和norUDCA比较：**P<0.01，*P<0.05。
肝脂肪染色评价结果如下表3：
表3各组大鼠肝脂肪染色结果
组别 给药剂量(mg/kg) 评分
空白组 N/A 0.1
模型组 N/A 2.6
I-1 120 0.9*
I-4 120 1.0*
norUDCA 120 1.4
注：和norUDCA比较：**P<0.01，*P<0.05。
上述实验表明，本发明化合物不仅可显著降低TG、CHOL、ALT、AST，而且针对肝脏病理损伤(例如肝细胞脂肪变性)也具有明显的改善作用。而且，本发明化合物对脂肪肝的治疗作用明显优于同等剂量下的阳性对照失碳熊去氧胆酸。
实验例2本发明化合物防治硫代乙酰胺诱导的肝硬化动物模型试验
1、实验方法
Wistar大鼠，体重180～220g，雄性，每组10只大鼠，共70只，由成都达硕实验动物有限公司提供。本发明化合物及阳性对照药物失碳熊去氧胆酸(norUDCA)实验时先用适量吐温研磨，再用0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC)按设计浓度配制。
大鼠肝纤维化模型建立的制作应用硫代乙酰胺诱导法，腹腔注射硫代乙酰胺，剂量为200mg/kg，一周3次，连续12周。在硫代乙酰胺诱导4周后，给药组口服灌胃本发明化合物，空白组及模型组给予等量CMC混悬液。其中，每天上午各给药组大鼠给予80mg/kg失碳熊去氧胆酸以及与之同剂量的I-1、I-2、I-3、I-4，12周后，所有大鼠实施安乐死并取出肝脏。
肝组织经10％甲醛溶液固定后，并包埋在石蜡中。对固定肝脏组织进行切片处理，厚度约5mm，然后对其进行苏木素-伊红染色以及天狼星红染色。天狼星红染色用于形态分析并确定受其纤维化影响的肝组织百分比。利用显微摄像系统对切片进行图像采集。为了使结果更加准确，每张切片随机选取15个天狼星红染色阳性视野用于计算肝纤维化面积比例用于统计分析。
2、实验结果
实验结果如下表4：
表4各组大鼠肝纤维化面积
组别 给药剂量(mg/kg) 肝纤维化面积(％)
空白组 N/A 1.3±0.1
模型组 N/A 16.4±2.2
I-1 80 10.4±1.1**
I-2 80 10.0±1.5**
I-3 80 12.2±1.8*
I-4 80 12.1±1.3*
norUDCA 80 14.0±1.7
注：和norUDCA比较：**P<0.01，*P<0.05。
结果显示，本发明化合物能显著抑制硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，与同剂量的阳性药物norUDCA相比，本发明化合物抗肝脏纤维化的作用显著增强。
上述实验结果表明，在相同给药剂量下，本发明失碳熊去氧胆酸的复合盐类化合物抗肝脏纤维化的作用比norUDCA显著增强。
综上，本发明提供了一类失碳熊去氧胆酸的复合盐类化合物。实验结果表明，本发明化合物不仅可显著降低TG、CHOL、ALT、AST，而且针对肝脏病理损伤(例如肝细胞脂肪变性)也具有明显的改善作用。在相同给药剂量下，本发明失碳熊去氧胆酸的复合盐类化合物治疗脂肪肝和抗肝脏纤维化的作用比norUDCA显著增强。因此，本发明化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等肝病的药物中具有广泛的应用前景。

Claims (10)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式(II)所示：
Figure FDA0004098313220000011
其中，M2﹢R1 ﹣为一价复合正离子；M2﹢表示二价无机盐正离子；R1 ﹣中的R1表示胆酸、熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述二价无机盐正离子为Ca2+或Mg2+。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为以下结构之一：
Figure FDA0004098313220000012
Figure FDA0004098313220000021
4.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗肝病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述肝病为脂肪肝、肝纤维化或肝硬化；
和/或，所述药物能够降低TG、CHOL、ALT、AST。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述脂肪肝为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。
7.一种预防和/或治疗肝病的药物，其特征在于：所述药物是以权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种；
和/或，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂；
和/或，所述制剂中每单位制剂含权利要求1～3任一项所述化合物5-2500mg。
9.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以失碳熊去氧胆酸、胆酸类似物、二价无机盐为原料，反应制得；所述胆酸类似物为胆酸、熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸，所述二价无机盐为Ca2+盐或Mg2+盐。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述Ca2+盐为氯化钙或其水合物，所述Mg2+盐为氯化镁或其水合物；所述反应的溶剂为水。
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