CN117247319A - 一类5,6-二羟基萘甲酸酯化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一类5,6-二羟基萘甲酸酯化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5,6‑二羟基萘甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，含有其的药物组合物。本发明的5,6‑二羟基萘甲酸酯化合物具有良好的抗肿瘤作用，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖。本发明还涉及此类化合物的制备方法，以及在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

Description

一类5,6-二羟基萘甲酸酯化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类5,6-二羟基萘甲酸酯化合物及其制备方法与用途。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最为常见的类型之一，约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的25％。DLBCL具有形态学、遗传学和生物学异质性。流行病学研究表明，DLBCL在不同地理区域、不同人种和不同年龄段的发病率有所不同，其中西方国家的发病率要高于亚洲和非洲国家。此外，男性比女性更容易患上DLBCL，并且年龄在60岁以上的人更容易患上该疾病。该疾病常见的症状包括淋巴结肿大、发热、体重减轻等，还可能出现消化系统、神经系统、眼部、耳鼻喉等器官的受累症状。DLBCL的发病因素尚不明确，但遗传和环境因素可能是其中的重要原因。
EBV+DLBCL是指EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤。这种类型的DLBCL与EB病毒感染有关，通常具有一些特殊的临床和病理特征。EBV+DLBCL患者的临床表现与EBV-DLBCL患者类似，在诊断EBV+DLBCL时，医生通常会结合组织学、免疫组化和EBV原位杂交等检查来进行鉴定。对于EBV+DLBCL患者来说，治疗方案与EBV-DLBCL的处理类似，主要包括化疗、放疗、干细胞移植等手段，但还需要根据其EBV感染情况和病情进展情况制定个性化的治疗方案。
DLBCL的标准疗法是R-CHOP疗法，由利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松组成，R-CHOP治疗的常见不良事件包括感染(12％)，心脏毒性(8％)，肺毒性(8％)，神经系统毒性(5％)，恶心或呕吐(4％)，粘膜炎(3％)，肝毒性(3％)，发烧(2％)，便秘(2％)和肾毒性(1％)。除此之外，一些患者在R-CHOP治疗后容易发生治疗耐药性和复发，另外高危亚型的病人对R-CHOP的治疗反应也较差。EBV+DLBCL没有统一的治疗方案，通常也采用R-CHOP治疗，但阳性DLBCL患者对一线治疗的反应率显着降低，因此临床上急需有效治疗EBV+DLBCL和DLBCL的新药或药物组合物。
咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)，结构式如下：
其是从蜂胶中提取得到的一种酚酸类天然产物，分子骨架结构为α，β-不饱和苯乙酯。CAPE药理活性广泛，包括抗氧化、抗炎、抗真菌以及神经保护等作用，其中抗癌活性作为它最主要的活性之一而备受人们关注。CAPE的抗肿瘤作用主要表现为细胞毒性以及抗增殖作用。
因此，开发一类咖啡酸苯乙酯衍生物，对于研究治疗EBV+DLBCL和DLBCL的新药或药物组合物具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种通式I的5,6-二羟基萘甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R选自-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-CCl3，-NO2，-COCH3，-OCOCH3，-CH3，-OCH3，-OC2H5，-NH2，-NHSO2CH3，-SO2NH2或NHCOCH3；
n＝1、2、3、4或5。
在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐。
在一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
本发明通式I的化合物优选以下化合物：5,6-二羟基萘甲酸苯乙酯，5,6-二羟基萘甲酸苯丙酯，5,6-二羟基萘甲酸苯丁酯，5,6-二羟基萘甲酸苯戊酯，5,6-二羟基萘甲酸苯己酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基乙酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基丙酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基丁酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基戊酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基己酯。
本发明通式I的化合物进一步优选以下化合物：
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式I化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
本发明通式I化合物的所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明另一目的在于提供具有通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将不同醇片段与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，在冰浴条件下将偶氮二甲酸二异丙酯加入至醇与三苯基膦的四氢呋喃溶液中，再将6-羟基-2-萘甲酸的四氢呋喃溶液加入冰浴中的反应体系，室温反应，得到粗品，粗品经硅胶柱层析，得白色固体；
(2)将上述白色固体溶解于二甲亚砜，加入2-碘酰苯甲酸，反应得橙红色固体；
(3)将连二亚硫酸钠水溶液加入上述橙红色固体的乙腈溶液中，在氩气保护下充分反应得粗品，粗品经柱层析分离得到白色固体，即为目标化合物。
本发明通式I化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，除非另有规定，变量如同通式I中提及的一样定义。
本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他抗肿瘤药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
本发明另一目的在于提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
所述肿瘤包括EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌或胶质瘤本。
有益效果：
本发明合成了一类咖啡酸苯乙酯的衍生物，称为5,6-二羟基萘甲酸酯化合物。药理实验证明，本发明的咖啡酸苯乙酯衍生物具有良好的抗肿瘤作用，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，在抗肿瘤药物开发中具有很好的前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例描述本发明通式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式，例如：室温下，将化合物溶于盐酸乙醇中进行反应，生成盐酸盐；或者向其中加入苯磺酸进行反应生成苯磺酸盐。实施例32列举了化合物I-27的盐酸盐的合成方法，其他化合物的盐的合成可参考该方法，也可以采用本领域常用的方法形成其他盐。
实施例1 5,6-二羟基萘甲酸苯乙酯
a.将6-羟基-2-萘甲酸(500mg，2.66mmol)溶解于2ml四氢呋喃(THF)中备用，再将苯乙醇片段(2.66mmol)与三苯基膦(TPP，698mg，2.66mmol)溶解于4ml四氢呋喃(THF)中，在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，538mg，2.66mmol)逐滴加入至4ml的醇与三苯基膦的四氢呋喃溶液中，充分搅拌15min，再将最初配制的6-羟基-2-萘甲酸的四氢呋喃(THF)溶液逐滴加入冰浴中的反应体系，并将体系移至室温充分搅拌。TLC监测原料反应完全后，加水淬灭。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯(体积比8:1)混合溶剂洗脱得白色固体。
b.将上述白色固体(0.87mmol)溶解于2ml二甲亚砜(DMSO)，再往反应体系中加入2-碘酰苯甲酸(IBX，269mg，0.96mmol)，充分搅拌，反应体系由无色变黄色，最终变为橙红色，TLC监测原料反应完全后，加入20ml水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得橙红色固体。
c.将上述橙红色固体溶于2ml乙腈(MeCN)中，将连二亚硫酸钠(Na2S2O4，166mg，0.96mmol)溶于2ml水中，将连二亚硫酸钠水溶液缓慢加入上述乙腈溶液中，在氩气保护下充分搅拌，反应体系逐渐由橙红色变为浅黄色。TLC监测反应完全后，减压旋蒸除去乙腈，后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，旋干除去乙酸乙酯后，经柱层析分离，以正己烷：乙酸乙酯(体积比8:1)混合溶剂洗脱得到白色固体，即为目标化合物，产率为70％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.22(m,6H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.54,143.39,138.62,138.15,131.05,129.45,128.87,128.11,127.65,126.89,124.25,123.87,121.85,121.39,119.80,65.56,34.99；MS(ESI)m/z,323.11[M+H]+。
实施例2 5，6-二羟基萘甲酸苯丙酯
参照实施例1的合成方法。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.22(m,6H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H),2.09(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.54,143.39,138.62,138.15,131.05,129.45,128.87,128.11,127.65,126.89,124.25,123.87,121.85,121.39,119.80,65.56,34.99,19.66；MS(ESI)m/z,309.11[M+H]+。
实施例3 5,6-二羟基萘甲酸苯丁酯
参照实施例1的合成方法。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.22(m,6H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H),1.88(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.54,143.39,138.62,138.15,131.05,129.45,128.87,128.11,127.65,126.89,124.25,123.87,121.85,121.39,119.80,65.56,34.99,19.66,19.12；MS(ESI)m/z,337.11[M+H]+。
实施例4：生物学活性
试验方法：将特定的小分子化合物，配制为100mM的储备液。
对于悬浮细胞Farage和MC116，以6000个细胞/孔，每孔60μL的密度点入96孔板内，并将对应小分子储备液配制为600μM，3倍梯度稀释含药培养基，将梯度稀释后的工作液以每孔30μL的体积加入种好细胞的培养板孔内，培养48小时后，以CCK8法测定吸光度，并使用Graphpad Prism计算其IC50值。
对于贴壁细胞Hep3B和U87，以3000个细胞/孔，每孔100μL的密度点入96孔板内，并将对应小分子储备液配制为200μM，3倍梯度稀释含药培养基，在细胞贴壁后弃去原有培养基，将梯度稀释后的工作液以每孔100μL的体积加入种好细胞的培养板孔内，培养48小时后，以CCK8法测定吸光度，并使用Graphpad Prism计算其IC50值。
实验结果见表1。
表1实施例对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
化合物 Farage MC116 Hep3B U87
实施例1 1.962 1.036 19.321 30.349
实施例2 2.671 2.697 19.647 35.164
实施例3 2.456 2.155 20.497 29.316
CAPE 4.135 5.313 40.648 71.354
Farage细胞最初来源于一个EBV阳性的B细胞淋巴瘤患者，因此，Farage细胞是EBV阳性的；MC116细胞是一种B淋巴细胞，用于B淋巴细胞相关疾病的实验研究，包括DLBCL的研究；Hep3B细胞是一种肝癌细胞系，广泛用于肝癌的研究；U87细胞是一种人类胶质母细胞瘤细胞系，广泛应用于神经胶质瘤和癌症研究。从表1可以看出，实施例1、实施例2和实施例3对各类细胞系的IC50值均显著低于CAPE，都能有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、肝细胞癌和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长。
上述实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、肝细胞癌和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长，且效果优于CAPE。
本发明的上述化合物及其医学上可接受的盐能够有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、肝细胞癌和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长，可用作医药品中的有效成分。因此，含有上述化合物作为有效成分的药物，可以用于制备防治和/或治疗肿瘤的药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。

Claims (9)

1.一种通式I的5,6-二羟基萘甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R选自-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-CCl3，-NO2，-COCH3，-OCOCH3，-CH3，-OCH3，-OC2H5，-NH2，-NHSO2CH3，-SO2NH2或NHCOCH3；
n＝1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：5,6-二羟基萘甲酸苯乙酯，5,6-二羟基萘甲酸苯丙酯，5,6-二羟基萘甲酸苯丁酯，5,6-二羟基萘甲酸苯戊酯，5,6-二羟基萘甲酸苯己酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基乙酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基丙酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基丁酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基戊酯，5,6-二羟基萘甲酸-2-氟苯基己酯。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将不同醇片段与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，在冰浴条件下将偶氮二甲酸二异丙酯加入至醇与三苯基膦的四氢呋喃溶液中，再将6-羟基-2-萘甲酸的四氢呋喃溶液加入冰浴中的反应体系，室温反应，得到粗品，粗品经硅胶柱层析，得白色固体；
(2)将上述白色固体溶解于二甲亚砜，加入2-碘酰苯甲酸，反应得橙红色固体；
(3)将连二亚硫酸钠水溶液加入上述橙红色固体的乙腈溶液中，在氩气保护下充分反应得粗品，粗品经柱层析分离得到白色固体，即为目标化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌或胶质瘤。
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