CN117229147A - 一类3,4-二羟基苯甲酸酯化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3,4‑二羟基苯甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，含有其的药物组合物，此类化合物具有良好的抗肿瘤作用，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，在抗肿瘤药物开发中具有很好的前景。本发明还涉及此类化合物的制备方法，以及在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类3,4-二羟基苯甲酸酯化合物及其制备方法与用途。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在所有非霍启金氏恶性淋巴瘤中的比例约为30％，是临床上最常见的恶性淋巴瘤。作为一组临床特征、形态学特点、免疫表型、分子生物学改变各异的肿瘤，DLBCL可被不同的分型标准细分为多种亚型，且不同亚型的DLBCL在临床过程以及对药物治疗的敏感性等方面存在显著差异。基于是否携带EB病毒(EBV)，DLBCL可被定义为EBV阳性(EBV+DLBCL)和EBV阴性(EBV-DLBCL)两种亚型。
EBV属疱疹病毒群，为双链DNA病毒，感染后可在人体长期潜伏。超过90％的成年人为EBV健康携带者。当免疫系统正常时，EBV通常不会危害健康，但是当免疫力受到抑制时，EBV可引发多种恶性淋巴瘤。
EBV+DLBCL的临床特征与EBV-DLBCL显著不同，EBV+DLBCL病人的预后显著较差且化疗效果亦不理想。由于目前尚没有专门针对EBV+DLBCL的特效药物和治疗手段，临床上用来治疗该疾病的常见方法与治疗EBV-DLBCL的方法一致，为CHOP(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+泼尼松)或R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)。
国际临床研究表明，初次使用CHOP方案可使约91％的EBV-DLBCL患者达到完全缓解，而仅有63％的EBV阳性患者初次化疗后获得完全缓解。近期我国各地临床观察研究证实，EBV+DLBCL患者化疗反应差、生存期短且表现出对现有多种化疗方案耐药的特征。因而EBV+DLBCL已成为临床上最棘手的几种癌症之一。当前治疗EBV+DLBCL的唯一手段为药物治疗，因此临床上急需专门针对该类淋巴瘤的特效新药。
咖啡酸苯乙酯(Caffeic Acid Phenethyl Ester，CAPE)，是一种天然有机物，化学式为C17H16O4，结构式如下：
它主要存在于植物蜂胶中，具有很高的药用价值和广泛的应用前景，分子骨架结构为α,β-不饱和苯乙酯。CAPE具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏等作用。研究表明，CAPE还具有肿瘤抑制、免疫调节、心血管保护等多种作用，近年来，CAPE的抗肿瘤作用受到了广泛的关注和研究。CAPE的抗肿瘤作用主要表现为细胞毒性以及抗增殖作用。
因此，开发一类咖啡酸苯乙酯衍生物，对于研究治疗EBV+DLBCL的新药具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种通式I的3,4-二羟基苯甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R选自-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-CCl3，-NO2，-COCH3，-OCOCH3，-CH3，-OCH3，-OC2H5，-NH2，-NHSO2CH3，-SO2NH2或NHCOCH3；
n＝1、2、3、4或5。
在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐。
在一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
本发明通式I的化合物优选以下化合物：3,4-二羟基苯甲酸苯乙酯，3,4-二羟基苯甲酸苯丙酯，3,4-二羟基苯甲酸苯丁酯，3,4-二羟基苯甲酸苯戊酯，3,4-二羟基苯甲酸苯己酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基乙酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基丙酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基丁酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基戊酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基己酯。
本发明通式I的化合物进一步优选以下化合物：
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式I化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
本发明通式I化合物的所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明另一目的在于提供具有通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将不同|的醇片段与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯，将3,4-二羟基苯甲酸溶解于四氢呋喃中，将所得溶液逐滴快速加入0℃下的反应液中，移至室温反应，反应完毕，后处理得目标化合物。
本发明通式I化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，除非另有规定，变量如同通式I中提及的一样定义。
本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他抗肿瘤药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
本发明另一目的在于提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
所述肿瘤包括EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌或胶质瘤本。
有益效果：
本发明合成了一类咖啡酸苯乙酯的衍生物，称为3,4-二羟基苯甲酸酯化合物。药理实验证明，本发明的3,4-二羟基苯甲酸酯化合物具有良好的抗肿瘤作用，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，在抗肿瘤药物开发中具有很好的前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例描述本发明通式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式，例如：室温下，将化合物溶于盐酸乙醇中进行反应，生成盐酸盐；或者向其中加入苯磺酸进行反应生成苯磺酸盐。实施例32列举了化合物I-27的盐酸盐的合成方法，其他化合物的盐的合成可参考该方法，也可以采用本领域常用的方法形成其他盐。
实施例1 3，4-二羟基苯甲酸苯乙酯
将1毫摩尔苯乙醇片段同1.1毫摩尔三苯基膦溶解于10毫升四氢呋喃中在0摄氏度条件下加入1.1毫摩尔偶氮二甲酸二异丙酯，将1毫摩尔3，4-二羟基苯甲酸溶解于5毫升四氢呋喃中，将所得溶液逐滴快速加入0摄氏度下的反应液中，移至室温反应1小时，TLC监测原料消失后，向反应液中加入10毫升水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，所得溶液用30毫升乙酸乙酯萃取3次，所得有机相用40毫升饱和食盐水洗涤3次，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用100-200目硅胶制样，使用300-400目硅胶柱层析分离。用正己烷：乙酸乙酯＝8：1的洗脱体系将化合物洗脱。
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实施例2 3，4-二羟基苯甲酸苯丙酯
参照实施例1的合成方法。
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实施例3 3，4-二羟基苯甲酸苯丁酯
参照实施例1的合成方法。
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实施例4生物学活性
试验方法：将特定的小分子化合物，配制为100mM的储备液。
对于悬浮细胞Farage和MC116，以6000个细胞/孔，每孔60μL的密度点入96孔板内，并将对应小分子储备液配制为600μM，3倍梯度稀释含药培养基，将梯度稀释后的工作液以每孔30μL的体积加入种好细胞的培养板孔内，培养48小时后，以CCK8法测定吸光度，并使用Graphpad Prism计算其IC50值。
对于贴壁细胞Hep3B和U87，以3000个细胞/孔，每孔100μL的密度点入96孔板内，并将对应小分子储备液配制为200μM，3倍梯度稀释含药培养基，在细胞贴壁后弃去原有培养基，将梯度稀释后的工作液以每孔100μL的体积加入种好细胞的培养板孔内，培养48小时后，以CCK8法测定吸光度，并使用Graphpad Prism计算其IC50值。
实验结果见表1。
表1实施例对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
| 化合物 | Farage | MC116 | Hep3B | U87 |
| 实施例1 | 1.125 | 2.125 | 50.364 | 50.315 |
| 实施例2 | 1.632 | 2.635 | 55.315 | 52.639 |
| 实施例3 | 1.438 | 2.268 | 52.364 | 53.318 |
| CAPE | 2.137 | 3.589 | 69.587 | 75.129 |
Farage细胞最初来源于一个EBV阳性的B细胞淋巴瘤患者，因此，Farage细胞是EBV阳性的；MC116细胞是一种B淋巴细胞，用于B淋巴细胞相关疾病的实验研究，包括DLBCL的研究；Hep3B细胞是一种肝癌细胞系，广泛用于肝癌的研究；U87细胞是一种人类胶质母细胞瘤细胞系，广泛应用于神经胶质瘤和癌症研究。
从表1可以看出，实施例1、实施例2和实施例3对各类细胞系的IC50值均低于CAPE，能有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、肝细胞癌和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长。
上述实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、肝细胞癌和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长。
本发明的上述化合物及其医学上可接受的盐能够有效抑制EBV+DLBCL、EBV-DLBCL、HCC和胶质母细胞瘤细胞株的体外生长，可用作医药品中的有效成分。因此，含有上述化合物作为有效成分的药物，可以用于制备防治和/或治疗肿瘤的药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (6)
1.一种通式I的3,4-二羟基苯甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R选自-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-CCl3，-NO2，-COCH3，-OCOCH3，-CH3，-OCH3，-OC2H5，-NH2，-NHSO2CH3，-SO2NH2或NHCOCH3；
n＝1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：3,4-二羟基苯甲酸苯乙酯，3,4-二羟基苯甲酸苯丙酯，3,4-二羟基苯甲酸苯丁酯，3,4-二羟基苯甲酸苯戊酯，3,4-二羟基苯甲酸苯己酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基乙酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基丙酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基丁酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基戊酯，3,4-二羟基苯甲酸-2-氟苯基己酯。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于选自：
4.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物在制备用于防治和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌或胶质瘤。
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|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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