DE69020781T2 - Gallensäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus. - Google Patents
Gallensäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Gallensäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Derivate der vorliegenden Erfindung haben folgende allgemeine Formel I,
- worin R&sub1; Wasserstoff oder Hydroxy ist und die Hydroxy-Gruppe in 7- Stellung entweder in der α- oder β-Konfiguration sein kann.
- Daher sind die Verbindungen I Derivate der folgenden natürlichen Gallensäuren: Ursodesoxychol- (UDCA) (3α, 7β OH), Ursochol- (3α, 7β OH; R&sub1; = OH), Chenodesoxychol- (3α, 7α OH) und Chol- (3α, 7α OH; R&sub1; = OH) säuren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch physiologisch brauchbare Salze der Verbindungen I, genauso wie einzelne Isomere oder Diastereoisomere der Verbindungen I und Mischungen davon.
- Die vorne genannten Gallensäuren sind seit langer Zeit eingesetzt worden in der Humantherapie zur Behandlung von Gallensteinen als antidyspeptisches, eupeptisches, antidyslipämisches und choleretisches Mittel und im allgemeinen in all den pathologischen Fällen, in denen eine Stimulation des Gallenflusses und eine qualitative und/oder quantitative Änderung davon erforderlich ist.
- Die therapeutischen Eigenschaften der natürlichen Moleküle förderte die Entwicklung einer Anzahl von synthetischen oder halbsynthetischen Derivaten in dem Versuch, verbesserte Arzneimittel im Hinblick auf pharmakokinetische, metabolische oder chemophysikalische Aspekte (Lipophilie/Hydrophilie-Verhältnis, Stabilität, kritische Mizellarkonzentration) zu erhalten. Siehe z.B. EP-A-101 554, 124 068, 135 782, 186 023 und EP-A-100 983.
- Nun ist gefunden worden, daß Verbindungen der Formel 1, die als Strukturanaloga der glycinkonjugierten Derivate der Gallensäure angesehen werden können, worin die -NH-Gruppe durch eine CH&sub2;-Gruppe ersetzt worden ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, wie verbesserte intestinale Absorption ebenso wie gesteigerte Gallenexkretion, ohne daß eine in vivo Konjugation erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin durch eine gesteigerte dauerhafte Wirkung und durch eine sehr geringe Toxizität (LD&sub5;&sub0; oral bei Mäusen niedriger als 59/kg) charakterisiert.
- Daher sind die Verbindungen der Formel I oder die nicht-toxischen Salze davon wertvoll als anti-gallenflußhinderndes, choleretisches, antidyslipämisches und leberzellenschützendes Mittel, zusätzlich zu den bis heute bekannten üblichen Anwendungen der Gallensäuren, d.h. für die Behandlung von Gallensteinleiden, Gallenflüssigkeitsmangel, metabolische Kontrolle von Cholesterol usw.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für die beabsichtigten therapeutischen Anwendungen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die gemäß bekannten Techniken und Excipienten, wie z.B. in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Pub. Co., N.Y. USA, hergestellt werden.
- Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale, und die tägliche Dosis, die in Abhängigkeit von dem zu behandelden pathologischen Befund und der körperlichen Verfassung des Patienten variiert, wird im Prinzip von 50 mg bis 1 g, ein oder mehrere Male am Tag, umfassen.
- Beispiele für geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Kapseln, Tabletten, zuckerüberzogene Pillen, Sirup, Granula, Lösungen und Ampullen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verabreicht werden durch lokale Perfusion vor oder nach chirurgischen Eingriffen in Form von dispersiblen Lösungen oder Pulvern.
- Die Verbindungen I werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen II, worin R&sub2; eine Hydroxyschutzgruppe, R'&sub1; Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxygruppe und R&sub3; eine Carboxyschutzgruppe ist, mit Succinsäure oder einem reaktiven Derivat davon, in Gegenwart von Basen, und anschließende Decarboxylierung der Carboxy- oder Alkoxycarbonyl- Gruppe α zu der Carbonylgruppe.
- Ein bevorzugtes Succinsäure-Derivat ist das Anhydrid, aber andere Derivate wie die Ester oder die Halbester, sind für die Verwendung geeignet.
- Geeignete Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallalkoxide, Lithiumalkyle und Lithiumamide.
- Die Umsetzung mit Succinsäure oder reaktiven Derivaten davon wird in der Gegenwart von zumindest stöchiometrischen Mengen dieser Basen, in Gegenwart von wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Ethern (Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylether), Kohlenwasserstoffen (Hexan, Benzol, Toluol) oder halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Die Umsetzung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff, Argon, Helium) bei tiefen Temperaturen von -30 ºC bis -100ºC, bevorzugt bei -45ºC bis -80ºC gemäß den bekannten Techniken, die üblicherweise für diese Art von Reaktionen angewandt werden, durchgeführt. Entfernen der Schutzgruppen und Decarboxylierung führt schließlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Geeignete Hydroxyschutzgruppen sind Ester, wie Acetate, Trichloracetate, Formiate, Benzoate, Benzyloxycarbonylderivate, Carbonate; Ether wie Tetrahydropyranylether, Silylderivate usw. Geeignete Carboxyschutzgruppen sind Ester, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, p-Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl- und Tetrahydropyranylester, Amide, Hydrazide usw.
- Obwohl alle bekannten Schutzgruppen angewandt werden können, soweit sie unter den ausgewählten Reaktionsbedingungen inert sind, ist Essigester als Hydroxyschutzgruppe bevorzugt und Methylester als Carboxyschutzgruppe bevorzugt.
- Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
- a) 3α,7β-Diethoxycarbonyloxy-5β-cholansäuremethylester. Chlorameisensäureethylester (13.2 ml, 137.9 mmol) wurde tropfenweise in 30 min. zu einer Lösung von 3α,7β-Dihydroxy-5β- cholansäuremethylester (7.0 g, 17.22 mmol) in wasserfreiem Dioxan (175 ml) mit Pyridin (11.2 ml, 137.9 mmol) gegeben, diese Lösung wurde unter starken mechanischem Rühren bei 0ºC gehalten. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde weiter über Nacht mechanisch gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser/Eis (350 ml) gegossen und mit Ether (4 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 % Salzsäure (2 x 50 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (10 g) einer Schnellen Flüssigkeitschromatographie unterzogen wobei mit Petrolether- Ethylacetat 8 : 2 eluiert wurde, um 8.7 g (92 %) des reinen Produktes zu erhalten.
- b) 3α,7β-Diethoxycarbonyloxy-23-carbomethoxy-24-oxo-5β-cholan-27- säure.
- Eine Lösung des Produktes [erhalten in Stufe a) (0.55 g, 1.0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise in 10 min. zu einer Lithiumdiisopropylamidlösung, erhalten durch Zugabe von einer n-Butyllithium-Hexanlösung (1.1 ml einer 1.14 M Lösung) zu einer Diisopropylaminlösung (0.13 g, 1.21 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml), gegeben] wurde mit einem Magnetrührer gerührt und unter Argonatmosphäre bei -78ºC gehalten. 45 min. nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung tropfenweise zu einer Bernsteinsäureanhydridlösung (0.12 g, 1.2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) die vorher auf -78ºC gekühlt wurde, innerhalb von 10 min. zugegeben. Am Ende der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es in eine 10 % Salzsäurelösung (100 ml) gegossen und mit Ether (5 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer 2.5 % Natriumhydroxidlösung (3 x 30 ml) extrahiert; dann wurde die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wiederum mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit einer Kochsalzlösung (2 x 30 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0.27 g des Rohproduktes erhalten, das direkt in der Folgereaktion eingesetzt wurde.
- c) 3α,7β-Dihydroxy-24-oxo-5β-cholan-27-säure.
- Kaliumhydroxid (5.0 g) wurde zu einer Lösung von obigem Rohprodukt (2.0 g) in Methanol (50 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und die entstehende Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in Eiswasser (200 ml) gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (4 x 50 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (1.4 g) einer Schnellen Flüssigkeitschromatographie unterzogen, wobei mit Chloroform- Methanol-Essigsäure 80 : 20 : 0.1 (Vol./Vol./Vol.) eluiert wurde, um 0.8 g des reinen Produktes zu erhalten, Schmp. 79 - 82ºC (Gesamtausbeute 3 : 18 %), dessen Struktur durch ¹H-NMR, ¹³C-NMR und Massenspektrometrie nachgewiesen wurde.
- Die Eigenschaften von Ursodesoxycholsäure-Derivaten der Formel (I), die im folgenden auch als 24-ISOP bezeichnet werden, sind untersucht worden und mit den natürlichen Analoga UDCA, Glykoursodesoxychol- und Tauroursodesoxycholsäure verglichen worden, da diese nach dauerhafter Verabreichung von UDCA im Organismus vorliegen.
- 24-ISOP-Säure muß einige besondere und wesentliche Eigenschaften in wäßriger Lösung für die Verwendung als neues Analogon von UDCA aufweisen.
- Insbesondere sollte es niedrige Detergiereigenschaften und Lipophilie und gute Löslichkeit bei pH 5 - 8, auch in mizellaren Lösungen, haben.
- Folgende Eigenschaften:
- - kritische mizellare Konzentration (CMC) oder "Detergency",
- - Lipophilie,
- - Löslichkeit,
- - kritischer mizellarer pH
- wurden nach üblichen Methoden bestimmt.
- Die strukturelle Modifikation der Seitenkette ändert die Detergiereigenschaften des Moleküls nicht.
- Der CMC-Wert ähnelt dem von Glykoursodesoxychol- und Tauroursodesoxycholsäure und ist leicht niedriger als der von unkonjugiertem UDCA.
- Die Werte sind in Tabelle I aufgeführt.
- Die Struktur der Seitenkette beeinflußt die Lipophilie des Moleküls in ionischer Form, wobei Werte zwischen den von unkonjugierten und konjugierten Formen von UDCA vorliegen.
- Der pKa-Wert von 24-ISOP (4.2) ist wesentlich niedriger als der von UDCA (pKa = 6) und ähnlich zu dem von Glykoursodesoxycholsäure (3.9).
- Dieses Molekül besitzt geringe Löslichkeit bei niedrigem pH wie UDCA oder GlykoUDCA, aber die hohe Säurekonstante verursacht eine Hemmung gegen Ausfällung bei relativ niedrigem pH, wenn die Säure ionisiert und in mizellarer Form vorliegt (niedriger kritischer mizellarer pH).
- Wird 24-ISOP-Säure intravenös verabreicht, wird sie schnell von der Leber aufgenommen und in die Galle abgesondert.
- Das Molekül wird vollständig in der Galle wiedergefunden, wobei eine schnelle Kinetik und keine signifikanten Metaboliten vorliegen. Verglichen dazu wird UDCA vollständig in seine konjugierte Form, Tauroursodesoxycholsäure und in einem geringeren Ausmaß in Glykoursodesoxycholsäure transformiert.
- Die Kinetik der Gallenproduktion ist sehr schnell im Vergleich mit UDCA und ähnelt mehr derjenigen von Tauroursodesoxycholsäure.
- Nach Beendigung der Infusion verschwindet 24-ISOP aus der Galle mit einer Kinetik, die ähnlich zu der der konjugierten Formen von UDCA und schneller als von UDCA ist.
- Bei intraduodenaler Verabreichung wird 24-ISOP wirksam absorbiert und die Wiederfindung in der Galle ist bedeutend höher als bei Glykoursodeoxycholsäure und ähnelt der von zu UDCA und TUDCA.
- Auch nach i.d. Verabreichung liegen keine Hauptmetaboliten vor.
- Wird 24-ISOP mit frischem menschlichen Stuhlgang unter aeroben und anaeroben Bedingungen inkubiert, wird das Molekül teilweise metabolisiert (7-dehydroxyliert), mit einer bedeutend niedrigeren Kinetik als die von UDCA und ihren konjugierten Formen.
- Intravenöse Verabreichung von 24-ISOP-Säure verursacht große Wirkungen auf den Gallenfluß, der größer ist als der von UDCA und seinen konjugierten Formen.
- Es gibt keine bedeutenden Unterschiede bei dem Transport und der Sekretion von Cholesterol und den Phospholipiden im Hinblick auf die physiologischen Analoga.
- 24-ISOP-Analoga von UDCA besitzen interessante physikochemische Eigenschaften in wäßriger Lösung, die sich aus der Anwesenheit einer Oxogruppe in der Seitenkette ergeben. Die Seitenkettenkonfiguration und -konformation ist optimal für die Mizellenbildung, da die CMC-Werte denen der natürlichen konjugierten Analoga ähneln. Soweit es die Lipophilie angeht, senkt die Anwesenheit einer Oxogruppe in der Seitenkette die Lipophilie des Moleküls im Vergleich mit unkonjugiertem UDCA.
- Schließlich ist die Löslichkeit der protonierten Form ziemlich niedrig, aber der niedrige pKa und der relativ niedrige CMC machen dieses Analogon löslich, wenn es in mizellarer Form bei einem pH, der niedriger als von UDCA (niedriger CMpH) ist, vorliegt.
- Diese besonderen physikochemischen und strukturellen Eigenschaften geben 24-ISOP einzigartige pharmakokinetische Eigenschaften:
- a) 24-ISOP wird durch die Leber absorbiert und sofort in die Galle abgesondert, ohne daß Konjugation mit Glycin oder Taurin notwendig ist;
- b) wird es intraduodenal infundiert, wird es durch den Darm gut absorbiert, sogar besser als einige natürliche Analoga wie Glykoursodesoxycholsäure, und
- c) die Geschwindigkeit ihres intestinalen Metabolismus und insbesondere ihre 7-Dehydroxylierung ist sehr langsam verglichen mit UDCA;
- d) bei i.v. oder i.d.-Verabreichung zeigt 24-ISOP eine große choleretische Wirkung, die größer als die von UDCA ist.
- Die optimale Kombination der vorgenannten physikochemischen und biologischen Eigenschaften geben diesem neuen Analogon günstige Eigenschaften für eine bessere Konservierung im entero-hepatischen Kreislauf im Vergleich mit UDCA und demzufolge eine größere Verbesserung bei Verwendung als Arzneimittel für Cholesterolgallensteinauflösung oder Gallenstauungssyndrome. Tabelle I: Physikochemische Eigenschaften von 24-ISOP im Vergleich mit UDCA GUDCA und TUDCA Gallensäuren Löslichkeit' (uM) K' = errechnet aus der Retentionszeit (t) bei C-18 HPLC nach K = tAB-to/to
- wobei to = Zeit des nicht zurückgehaltenen Lösungsmittels bei folgenden Bedingungen: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 0.01 M 130/70 Vol./Vol. pH = 7.
Claims (7)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin R&sub1; Wasserstoff und Hydroxy ist und die Hydroxygruppe in der 7-
Stellung entweder in der α- oder β-Konfiguration sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3α,7β-Dihydroxy-24-oxo-5β-cholan-
27-säure ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3α,7α,12α-Trihydroxy-24-oxo-5β-
cholan-27-säure ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in
diesem Verfahren eine Verbindung der Formel II,
worin R&sub2; eine Hydroxyschutzgruppe, R&sub1;' Wasserstoff oder eine
geschützte Hydroxygruppe und R&sub3; eine Carboxyschutzgruppe ist, mit
Succinsäure oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird in
Gegenwart von Basen, die das CH-Anion bilden können, und die
resultierende Verbindung von den Schutzgruppen befreit und
decarboxyliert wird.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-3 zur Verwendung als therapeutische
Mittel.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen
Bestandteil eine Verbindung nach den Ansprüchen 1-3 im Gemisch mit
einem geeigneten Träger oder Excipienten.
7. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-3 zur Herstellung eines
Arzneimittels.
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