DE69628353T2 - Benzopyran enthaltende Verbindungen und deren Prodrugformen - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Teilanmeldung aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 96902191.4 (Veröffentlichung Nr. EP 0811006 )
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neuartige Inhibitoren der Aktivität von Sexualsteroiden, wie Antiöstrogenverbindungen mit wirksamer antagonistischer Fähigkeit, während es an erheblichen agonistischen Wirkungen fehlt. Noch genauer beziehen sich bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung auf bestimmte substituierte Benzopyranverbindungen, insbesondere bestimmte Arten von Arzneimittelvorläufern (prodrugs), und auf deren Verwendung bei der Behandlung von Östrogen-sensitiven Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Während der Behandlung von bestimmten von Sexualsteroiden abhängigen Krankheiten ist es wichtig, bestimmte von Sexualsteroiden hervorgerufene Wirkungen zu stark verringern, oder wenn möglich zu eliminieren. Zu diesem Zweck ist es wünschenswert, sowohl von Sexualsteroiden angeregte Rezeptorstellen zu blockieren, wie auch die verfügbare Menge an Sexualsteroid, die an diesen Stellen wirkt, zu verringern. Eine zur Verabreichung von Antiöstrogenen alternative oder eine Kombinationstherapie könnte beispielsweise Versuche mit einbeziehen, um die Östrogenproduktion zu blockieren (beispielsweise durch Ovariektomie), so dass davon weniger für die Aktivierung von Rezeptorstellen verfügbar ist. Jedoch inhibieren Verfahren nach dem Stand der Technik zum Blockieren der Östrogenproduktion östrogeninduzierte Funktionen unzureichend. In der Tat ist es möglich, dass sogar bei völliger Abwesenheit von Sexualsteroid einige Rezeptoren aktiviert werden können. Siehe Simard und Labrie, "Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs" Mol. Cell. Endocrinol. 39: 141-144, (1985), besonders S. 144.
  • Folglich können Antagonisten von Sexualsteroiden bessere therapeutische Ergebnisse hervorrufen als eine Therapie, die nur die Produktion von Sexualsteroiden hemmt. Antagonisten nach dem Stand der Technik haben jedoch oft eine unzureichende Affinität für Rezeptoren, und einige können selbst als Agonisten wirken und in unerwünschter Weise gerade diejenigen Rezeptoren aktivieren, die vor Aktivierung abzuschirmen man mit ihnen beabsichtigt, obwohl sie zur Bindung der Rezeptoren fähig sind. Es besteht deshalb beim Stand der Technik ein Bedürfnis nach Antiöstrogenen, die mit keiner oder minimaler agonistischer Wirkung wirksam Östrogenrezeptoren blockieren. Die spezifische Effektivität einer Verbindung wird sowohl von ihrer agonistischen (unerwünschten) wie auch ihrer antagonistischen (erwünschten) Wirkung beeinflusst. In Wakeling und Bowler, „Steroidal Pure Antioestrogens", J. Endocrinol. 112: R7–R10 (1987) wird festgestellt, dass bestimmte Steroidderivate als Antiöstrogene wirken.
  • In dem US-Patent 4 094 994 wird offenbart, dass die Verwendung bestimmter Antiöstrogene bestimmte menschliche Brusttumorzellen inhibieren kann.
  • H. Mouridsen et al., Cancer Treatm. Rev. 5: 131–141 (1978) offenbart, dass Tamoxifen, ein Antiöstrogen, zur Remission von fortgeschrittenem Brustkrebs bei etwa 30 Prozent der behandelten weiblichen Patienten wirksam ist.
  • Die kombinierte Verwendung des Antiöstrogens Tamoxifen und eines Agonisten für die Freisetzung des Luteinisierungshormons, Buserelin, ist ebenfalls für die Behandlung von Brustkrebs bekannt. Siehe beispielsweise Klijn et al. J. Steroid Biochem. 420: Nr. 6B, 1381 (1984). Die objektive Remission solcher Krebsarten bleibt jedoch unannehmbar niedrig.
  • Es hat sich herausgestellt, dass bestimmte 7α-substituierte Derivate von Östradiol, beispielsweise ein 7α-(CH2)10CONMeBu Substitution, Antiöstrogenaktivität besitzen (Bowler et al., 1985; Europäische Patentanmeldung 0138504; Wakeling und Bowler, J. Steroid Biochem. 30: 141-147 (1988). Siehe auch US-Patent 4 659 516. Es wurde auch die Substitution mit (CH2)9SOC5H6F5 verwendet (Wakeling et al., Cancer Res. 51: 3867–3873, 1991).
  • Bestimmte mit -(CH2)10CONMeBu substituierte Produkte werden auch in dem US-Patent 4 732 912 offenbart (siehe beispielsweise die Beispiele 5 und 16).
  • Siehe auch EP-Patent Nr. 166 509, EP-Patent Nr. 124 369, EP-Patent Nr. 160 508, EP-Patent Nr. 163 416, US-Patent Nr. 4 760 061, US-Patent Nr. 4 751 240 und Wakeling A. E. und Bowler, J., J. Endocrinol. 112: R7–R10 (1987).
  • Von Angerer et al. diskutieren andere Antiöstrogene in „1-(aminoalkyl)-2-phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists", J. Med. Chem. 1990; 33: 2635–2640. In dem US-Patent 4 094 994, wo festgestellt wird, dass die Verwendung bestimmter Antiöstrogene bestimmte menschliche Brusttumorzellen inhibiert. Siehe auch DE 3821148 .
  • A. Saeed et al., J. Med. Chem. 33: 3210–3216, 1990; A. P. Sharma et al., J. Med. Chem. 33: 3216–3222 und 3222–3229 (1990) beschrieben die Synthese und biologischen Wirkungen von bestimmten 2,3-Diaryl-2H-1-benzopyran-Analogen mit der folgenden Molekularstruktur:
    Figure 00030001
    zur Verwendung als Antiöstrogene. In N. Durani et. al., J. Med. Chem. 32: 1700-1707 (1989) werden die Synthese und die biologischen Wirkungen von Benzofuran- und Triarylfuran-Analogen als Antiöstrogene beschrieben.
  • In einer vorherigen Anmeldung des Anmelders mit früherer Priorität, von der eine internationale Fassung jetzt als WO 93/10741 veröffentlicht ist, wird eine Klasse von verbesserten Inhibitoren der Östrogenwirkung offenbart, einschließlich des Inhibitors EM-343, das heißt 7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl-2H-benzopyran und seinen Arzneimittelvorläufern. Die vorliegende Erfindung betrifft zum Teil besondere Arten von Benzopyran-Antiöstrogenen und bestimmte abgewandelte Benzopyran-Antiöstrogene, von denen alle weiter verbesserte Merkmale aufweisen. Es hat sich jetzt herausgestellt, dass bestimmte Arzneimittelvorläufer von EM-343 Vorteile bieten, die besonders wirksam sind.
  • EM-343 kann als eines von zwei Enantiomeren oder als ein Gemisch der beiden wirken. Es hat sich jetzt herausgestellt, dass eines der beiden Enantiomere wirksamer als das andere ist. Dieses wirksamere Enantiomer und Arzneimittelvorläufer davon sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Derivate von wirksamen Medikamenten, die durch enzymatische oder spontane in vivo-Reaktionen in die wirksamen Medikamente umgewandelt werden, sind bekannt (siehe N. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs. In : „A Textbook of Drug Design and Development"; Herausgegeben von P. Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Schweiz, 1991, Seiten 113–191). In der Steroidreihe haben beispielsweise Druzgala et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149–154, 1991) Arzneimittelvorläufer (Prodrugs) von Glucocorticoiden beschrieben. Bodor et al. offenbaren in der US-Patentanmeldung Nr. 4 213 978 und in der deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer DE 29 48 733 die Verwendung von Thiazolidinderivaten von Progesteron als topische Medikamente. Über perkutane Absorption von Arzneimittelvorläufer-Derivaten von Östrogenen und Progestinen wird von Friend DR in „Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), Seiten 149–186, 1990 berichtet.
  • Ziele der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen zum Verringern der Aktivierung von Östrogenrezeptoren bereitzustellen, einschließlich bestimmter Arzneimittelvorläufer.
  • Ein anderes Ziel ist es, ein nicht-steroidales Antiöstrogen mit einer guten Affinität für Östrogenrezeptoren, aber im Wesentlichen ohne unerwünschte agonistische Wirkung mit Bezug auf diese Rezeptoren und im Wesentlichen ohne hormonale Wirkung bereitzustellen.
  • Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, bei der Behandlung von mit Östrogen verbundenen Krankheiten (beispielsweise, Krankheiten deren Ausbruch und Fortschreiten durch Aktivierung des Östrogenrezeptors unterstützt wird) nützliche therapeutische Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen. Diese Krankheiten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Endometriose, Uterusfibrom, Pubertas praecox und gutartige Prostata-Hyperplasie.
  • Ein anderes Ziel ist es, Arzneimittelvorläufer herzustellen, die leicht zu synthetisieren und zu reinigen sind, die eine gute biologische Wirksamkeit aufweisen und die eine gute Lagerstabilität haben, während sie in vivo leicht eine Umwandlung in einen gewünschten Wirkstoff eingehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Das vorstehende und andere Ziele werden durch die hierin erörterten Verbindungen, durch pharmazeutische Zusammensetzungen davon und durch Verwenden der Verbindungen der Erfindung (oder pharmazeutischer Zusammensetzungen, die sie enthalten) bei der Behandlung von Krankheiten, die von Sexualsteroiden abhängen, erreicht. Es wird angenommen, dass beispielsweise Brustkrebs, Endometriumkrebs und andere östrogenabhängige Krankheiten, deren Ausbruch oder Fortschreiten durch Östrogenwirkung erleichtert wird, günstig auf die Behandlung mit den Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung reagieren.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung oder ein weiteres pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei die Verbindung die folgende Molekularstruktur hat:
    Figure 00050001
    Wobei A– ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist;
    Wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl und einer Einheit, welche in vivo umformbar ist zu Hydroxyl; und
    Worin R3 -CH2- oder -CH2CH2- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei die Verbindung die Molekularstruktur hat
    Figure 00060001
    Worin R3 -CH2- oder -CH2CH2- ist: und worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Acyloxy,
    Figure 00060002
    (R4 ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl; und R7 ist Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Alkylsulfanyl); und
    worin wenigstens einer von R1 oder R2 nicht Hydroxy ist.
  • In einer anderen Ausführungsform wird irgendeine der hierin erörterten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger als pharmazeutische Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthält, formuliert.
  • In einer anderen Ausführungsform wird irgendeine der Verbindungen oder der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Brustkrebs, Endometriumkrebs oder einer anderen Östrogen-sensitiven Krankheit verwendet, deren Ausbruch oder Fortschreiten von der Östrogenaktivität verursacht oder beschleunigt wird.
  • Eine „Einheit, die in vivo in die Hydroxyl-Gruppe überführt wird" ist eine Einheit, die durch chemische oder enzymatische Prozesse des Körpers abgespalten und durch eine Hydroxylgruppe oder das entsprechende Anion ersetzt wird. Viele solche Gruppen sind beim Stand der Technik bekannt. (siehe beispielsweise A Textbook of Drug Design and Development; (herausgegeben von P. Krogsgaard-Garsen und N. Bundgaard) Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Schweiz, 1991, insbesondere Seite 154). Nicht einschränkende Beispiele solcher Gruppen sind Alkyloxy, Alkenyloxy, Aryloxy, Alkylcarboxyl, Alkoxycarboxyl, Dialkylaminocarboxyl und Silyloxy, die (wenn sie an der Stelle befindlich sind wie in den Verbindungen der Erfindung gezeigt) zu Hydroxyl umgeformt werden.
  • Arzneimittelvorläufer der racemischen Form von EM-343 ((±)-7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl-2H-benzopyran) werden bevorzugt, obwohl die Erfindung nicht auf dieses Molekül beschränkt ist.
  • Die Erfindung betrifft Salze (einschließlich Komplexsalze) und Arzneimittelvorläuferformen von hierin erörterten Verbindungen. Sofern nichts Gegenteiliges ausgesagt wird, gelten die folgenden Übereinkünfte für die hierin dargelegten Molekularstrukturen und Formeln. Substituenten können entweder die R- oder die S-Stereochemie aufweisen. Jede Einheit von mehr als zwei Atomen kann gerad- oder verzweigtkettig sein, außer wenn das anders einzeln aufgeführt ist.
  • Die hierin erörterten Verbindungen können entweder als racemische Gemische oder als optisch aktive Moleküle vorliegen, außer wenn das anderweitig einzeln aufgeführt ist. Mit dem Ausdruck „Antiöstrogen", wenn er hierin verwendet wird, um die Verbindungen der Erfindung zu beschreiben, ist nicht beabsichtigt, zu unterstellen dass die Verbindungen nicht andere nützliche Funktionen neben antagonistischer Wirksamkeit bereitstellen (beispielsweise Inhibierung von Enzymen wie vorstehend erörtert), und der Ausdruck schließt sowohl biologische Wirkstoffe wie auch Arzneimittelvorläuferformen davon ein, die in vivo in die biologisch aktiven Moleküle umformbar sind.
  • Ohne dass beabsichtigt wird, an diese Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die neuartigen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindung wegen ihrer Fähigkeit, die Aktivierung des Östrogenrezeptors zu inhibieren, nützlich bei der Behandlung von mit Östrogen verbundenen Krankheiten sind. Es wird angenommen, dass die aktiven Formen der Verbindungen der Erfindung die Aktivierung der Östrogenrezeptoren durch eine Mannigfaltigkeit von Mechanismen verringern. Ein wahrscheinlicher Mechanismus ist eine „antiöstrogen"-Funktion, wobei die Verbindungen der Erfindung Östrogenrezeptoren binden und den Zugang zu diesen Rezeptoren durch Östrogene blockieren. Es wird angenommen, dass den Verbindungen der Erfindung im Wesentlichen innewohnende Östrogenwirkung fehlt. Mit anderen Worten wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung wenn irgendeine, dann wenig Fähigkeit haben, Östrogenrezeptoren zu aktivieren mit denen sie sich verbinden, und nicht leicht in vivo zu Verbindungen mit bedeutender innewohnender Östrogenwirkung umgeformt werden. Ein anderer Mechanismus, durch den viele Verbindungen der Erfindung wirken können, besteht in der Inhibierung der Wirkung von Enzymen, die Sexualsteroide oder ihre Vorläufer herstellen. Beispiele solcher Enzyme, die von den Verbindungen der Erfindung inhibiert werden können schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Aromatase, 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase, 3β-Hydroxysteroid-dehydrogenase und dergleichen.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 veranschaulicht die vergleichsweise inhibitorische Wirksamkeit von zunehmenden Konzentrationen von EM-343
    Figure 00090001
    und seinem rechtsdrehenden Enantiomer EM-652 auf Östradiol-induzierte Zellproliferation in menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen. Die jeweiligen IC50-Werte wurden mit 2,4 × 10–10M im Falle von EM-343 und mit 1,1 × 10–10 im Falle von EM-652 und zeigen somit eine 2-fach höhere Aktivität für EM-652. Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck „EM-343" (außer wo er speziell als ein racemisches Gemisch beschrieben wird) jedes Enantiomer mit der vorstehend dargelegten Molekularstruktur ein und schließt Gemische davon einschließlich der racemischen Gemische ein. Die Ausdrücke „EM-651" und „EM-652" sind optisch aktiven Versionen von EM-343 vorbehalten, bei denen die Konzentration des linksdrehenden beziehungsweise des rechtsdrehenden Enantiomers erhöht ist.
  • 2 zeigt einen Vergleich der Inhibitionswirkung auf Östradiol-induzierte Zellproliferation bei menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen bei zunehmenden Konzentrationen der racemischen Variante von EM-612, des Dibenzoates von EM-343 mit der folgenden Struktur:
    Figure 00090002
    gegenüber EM-661 (optisch aktiv und angereichert an dem rechtsdrehenden Enantiomer von EM-612) und EM-658 (optisch aktiv und angereichert an dem linksdrehenden Enantiomer von EM-612). Bezüglich der Östradiol-induzierten Zellproliferation der menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen. Die jeweiligen IC50-Werte wurden mit 5,76 × 10–10M im Falle von EM-612, 4,37 × 10–10M im Falle von EM-661 und 3,01 × 10–8M im Falle von EM-658, samt eine 69-fach höhere Aktivität für das rechtsdrehende Enantiomer EM-661 im Vergleich mit dem linksdrehenden Enantiomer EM-658 aufweisend, berechnet.
  • 3 veranschaulicht die vergleichsweise Inhibitionswirkung von ansteigenden Konzentrationen der racemischen Version von EM-762, des Dipivalates von EM-343 mit der folgenden Struktur:
    Figure 00100001
    gegenüber EM-800 (optisch aktiv und angereichert an dem rechtsdrehenden Erantiomer von EM-762) und EM-776 (optisch aktiv und angereichert an dem linksdrehenden Enantiomer von EM-762) auf eine Östradiol-induzierte Zellproliferation der menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen. Die jeweiligen IC50-Werte wurden mit 6,47 × 10–10M im Falle von EM-762, 4,37 × 10–10M im Falle von EM-800 und 1,9 × 10–8M im Falle von EM-776, also als auf eine 43-fach höhere Aktivität für das rechtsdrehende Enantiomer EM-800 im Vergleich mit dem linksdrehenden Enantiomer EM-776 aufweisend, berechnet.
  • 4 veranschaulicht in gleicher Weise die Wirkung von racemischem EM-343 gegenüber seinem linksdrehenden Enantiomer EM-651 und seinem rechtsdrehenden Enantiomer EM-652, einmal täglich in der angezeigten Art und Dosierung verabreicht, auf das Uterusgewicht (mg) bei ovariektomierten erwachsenen weiblichen Balb/C-Mäusen, die 9 Tage lang (vom 3. bis zum 11. Tag nach der Ovariektomie) bei dem angezeigten Vorhandensein oder Nichtvorhandensein gleichzeitiger Behandlung mit Östron (0,06 g, s. c. zweimal täglich, vom 6. bis zum 11. Tag nach der Ovariektomie) behandelt wurden. Östron ist ein Vorläufer des hochwirksamen Östrogens Östradiol. Die gezeigten Daten sind daher indikativ für die Fähigkeit der Verbindung, Östrogenrezeptoren zu blockieren (das heißt, als ein Antiöstrogen zu wirken), und vielleicht ebenfalls indikativ für die Fähigkeit der Verbindung, die Umformung von Östron zu Östradiol zu inhibieren.
  • 5 veranschaulicht die Wirkung der angezeigten Dosen der racemischen Version von EM-762, einem Dipivalat von EM-343 mit der folgenden Molekularstruktur:
    Figure 00110001
    gegenüber seinem linksdrehenden Enantiomer EM-776 und seinem rechtsdrehenden Enantiomer EM-800 bei oraler Verabreichung einmal täglich, auf das Uterusgewicht (mg) bei ovariektomierten erwachsenen weiblichen Balb/C-Mäusen, die 9 Tage lang (vom 3. bis zum 11. Tag nach der Ovariektomie) bei dem angezeigten Vorhandensein oder Nichtvorhandensein gleichzeitiger Behandlung mit Östron (0,06 g, s. c. zweimal täglich, vom 6. bis zum 11. Tag nach der Ovariektomie) behandelt wurden.
  • Die Erfindung wird durch die ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen weiter veranschaulicht, die nachstehend lediglich zum Zweck der Veranschaulichung dargelegt werden. Die Erfindung ist nicht auf diese bevorzugten Ausführungsformen beschränkt.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Bevorzugte Arzneimittelvorläufer der Erfindung schließen diejenigen ein, bei denen mindestens einer der Hydroxysubstituenten der Benzopyran-Phenylgruppen der aktiven Moleküle (das heißt, die Hydroxylgruppen von EM- 343 oder seines rechtsdrehenden Enantiomers, EM-652) durch einen Substituenten ersetzt ist, der in vivo zu Hydroxyl umgeformt wird. Zahlreiche solche in vivo zu Hydroxyl umformbare Anteile sind beim Stand der Technik bekannt (siehe Seite 154 von Bundgaard, H., „Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development; herausgegeben von Bundgaard & Krogsgaard-Larsen, (Harwook Academic Publishers GmfH, Chur, Schweiz), 1991. Es wurden jetzt von den Anmeldern Arzneimittelvorläufer entwickelt, die (1) eine gute Kristallinität aufweisen und daher leichter zu synthetisieren und zu reinigen sind; (2) eine gute Lagerstabilität aufweisen, dabei aber ausreichend instabil in vivo sind, um in erwünschter Weise in einen bevorzugten Wirkstoff umgeformt zu werden; (3) gute biologische Wirksamkeit aufweisen (das heißt, die Fähigkeit Membranen zu durchqueren oder auf andere Art nach der Verabreichung erwünschte Örtlichkeiten zu erreichen); und (4) niedrige Toxizität der Metaboliten.
  • Es wurde jetzt von den Anmeldern entdeckt, dass die Arzneimittelvorläuferformen, welche die beste Kombination guter Ergebnisse unter den vorstehenden Bedingungen liefern, Arzneimittelvorläufer sind, bei denen eine oder mehrere der vorhergehenden der Hydroxylgruppen der Wirkstoffe in der Arzneimittelvorläuferform durch Acyloxygruppen ersetzt sind, vorzugsweise aliphatische oder aromatische Acyloxygruppen, und am bevorzugtesten eine gehinderte (beispielsweise verzweigte oder alicyclische) aliphatische Acyloxygruppe, insbesondere eine Pivaloyloxygruppe. In anderen Ausführungsformen kann ein Hydroxylsubstituent von aktiven Molekülen unter anderem durch eine Funktion ersetzt werden, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00130001
    Worin X Schwefel oder Sauerstoff ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aryl;
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl und einem Kation; und
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Alkylamino, Aminoalkyl und Alkylsulfanil.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (mit oder ohne Verdünnungs- oder Trägermittel) zur Verfügung, wobei die Verbindung die Molekularstruktur hat:
    Figure 00140001
    worin R3 -CH2- oder -CH2CH2- ist; und worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyloxy,
    Figure 00140002
    (wobei R4 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl ist; und wobei R7 Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Alkylsulfanyl ist),
    und worin mindestens eines aus R1 oder R2 nicht Hydroxy ist.
  • Wenn die absolute Konfiguration der hierin erörterten Molekularstrukturen nicht im Einzelnen aufgeführt ist, können diese Molekularstrukturen eines oder mehrere sich aus irgendwelchen vorhandenen chiralen Zentren ergebende Stereoisomere einschließen, sie können racemische Gemische einschließen oder sie können optisch aktiv sein. Es hat sich erfindungsgemäß herausgestellt, dass bestimmte Enantiomere der Verbindungen der Erfindung wirksamer als andere bei der Behandlung von mit Östrogen verbundenen Krankheiten und bei der Inhibierung der Aktivierung der Östrogenrezeptoren in gewünschter Weise sind.
  • Sämtliche hierin erörterten Verbindungen haben ein chirales Zentrum an ihrem Kohlenstoffatom Nr. 2. Es hat sich herausgestellt, dass die wirksamsten Stereoisomere unter den Antiöstrogenen der Erfindung diejenigen sind, welche die gleiche absolute Konfiguration an ihrem chiralen Kohlenstoffatom Nr. 2 aufweisen wie EM-652, das rechtsdrehende Enantiomer des folgenden Antiöstrogens:
    Figure 00150001
    (+)7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl-2H-benzopyran.
  • Bevorzugte Stereoisomere haben immer die gleiche absolute Konfiguration an ihren Kohlenstoffatomen Nr. 2 wie EM-652, müssen jedoch nicht notwendigerweise rechtsdrehend sein, wenn irgendwo anders in ihrer Molekularstruktur ein zweites chirales Zentrum erscheint. Wenn jedoch nur ein einziges chirales Zentrum vorhanden ist, wird das bevorzugte Enantiomer rechtsdrehend sein. Bevorzugte Arzneimittelvorläuferformen, die ein zweites chirales Zentrum in einem Teil der Molekularstruktur einschließen, der in vivo entfernt wird, haben immer noch die gleiche bevorzugte absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 wie sie EM-652 hat. Auf diese Weise schließen die aktiven Formen, zu denen sich die Arzneimittelvorläufer in vivo umformen, das zweite chirale Zentrum nicht ein, und sie sind rechtsdrehend (auch in Fällen, in denen die Arzneimittelvorläuferform wegen ihres zeitweiligen zweiten chiralen Zentrums linksdrehend sein könnte). Um zu überprüfen, dass ein bestimmtes optisch aktives Molekül von der bevorzugten absoluten Konfiguration ist, kann die Ebene der Lichtpolarisation mit im Stand der Technik wohlbekannten Mitteln bestimmt werden. Wenn es andere chirale Zentren in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelvorläuferform gibt, sollten die Arzneimittelvorläufer zuerst durch ein im Stand der Technik bekanntes schonendes Verfahren in ein aktives Molekül überführt werden, um nicht zu racemisieren oder das verbleibende chirale Zentrum des aktiven Moleküls zu invertieren (beispielsweise Beispiel 8), oder in anderer Weise chirale Zentren außer dem am Kohlenstoffatom Nr. 2 abzuspalten, bevor die Drehung von polarisiertem Licht durch den Vergleich erhaltener Wirkstoffe gemessen wird. Wenn diese Drehung einen rechtsdrehenden Wirkstoff (nach der Entfernung jedes zweiten chiralen Zentrums, das in der Arzneimittelvorläuferform existiert haben könnte) anzeigt, dann liegen sowohl die Arzneimittelvorläuferform wie auch die entstehende aktive Form in der bevorzugten absoluten Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 vor.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen schließen einen Stickstoffheteroring ein. In einigen, aber nicht in allen Ausführungsformen werden Salze eingesetzt, in denen das Stickstoffatom des Heterorings ein mit einem pharmazeutisch verträglichen Säureanion verbundenes geladenes quaternäres Stickstoffatom ist. Die Erfindung betrifft auch Salz-Komplexe, in denen das Stickstoffatom des Heterorings nicht die einzige geladene „Salz"-Position in der gesamten Molekularstruktur ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind optisch aktiv und haben die absolute Konfiguration von EM-652 am Kohlenstoffatom Nr. 2 (überprüfbar durch Extraktion des Salzes unter basischen Bedingungen, wodurch man zu einer freien Base mit nur einem chiralen Zentrum am Kohlenstoffatom 2 gelangt, deren absolute Stereochemie dann durch Überprüfen der gewünschten rechtsdrehenden optischen Aktivität verifiziert werden kann).
  • Wenn sie auf systemische Art verabreicht werden, schließen bevorzugte Verwendungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der Erfindung ein, sind aber nicht beschränkt auf Brustkrebs, Endometriumkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Endometriose, Uterusfibrom, Pubertas praecox und gutartige Prostata-Hyperplasie. Andere Östrogen-sensitive Krankheiten, deren Ausbruch oder Fortschreiten durch Östrogenwirkung unterstützt wird, können günstig auf Behandlung in Übereinstimmung mit der Erfindung reagieren.
  • Insbesondere während des frühen Verlaufs der Behandlung wird es bevorzugt, gelegentliche Blutproben zu entnehmen und die Dosierung je nach Bedarf zu verändern, um die Serumkonzentration des Wirkstoffes der Erfindung oder der Summe der Wirkstoffe (wenn mehr als einer verabreicht wird) zwischen etwa 0,2 μg/ml und 10 μg/ml zu halten. Je nach der am Patienten beobachteten Reaktion, kann der behandelnde Klinikarzt entscheiden, diese Zielkonzentration zu ändern.
  • Erfindungsgemäß verabreichte Verbindungen werden vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise 0,05 bis 1,0 mg/kg) verabreicht, wobei 5 mg pro Tag, insbesondere 10 mg pro Tag in zwei gleich verteilten Dosen für eine Person mit durchschnittlichem Körpergewicht bei oraler Verabreichung bevorzugt werden, oder in einem Dosierungsbereich von 0,003 bis 3,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise 0,015 bis 0,3 mg/ml) verabreicht, wobei 1,5 mg pro Tag, insbesondere 3,0 mg pro Tag in zwei gleich verteilten Dosen für eine Person mit durchschnittlichem Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung (das heißt intramuskuläre, subcutane oder percutane Verabreichung) bevorzugt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger zusammen verabreicht, wie nachfolgend beschrieben.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen therapeutisch wirksame Mengen von mindestens einer der hierin erörterten Verbindungen, wobei ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger mit dem/den Wirkstoff(en) eingeschlossen ist. Die Konzentration des Wirkstoffes (welcher Ausdruck die hierin erörterten Arzneimittelvorläufer einschließt) in dem Verdünnungsmittel oder Träger kann je nach den bekannten Verfahren schwanken, wobei sie von der Art der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung unabhängig ist.
  • Eine zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzung kann vorzugsweise mindestens einen hierin beschriebenen Inhibitor der Aktivität von Sexualsteroiden einschließen, wobei die Gesamtkonzentration aller derartigen Inhibitoren in der pharmazeutischen Zusammensetzung von etwa 0,2% bis etwa 95% der Zusammensetzung (in Gewicht, bezogen auf die Gesamtmenge) beträgt, und vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 10%. Ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, zum Beispiel Stärke oder Milchzucker, mit oder ohne Tartrazin, wird vorzugsweise eingeschlossen.
  • Bei Zubereitung für parenterale Injektion wird ein Inhibitor der Aktivität von Sexualsteroiden vorzugsweise in einer Konzentration zwischen etwa 0,5 mg/ml und etwa 100 mg/ml (vorzugsweise etwa 1 mg/ml bis etwa 5 mg/ml) einem Träger zugesetzt, der vorzugsweise mindestens eines aus physiologischer Kochsalzlösung, Wasser, wässrigem Ethanol, wässrigem Dimethylsulfoxid und Öl umfasst.
  • Eine zur kontinuierlichen parenteralen Verabreichung geeignete Zusammensetzung enthält vorzugsweise einen Träger und ein erfindungsgemäßes Antiöstrogen in einer Konzentration, die ausreicht, dass bei der verwendeten Volumendurchflussgeschwindigkeit täglich etwa 0,5 mg bis etwa 500 (vorzugsweise 2,5 bis 50) mg des Antiöstrogens pro 50 kg Körpergewicht eingeführt werden. Der Volumendurchfluss sollte sich folglich mit der Konzentration verändern, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Bei höheren Konzentrationen wird weniger Volumendurchfluss benötigt und bei niedrigeren Konzentrationen mehr.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Endung in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren für verzögerte Freisetzung zubereitet werden. Diese Zubereitungen für verzögerte Zusammensetzung werden vorzugsweise in einer für entweder orale, intramuskuläre oder subcutane Verabreichung geeigneten Weise hergestellt. Die Verbindungen können auch mittels eines transdermalen Pflasters in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren verabreicht werden. Diese Zubereitungen für verzögerte Freisetzung müssen erfindungsgemäß zubereitet werden, um von etwa 0,5 bis 500 mg (vorzugsweise 2,5 bis 50 mg) des Antiöstrogens pro 50 kg Körpergewicht pro Tag einzuführen.
  • Nachstehend werden einige Flussdiagramme, Beschreibungen und Veranschaulichungen einer Anzahl von bevorzugten Syntheseschemata für bestimmte bevorzugte Verbindungen erfindungsgemäß dargelegt. Die nachstehend dargelegten Schritte werden lediglich als Beispiele dargelegt. Die Fachleute werden leicht alternative Synthesewege und Abänderungen erkennen, die geeignet sind, eine Vielfalt an erfindungsgemäßen nützlichen Verbindungen herzustellen.
  • Beispiele von Synthesen von bevorzugten Inhibitoren der Wirkung von Sexualsteroiden
  • Instrumentierung
  • Die IR-Spektren hierin wurden auf einem Perkin-Elmer Spektrophotometer der Serie 1600 FT-IR aufgenommen. NMR-Spektren der Protonen wurden auf einem AC-F 300 Gerät von Bruker aufgenommen. Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett eines Dubletts; t, Triplett; q, Quadruplett; und m, Multiplett. Die chemischen Verschiebungen (δ) wurden auf Chloroform bezogen (7,26 ppm für 1H und 77,00 ppm für 13C) und wurden in ppm ausgedrückt. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur auf einem Jasco DIP 360 Polarimeter gemessen. Massenspektren (MS) wurden auf einem V. G. Micromass 16F -Gerät erhalten. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf 0,25 mm Kieselgel 60F254 Platten (E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland) durchgeführt. Für die Flash-Chromatographie wurde Merck-Kieselgel 60 (Maschengröße 230–400 nach A.S.T.M.) verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, wurden Ausgangsmaterial und Reaktionspartner im Handel beschafft und als solche oder mittels Standardmitteln gereinigt verwendet. Alle gereinigten und getrockneten Lösemittel und Reaktionspartner wurden unter Argon aufbewahrt. Wasserfreie Reaktionen wurden unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wobei der Versuchsaufbau unter Argon zusammengebaut und gekühlt wurde. Organische Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, auf einem Rotationsverdampfer und unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Liste der Abkürzungen
  • DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran
    EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
    HPLC Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
    PTSA p-Toloulsulfonsäure
    THF Tetrahydrofuran
    THP Tetrahydropyranyl
    TMS Tetramethylsilyl
  • BEISPIEL 1 (Vergleichsbeispiel)
  • Synthese von 7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl-2H-benzopyran (EM-343)
  • SYNTHESE A (Diese Synthese wird nachstehend in Schema 1 beschrieben)
  • SCHEMA 1
    Figure 00210001
  • Die vorhergehende Synthese wurde folgendermaßen durchgeführt:
  • Triphenol 3
  • Eine Suspension von Resorcin 1 ((89,2 g, 0,810 mol) und der Säure 2 (135,4 g, 0,890 mol) (beide Verbindungen sind bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis. erhältlich) in Bortrifluorid-Etherat (300 ml) und Toluol (240 ml) wurde bei 100°C 3 Stunden lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstandene Suspension wurde über Nacht mit 12% wässriger Natriumacetatlösung (400 ml) gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit destilliertem Wasser (2 × 1 Liter) und 12% wässriger Natriumacetat (400 ml) gewaschen. Der Festkörper wurde sodann mit 12% wässriger Natriumacetat (1,2 Liter) über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit destilliertem Wasser (500 ml) gewaschen und umkristallisiert (Ethanol/Wasser; 0,75 : 3 l), wobei das Triphenol 3 erhalten wurde (160,2 g, 81%), das eine Woche lang unter Vakuum getrocknet wurde. (Schmelzpunkt 180–185°C).
  • Ditetrahydropyranylether 4
  • Eine Suspension von Triphenol 3 (164 g, 0,672 mol) in 3,4-Dihydro-2H-pyran (600 ml) (bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis. erhältlich) wurde bei 0°C mit p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2 × 10 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 0°C und sodann nach Entfernen des Eisbades 1 Stunde lang gerührt (die Reaktion wurde mittels TLC überwacht; p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde zugesetzt, bis Ausgangsmaterial und Monotetrahydropyranylether verschwunden waren). Das Gemisch wurde dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (250 ml) und Ethylacetat (1 Liter) behandelt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Die rohe Verbindung wurde mit Hexanen (3 Liter) unter Rühren zerstoßen. Die entstandene Suspension wurde 5 Stunden lang bei 0°C und dann bei –20°C 18 Stunden lang stehen gelassen. Der Festkörper wurde filtriert und wieder unter Rühren 1 Stunde lang mit Hexanen (1 Liter) behandelt, um die Verbindung 4 zu ergeben, die filtriert und getrocknet wurde (190 g, 69%), Schmelzpunkt 109-112°C; 1H-NMR δ (300 MHz: CDCl3), 1,5–2,1 (12H, m, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 3,55–3,65 (2H, m, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 3,75–3,95 (2H, m, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 4,16 (2H, s, Ph-CH2-C=O), 5,40 (1H, t, J = 3Hz, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 5,49 (1H, t, J = 3Hz, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 6,55 (1H, dd, J = 2,5 Hz und 8,5 Hz, CH phenyl), 6,61 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH phenyl), 7,03 und 7,17 (2H, AB-System, J = 8,5 Hz, CH phenyl), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH phenyl), 12,60 (1H, s, PhOH).
  • Amin 7
  • Eine Lösung von Ditetrahydropyranylether 4 (150 g, 0,364 mol), 4-Hydroxybenzaldehyd 5 (46 g, 0,377 mol, erhältlich von Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) (4-Hydroxybenzaldehyd wurde mit Aktivkohle behandelt und mit destilliertem Wasser umkristallisiert) und Piperidin (11 ml) in Benzol (3,7 Liter) wurde gerührt und mit einem Dean-Stark-Apparat 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die rohen Zwischenprodukte, 1-(2-Chlorethyl)-piperidinmonohydrochlorid 6 (80 g, 0,435 mol) Caesiumcarbonat (282 g, 0,866 mol) und destilliertes Wasser (50 ml) in Aceton (3,7 Liter) wurden mechanisch gerührt und 19 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Aceton gewaschen (100 ml). Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, um den Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (10 Liter) (Ethylacetat, dann Ethylacetat: Methanol; 9 : 1) gereinigt wurde, um die Verbindung 7 zu ergeben (148 g, 65%).
  • EM-343
  • Zu einer Lösung des Amins 7 (200 g, 0,319 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 Liter) wurde bei –78°C 45 Minuten lang unter Argon Methyllithium (1,4 M Lösung in Ether, 685 ml, 0,959 mol, erhältlich bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) zugesetzt. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde wieder auf –78°C abgekühlt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (1 Liter) behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 1 Liter). Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in zwei Teile geteilt und folgendermaßen behandelt: Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäure (1,6 Liter) und destilliertem Wasser (0,2 Liter) gelöst und 30 Minuten lang unter einem Strom von Argon bei 90°C erwärmt, wonach er zu Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck abgedampft wurde, um den Rückstand zu ergeben, der mit 15% wässrigem Natriumcarbonat (900 ml) basisch gemacht wurde. Dekantieren ergab das Rohprodukt, das dann mit einem Gemisch von 15% wässrigem Natriumcarbonat (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) 30 Minuten lang gerührt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert (500 ml). Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 15% wässrigem Natriumcarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (6 Liter) (Dichlormethan: Ethanol; 9 : 1) gereinigt wurde, um EM-343 zu ergeben (7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (44 g, 60%): 1H NMR δ (300 MHz : CD3OD), 1,46 (2H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,60 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,02 (3H, s, CH3-C=C), 2,56 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,76 (2H, t, J = 5Hz, O-CH2CH2-N), 4,06 (2H, t, J = 5Hz, O-CH2-CH2-N), 5,77 (1H, s, O-CH-Ph), 6,12 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH Phenyl), 6,35 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8Hz, CH Phenyl), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH Phenyl), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH Phenyl), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH Phenyl), 7,12 (1H, d, J = 8Hz, CH Phenyl), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH Phenyl). 13C NMR δ (75 MHz, CD3OD), 160,0, 159,3, 157,5, 154,6, 133,2, 131,6, 130,5, 125,8, 118,7, 116,1, 115,2, 109,2, 104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3, 24,9, und 14,9; IR (CHCl3) νmax cm–1: 3330, 1607, 1508 und 1231. Massenspektroskopie: M+ 457.
  • SYNTHESE B, eine alternative Synthese von EM-343 (Diese Synthese wird in den nachstehenden Schemata 2 und 3 beschrieben)
  • Die vorgenannte Synthese wurde folgendermaßen durchgeführt:
  • Aldehyd 9
  • Diese Herstellung wird nachfolgend in Schema 2 dargestellt.
  • Figure 00240001
  • Eine Suspension von 4-Hydroxybenzaldehyd 5 (10,0 g, 0,0819 mol), Kaliumcarbonat (22,6 g, 0,164 mol), und 1-(2-Chlorethyl)piperidin 8 (18,1 g, 0,123 mol), hergestellt mit 65% Ausbeute aus 100 g 1-(2-Chlorethyl)piperidin-monohydrochlorid 6, wurde in wasserfreiem DMF (40 ml) 16 Stunden lang bei 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in destilliertes Wasser gegossen (200 ml) und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 150 ml). Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Öl (18 g) wurde unter Vakuum destilliert [Lit. (Hugues et al., J. Med. Chem. 7, 511, 1964); bp. 147–148°C (0,05 mm Hg)], um ein gelbes Öl zu ergeben (15,7 g, 82%), das nach Stehen orange wurde.
  • SCHEMA 3
    Figure 00250001
  • Gemisch der Amine 7 und 10 (diese Herstellung wird vorstehend in Schema 3 gezeigt).
  • Eine Lösung von Ditetrahydropyranylether 4 (5,00 g, 0,0121 mol), Aldehyd 9 (2,92 g, 0,0125 mol) und Piperidin (0,36 ml, 0,0036 mol) in Toluol (120 ml) wurde gerührt und mit einem Dean-Stark-Apparat 48 Stunden lang unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die rohen Zwischenprodukte wurden in Methanol (400 ml) aufgelöst, mit Natriumacetat (49 g, 0,60 mol) behandelt, gerührt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann zu Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) und destilliertem Wasser (500 ml) behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 100 ml), und die vereinigte organische Phase wurde mit destilliertem Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Die rohen Produkte wurden durch eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat, dann Ethylacetat: Methanol; 9 : 1) gereinigt, um ein Gemisch der Amine 7 und 10 zu ergeben (6,8 g, 97%) (Schmelzpunkt 78–85°C).
  • EM-343 (diese Herstellung wird vorstehend in Schema 3 gezeigt).
  • Zu einer Lösung der Amine 7 und 10 (73,0 g, 126 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 Liter) wurde 5 Minuten lang unter Argon bei –40°C eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether, 210 ml, 630 mmol) (Bildung eines leichten Niederschlages) zugesetzt. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 3 Stunden zu Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde wieder bei –40°C abgekühlt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (1 Liter) und destilliertem Wasser (500 ml) behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 1 Liter). Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäure (1,05 Liter) und destilliertem Wasser (117 ml) gelöst und in 45 Minuten unter einem Strom von Argon von 23°C auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck abgedampft (ein Viertel des Ausgangsvolumens), um den Rückstand zu ergeben, der mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (550 ml) behandelt wurde (Gummi-Bildung). Dekantieren ergab das Rohprodukt, das dann mit einem Gemisch von gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (400 ml) und Ethylacetat (600 ml) 15 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung gerührt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert (500 ml). Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (200 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan: Ethanol; 9 : 1) gereinigt wurde, um EM 343 mit 62,5% Ausbeute zu ergeben.
  • BEISPIEL 2
  • Isolierung von (+)-7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-652).
  • Die Trennung der Enantiomere von EM-343 (209 g) (siehe nachstehendes Schema 4) wurde in mehreren Durchgängen in der 10 × 50 cm Säule Daicel Chiralpak® ADTM (erhältlich bei Chiral Technologies, Inc., Extons, P. A.) bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Eluent war Hexan/Ethanol/ Diethylamin: 80/20/0,02 (an Volumen). Die Endprodukte wurden durch Abdampfen bei 40°C unter Vakuum getrocknet. Die Enantiomer-Reinheit wurde mittels analytischer HPLC unter Verwendung einer Daicel Chiralcel ADTM Säule (erhältlich bei Chiral Technologies, Inc., Extons, P. A.) bei Raumtemperatur und UV-Detektion bei 254 nm geprüft. Das Eluent war Hexan/Ethanol/Diethylamin: 80/20/0,2, bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. In der Reihenfolge der Elution wurde erhalten:
  • Fraktion 1 (erste eluierte Fraktion)
  • (+)-7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-652), (92 g, 99,4% ee): 1H NMR δ (300 MHz : DMSO-d6), 1,33 (2H, m, cyclo-Ν-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2), 1,44 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,00 (3Η, s, CH3-C=C), 2,35 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,56 (2Η, t, J = 5,8 Hz, O-CH2-CH2-N), 3,94 (2H, t, J = 5,8 Hz, O-CH2-CH2-N), 5,87 (1H, s, O-CH-Ph), 6,06 (1H, d, J = 2,4 Hz, CH Phenyl), 6,31 (1H, dd, J = 2,4 Hz und 8,5 Hz, CH Phenyl), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz, CH Phenyl), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH Phenyl), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz, CH Phenyl), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH Phenyl), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH Phenyl); 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6), 158,4, 158,1, 156,3, 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 124,8, 124,4, 116,6, 115,0, 114,3, 108,1, 103,1, 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 und 23,9; IR (CHCl3) νmax cm–1: 3372, 1609, 1508, und 1238; [α]D 28 + 129° (c = 1,46 THF).
  • Fraktion 2
  • (–)-7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-651) (96 g, 98,4% ee) [α]D 26-127° (c 1,08, THF)
  • SCHEMA 4
    Figure 00280001
  • BEISPIEL 3
  • Trennung der Enantiomeren von EM-343 durch chemische Aufspaltung.
  • Eine Lösung von (1S)-(+)-10-Kampfersulfonsäure (446 mg, 2,00 mmol) in Methanol (20 ml) wurde einer Lösung von EM-343 (918 mg, 2,00 mmol) in Methanol (5 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur einen Tag lang und bei –20°C zwei Tage lang stehen gelassen. Es wurde von Zeit zu Zeit gekratzt, um die Kristallisation zu fördern. Die Kristalle wurden filtriert, mit einem Minimum an Methanol gewaschen, getrocknet und die spezifische Drehung wurde gemessen ([α]D 25 + 41°, Methanol) um 507 mg Salz zu ergeben. Die Kristalle wurden wenn nötig ein oder zweimal in einem Minimum heißen Methanols umkristallisiert, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend, um 100 mg Salz zu ergeben ([α]D 25 + 99°, Methanol). Mutterlaugen ergaben zusätzliche 129 mg Salz ([α]D 25 + 115°).
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von (+)-7-Pivaloyloxy-3-(4'-pivaloyloxyphenyl)-4-methyl-2(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-800).
  • SCHEMA 5
    Figure 00290001
  • Die vorstehende Synthese wird folgendermaßen durchgeführt.
  • Eine Lösung von EM-652 (aus Schema 4) ((+)-7-Hydroxy-3-(4'hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (30,8 g, 67,3 mmol) und Triethylamin (23,3 ml, 0,168 mol) in Dichlormethan (685 ml) wurde mit Trimethylacetylchlorid (18,1 ml, 0,147 mol, erhältlich bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) bei 0°C unter Argon behandelt. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 Liter) behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 × 1 Liter). Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (3 Liter) (Ethylacetat: Hexan 1 : 1 zu Ethylacetat) gereinigt wurde, um nach Umkristallisation (Isopropanol 2,5 Liter), EM-800 (37,6 g, 79%) Schmelzpunkt 167–169°C, [α]D 25 + 87,0° (c = 1,0, CH2Cl2) zu ergeben; 1H NMR β (300 MHz: CDCl3): 1,31 und 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, cyclo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,58 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CN2-), 2,07 (3H, s, CH3), 2,47 (4H, t def, cyclo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,72 (2H, t, J = 6,0 Hz, -N-CH2-CH2-O-), 4,03 (2H, t, J = 6,0 Hz, -N-CH2-CH2-O-), 5,85 (1H, s, OCH), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz, CH phenyl), 6,64 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz, CH phenyl), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz, CH phenyl), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz, CH phenyl); 13C NMR δ (75 MHz: CDCl3): 177,0, 176,7, 159,0, 152,8, 151,6, 150,1, 136,0, 130,8, 130,7, 130,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1, 121,3, 114,5, 113,9, 109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1, 27,1, 26,0, 24,2, 14,7; IR (CHCl3) νmax cm–1: 2938, 1746, 1608, 1508, 1125; analytisch berechnet für C39H47NO6: C, 74,85; H, 7,57; N, 2,24; gefunden: C, 74,67; H, 7,58; N, 2,34.
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von 7-Pivaloyloxy-3-(4'-pivaloyloxy phenyl)-4-methyl-2-(4''(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-762).
  • Die Vorgehensweise war die gleiche wie die in Beispiel 4 beschriebene Synthese von EM-800, außer dass an Stelle der als EM-652 bezeichneten optisch reinen Version eine racemische Version von EM-343 verwendet wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von 7-Pivaloyloxy-3-(4'-pivaloyloxy phenyl)-4-methyl-2-(4''(2'''-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-810).
  • Die Vorgehensweise war die gleiche wie die in den Beispielen 1 und 5 beschriebene Synthese von EM-762, außer dass 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-monochlorid an Stelle von Verbindung 6 verwendet wurde.
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von (+)-7-Acyloxy-3-(4'-acyloxyphenyl)-4-methyl-2-(4''(2'''-piperidinoethoxy)phenyl-2H-benzopyran.
  • Die Vorgehensweise ist die gleiche wie die in Beispiel 4 beschriebene Synthese von EM-800, außer dass an Stelle von Trimethylacetylchlorid andere Acylhalogenide (ausgewählt in Abhängigkeit von den gewünschten 7 und 4'-Substituenten in dem Produkt) verwendet wurden.
  • BEISPIEL 8
  • Umformung von EM-661 in EM-652. (Ein Beispiel der Umformung eines Arzneimittelvorläufers in seine aktive Form, das heißt die Form die sich in vivo ergibt, und die aktive Form kann danach beispielsweise mit dem Polarimeter auf die richtige optische Drehung (+) geprüft werden, die auf die erwünschte absolute Konfiguration an dem chiralen Kohlenstoffatom 2 hinweist).
  • Zu einer Lösung von EM-661 (22,5 mg, 0,034 mmol) in wasserfreiem THF (1,0 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei –78°C eine 1,5 M Lösung von Methyllithium in Diethylether (0,155 ml, 0,24 mmol) zugesetzt und die Lösung wurde 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter NH4Cl (2 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser (2 ml) und Ethylacetat (5 ml) behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 5 ml) und die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockenheit abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Gemischen von Ethanol und Methylenchlorid (0 : 100 bis 1 : 9) als Eluent auf Silicagel chromatographiert und EM-652 (15,5 mg) wurde in 100% Ausbeute erhalten. Andere Carbonsäureester-Arzneimittelvorläufer können in einer analogen Weise umgeformt werden.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung der Monopivalate von EM-343
  • Diese Herstellungen werden in den Schemata 6 und 7 beschrieben.
  • Figure 00320001
  • Gemisch von Monopivalaten von EM-343.
  • Eine Suspension von EM-343 (aus Schema 1) (7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (114,4 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (43,6 μl, 0,313 mmol) in Dichlormethan (3,0 ml) wurde mit Trimethylacetylchlorid (33,9 μl, 0,275 mmol, bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis. erhältlich) 20 Minuten lang unter Argon bei –78°C behandelt. Das Kältebad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 90 Minuten bei Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (5 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (reines Dichlormethan bis 7% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, um 52 mg (34% Ausbeute) eines Gemisches der Verbindungen 11 und 12 zu ergeben.
  • Silylierung des Gemisches der Monopivalate von EM-343
  • Ein Gemisch der Verbindungen 11 und 12 (50,2 mg, 0,093 mmol), Imidazol (7,6 mg, 0,11 mmol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (15,4 mg, 0,102 mmol, bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis. erhältlich), in wasserfreiem DMF (1,0 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden und 20 Stunden wurden Imidazol (22,9 mg) und t-Butyldimethylsilylchlorid (46,2 mg) hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde das Gemisch mit destilliertem Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 × 5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (reines Dichlormethan bis 3% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, um das Gemisch der Verbindungen 13 und 14 zu ergeben (50 mg, 82% Ausbeute). Dieses Gemisch wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer 6 m C-18 NOVA-PAK Säule, 60A (40 × 100 mm, erhältlich bei Waters, Mississauge, Ont. Canada) und eines UV-Detektors bei 214 nm getrennt. Das Eluent war ein Gemisch (90 : 10) der Lösung A (10 mM Ammoniumacetat in Methanol) und der Lösung B (10 mM 5 Ammoniumacetat in Wasser) bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 13,0 ml/min. Der erste eluierte Peak war, nach Abdampfen des Lösemittels, die Verbindung 14 und der zweite war die Verbindung 13.
  • SCHEMA 7
    Figure 00340001
  • EM-829 (Diese Herstellung wird vorstehend in dem Schema 7 beschrieben).
  • Eine Lösung der Verbindung 14 (8,4 mg) in 10% HCI in THF (1 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde mit 10% Natriumcarbonatlösung (4 ml) und Ethylacetat (4 ml) behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (4 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (4 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (reines Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, um EM-829 (7-Hydroxy-3-(4'-pivaloyloxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (2,7 mg) zu ergeben; 1H NMR δ (300 MHz: CD3OD): 1,32 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, cyclo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H, m, cyclo-N-CH2-CN2-CH2-CH2-CH2-), 2,05 (3H, s, CH3), 2,54 (4H, t def, cyclo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H; dd, J = 5,5 und 5,7 Hz, -N-CN2-CH2-O-), 4,06 (2H, dd, J = 5,5 und 5,7 Hz, -N-CH2-CH2-O-), 5,82 (1H, s, OCH), 6,13 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH phenyl), 6,36 (1H, dd, J = 2,5 und 8,5 Hz, CH phenyl), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH phenyl), 7,18 (5H, m, CH phenyl).
  • EM-830
  • Auf eine ähnliche Weise wurde EM-830 (7-Pivaloyloxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (3 mg) aus der Verbindung 13 hergestellt; 1H NMR δ (300MHz: CD3OD): 1,30 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, cyclo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H, m, cyclo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,08 (3H, d, J = 0,8 Hz, CH3), 2,54 (4H, m, cyclo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H, t, J = 5,6 Hz, -N-CH2-CH2-O-), 4,06 (2H, t, J = 5,6 Hz, -N-CH2-CH2-O-), 5,87 (1H, s, OCH), 6,37 (1H, d, J = 2,1 Hz, CH phenyl), 6,61 (1H, dd, J = 2,5 und 8,5 Hz, CH phenyl), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz, CH phenyl), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH phenyl), 7,21 (2H, d, J = 8,6 hz, CH phenyl), 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz, CH phenyl).
  • BEISPIEL 10
  • Synthese von 7-Ethyloxycarbonyloxy-3-(4'-ethyloxycarbonyloxy-phenyl)4-methyl-2-(4''-(2'''-piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran) (CS 119)
  • Zu einer gerührten Lösung von EM-343 (250 mg, 0,55 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (130 μl) wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten unter Befolgung der bekannten Vorgehensweise (F. Reben und T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945) tropfenweise Ethylchlorformiat (120 μl) hinzugefügt. Nach 24 Stunden langem Rühren wurden wieder Ethylchlorformiat (120 μl) und Pyridin (130 μl) zugesetzt, um die Reaktion zu vollenden, und dann wurde das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von CH2Cl2: EtOH (9,75 : 0,25) als Eluent gereinigt.
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von 7-Mesyloxy-3-(4'-mesyloxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (CS-120).
  • Die Vorgehensweise war dieselbe wie bei der Synthese von EM-800, die in Beispiel 4 beschrieben ist, außer dass Mesylchlorid an Stelle von Trimethylacetylchlorid und racemisches EM-343 an Stelle von optisch aktivem EM-652 verwendet wurde.
  • BEISPIEL 12
  • Synthese von 7-Hydroxy-3-(4'-ethoxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2''' piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran.
  • Die Synthese dieser Verbindung ist gleich wie die in dem Beispiel 1 beschriebene Vorgehensweise, außer dass 4-Ethoxyphenylessigsäure (erhältlich bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) an Stelle der Säure 2 verwendet wird.
  • BEISPIEL 13
  • Beispiel der Synthese von Salzen der bevorzugten antiöstrogenen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der folgenden Struktur wurden mit dem nachstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert:
    Figure 00360001
  • Unter Bezugnahme auf das nachstehende Schaubild wurde eine Lösung des freien Amins (1 Äquivalent) und der Säure (1 Äquivalent) in dem angezeigten Lösemittel über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgedampft und umkristallisiert, um das gewünschte Salz zu ergeben.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von (+)7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2''' piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran-4',7-natriumsulfat.
  • Zu einer Lösung von Schwefeltrioxid in Pyridin (hergestellt aus 0,4 ml SO3 und 20 ml Pyridin und bei –20°C gemischt) wird bei Raumtemperatur, unter einer Argonatmosphäre, eine Lösung von EM-652 (1,9 g, 4 mmol) in Pyridin (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden lang gerührt und dann werden Wasser (0,8 ml) und Methanol (45 ml) zugesetzt. Durch Zusatz einer methanolischen Lösung von Natriummethylat wird pH 10,5 erhalten und das Gemisch wird dann weitere 7 Stunden lang gerührt, mit einer Lösung von HCI in Methanol neutralisiert, filtriert und bei 55°C abgedampft. Der Rückstand wird in Pyridin aufgelöst und mit Ether ausgefällt, um das Natriumsulfat-Derivat von EM-652 zu erhalten.
  • BEISPIEL 15
  • Synthese von (+)7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2''' piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran-4',7-disulfamat.
  • Natriumhydrid (9 mmol, 60% ige Dispersion) und Sulfamoylchlorid (1 g, 9 mmol) wurden einer gerührten Lösung von EM-652 (1,9 g, 4 mmol) in wasserfreiem DMF bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine kalte gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde weiter durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Gemischen von Hexan, Ethylacetat und Methanol als Eluentien gereinigt.
  • BEISPIEL 16
  • Synthese von (+)7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran-4',7-di(methylphosphonat), Natriumsalz.
  • Einer gerührten Lösung von EM-652 (1,9 g, 4 mmol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise Methylphosphonsäuredichlorid (1,2 g, 9 mmol) (erhältlich bei Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.), in wasserfreiem Pyridin (20 ml) unter Argon bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur erwärmt und das Rühren weitere 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und Wasser (10 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren weitere 12 Stunden lang fortgesetzt. Durch Zusatz einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxid wird pH 10,5 erhalten und das Gemisch wird dann 7 Stunden lang gerührt, mit einer Lösung von HCI in Methanol neutralisiert, und bei 55°C abgedampft. Der Rückstand wird in Pyridin aufgelöst und mit Ether ausgefällt, um das Natriumphosphonat-Derivat von EM-652 zu erhalten.
  • BEISPIEL 17
  • Synthese von (+)-7-Hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(4''-(2'''piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran-4',7-di(methylthiophosphonat), Natriumsalz.
  • Einer gerührten Lösung von EM-652 (1,9 g, 4 mmol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise Methylthiophosphonsäuredichlorid (0,94 ml) (erhältlich bei CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, U.K.) in wasserfreiem Pyridin (20 ml) unter Argon bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren weitere 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und Wasser (10 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren weitere 12 Stunden lang fortgesetzt. Durch Zusatz einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxid wird pH 10,5 erhalten und das Gemisch wird dann 7 Stunden lang gerührt, mit einer Lösung von HCI in Methanol neutralisiert, und bei 55°C abgedampft. Der Rückstand wird in Pyridin aufgelöst und mit Ether ausgefällt, um das Natriumthiophosphonat-Derivat von EM-652 zu erhalten.
  • Andere Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung können mit zu denjenigen in den Beispielen 1–17 analogen Verfahren synthetisiert werden, und die Beispiele 1–17 können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren abgewandelt werden, um andere Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung zu ergeben.
  • Nachstehend werden als Beispiel und nicht als Einschränkung verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung eines bevorzugten Wirkstoffes EM-800 dargelegt. Andere Verbindungen der Erfindung oder Kombinationen davon können an Stelle (oder zusätzlich zu) EM-800 verwendet werden. Die Konzentration und Identität der Bestandteile kann über einen weiten im Stand der Technik bekannten Bereich verändert werden.
  • BEISPIEL 18
  • Zur Injektion geeignete Zusammensetzung
    Figure 00400001
  • BEISPIEL 19
  • Als topische Lotion geeignete Zusammensetzung
    Figure 00410001
  • BEISPIEL 20
  • Als topisches Gel geeignete Zusammensetzung
    Figure 00410002
  • BEISPIEL 21
  • Tablette
    Figure 00420001
  • BEISPIEL 22
  • Gelatinekapsel
    Figure 00420002
  • BEISPIEL 23
  • Als topisches Gel geeignete Zusammensetzung
    Figure 00430001
  • Wirkungskraft der bevorzugten Inhibitoren
  • Die Antiöstrogen-Aktivität einiger bevorzugten Verbindungen wurde unter Verwendung der Zelllinie ZR-75-1 menschlicher Brustkrebszellen gemessen, wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird.
  • Aufrechterhaltung der Zellkulturstämme
  • ZR-75-1 – Zellen (83. Durchgang) wurden von der Kultursammlung Amerikanischer Typ (Rockville, MD) erhalten und routinemässig in phenolrotfreiem RPMI 1640, angereichert mit 1 nM Östradiol („E2"), 2 mM L-glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 15 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure, 100 IU Penicillin/ml, 100 μg Streptomycin/ml und 10% (V/V) fötalem Rinderserum (Hyclone, Logan, UT) unter einer feuchtigkeitserhöhten Atmosphäre von 95% Luft, 5% CO2 bei 37°C kultiviert. Alle Medien und Medienergänzungen wurden von Sigma erworben. Die Zellen wurden wöchentlich durch Behandlung mit einer EDTA (0,2 g/Liter) enthaltenden Pankreaslösung nachgezüchtet. Die für die hierin beschriebenen Experimente verwendeten Zellkulturen waren zwischen den Durchgängen 89 und 94.
  • Messungen der Zeltproliferation
  • Zellen in ihrer logarithmischen Wachstumsphase wurden geerntet, kurz zentrifugiert, und in RPMI 1640 resuspendiert. Die Zellen wurden dann in dreifacher Ausführung in LIMBRO 24-Vertiefung Kulturplatten aus Kunststoff (2 cm2/Vertiefung) plattiert. Weil die Plattierungsdichte die Auswirkung von Hormonen auf das Wachstum von ZR-75-1 Zellen beeinflusst, wurden die Zellen mit einer Dichte von 1 × 104 Zellen/Vertiefung plattiert. Nach 72 Stunden wurde das Medium durch frisches Medium identischer Zusammensetzung ersetzt, außer dass dieses zunehmende Mengen an Inhibitoren (beispielsweise EM-343 (als ein racemisches Gemisch) und EM-652 in 1; EM-612, EM-658 und EM-661 in 2; und EM-762, EM-800 und EM-776 in 3) enthielt, wie längs der X-Achse angezeigt. Kontrollkulturen erhielten nur das Ethanollösemittel. Die Zellen wurden dann bei 37°C 10 Tage lang wachsen gelassen, bei Wechsel des Mediums (von identischer Zusammensetzung) alle 2 Tage. In Abwesenheit von Inhibitoren haben ZR75-1 Zellen in einem 0,1 nM Östradiol (E2) enthaltenden Medium eine Verdoppelungszeit von etwa 48 Stunden.
  • Nach der Behandlung mit E2 und/oder Antiöstrogen wurden die Zellen durch Zusatz von 0,5 ml einer Pancreatinlösung (Sigma) 5–10 Minuten lang bei 37°C geerntet, bevor 0,5 ml RPMI 1640, enthaltend 5% Dextran-beschichtete Aktivkohle/fötales Rinderserum, zugesetzt wurden, um die enzymatische Wirkung zu blockieren. Die Zellanzahl (0,10 ml aliquot) wurde durch Messung des DNA-Gehaltes bestimmt, wie vorher beschrieben (Simard et al., Endocrinology 126: 3223–3231, 1990). Es wurden IC50-Werte, die die Konzentrationen an Antiöstrogenen sind, die benötigt werden, um die Östradiolstimulierte Zellwachstumsvermehrung um 50% zu verringern, berechnet und hierin angegeben. Folglich ist die IC50 um so niedriger, je wirksamer ein Antiöstrogen ist. Wie man aus 1 ersehen kann, hat das rechtsdrehende Enantiomer von EM-343, nämlich EM-652, eine bessere Wirksamkeit als racemisches EM-343 auf das Wachstum der menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen, indem der IC50-Wert von EM-652 2-fach niedriger ist als für EM-343 (2,4 × 10–10M gegenüber beziehungsweise 1,1 × 10–10M).
  • Wie man aus 2 ersehen kann, hat auch das rechtsdrehende Enantiomer EM-661 eine bessere Wirksamkeit als racemisches EM-612 auf das Wachstum der menschlichen ZR-75-1 Brustkrebszellen. Das linksdrehende Enantiomer EM-658 hat nur eine schwache Wirksamkeit, indem die IC50 von EM-658 mehr als 69-fach höher ist. In 3 ist das rechtsdrehende Enantiomer EM-800 ebenfalls wirksamer als das racemische EM-762 und das linksdrehenden Enantiomer EM-776 hat nur eine schwache Wirksamkeit.
  • Die Antiöstrogen-Wirkung in vivo der bevorzugten Antiöstrogene wurde gemessen, indem die Fähigkeit einer Prüfverbindung bestimmt wurde, die östradiolinduzierte Stimulation des Gebärmuttergewichtes bei erwachsenen weiblichen ovariektomierten Balb/c-Mäusen (Körpergewicht = 19–20 g) zu inhibieren, die fünf Tage nach der Ovariektomie seziert wurden. Die bevorzugten in Ethanol gelösten Antiöstrogene wurden in einer Lösung von Natriumchlorid (9 g/Liter), Gelatine (10 g/Liter), 4% (V/V) Ethanol und 4% Polyethylenglykol (PEG 600) in den angezeigten Konzentrationen in den geeigneten Gruppen oral verabreicht. Eine Dosierung von 0,2 ml der vorstehenden Zubereitung wurde einmal täglich von Tag 3 bis Tag 11 nach der Ovariektomie verabreicht. Östron wurde in einer Dosis von 0,06 μ g in 0,2 ml zweimal täglich injiziert, beginnend bei dem 6. Tag nach der Ovariektomie bis zu einer Gesamtzahl von 12 Injektionen. Nach der Tötung wurden die Uteri schnell entfernt, von Fett und Bindegewebe befreit und gewogen.
  • Wie in 4 gezeigt, werden die Antiöstrogenaktivität von EM-343 (wenn in racemischer Form), seinem rechtsdrehenden Enantiomer EM-652 und seinem linksdrehenden Enantiomer EM-651 als das Mittel ± SEM von Gruppen von 9-10 Mäusen angegeben. EM-652 war um einen Faktor zwei wirksamer bei der Verringerung der östradiolinduzierten Zunahme des Uterusgewichtes als das racemische EM-343 war, während das linksdrehende Enantiomer EM-651 nur eine schwache Wirksamkeit hatte.
  • Wie in 5 gezeigt, werden die Antiöstrogenaktivität von racemischem EM-762, seinem rechtsdrehenden Enantiomer EM-800 und seinem linksdrehenden Enantiomer EM-776 als das Mittel ± SEM von Gruppen von 9-10 Mäusen angegeben. EM-800 war wirksamer bei der Verringerung der östradiolinduzierten Zunahme des Uterusgewichtes als das racemische EM-762. Das linksdrehende Enantiomer EM-776 hatte nur eine schwache Aktivität.
  • Zusätzliche Daten bezüglich der Aktivität werden nachstehend in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargelegt. Die prozentuale Inhibierung wird für verschiedene unter Verwendung der vorstehenden Verfahren geprüfte Verbindungen angegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • TABELLE 2
    Figure 00480002
  • Wo „A–" für das betreffende Anion der Säure AH steht.
  • Figure 00490001
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke und Beschreibungen sind bevorzugte Ausführungsformen, die nur zum Zweck der Veranschaulichung dargelegt werden, und sind nicht als Einschränkungen der vielen Veränderungen gedacht, die die Fachleute bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung, wie durch die Ansprüche definiert, als möglich erkennen werden.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung oder ein weiteres pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Verbindung die Molekularstruktur hat:
    Figure 00500001
    worin A– ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist; worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl und einem Anteil, welcher in vivo umformbar ist zu Hydroxyl; und worin R3 -CH2- oder -CH2CH2- ist.
  2. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, mit der Formel:
    Figure 00500002
  3. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (mit oder ohne Verdünnungs- oder Trägermittel), wobei die Verbindung die Molekularstruktur hat:
    Figure 00500003
    worin R3 -CH2- oder -CH2CH2- ist; und worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Acyloxy,
    Figure 00510001
    (R4 ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl; und R7 ist Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Alkylsulfanyl); und worin wenigstens einer von R1 oder R2 nicht Hydroxy ist.
  4. Die Verbindung oder das Salz nach Anspruch 3, worin mindestens einer von R1 oder R2 ein gehindertes, aliphatisches Acyloxy ist.
  5. Die Verbindung oder das Salz nach Anspruch 3, worin die Verbindung oder das Salz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00510002
    Figure 00520001
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen von jeder der vorangehenden Verbindungen.
  6. Die Verbindung oder das Salz nach Anspruch 3, worin wenigstens einer von R1 und R2 Pivaloyloxy ist.
  7. Die Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Östrogen-sensitiven Krankheit.
  8. Die Verwendung, wie in Anspruch 7 beansprucht, worin die Östrogen-sensitive Krankheit Brustkrebs oder Endometriumkrebs ist.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel und eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6.
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