TW434238B - Anti-estrogen compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition for treating estrogen-sensitive diseases - Google Patents

Anti-estrogen compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition for treating estrogen-sensitive diseases Download PDF

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TW434238B
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Fernand Labrie
Yves Merand
Sylvain Gauthier
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Endorech Inc
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Description

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 發明領域 本發明係两於新穎性類固醇活性抑制劑，例如，具有 有效拮抗作用而大醱不含促效作用之抗雌激素化合物。特 別，某些本發明之較佳具體例係關於某些取代苯并毗喃化 合物，特別某些原體物種及某些立鱧恃異性物種及其用於 治療雌激素敏感性疾病之用途。 發明背景 某些性類固醇相關疾病之治療過程中，要緊地必須大 爲降低或可能時消除某些性類固醇誘生效果。供此目的之 用，希望阻斷受性類固醇剌激的受體位置，同時，也希望 減少作用在此等受體位置之性類固醇可用量。例如 > 交替 或同時投予抗雌激素治療嘗試阻斷雌撖素的產生（例如藉切 除卵巢），因此雌激素可活化受體位置之數量減少。然而， 先前技術胆斷雌檄素產生之方法不足Μ抑制!HI激袤誘生的 功能。確實，卽使完全不存在有性類固醇，但某些受體仍 然可能被栝化。參見Simard及Labrie “凱西芬（keoxifene) 於腦下垂體促性腺受體顯示純抗雌激素活性，” Mol. Cell. Endocrinol, 39:14 卜 144(1985)，待別 144 頁。 因此性類固酵拮抗劑可產生比較單純抑制性類固醇產 生的治療方法更大的治療效果。然而，先前技術拮抗劑經 常對受鼸的親和力不足，某砦拮抗劑雖然可結合受體，但 本身的作用如同促效劑，結果非期望的活化希望遮蔽不被 活化的受體。因此，業界需要有一棰抗tt激素，其可有效阻 斷雌激素受體，同時棰少或無促效作用。化合物之淨效果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐> 裝-----訂L-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ A 4 A7 434238 B7 ____ 五、發明説明（2 ) 受到促效（非期望）及拮抗（期望）活性之影W。Wake ling 及Bowler, "Steroidal Pure Antioestrogens”， J. 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Endocrinol. 112:R7-R10 ( 1987)，據稱某些類固醇衍生物 作用為抗雌檄素。 美國專利4,094,994揭示使用某些抗雌激素可抑制某 些人類乳房腫瘤細胞。 H. Houridsen et al., Cancer Treatn. Rev. 5:131 -141 ( 1978)，揭示一種抗雌激素-塔莫西芬（Taeoxi fen)可 對約30%接受治療的婦女病人鍰解惡化的乳癌。 合併使用抗雌激素塔其西芬及黃體化激素-惲放激素 促效劑-布沙若利（Buserelin)己知也可治療乳癌。例如參 見Klijn et al. J. Steroid Biochero. 420: no. 6B， 1381 (1984)。然而，此等癌症之缓解仍然低而無法接受 Ο 發現某些雌二醇之7α-取代衍生物，例如，7ct-(CH2)1DC0NMeBu取代，具有抗哋激素活性（BowUr et al., 1985； Eur. Patent Application 0138504； Wakeling and Bowler, J. Steroid Biochem. 30: 141-147(1988) 經濟部中失標準局負工消費合作社印製 。亦參見美國專利4,659,516。也曾使用取代（CHa)3S0CsHBF5 (Wakeling et al., Cancer Res. 51:3867-3873, 1991) 0 某些-(CHa ) i n CONMeBu取代化合物亦揭示於美國專利 4,732,912(參見實例 5 及 16)。亦參見 EP Pat. No. 166509 , EP Pat No. 124369> EP Pat. No. 160508 > EP Pat. No. 163416» U.S. Pat. No. 4,760,061, U.S. Pat. No. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2I0X297公釐） 5 434238 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 4,7 5 1, 2 4 0 及 W a k e 1 i ri g A E a n d B 〇 w 1 e r，J , , J , Endocrinol. 112：R7-H10 (1987) 〇
Von Angerer等於“l-(胺基烷基）-2-苯基矧哚作為新 穎純雌撖素拮抗劑” ，J. Med. Che·. 1990; 33:2635-2640紂論其它抗雌撤素。美國專利4,094,99 4據稱使用某 些抗雌激素可抑制某種人類乳房腫瘤細胞。亦參見DE 3821148 ° A. Saeed et al., J. Med. Chea. 33:3210-3216, 1990; A.P. Sharina et al,, J. Med. Chen. 33:3216-3222 and 3222-3229 ( 1990)描述某些具有如下分子結構式 之2, 3-二芳基-2H-1-苯并吡喃類似物之合成及生物活性：
其係用作抗雌激素。N. Durani et al., J. Med. Chem. 32 :1700-1707 (1989)描述苯并呋喃及三芳基呋喃類似物作 為抗雌檄素之合成及生物话性。 申請人於前案中（國際販本，今日公告為W0 93/10741) 揭示一類改良的雌檄素活性抑制劑，包含抑制劑EM-343， 亦即7-羥-3-(4’-羥苯基）+甲基-2-(4”-（2”’_六氬吡啶 基乙氧）苯基-2H-苯并吡喃及其原體。本發明部分係關於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ----------裝----訂-e------線 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 6 五、發明説明（4) A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 特殊類型笨并Ptt喃抗雌激素，而部分係關於某些改質苯并 吡喃抗雌激素，全部皆可提供進一步改良恃性。今曰發現 某些EM-343原體可提供持別有效的優點。EM-343可呈兩種 對映異構物或二者混合物。今日發現兩種對映異構物中， 一種比另一種更有效。更有效的對映異構物及原體亦展本 發明之主題。 活性藥物衍生物其經由活體內酶催反應或自發反應轉 形為栝性藥物爲已知（參見H. Bundgaard原體之設計及應 用。藥物設計及開發教科書；编者P. Krogsgaard-Larsen 及 H. Bundgaard; Harwood Academic Publishers GiifH, Chur，瑞士，1991，pp. 113-191)。類固醇条列中例如 Druzgala et al, (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149-154，1991)描述糖皮質固醇原體。Bodor等於美 國專利申請案4,213,978及德國專利公告申請案DE 29 48 733揭示助孕酮之睡唑啶衍生物作為局部用藥之用途。tt 激素及黃體素之原體衍生物之經皮吸收由Friend DR報告 於Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol.7(2), pp.149-186, 1990 ° 發明目的 本發明之目的係提供可降低雌激素受體活化作用之化 合物及組成物*包含某些原體及旋光性物種。 本發明之另一目的係提供對雌激素受體具有良好親和 力，但對此等受體大體不具有不期望的促效活性且大體缺 乏激素活性之非類固醇抗雌激素。 ----------裝----1^_訂_卜-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠} 7 A7 B7 五、發明説明（5) 本發明之另一目的係提供可用於治療雌激素相關疾病 (例如疾病的發作或進展可由雌激素受體活化作用幫忙之 疾病）之治療化合物及組成物。此等疾病包含但非僅限於 乳癌，子宮癌，卵巢癌，子宮内膜炎，子宮纗維瘤，早熟 發身期及良性攝護腺肥大。 另一目的係提供容易合成及純化，具有良好生物有效 性，且具有良好儲存安定性，同時容易於活體内轉化成所 需栝性成分之原髑。 發明概述 前述及其它目的可藉由此處討論之化合物*其κ藥組 成物，利用本發明化合物（或含有該等化合物之轚藥組成 物）治療性類固醇相關疾病而提供。例如乳癌、子宮內膜 癌及其它tt激素相闕疾病，其發作或惡化受到I*激素活性 幫肋之疾病，相信使用本發明化合物組成物治療，可產生 有利反應。 一値具體例中*本發明提供化合物或其8_可接受性 鹽，該化合物具有如下分子結構式： ----------裝------^訂l·-----線 (請先閱讀背面·V注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N R3 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格U10 X 297公釐） 8 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 434238 A7 B7 五、發明説明（6) 其中R1及R2分別選自羥基及於活體内可轉成羥基之部 分； 其中 R3 為-CH2-或-CHZCH2-:及 其中該化合物或鹽包含大於50% (相對於全部立體異 構物重量比）立體異構物具有於光學中心2號碳之絕對組 態與EM-652相同*與EM-652之光學中心2號碩之絕對組態 相同。 較佳化合物於2號碳具有EM 652 (( + )-7-羥-3-(4’_羥 苯基）-4-甲基-2-(42”’-六氫吡啶基乙氧）苯基>-2H-苯 并吡喃）於2號碳之相同的絕對組態。 另一具體例中，本發明提供化合物或其8_可接受性 鹽，該化合物具有分子結構式：
其中爲®第可接受性酸之陰雛子； 其中R1及R2分別選自羥基及於活體内可轉成羥基之部 分；及 其中 R3 為-CHz-或-CHsCHa-。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2 ] 0 X 2?7公釐） ---------裝-----卜訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4238 A7 B7
152 v 五、發明説明（7 另一具體例中*本發明提供化合物或其K藥可接受性 鹽，該抑制劑具有分子結構式·‘ .N R3 其中R3為-CHe-或-CH2CH2-;及其中Ri及R*之至少一 者為於活體内可轉成羥基之部分。 另一具體例中，本發明提供具有如下分子結構式之旋 光性化合物： N, 或其可接受性鹽。 另一具醱例中，本發明提供具有如下分子結構式之旋 光性化合物：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） ----------裝------^訂l·-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 10 A7 B7 五、發明説明（8 ) 或其酱藥可接受性鹽。 另一具體例中，本發明提供具有如下分子結構式之旋 光性化合物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ V--N. EM-800 或其酱藥可接受性鹽。 另一具體例中，此處討論之任一種化合物逋同B藥可 接受性稀釋劑或載劑調配成含有本發明活性化合物之B橥 組成物。 另一具饅例中，任一種本發明化合物或路藥組成物投 予病人作爲治療乳癌、子宮内膜癌或其它其發作或惡化係 由雌激素活性引起或促進的雌撖素敏感性疾病之療法。 "於活體内轉成羥基之部分”為可由身體之化學過程 或酶催過程割裂其羥基並Μ其它對應陰離子置換之部分。 多種基為業界已知（例如參考_物基礎與開發教科軎）（ 编者 Ρ K r 〇 g r g a a r d , G a r s e η 及 H . B u n d g a a r d} , H a r w ο 〇 d Academic Publishers, GmfH_ Chur，瑞士，1991，特別 154頁）。此等基之非限制性實例有烷氧基，烯氧基>芳 氧基，烷基羧基，烷氧羧基，二烷胺基羧基及矽烷氧基其 (當如所示位在本發明化合物内時）會轉成羥基。 EM-343 ((±)-7-羥-3-(4’-羥苯基）-4-甲基-2~(4”-(2” 六氫吡啶基乙氣）苯基-2H-苯并咄喃）之外消旋混合 ^-- (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（〇灿）六4規格（2丨0父297公嫠> 11 43 42 3 8 A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 物原睹，及特別MEM-343之右旋對映異構物種，此處檫示 為"EM-652”（（ + )-7-羥-3-(4’ 羥苯基卜4-甲基-2-(4”-（2” -六氫吡啶基乙氧）苯基-2H-苯并吡喃）之原體為佳，但本 發明非僅限於此等物種。 本發明涵蓋此處討論之化合物之鹽（含錯合鹽）及前 驅藥。除非另行規定，否則下列習憤應用於此處列舉之分 子結構式及分子式。取代基具有R或S立體化學。除非另行 規定，否則任何多於兩傾原子之部分皆可為直鏈或支鐽。 除非另行規定，否則此處討論之化合物可呈外消旋混 合物或旋光性物種成分。“抗雌激素“一詞用於此處描述 本發明化合物•但非暗示該化合物除拮抗活性外無法提供 其它有利功用（例如如前述酶之抑制作用）*該詞亦含生 物活性化合物及於活體内可轉成生物活性物棰之前驅藥。 一欲囿限於任何理論，相信本發明之新_化合物及路 藥組成物由於具有抑制雌撖素受體活化作用，故可用於治 療雌激素相關疾病。相信本發明化合物活性形可藉多種機 轉減少It撖素受體活化作用一種可能機轉爲“抗《激素” 作用*其中本發明化合物結合tt激素受體，並阻斷該等受 體被雌激素靠近。亦相信本發明化合物大體不具有待有的 雌檄素活性。換言之，相信本發明僅有極少（若有任何） 特有作用可栝化其結合的雌榭素受體，其於栝體内不容易 轉變成具有顯箸特有雌激素活性之化合物。多棰本發明化 合物之另一種作用機轉係抑制可產生性類固醇或其前驅物 之酶活性。可被本發明抑制之酶之範例包含但非僅限於芳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 [ Ο X 297公釐） 12 A7 B7
五、發明説明（10) 及其右旋對映異構物EM-652用於ZR-75-1人類乳癌細胞對 雌二醇誘發細胞增生作用之比較性抑制活性。個別ICw值 ，對EM 343係於2,4X l〇-tnM求出，而對EM-652係於1·1Χ 1〇_ι" Μ求出，如此指示EM-652具有兩倍較高活性。如此處 使用”ΕΜ-34Γ (除特別稱為外消旋混合物之外）一詞包含 具有前述分子結構式之任一種對映異構物及包含外消旋混 合物之混合物。”ΕΜ-65Γ及”EM-652”等詞分別表示左旋或 右旋對映異構物濃度增高的EM-343旋光性部分。 第2圖舉例説明漸增濃度之EM-612亦卽具有如下結構 式之EM-343之二苯甲酸鹽之外消旋部分： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ο 0* -N. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -13 - A7 B7 五、發明説明（11) 相對於EM-661 (旋光性且富含EM-612之右旋對映異構物） 及EM-658 (旋光性且富含EM-612之左旋對映異構物）用於 ZR-75-1人類乳癌細胞，對雌二醇誘發細胞增生之比較性 ¥ 抑制活性。j求出1<：511值，分別為EM-612 5.76 X lO-iM * EM-661 4.37 X 10 -1 "Μ，及 EM-658 3.01 X ΙΟ — 8M，如此表 示右旋對映異構物EM-661比左旋對映異構物EM-658之活性 高69倍。 I第3圖舉例說明漸增濃度之EM-762，亦即，具有如下 結構式之EM-343之特戊酸鹽之外消旋混合物： (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 裝·
Ο 丫 C(CH3)3 Ο 〇- N.
'tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇\ 相對於EM-800 (旋光性且富含EM-762之右旋對映異構物）及 EM-7?6(旋光性及富含EM-762之左旋對映異構物）用於ZR-75-1人類乳癌細胞，對雌二醇誘發細胞增生作用之比較性 抑制活性求出個別〖Csn值分別為EM-762 6.47 X 10_1DM ，EM-800 4.37X ΙΟ· 1，及 EM-776 1.9x ΙΟ-βΜ * 如此指 示右旋對映異構物EM-800比左旋對映異構物SM-776之话性 高43倍。
Mj,l in ----- 同理4圖舉例說明外消旋EM-343相對於其左旋對 映異構物EM-651及其右旋對映異構物EM-652，Μ指示之用 法及用量每日一次投藥，於有或無同時使用雌嗣<0.06»g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14
i$423Q A7 B7 五、發明説明（w) 皮下注射每日兩次，卵巢切除後第6至11日）治療中，用 於卵巢切除Balb/Cl|成年小鼠治療9日（卵巢切除後第3 至11日），對於子宮重量之影響d雌酮為強力雌激素 w二醇之前驅物。因此，資料指示化合物可阻斷《激素受 體（亦即*作為抗《撖素），或許亦指示化合物可抑制雌 酮轉成雌二醇。 f Λ 5圖舉例說明EM-762，亦即，具有如下分子結構式 之EM-343之二特戊酸鹽之外消旋鹿合物：
0 丫 C(CH3)3 0 Ο Ν, {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 相對於其左旋對映異構物EM-776及其右旋對映異構物EM-800 ， 於有或無同 時使用 《酮 （0.06«g皮下注射每日 兩次， 卵巢切除後第6至11日）用於卵巢切除的小鼠於 卵巢切除後處理9日（第3至11日），以指示劑董口服投 藥，每日一次對子宮重量（《g>之彩#。j 本發明又藉較佳具體例之詳細說明舉例說明，此等具 髏例僅供舉例說明之用。本發明非僅限於較佳具體例。 較佳具體例之詳細說明 本發明之較佳原體包括其中话性物種之苯并吡喃苯基 之羥基取代基中之至少一者（例如EM-343或其右旋對映異 構物EM-652之羥基）Μ於活體内可轉成羥基之取代基置換 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公羞} 15 -1C- A7 B7五、發明説明（13) 者。無數此等於活體内可轉成羥基之部分爲業界已知（參 見Bundgaard，H., “原體之設計及應用〃藥物設計與開 發教科書，Bundgaard & Krogsgaard-Larsen结輯（Harwook Academic Publishers GmfH, Chur,瑞士）1991 年 154 頁） 。申請人今日己經開發原體，其具有（1)良好結晶性，因 此容易合成及純化；（2)良好儲存安定性，但於活體内又 不夠安定，而可如期望地轉成較佳活性化合物；（3)良好 生物有效性（例如可通過細胞膜，或於投藥後，Μ其它方 式到逹所需位置之能力）：及（4)代謝產物毒性低。 申謓人今日發現於前述參數下可提供良好效果之最佳 組合等前驅藥為：前驅藥中活性化合物之一傾或多個前述 羥基被酿氧基較佳脂族或芳族醸氧基，及最佳封阻（例如 分支或瓌脂族）脂族醯氧基，特別特戊醯氧基置換之原體 。其它具體例中，栝性物種之羥基取代基可由選自下列之 任一官能基置換： X 丨丨 ^ "O-P-OR5； ! OR6 ΪΡ-ΟΗ
5 R
4; R 〇 I BC 4 R9 ----------^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Ο Ί 5 -〇—S-OR°; II 〇 ο li , - O-S-R4; IIο 〇 II 7 -〇' S-R7; ii 〇 〇 II 7 -0-C-R/ 其中X爲硫或氧； R4係選自烷基，烯基，炔基及芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 16
0〆 W238:， A7 B7 五、發明説明（Η )
Rs及R8分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基及陽離 子；及 RM系選自胺基，烷胺基，胺基烷基及烷基硫烷基。 較佳具體例中，本發明提供一棰化合物或其K藥可接 受性鹽（含或未含稀釋劑或載劑），該化合物具有分子結 構式 ,Ν 其中R3爲-CHZ-或-CH2CH2 -;及其中R1及R2分別選自羥基 ，醢氧基； 0 Ο II ^ «•OR4 (R4爲烷基，烯基，炔基或芳基；及R7爲胺基，烷胺 基，胺基烷基或烷基硫烷基>; 及其中R1或R*之至少一者非爲羥基。 當此處討論之分子結構式之絕對組態未經規定時，分 子結楕式可含有一或多種得自任何存在的光學中心之立體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） ---------裝------^訂l·-----線 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17
434238 B7 五、發明説明（15 異構物，可含外消旋混合物或可為旋光性。發明人今曰發 現某些本發明化合物之對映異檐物比較其它化合物，用於 治療雌激素相關疾病t及用於滿意地抑制雌撖素受體活化 作用更具活性。本發明涵蓋經由選擇性提高強度較高的對 映構物相對於強度較低的對映異構物之濃度，以及經由提 供旋光性產物用於治療雌激素相關疾病，可改良效果。較 佳具髏例中*本發明之旋光性抗雌激素包括至少90%強度 較高的對映異檐物，且較佳純粹爲該種對映異構物。 此處討論的全部化合物於其2號碳皆具有一傾光學中 心。發現本發明之抗雌激素中最強力立體異構物為於光學 中心2號碳具有如同EM-652之絕對組態者，EM-652爲如下 抗雌激素之右旋對映異構物： 3,
( + )-7-羥-3-(4羥苯基）-4-甲基-2-(Γ-(2"’ -六氳吡啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃。 較佳立體異構物經常於2號碳具有如同EM-652之絕對 組態，但分子結構式内它處出現第二光學中心時不一定為 右旋。然而，若僅有一個光學中心，則較佳對映異構物為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I--------t-------r ^ L-----10 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 18 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 434238 Α7 Β7 五、發明説明（16) 右旋。於活體内可被去除的分子結構式部分中，包括第二 光學中心之較佳前驅藥於2號硝具有如同EM-652之柑同較 佳絕對組態。如此，前驅藥於活體内轉化成的活化形不含 第二光學中心且需為右旋（卽使前驅藥由於暫時的第二個 光學中心可能為左旋亦如此）。欲證實特殊旋光物棰為具 有較佳絕對組態之物種，物種之極化光旋光平面可由業界 眾所周知之技術決定。若本發明之前驅藥内有其它光學中 心*則原鱧必須S業界已知之溫和技術，首先轉成活性物 種而未產生外消旋作用，或轉化栝性物棰至另一光學中心 (例如參見實例8)，或以其它方式去除2號硪Μ外之光 學中心，隨後測量所得活性化合物之極化光旋轉。若該旋 轉指示右旋栝性化合物（去除任何可能存在於前驅第之第 二光學中心後），則前驅藥及所得活性形屬於2號碘之較 佳絕對組態。 本發明化合物包含一値隽雜環。若干但非全部具體例 中，涵蓋鹽其中雜環之氦為與醫橥可接受性酸之陰離子結 合的帶電第四鬼。本發明亦涵蓋錯合鹽，其中雜環之氮並 非整體分子結構式内唯一的帶電“鹽”位置。較佳具醱例 為旋光性，且於2號碳具有ΕΜ-652之絕對組態（於鹼性條 件下萃取鹽可證明，如此逹成2號破僅有一個光學中心的 自由鹸，然後其絕對立體化學可經由檢査期望右旋旋光性 證實）° 条統性投藥時，本發明之Β藥組成物及化合物之較佳 用途包含但非僅限於治療乳癌，子宮內膜瘙，子宮瘅，卵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------裝------^訂l·-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 3 4 > 3 8 ： Α7 Β7 五、發明説明（I7) 巢癌，子宮內膜炎*子宮潘維廇*早熟發生期及良性前列 腺肥大。其它發作或進展可受雌檄素活性輔肋的雌澍素敏 感性疾病對根據本發明之治療可產生有利效果。 特別於治療早期，較佳偁而採血樣，並視需要改變劑 童，並維持本發明ig性化合物或栝性化合物之總和（當投 予多於一種橥物時）之血清濃度爲約0.2iig/nil至l〇wg/isl 。臨床B師可依據觀察得之病人反應改變目檫澳度。 根據本發明投予之化合物較佳於口服投藥時對具有平 均體重病人投予0.01至10mg/kg體重/日（較佳0.05至1.0 aig/kg)之劑量範圍，以每日5mg，特別每日10ng平分兩次 投藥為佳，或用於平均體重病人當腸外投藥時（亦卽，肌 肉，皮下或經皮投藥）可使用0.003至3.0«g/kg體重/日 (較佳0.015至0.3mg/nl)之劑量範圍，Μ每日1.5ng，特 別每日3.0*g平分兩劑爲佳。較佳化合物係連同下述Η藥 可接受性稀釋劑或載剤投藥。 較佳路藥組成物包括治療有效量之此處討論之至少一 種化合物，其中包含發藥可接受性稀釋劑或載劑與活性化 合物。栝性化合物（該名詞包含此處討論的原體）於稀釋 劑或載劑之澳度可依據强藥組成物之投藥方式根據已知技 術改變。 適合口服投藥之組成物較佳包含至少一種此處描述之 性類固醇活性抑制劑，其中路藥組成物内全部抑制劑總濃 度係占組成物由約0.2%至約95% (相對於總量之重量比） ，較佳約1%至約10%。較佳包含醫槩可接受性稀釋劑， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----------裝------^訂L-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 434238 ΑΊ Α7 Β7 五、發明説明（18) 例如殺粉或乳糖，含或.未含酒石黃（tartrazine)。 當準備腸外注射時，性類固醇活性抑制剤較佳以約 〇.5rag/ml 至約 100mg/ml (較佳約 lmg/ml 至約 5mg/ml)之濃 度加入載劑較佳包括鹽水，水，乙醇水液，二甲亞礙水液 及油中之至少一者。 適合連續腸外投藥組合物較佳含有載劑及根據本發明 之抗雌激素，其濃度爲於所用體積流速足夠引進約0.5mg 至約500 (較佳2.5至50) mg抗雌激素/50kg體重/日。如 此體積流量隨達成期望效果之濃度改變。漉度較高時，所 需體積流量較少，而濃度較低時所霈體積流置較多。 某些其它具體例中，本發明之翳槩組成物可根據己知 技術調配供持續釋放。持績釋放配方較佳K適合口服、肌 肉或皮下投藥之方式製備。化合物也可根據已知技術藉經 皮阽布投藥。根據本發明之持績釋放配方必須辋配成可引 進約0.5至500iag (較佳2.5至50mg)抗雌激素/50kg體重 /曰。 Μ下列舉根據本發明之某些較佳化合物之多種較佳合 成計竇之流程圈、說明及舉例說明。下列步驟僅供舉例說 明之用。業界人士了解其它合成徑路及變化可生產多種根 據本發明之有用的化合物。 較佳性類固醇活性抑制劑之合成實例 儀器褂備 此處IR係得自Perkin-Elmer 1600糸列FT-1R分光光度 計。質子NMR光譜記錄於Brucker AC-F300儀器，使用下列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 21 ----------裝-----Γ訂------線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明说明（η ) 縮寫：s，單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；t，三峰；q， 四峰；及β，多峰。化學移位（3>係相對於氣彷（1 Η為7.26 ppm及13C為77.00ρρι〇，而言且JWppm表示。旋光性係於室 溫於Jasc。DIP 360極化計測量。質譜（ms)係得自V.G. Micromass 16F機器。薄層層折（TLC)係於0.25rara奇索隳 (kiesegelHOF^S^i 平板（E. Merck, Darmstadt, FRG)進行 。至於急速層析利用Merck-奇索膠60 (230-400篩目A. S.T.M.) 。除非另行陳述，否則起始物料及埂應物係由市面獲锝且 就此使用或經檁準手段純化。全部純化及乾燥的溶劑及反 應物經儲存於氬下。脫水反應係於愤性氣氛下進行，裝置 經組裝且於氬下冷卻。有機溶液Μ硫酸鎂脫水，於旋轉蒸 發器及減壓下蒸發。 縮寫表 DHP 3,4-二氫_211-吡喃 EDTA 伸乙基二胺四乙酸 HPLC 高壓液相層析 PTSA 對-甲苯磺酸 THF 四氫呋喃 ΤΗΡ 四氫咄喃基 TMS 四甲基矽烷基 實例1 7-羥-3-(4’-羥苯基卜4-甲基-2-U”-(2”’_六氬吡啶基乙 氧）-苯基）-2H-苯并吡喃（EM-343)之合成 合成A (此種合成描述於如下反應圖1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1------LiT------線 {請先閱讀背面之注^K項再填寫本頁) 22 五、發明説明（Μ) 反應圖 Α7 Β7 ΟΗ OH BF3.Et20 ΗΟ
100-C
OH
OHP HO Ο PTSA trc thpo.
,ΟΤΗΡ
Von 六氫咄啶，苯，回流 ,〇·
CsjCO^ Η,Ο. c, 7hci丙酮，回流
ο 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 前述合成係如下述進行： 三酚3 間苯二酚 1 (89.2g，0.810m〇l)及酸 2 (135_4g, 0.890 B〇l)(兩者化合物皆得自 Aldrich Chemical Company Inc. Milwaukee, Wis>於三氟化明I秘酸鹽（300mL)及甲苯（240nL> 之懸浮液於l〇〇t：加熱3小時，然後任其冷卻至室溫。所 得懸浮液舆12%乙酸納水溶液<400mL)攪拌隔夜。所得沈 澱經過濾，以蒸餾水（2 X1L)洗滌及以12%乙酸納水液（400 »L)洗滌。然後固饅與12%乙酸納水液（1.2L)攪拌隔夜。 過濾出沈澱，Μ蒸脯水（500mL)洗滌及再結晶（乙醇：水； 0.75 : 3L)獲得三酚3 (160.2g * 81%)，其真空脫水一周 ----------裝------^訂一：-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} 23 - 434238 A7 B7 五、發明説明（u) <ΒΡ·180-185¾)。 二-四氰Bit喃基醚4 三酚 3 <164g，0.672mol)於 3, 4-二氫-2H-HH;喃（600bL )(得自 Aldrich Chemical Company Inc.， Milwaukee， Wis.〉 之懸浮液於OtM對-甲苯磺酸一水合物（2x lOag)處理。 反應混合物於01攪拌1.5小時，然後於移閉冰浴後攪拌1 小時（反應藉TLC監測；加入對-甲苯磺酸一水合物直到起 始物料及一-四氫吡喃基醚消失為止）。然後混合物以飽 和碩睃氳納（250mL)處理及乙酸乙酯（1U處理。有機柑Μ 飽和碳睃氫鈉（250raL)及鹽水（250niL)洗滌，Μ碕酸鎂脫水 及減懕蒸發。粗化合物以己烷類（2L)硏製3小時伴以攪拌 。所得懸浮液於〇υ放置5小時然後於-20Ό放置18小時。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 固體經過濾及以己烷類（1L)處理1小時伴MS拌獲得化合 物4，其經遇濾及脫水（190g，69%), np 109-1121 : 1 -NHR 8 (300 MHz： CDCla), 1.5-2.1(12H, , 0 CH-CH8--CHi-CHi-CHa-0), 3.55-3.65(2H, m, 〇-CH-CH8-CHi-CH8 -CH*-〇), 3.75-3.95(2H, n, O-CH-CHj-CHa-CHz-CHz-O), 4.16(2H, s, Ph-CH2 C=0), 5.40(1H, t, J=3Hz, O-CH-CH2 -CHz-CHz-CHz-O), 5.49(1H, t, J=3Hz. 〇-CH-CH8-CHZ-CH2-CH8-〇), 6.55<1H, dd, J = 2.5Hz 及 8.5Hz. CH 苯基 ),6·61(1Η, d, J = 2.5Hz, CH 苯基），7.03 及 7.Π(2Η, AB 条統，J = 8,5Hz, CH 苯基），7·77(1Η, d, J = 8.5Hz, CH 苯基 h 12.60(1H, s, Ph 0H>。 胺7 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 8 4238 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 五、發明说明（Μ ) 二-四氪吡喃基K4 (150g, 0.364·〇1)，4-羥苯甲醛5 (46g, 0.377mol，得自 Aldrich Chemical Conpany Inc., Milwaukee, Wis.) (4-羥苯甲醛以木炭處理及以蒸餾水再 結晶）及六氫吡啶（llmL)於苯（3.7L)之溶液經攢拌且Μ 丁 史塔克（Dean-Stark)裝置回流60小時。於減S下去除溶劑 。粗製中間物1-(2-氣乙基 >六氫吡啶-鹽酸鹽6 (80g, 0.435nol)，硪酸絶（282g, 0.866*〇1)及蒸皤水（50roL>於 丙酮（3.7L)以機械方式攪拌及回流19小時，然後冷卻至室 溫。混合物經過濾及以丙酮UOOmL)洗滌。然後於減壓下 去除濾液獲得殘餘物，其於氧化矽凝膠（10L)上藉急速層 析純化（乙酸乙酯然後乙酸乙酯：甲醇；9: 1)獲得化合物 7 (148g, 65% )。 EM-343 於胺7 (200g，0.319aol)於無水四氫呋喃（3L>之溶液 內於氬下於-78¾加入甲基鉀（1.4M於醚之溶液，685mL,0.959 _ I ~ 1 mol，得自 Aldrich Chenical Company Inc., Milwaukee, (iis.)。移開冷浴及任反應混合物以3小時時間溫熱至室 溫。混合物再度冷卻至-78T：及Μ飽和氣化銨（1L)處理。 水溶液Μ乙酸乙酯<2X1L)萃取。合併有機相Μ鹽水（1L) 洗滌，Μ硫酸鎂脫水及減壓蒸發。殘餘物分成兩份且處理 如下：殘餘物溶解於乙酸（1.6L)及蒸餾水（0.2L)之混合物 及於90t：於氬氣流下加熱30分鐘随後冷卻至室溫，於減壓 下蒸發獲得殘餘物，殘餘物以15%硝酸納水液（9004)龄 化。傾析獲得粗產物，然後與丨5%硪酸鈉水液<300iL>及 裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 乙酸乙酯（500bL)之混合物攪拌30分鐘。分離水柑及Μ乙 酸乙酯（500ϋΙ·>萃取。合併有機相以15%硝酸納水液（300mL) 及鹽水（500nL>洗2次，Μ碕酸鎂脫水及減壓蒸發獲得產 物，其於氣化矽凝膠（6L>藉急速層析純化（二氯甲烷：乙 醇；9: 獲得 EM-343 (7-羥-3-(4’-羥苯基）-4-甲基-2-( 4”-(Γ’_六氫吡啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃）（44g，60 %) ： !H NMR δ (300MHz： CDsOD), 1.46(2H, a, cyclo-N-CHa-CHz-CHa-CH2-CH2), 1.60(4H, m, eye 1o-N-CHe-CHa -CHi-CHs-CHa-) , 2.02(3H, s, CH3-C-C), 2.56(4H, i, eyelo-N-CHa-CHB-CHa-CHs-CHz-), 2.76(2H, t, J=5Kz,0 -CHi-CHs-N), 4.06(2H, t, J = 5Hz, 〇-CHa-CHa-N), 5.77 (1H, s, 0-CH-Ph), 6.12(1H, d, J = 2.5Hz, CH 苯基 >， 6.35(1H，dd. J = 2.5Hz, 8Hz, CH 苯基），6.70(2H，d， J = 8.5Hz, CH 苯基 >· 6.77(2H, d，J=8.5Hz, CH 苯基 >, 6.98(2H, d, J=8.5Hz, CH 苯基），7.12(1H, d, J = 8Hz, CH 苯基 >,7.19<2H, d, J=8.5Hz, CH 苯基）。13C NMR δ (75MHz, CD30D), 160.0, 159.3, 157.5, 154.6, 133.2, 131.6, 130.5, 125.8. 118.7, 116.1, 115.2, 109.2, 104.5, 81.6, 66,1, 58.8, 55.8, 26.3, 24.9及14.9: 1R (CHCM cm 1 :3330, 1607，1508及 1231。質 譜：M+457。 合成B，EM-343之替代合成（此棰合成描述於如下反應画 2及3 ) 前述合成進行如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------11T—------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 五、發明説明（24 ) A7 B7 此锺製備報告於如下反應圖2
CI + i^COj, DMF, 60eCr 82% 〇〜N, 4-羥苯甲醛 5(10.0g 0,0819mol)，硝酸鉀（22.6g， 0 164inol)及 1-(2-氮乙基）六氫吡啶 8(18_lg，0 123mol) [K65%產率由100g 1-(2-氯乙基）六氫吡啶-鹽酸鹽6製備 而得]於無水DMF(40mL>之懸浮液於601C加熱16小時。反應 混合物冷卻至室溫，倒入蒸皤水（200»L)内及Μ乙酸乙醋 (3x 150bL>萃取。合併有機相以飽和碩酸氫納（2Χ 100以） 及鹽水（3x lOOnL)洗滌及以碕酸鎂脫水。粗油（i8g)經真 空蒸皤[參考文獻（Hugues et al., J, Med. Chem· 7,511， 1%4): bp 147-148t!(0.05i«i«)]播得黃色油（15.7g, 82%) ，放置時轉成橙色。 ----------裝-------^訂1·-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNsjA4規格（2IOX297公釐） 27 434238 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25
THPO
OTHP 反應圖3 hX〇. 1. 六氫吡啶，甲苯，回流 2. NaOAc，MeOH,回流 97%
0 0 胺7及10之混合物（此棰製備如上報告於反應圈3) 二-四氫吡喃基醚4(5.00g, 0.0121m〇l)，醛 9<2,92g, 0·0125·〇1)及六氫吡啶（0.36^L, 0.0036bo1)於甲苯（120 mL)之溶液經攪拌，於氬下使用丁史塔克裝置回滾48小時 。於減壓下去除溶劑。粗中間物溶解於甲醇（400bL)，Μ 乙酸納處理（49g, 0.60mo))，攪拌及回流18小時，然後冷 卻至室溫。於減壓下去除溶劑。温合物以乙睃乙酯（500·Μ 及蒸皤水（500mL)處理。水相Μ乙酸乙酯（2Χ IOObL)萃取 ，及合併有機相以蒸餾水（2X 100i«L>洗滌，Μ硫酸鎂脫水 及減壓蒸發。粗產物於氧化矽凝膠藉急速層析純化（乙酸 乙酯然後乙酸乙酯：甲醇；9: U獲得胺7與10之混合物 ----------^-------.ΤΓ—-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（2丨0X297公釐） 28 n .fl 广· O - rj A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) (6.8g，97% ) (·ρ 78-85t： ) 〇 EM-343 (此種製備如上報告於反應圚3) 於胺7及10(73.0g，126bibo1)於無水四氫ί喃（1.5L) 之溶液内，於-401C：於氬下，加入溴化甲基鎂溶液（3.0Μ於 醚，210β1，630»βο1>經歴5分鐘（生成淺色沈澱）。移 開冷浴及反應温合物M3小時時間溫熱至室氍。混合物再 度於-4〇υ冷卻及以飽和氣化銨（1L)及蒸餾水<500*L)處理 。水溶液以乙酸乙酯（2 X1L)萃取。合併有機相Μ鹽水（1L) 洗滌，以碕酸鎂脫水及減壓蒸發。殘餘物溶解於乙酸（1.05L) 與蒸籣水（117»L)之温合物，及於氬下以45分鐘時間由23 υ加熱至80t：。然後混合物於室溫冷卻及於減壓下蒸發（ 原先體積之1/4)獲得殘餘物，以飽和硝酸納水液<550iL) 處理（形成樹嘐狀物）。傾忻獲得粗產物，然後Μ飽和硝睃 納水篏（400mL)及乙酸乙酯<600mL)之混合物處理15分鐘直 到完全溶解為止。水相經分離及以乙酸乙酯（500mL)萃取 。合併有機相Μ飽和碩酸納水液（200mL)及鹽水（300mL)洗 2次，以碕酸鎂脫水，及減歷蒸發獲得產物，於氧化矽凝 睇藉急速層析純化（二氣甲烷：乙醇；9: 1)獲得EM-343 ，62.5% 產率。 實例2 (+ )-7-羥-3-(4’-羥苯基 >-4-甲基-2-(Γ-(2”’-六簠 Sit 啶 基乙氧）苯基）-2H-苯并Pft喃（EM-652)之分離。 EM-343(209g)之對映異構物之分離（參見如下第4圖〉 係於數回合於 10X50cb Daicel Chiralpak® ADTM柱{得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ---------t------;πί-----^ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁} 29 A7 B7 五、發明説明（27 ) 自 Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.)於室組逸 行。溶離劑爲己烷/乙醇/二乙胺：80/20/0.02(體積tb)。 終產物於40TC藉真空蒸發脫水。對映異播物純度係於室溫 使用 Daicel Chiralcel ADTM柱（得自 Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.)藉分析HPLC及於254η·藉UV檢測檢視 。溶離劑為己烷/乙醇/二乙胺：80/20/0.2流速1.01^/|111〇 。以溶離顒序表示播得： 溶離分1 (首先溶離之溶離分） (+ >-7-羥-3-(4’-羥苯基）-4-甲基-2-<4”-(2”’-六氫#»啶 基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃 <EM-652)(92g, 99.4X ee)° NMR δ (300MHz: DMSO-de), 1.33(2H. m, cyclo-N-CH2-CHB-CH8-CHz-CHa), 1.44(4H, a, eye 1o-N-CH*-CHa-CHz-CHb-CHz-), 2.00Ϊ3Η, s, CH3-C=C),2.35(4H, b, cyc1o-N~CHa_CHε~CHa~CHz_CHz_), 2.56(2H, t, J=5.8Hz, O-CHa-CHa-N), 3.94(2H, t, J=5.8Hz, 〇-CH*-CHi-N), 5.87(1H, s, 0-CH-Ph), 6,06(1H, d，J = 2.4Hz, CH 苯基 >,6.31(1H, dd, J = 2.4Hz 及 8·5Ηζ, CH 苯基），6.6W2H ，d, J = 8.3Hz, CH 苯基），6·77(2Η, d，J = 8.6Hz，CH 苯 ----------f------^11—.-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夹標车局員工消費合作社印製 基），7· 04(2H, d ,J=8.5Hz, CH 苯基）， 7.09UH, d, 8. 5Hz, CH 苯基） ,7.17(2H, d, J=8.6Hz, CH 苯基）； "c NMR δ (75 MHz ,DMSO-de), 158.4, 158.1- 156.3, 152.5, 131.0, 129.3, 128.9, 128.2, 124.8 ,124. 4， 116.6, 115.0， 114.3, 108.1, 103.1, 78.7, 65,4, 57.3, 54.4, 30.6, 25 5 及 23·9; IR (CHC1 3) V maxCa'1 : 3372, 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格ί 210X297公釐） 34 4 A7 B7 五、發明説明（28 1609, 1508 及 1238; [ct] 28 + 129。（c = 1.46 ΤΗΠ。 溶解分2 <-)-7-羥-3-<4羥苯基卜4-甲基-2-(4”-（2”’-六氫吡啶 基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃（EM-651)(96g, 98.4¾ ee) [a U2e-127° (Cl 08, THF)。 反應園4
HO
0〜Ν' 光學活性分離 w EM-652 Η EM-651 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 外消旋3 實例3 锗化學光學切割分離EM-343之對映異構物 (IS)-( + )-10-樟腦磺酸（466料，2·00«μβ〇1)於甲醇（20 bU之溶液加至 EM-343 (918mg, 2.00ιι«ο1)於甲醇（5al>之 溶液。所得溶液於室溫放置1日及於-2〇υ放置2曰。隨 時刮擦，輔助結晶。結晶經過濾出，Μ最小置甲醇洗漉， 脫水及測量比旋（[ct ]D Ζ5+4Γ ，甲酵）獲得507«ig鹽。若 有所需結晶於前述條件下於最小量熱甲醇再結晶一或二次 獲得100mg鹽（[a ]D w + 99。，甲醇 >。母液獲得額外129mg 鹽（U ] z5 + iir )。 實例4 (+ )-7特戊醢氧-3-<4’_特戊醢氧苯基>-4-甲基-2-(4”-（ ----------裝-------訂l·-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ Ο \ 31 434238 A7 B7 五、發明説明（29 ) 2”’-六氫吡啶基乙氧）苯基）-2H-苯并Bit喃（EM-800) 〇 反應圖5 (+) EM-652 <CH3)3 CCOC1. E^N, CH；CIZ o°c至室溫 0VC(CH3)3 ο ο (CH3)3CA〇
{+) EM-800 經濟部中夾標隼局員工消f合作杜印製 前述合成進行如下。 EM-652(得自反應圈4 )(( + )-7-羥-3-(4’-羥苯基）-4-甲基-2_(4”-(2”’-六氫吡啶基乙氧>苯基）-2[1-苯并吡喃） (30.8g, 67.3bbio1>及三乙胺 U3_3mLi 0.168nol)於二氣 甲烷（685b1)之溶液於0C於氬下使用三甲基乙酿氣（18.1 mL, 0.147mol)得自 Aldrich Chneical Company Inc,, Milwarukee, Wis.)處理。移開冷浴及反應混合物K兩小 時時間溫熱至室溫。混合物Μ飽和碩酸氫納（1L)處理。水 溶液Μ二氣甲烷（2 X1L)萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水 及減壓蒸發獲得產物，其於氧化矽凝膠（3L>藉急速層析純 化（乙酸乙酯：己烷；1 : 1至乙酸乙酯）於再結晶（異丙醇 2.5L)後獲得 EM-800<37.6g，79¾). b.p. 167-169TC， [a ]D ae+87.0° (c = 1.0, CHaCla) ； ^ NMR δ (300 MHz: CDC13) ： 1.31 and 1.34(1SH, 2st t-Bu), 1.42(2H, m, cycl〇-N-(CH8),-CHe-{CH,),-) . 1.58(4H. m, cyclo-N-CH.-CH.-CH.-CH.-CH.-), 2.07(3H, s, CH,), 2.47(4H, t def, cycl〇-N-CH«-(CHa)3-CH,-), 2.72(2H, t, J= 6.0Hz,-N-CHa-CH»-〇-), 4.03(2H, t, J=6.0Hz, -N-CH.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 434五、發明説明（3〇 ) A7 B7 經濟部中央梂隼局負工消費合作社印袈 CH2-0-), 5.85(1H, s, OCH), 6.48{1H, d, J=2.3Hz, CH 苯基），6.64(1H, dd, J = 2_2, 8.2Hz, CH 苯基），6.75 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 苯基），6.99(2H, d, J = S.4Hz, CH 苯基 >,7_14(2H, d, J = 8_6Hz, CH 笨基 7_20(2H, d, J;8_6Hz, CH 苯基），7.28<1H, d, J = 8.2Hz, CH 苯基）； 13C NMR5 (75HHz:CDC13) ： 177.0, 176.7, 159.0, 152.8 151.6, 150.1, 136.0, 130.8, 130.7. 130.2, 129.3, 125.8, 124.3, 122.1, 121.3, 114.5, 113.9, 109.9, 80.1, 77.2, 65.9, 57.9, 55.0, 39.1. 27.1, 26.0, 24.2, 14.7; IR(CHC13) V ,ax ca-i ： 2938, 1746, 1608. 1508. 1125;分析計算值 C33H47N0B:C, 74_85; H, 7.57; N, 2.24;實測值：C,74.67; H,7.58: N, 2.34。 實例5 7-特戊醯氧-3-(4’-持戊酿氧苯基）-4-甲基-2-(4”-（2〜-六氫Pit啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃<EM-762)之合成。 程序係與實例4所迷EM-800之合成相同，但使用EM-343之外消 旋混合 物替代 檷示為 EM-652之光 學純質 部分。 «例6 7-特戊醯氧-3-(4’-特戊醯氧苯基）-4-甲基-2-“”-<2”’-Ptt咯啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃（EM-810>之合成。 程序係與實例1及5所述EM-762之合成相同，但使用 1-(2-氯乙基）批咯啶-鹽酸鹽替代化合物6。 貢例7 (+ )-7-醞氧-3-(4夂醸氧苯基>-4-甲基-2-(4”-<2”’-六氬 ---------*---.裝------"訂-------故 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國囡家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 33 3 4； A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 吡啶基乙氧）苯基>-2H-笨并吡喃之合成。 程序係與實例4所述EM-800之合成相同，但使用不同 的醯鹵（根據產物所需7及4’-取代基茧擇）替代三甲基 乙醯氣。 實例8 EM-661轉形成EM-652 (原體轉成活性形式，亦即，於 活體内所得活體形式及隨後其活性形式例如可藉極化計試 驗，適當旋光性< + )表示於光學活性2號碩具有絕對《fK 組態之範例）° 於£柯-661 (22.51〇8,0,034〇11〇〇1)於無水111^(1.〇1〇1<)之 溶液内於氬氣氛下於-781加入1.5M甲基鋰於乙醚<0.155bL ,(h24ai〇l>之溶液，及混合物攙拌40分鐘。然後反應混 合物Μ飽和NH*Cl(2mL>處理，任其溫熱至室溫及Μ水<2·〇 及乙酸乙酯（5mL)處理。水相Μ乙酸乙酯（2x 5aL>處理* 及合併有棟柑Μ鹽水洗滌，脫水過濾及蒸發至乾。殘餘物 於氧化矽凝膠層析，使用乙醇及二氣甲烷（0: 100及1 : 9> 之混合物作溶離劑播得EM~652(15.5ng) * HJ0X產率。其它 羧酸酯原體可以類似方式轉形。 實例9 EM-343-特戊酸鹽之製備。 此等製備述於反應園6及7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（2丨0乂297公釐） ----,---.---裝------訂------^--r • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34 A7 B7 五、發明説明（32 )
Y 〇 α〇ν】 〇 〇
〇〜 〇 ----*---·>·----裝-----—訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΕΜ-343-特戊酸鹽混合物 ΕΜ-343(得自反應圖1 >(7-羥-3-<4’_羥笨基）-4-甲基 -2-(4·’-（2”’-六氫吡啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃（114.4 g, 0. 2 5 m e ο 1)及三乙胺（4 3. 6 μ L , 0 313 m β ο 1)於二氣甲院 (3,0mL)之懸浮液於-7810於氬下Μ三甲基乙醯氣（33.9u 1, 0.275am〇l，得自 Aldrich Cheieical CoBpany Inc·， Milwaukee, Wis.)處理20分鐘。然後移開冷浴*任反應混 合物以90分鑊時間溫熱至室溫。混合物以飽和碳酸氫銷（5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - 434238 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 及二氯甲烷（l〇mL)處理。有機相以飽和碳酸氳納（5mL) 洗滌。水溶液以乙睃乙酯（10mL)萃取。合併有機相Μ飽和 氯化納溶液（10mL)洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發捎 得殘餘物，其於氧化矽凝謬藉急速層析純化（純二氣甲烷 至7%甲醇於二氯甲烷）捎得52mg(34%產率）化合物11及 12之混合物。 EH-343之一特戊酸鹽混合物之矽烷化反應。 化合物11及12之混合物<50.2iag, 0.093ram〇l)眯唑（7.6 mg, O.lUmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯（15.4ng, 0.102 inaol(得自 Aldrich Cheeical Company Inc., Milwaukee, 1^3.))於無水1)心（1.〇111!^之溶液於室溫於氬下攙拌。3小 時及20小時後加入眯唑<22.9mg)及第三丁基二甲基矽烷基 氣（46.2mg)。24小時後混合物K蒸皤水（10mL)及乙酸乙酯 (l.OmL)處理。水溶掖以乙酸乙酯（5raU萃取。合併有機相 W飽和氯化鈉溶液（3 X 洗滌，以硫酸鎂脫水及減壓蒸 發獲得殘餘物，其於氧化矽凝膠藉層析純化（純二氯甲烷 至3%甲醇於二氣甲烷）獲得化合物13與14之混合物（5iog, 82¾產率）。此種混合物使用C-18 NOVA-ΡΑΚ柱6«m，60A(40 xlOOnm，得自 Waters, Mississauga, Ont.加拿大〉藉製 備性HPLC分離及紫外光檢測器於214nm檢測。溶離劑為溶 液A(10mM乙酸銨於甲醇）及溶液B(1〇bM乙酸銨於水 >之（90 :1〇>混合物*流速為13.0mL/nU。蒸發去除溶阐後第一 溶離峰爲化合物14,而第二峰爲化合物13。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） ------------'裝-----—訂；------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36 38 Α7 Β7 五、發明説明（34 反朧圖7
ο 0.
Ph 卜 QCH3)3 Ph
OH
O^QCH山 ο ο oyciCH^ ο
ο ο .0 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ΕΜ-829 (此棰製備描述於如上反脃圖7) 化合物14<8.4mg)於10% HC1於THF(1»L)之溶液攪拌 4小時，混语物Μ 10%碳酸鈉溶液（4mL)及乙酸乙酷（4mL> 處理。水溶液以乙酸乙酯<4bL)萃取。合併有機相Μ飽和 氣化納溶液（4niL)洗滌，Μ硫酸鎂脫水及滅壓蒸發獲得殘 餘物，其於氧化矽凝膠藉急速層折純化（純上氯甲烷至5¾ 甲醇於二氣甲烷）穫得EM-829 (7-羥-3-(4’-特戊醯氧苯基 )-4-甲基-2-(4”-<2”‘-六氫咄啶基乙氧）苯基）-211-苯并卩比喃 (2.7mg) ; *H NMR δ (300 MHz:CD30D) ： 1.32(9Η, s, t-Βι〇, 1.47(2H, ο, cycl〇-N-(CH*)»-CHa-(CH山-),1.61 (4H, id, cycl〇-N-CHa-CHa-CHa-CH„-CH»-) , 2.05(3H, s, CHa), 2.54(4H, t def, cyclo-N~CHs-(CH,)3-CH»-), 2‘75(2(1,(3(3，<1 = 5.5及5_7112,4-(^*-(：112-0-),4.06(211, dd, 1=5.5 及 S.THz.-N-CHrCfK-O-}, 5.82(1H, s. OCH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） I 裝 ：一訂J------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37 - B7 五、發明説明（35 ) 6.13(1H, d，J = 2.5Hz，CH 苯基 >，6·36(1Η, dd, <1 = 2.5 and 8‘5Hz, CH 苯基），6·78(2Η, d, J = 8.6Hz, CH 苯基）， 6·98(2Η, d, JUHz, CH 苯基），7.18(5H, m, CH 苯基 )° EM-830 M類似方式由化合物13製備EM-830 (7-特成醢氧-3-(4· -羥苯基>-4-甲基-2-(4"-(2”’-六氫吡啶基乙氧）苯基）-21]-苯并吡喃）（3ng> ; 4 NMR S (300 MHz : CD3OD) : 1.30(9H, s, t-Βυ), 1.47(2H, n, eye 1〇-N-(CH*) a-CHa~(CHa) *-) .1.6K4H, m, cycl〇-N-CH,-CHa-CH#-CHB-CHa-), 2.08( 3H( d,J-0.8Kz, CH3), 2.54(4H, n, cycIo-N-CH8-(CHa)a -CH*-), 2.75(2H, t, J=5.6Hz, -N-CH,-CH,-0-), 4.06( 2H, t, J = 5.6Hz, -M-CHa-CHa-〇-), 5.87(1H, s, OCH), 6.37(1H, d, J = 2.1Hz, CH 苯基），6.61(1H, dd, J = 2.5及 8.5Hz, CH 苯基），6.72(2H, d, J = 8.6Hz, CH 苯基）， 6,78(2H, d, J = 8.8Hz, CH 苯基），7.02(2H, d, J = 8.6Hz, CH 苯基），7_21(2H, d, J = 8.6Hz, CH 苯基），7.32(1H, d，J = 8,3Hz, CH 苯基）。 經濟部中央標準局肩工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例10 7-乙氧羰基氧-3-(4’-乙氧羰基氧-苯基）-4-甲基-2〜（4”-( 2”’_六氫Ptt啶基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃（CS119)之合 成。 於 EM-343(250ig，0.55··〇丨}於二氣甲烷（5aiL>及咄聢 (130wL)之报妥溶液内遵照已知程序（F. Reber and T. 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2(_)7公釐） 38 43^238 A7 B7 經濟部中夹橾隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 )
Reichstein, Helv. Chim. Acta. 28, 1164, 1945)^30 分鐘時間逐滴加人氣甲酸乙酯（120»L)。攪拌24小時後， 再度加入氯甲酸乙酯（12〇aL)及吡啶（130uL)完成反應，然 後混合物Μ飽和NaHC03溶液洗滌及以二氣甲烷萃取。有機 柑Μ鹽水洗滌，脫水及蒸發至乾。殘餘物藉氧化矽凝膠柱 式層析純化，使用CfUCU : EtOH (9.75 : 0.25)之混合物 作溶離劑。 實例11 7-甲烷磺醯氧-3-(V-甲烷磺醢氧苯基）-4_甲基-2-(4”M 2”_-六氫aft啶基乙氧）苯基>-2H-苯并吡喃（CS-120)之合成 Ο 程序係與S例4所述EM-800之合成相同，但使用甲烷 磺酿氣替代三甲基乙醯氣，及使用外消旋EM-343替代旋光 性 EM-652。 實例12 了-羥^-㈠’-乙氧苯基卜轸甲基-之-㈠”-^”’-六氫吡啶基 乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃之合成。 此棰化合物之合成類似實例1所述程序，但使用4-乙 氧苯基乙酸（得自 Aldrich Chemical Co»pany Inc··
Milwaukee, Wis.)替代酸 2。 實例13 較佳抗雌激素化合物之鹽類之合成例。 如下結構式化合物藉下述方法合成： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） ---J---·----^裝-----Ί 訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 39 Q Q _ 34 ά Α7 Β7 五、發明説明（37
A— 參照下圖自由胺（1當量）及睃（1當置）於所示溶 劑之溶液於室溫攢拌隔夜。反應混合物經蒸發及再結晶獲 得所需鹽。 ----L----.-------丨11^-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40 4342、 A7 B7 五、發明説明（38 ) 盥 自由胺 酸 溶劑_ 胺濃度 再结晶 產率. (%) (量 1 mg) (mmol/L) 溶劑 EM-769 EM-661 (99.9) A b 丙P CH2C12 0.050 * 100 EM-767 EM-661 (33.3) B b 丙酮 CH2CI2 (1:1) 0.050 100 EM-778 EM-661 (33.3) C Λ b 丙酮 CH2CI2 ¢1:1) 0.050 100 EM-792 EM-SOO (150) B c 丙酮. 0.0S4 乙酸乙酯 33 HM-793 ΕΜ-β00(150) C c 丙酮 0.050 異丙酵 27 CS-143 HM-^52 ¢150) C a 丙銅 0.050 乙酵 66 EM-796 EM-652 (150) B a 丙嗣 0.050 - 100
A 阜腦磺酸 B L-酒石酸 C (1SH+HO·撺腦磺酸 a Η b QHiCO c t-BuCO 裝 ^ —訂I. 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 41 43423 Α7 Β7 五、發明説明（39) 實例14 ( + >- 7-理-3-〈4 翔苯基）_4 -甲基-2 - (4·' - (2” 六氣批略 啶基乙氧）苯基>-2H-苯并吡喃-4’，7-硫酸鈉鹽之合成。 三氧化硫於吡啶之溶液（由〇.4ibL之S〇3及20mL之吡啶 且於-2〇1〇混合）内 > 於室溫於氬氣氛下加人EM-652 (1.9g, 4miol)於吡啶（lOraL)之溶液。混合物攪拌7小時，然後加 水（0.8*L)及甲醇（45iL)。藉加人甲醇@納^甲醇#瘠液， 獲得pH 10.5,然後混合物又攪拌7小時，KHC1於甲醇溶 液中和，過濾及於蒸發。殘餘物溶解於Pit啶及以K沈 溉播得EM-652硫酸納衍生物。 實例15 (+ )-7-羥-3-(4’-羥苯基卜4-甲基-2-(4”-(2”’-六氪吡啶 基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃-4’，7-二胺基磺酸鹽之合成。 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫化納（9mK〇l » 60¾分散液）及胺基磺醯氮（lg, 9mo1 )加至EM-652<1.9g, 4關〇1)於無水DMF於0它之攪妥溶液内 。反應溫熱至室溫然後攪拌24小時。然後反應混合物倒入 碩酸氫納之冷飽和溶液內及化合物以乙酸乙酯萃取。合併 有機萃取物經脫水*過濾及蒸發至乾。殘餘物«氧化矽凝 雨1急速層祈進一步純化，使用己烷，乙酸乙酯及甲酵之混 合物作溶離翔。 實例16 ( + )-7-羥-3-(4羥苯基>-4-甲基-2-(4" _(2”’-六氫吡啶 基乙氧）苯基）-2H-苯并吡喃-4' ,7-二（甲基膦酸酯)’納鹽 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS )八4規格（210X 297公釐） 42 λ 0 ~ 434 434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4〇 之合成。 於EM-652 ( 1.9g, 4mniol)於無水吡啶（lOmL)之ft妥溶 液内於0Ό於氫下逐滴加入甲基膦醯二氯（1.2g, 9mniol)( 得自 Aldrich Chemical Company Inc·, Milwaukee, Wis. )於無水吡啶（20i«L>。反應混合物溫熱至室溫及又持績}S 拌24小時。然後混合物冷卻至0C及逐滴加水（lOmL)。反 應混合物溫熱至室溫及又持續攪拌12小時。藉加入氫氧化 納之甲醇条溶液播得P丨丨10. 5，然後混合物攪拌7小時， KHC1於甲醇溶液中和，於55t：蒸發。殘餘物溶解於_#比啶 及Μ醚沈澱獲得EM-652之勝酸銷衍生物。 實例17 (+ )-7-羥-3-(4羥苯基）-4-甲基-2-(4" _(2”’_六Μ 吡啶 基乙氧）苯基）-211-苯并吡喃-4’，7-二（甲基硫代膦酸酯>， 納鹽之合成。 於EM-652(1.9g, mmol)於無水吡啶（10mL)之攪妥溶 液内於〇1〇於氬下逐滴加人甲基硫代膦醢二氣（〇. 94mU ( 得自 CN Biochenicals Ltd·, High Wycombe, Bucks, U.K. )於無水Stt啶（20mL)。反睡混合物溫熱至室溫及又持續攪 拌24小時。然後混合物冷卻至0¾及逐滴加水（IObL)。反 應混合物溫熱至室溫及又持績搜拌12小時。藉加入氫氧化 納之甲醇糸溶液獲得pH 10.5,然後混合物攪拌7小時， MHC1於甲醇溶液中和，於55Ό蒸發。殘餘物溶解於吡啶 及Μ醚沈澱獲得EM-652之碕代膦酸納衍生物。 靥於本發明範圍內之其它化合物可藉類似實例1-17 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） I.--^---·.--丨裝-----Ί訂^------^線 (讀先閣讀背面之注意事項再填窝本貫) 43 A7 B7 五、發明説明（u) 之方法合成，實例1 -17可藉業界人士已知技術修改獲得 屬於本發明範圍内之其它化合物。 Μ下僅供舉例說明而非囿限其範圍，列舉若干使用較 佳话性化合物ΕΜ-800之Κ藥組成物。其它本發明化合物或 其组合可用來替代（或額外加至）ΕΜ-800。成分之灌度及 身分可於業界人士已知之廣泛範圍内改變。 *例18 通合注射用組成物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 裝 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 成 分 重置;ί：(以總組成物之重量計） ΕΜ-800 0.4 乙醇 6.4 NaCl 0.8 水 91.5 苯甲醇 0.9 —訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 44 ^34238 A7 B7 五、發明説明（42 ) 實例19 適合局部洗液用組成物 成 分 重量％(以總組成物之重量計） ΕΜ-800 1.0 乙醇 70.0 丙二醇 29.0 實例20 適合作局部膠漿劑之組成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成 分 重量:《 (以總組成物之重量計） ΕΜ-800 1.0 Kneel 1.5 乙醇 70.0 丙二醇 27.5 ----^---„---^-----—,π J------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） 45 4342 Ο A7 B7 五、發明説明（43 ) 實例21 錠劑 成 分 重量Z(K總組成物之重量計） ΕΜ-800 1.0 明膠 5.0 乳糖 67.5 蔗糖 26.5 實例22 明膠謬囊 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 成 分 重量％(以總組成物之重置計） EM-800 2.0 乳糖水含物 80.0 澱粉 4.8 撤晶纗維素 12.8 硬脂酸鎂 0.4 ----^---r---^.-----—.πΊ-------漆， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 46 A7 B7 五 發明説明（44 ) 實例23 適用作局部膠膠劑之組成物 成 分 重量％(以總組成物之重量計） EM-800 1.0 乙酵 4.0 丙二醇 4.0 明膠 1.0 NaCl 0.9 苯甲醇 1.0 水USP 88.1 ί·· ^^^^1 I - - »- nn H^T ^^^^1 ^^^^1 .Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂~r 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 較佳抑制劑效果 若干較佳化合物之抗雌檄素活性*使用ZR-75-1人類 乳瘙細胞株如所述测蛋*詳述如後。 備用細胞培餐之維持 ZR-75-1細胞（第83代繼代培養）偽得自美國種型培養 協會（馬里閘州，洛克維爾）且於95%空氣，5% C0,之潮 濕氣氛下於37TC培養於不含酚®之RPM丨1640 ,此種補充 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -47 - m. A7 B7 五、 發明説明（45 ) 有InM雌二醇（”E2”）2iML麩胺，IbM丙酮酸酸納，15·Μ N-2 羥乙基六氫lit啶-Ν’-2〜乙烷磺酸，100IU青徽素/nl，100 ttgll徽素/ ml，及 10¾ (v/v)胎牛血清（Hyclone, Logan, UT)。全部培餐基培養基補充物皆購自Si gna。細胞使用含 EDTA(0.2g/L)之胰臓溶液處理每周進行次培養。用於此處 所述實驗之細胞培養介於第89至94代。 細胞增生之測量 於對數成長期之細胞收穫，簡短離心及再度懸浮於 RPMI 1640。然後細胞重複3次接棰於LIMBR0 24孔塑膠培 養平板（2cm2/孔）。由於接種密度會影壤撖素對成長的ZR-75-1細胞之效果，因此細胞Μ IX 10*細胞/孔接種。72小 時後*培養基Μ具有相同组成之新鮮培養基替代，但含有 漸增濃度之抑制爾（例如第1圖之EM-343 (呈外消旋混合 物）及ΕΜ-652 ;第 2 圔之EM-612，ΕΜ-658 及 ΕΜ-661 ;及第 3圖之EM-762，ΕΜ-800及ΕΜ-776)係如X軸指示。對照培養 基僅接受乙醇媒劑。然後細胞於37t：成長10日，每2日更 換培養基（組成相同）。於無抑制劑存在下，於含O.lnM 雌二醇（E*)之培養基内，ZR-75-1之加倍細胞約為48小時 〇 Εϋ及/或抗雌撖素處理後，细胞於37¾葙加入0.5ml胰 蛋白酶溶液（sigma)收穫5-10分鐘，隨後加入0.5b1 PRMI 1640(含5：S葡萄聚糖）塗覆有炭-胎牛血清俾阻斷酶作用。 細胞數目（0. 10ml液分）係如前述藉测量DNA含量測定 (Siaiard et al., Endocrinology 126:3223-3231, 1990) ------------1 裝-------1TJ-----A% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 48 _ AO _ <3423 A7 B7 五、發明説明（4S ) 。ICse值為降低雌二醇剌激的細胞生長促進作用逹到50¾ 所需抗_撖素濃度，IC5。經求出且報告於此。如此愈有效 的抗雌撖素的ICSD值愈低。如第1圖可見，EM-343之右旋 對映異構物（亦即EM-652)對人類ZR-75-1乳癌細胞成長之 效果比外消旋EM-343更佳，EM-652之〖C5a值比EM-343低2 倍（分別為 2.4X 10_lM對 1. IX 10·ιηΜ)。 由第2圖可見右旋對映異構物ΕΜ-661對於人類ZR-75-1 乳癌細胞成長效果也比外消旋ΕΜ-612更佳。左旋對映異構 物ΕΜ-658僅有徹弱效果，ΕΜ-658之ICSQ更高69倍Κ上。第 3圖，右旋對映異構物EM-800也比外消旋EM-762更具活性 >而左旋對映異榷物EM-776僅具有微弱效果。 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳抗雌激素之活體内抗雌激素活性係經由下述方法 測量，試驗化合物用於卵巢切除的BaLb/c成年小鼠（體 重==19-20g)，於卵巢切除後5日犧牲，抑制雌二醇誘發 卵巢重量剌激作用能力而測置。較佳抗雌激素溶解於乙醇 於氯化納（9 g/L)，明膠（l〇g/L)，4Πν/ν)乙醇及《聚乙 二醇（PEG 600)於指示濃度口服投予適當組別。0·2·1劑量 之前述製劑於卵巢切除後第3至11日每日投藥1次。黃體 嗣H〇.〇6Wg於0.2ml劑董注射，每日2次始於卵巢切除後 第6日共注射12次。犧牲後快速取出子宮，去除脂肪及結 締組織並稱重。 如第4圖所示，EM-343 (圼外消旋形式 >，其右旋對映 異榷物EM-652及其左旋對映異構物EM-651之抗雌激素括性 係以每組9至10頭小鼠之平均士檫準差報告。EM-652用於 本紙張尺度逍用中國圉家橾準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） 五、發明説明（47 A7 B7 減少雌二醇誘發子宮重量增加方面效果比外消旋EM-343高 2倍。而左旋對映異構物EM-651僅具有撤弱活性。 如第5圖所示，EM-762，其右旋對映異構物EM-800及 其左旋對映異構物EM-776之抗雌撖素栝性係Μ每組9至10 頭小鼠之平均土橒準差報告。ΕΜ-800用於減少雌二醇誘發 子宮重量增加方面效果比外消旋ΕΜ-762更有效。而左旋對 映異構物ΕΜ-776僅具有撤弱活性。 其它效果資料列舉於下表1及2。抑制百分率係使用 前述技術試驗多種化合物報告值。 表 1 OR.1
R3 J* 、R4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 化合物名稱 R'l R3,R4 Wd (溫度，濃度. S溶劑） 對小鼠子宮 之抑制％ (7*5 nmol· per os, i.d，> ΕΜ-612 C6H5C0 -(CH2)5- dl 62.0 ±6J ΕΜ-^ΙΊ o-MeOOCO -(CH2)5- dl 71.8 ±82 EM-617 〇-a<x>co *(CH2)5- dl 63*5 ±5·2 EM-61S p^Cl<tCO -(CH2)5- dl 74-9 土 6‘1 EM-622 o-AcO<I>CO AQH2)5- dl 66.6 ±6-6 EM-626 p*Me〇tK：〇 .-(CH2)5- dl 65.5 ±43 EM-628 m-MeOCKTO -(CH2)5- dl 817.9 EM-753 撺腦磺酸 -(CH2)5- n/a 65 ± 0,3 EM-757 ρ-Ν〇2Φ〇0 -(CH2)5^ dl 60.8 ± 2.2 HM-75S p~CN<KIO -(CH2)5- dl 65.5 土 4.9 EM-762 t*BuCO -(CH2)5- dl 63.5 + 3.7 EM-773 CH3CO (CH2)5- dl n/a EM-770 C2H5SO2 -(CH2)5- dl 1.05 ±0.04 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐} 50 3-4238 A7 B7 五、發明説明（48 ) ΕΜ-771 i-C3H7CO -(CH2)5_ dl 61.8 ±2.4 ΕΜ-772 (CH3)2NCO -(CH2)5· dl 55.112.4 ΕΜ-652 Η -(CH2)5^ +1290 (28, 1.46, THF) 68.1 ±65 ΕΜ-651 Η -(CH2)5-.* •127。 (26, LOS, THF) 0 ΕΜ-658 CeH5CO -(CH2)5- -82。 0 ΕΜ-661 C6H5CO -(CH2)5- +81。 ¢25, 0.14, CHCI3) 38.7 ±2^ CS-119 C2H5OCO -(CH2)5- dl 607 ±63 CS-120 CH3SO2 -(CH2)5- dl 1.9 土 ai CS-121 CH3OCQ -CCH2)5- dl 5β.4±43 CS-122 C2H5SCO -(CH2)5- dl 71.5 ±3.5 ΗΜ-800 t-BuCO -(CH2)5- +87" (25, 1.0, CH2CI2) 81.1 ±7.4 ΕΜ-776 t-BuCO -(CH2)5- -93° (26, 1,0, CH2CI2) 4_5 ± 0·3 ΕΜ-775 CF3〇C0 -(CH2>5- dl 73.1 + 5Λ EM-S01 cyclo QCH3)-C2H4CO CCH2)5- ΕΜ-810 t-BuCO -(CH2)4- - t F (I . τ 訂 M i 線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 Χ297公釐} 51 - 51 43423^ A7 B7 五 '發明説明（49 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 表 2
A' 此處”A-"表示酸AH之對應陰離子 化合物名稱 R'1 AH [a]D (溫度， 濃度Ϊ溶劑） 對小鼠子宮 之抑制％ (7.5 mnol, per os, i.d,) EM-767 C6H5CO L-酒石酸 +76° (26, 0.21, THF) 61.9 ±1.2 EM-769 C6H5CO R-樟腦磺酸 +57』。 (26, 0.8, CH2Ci2 78.6 ±3.2 EM-77S C6H5CO ^樟腦磺酸 +92° (26, 0.43, THF) 711 ± 6-7 EM-792 t-BuCO L-酒石酸 +89β (26, 1Ό, THF) 63.6 ±1.6 EM-793- t-BuCO R-撺腦磺酸 +88° ¢26, 1.17, THF) 77·2 士 4.1 EM-796 Η … 酒石酸 - 75‘8 ± 6-5 CS-143 Η S·撺腦磺酸 +120° (26, 1,0, THF) - 此處使用之名詞及說明為較佳具體例，其僅供舉例說 明而非意圖囿限業界人士了解實施如申請專利範圍界定之 本發明時可能逹成之多種變化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） ------------- 裝------^訂^------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52 -

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 第85
    AS B8 CS 審查案申請專利範圍修正本 修正日期：8 9年1 2月 公& ―獲Tb—^物^—其…醫藥上可接受性鹽類（含或不含 稀釋劑或载劑）’該化合物具有如下分子許構
    其"1及分別選自於經基以及—個可=體内 轉成羥基之部分； 其中R為-CHz-或-CH2CH2-;及 其中該化合物或鹽類含有高於50%之立體異構物 (相對於全部立體異構物的重量比）具有下列絕對 組態： <請-閱-访面之注急事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    Ο3 2·如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類，其係選自於下列群中：
    訂---,------線— Ab Bb Cb D£ 申請專利範圍
    Ο
    Ϊ?元閱-背面之^意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1^ 3·.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類，其具有如下分子結構式：
    或其醫藥上可接受性鹽類。 4. 一種化合物或其醫藥上可接受性鹽類（含或未含一 稀釋劑或載劑），該化合物具有如下分子結構：
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2KJ X 297公釐） ^"J» ϋ n n n n n n I ϋ . < ϋ ϋ ϋ n n n I n n I I n n I ^^1 I ϋ ϋ ϋ I Bb Ch DS 六、申請專利範圍 其中A-係為一醫藥上可接受性酸之陰離子； 其中R1及R2係分別選自於羥基及一可於活體内轉成 羥基之部夯；及 其中 R3為-CH2-或-CHzCHr。 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類，其中該化合物或鹽類具有光學活性且含有 高於50%之立體異構物（相對於全部立體異構物之重 量比）具有下列絕對組態：
    6.如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類，其中該化合物或鹽類係選自於下列群中： <ΐ.?:·'-.閱ΐΐ'背面之;i意事項再填寫本頁) 訂---.------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    -n I 本紙張又度滷用中國國家標準（CNSM4規格（2〗0« 297公釐） 申請專利範圍 B6 CS DS
    7. —種化合物或其醫藥上可接受性鹽類（含或未含一 稀釋劑或載劑），該化合物具有如下分子結構：
    N οϋ σ (請-"-背面之fl意事項再填苟本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R2係分別選自於下列群中：羥基、脂環的 或分枝的脂族醯氧基以及 0 1 7 -0-C-R7, 其t R7係為C丨-C6烷氧基' Ci-Ce鏈烯氧基、c〗-C6炔氧 基、C丨-C6胺基、C丨-C6烷胺基、C!-C6胺基烷基或C〗-Cf 烧基硫坑基）：以及 其中當R3為-CLCH2-，R1及R2皆者非為羥基。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類’其中R1及R2中之至少一者係為—經封阻的脂 族酿氧基。 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 訂i I Ί丨 線· b s s S ABCD 六、申請專利範圍 9.如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受 性鹽類，其中該化合物係選自於下列群中：
    CHjSOj- (請九^Αΐ--面之;1急事項再填寫本頁) -------訂·--ϊ------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*Jft
    -11 - k— n I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 ) ♦34238 AS BS CS DS 、申清專利範圍
    10·如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥 (凊元"-背面之汰意事碩再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1取 受性鹽類，其中^及!?2中之至少一者係為特戊醯氧 基。 11， 一種用於治療一需要治療其體内之雌激素敏感性 疾病的個體之藥學組成物，其包括一治療有效量之 一如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或 其醫藥上可接受性鹽類（含或未含/載劑稀釋劑）^ 12.如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該雌 激素敏感性疾病係為乳癌或子宮内膜癌。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21ϋ X 297公釐）
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