KR19980702414A - 벤조피란 함유 화합물 및 이들의 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유방암 등의 에스트로젠에 민감한 질병 치료용으로 몇몇 벤조피란계 항에스트로젠에 관한 것이다. 프로드러그 형태로 용이하게 제조할 수 있고 지속 시간이 우수하며 그리고 생물학적 이용능력이 있으며 또한 입체이성질체가 라세미 혼합체 보다 소망스럽고 효과적임을 보여주고 있다.

Description

벤조피란 함유 화합물 및 이들의 사용방법
[본 발명의 분야]
본 발명은 효과적으로 길항적인(antagonistic) 가능성을 가지는 반면, 대체로 반발적인(agonistic) 효과가 결여된 항에스트로젠 화합물 등의 새로운 성 스테로이드 억제제에 관한 것이다. 더욱 자세히 설명하자면, 본 발명의 몇가지 바람직한 실시예에서는 몇몇 치환된 벤조피란 화합물과 관련된 것이며, 특히 어떤 프로드러그류와 어떤 입체특이성류 및 이들을 이용한 에스트로젠에 민감한 질병 치료용에 관한 것이다.
[본 발명의 배경]
몇가지 성 스테로이드와 관련된 질병을 치료함에 있어서, 가능한 한 어떤 성 스테로이드를 유발시키는 효과를 크게 감소시키거나 또는 제거시키는 것은 매우 중요한 일이다. 이런 목적을 위해, 성 스테로이드에 의해 자극시키는 수용체측을 봉쇄하거나 또는 이러한 측에 행동하는 성 스테로이드의 양을 감소시키는 것이 요망된다. 예컨대, 항에스트로젠 치료를 위한 방법으로 이들을 대체 또는 동시 치료로서는 에스트로젠 생성(예 : 난소절개수술에 의해)을 봉쇄할 수 있으나 이런 것은 수용체 측에 낮은 활성을 준다. 그러나, 에스트로젠 생성의 봉쇄를 위한 공지의 방법들은 에스트로젠-유도 기능을 불충분하게 억제시킨다. 사실, 전체 성 스테로이드가 결핍되어도 어떤 수용체는 활성화가 가능하다. 참고 : Simard and Labrie, Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs, Mol, Cell. Endocrinol., 39, 141 ~ 144 (1985), 특히 144쪽.
한편, 성 스테로이드 길항체는 단지 성 스테로이드 생성을 억제시키는 치료보다 향상된 치료 결과를 나타낸다. 그러나, 공지의 길항체는 가끔 수용체에 대해 불충분한 친화성을 가지며 또한, 수용체와 결합할 수 있으나, 그들 자신이 작용물질로서의 역할을 하며 그리고 활성화로부터 차폐시키는 수용체로서 원하지 않은 활성역할을 한다. 따라서, 최소한 또는 전혀 반발 효과 없이 에스트로젠 수용체를 효과적으로 봉쇄시키는 공지의 항에스트로젠이 요구된다. 화합물의 순수 효과는 이의 반발적인(필요치 않는) 행위와 길항적인 (필요로 하는) 행위에 의해 영향을 미친다. 한 자료 [ Wakeling and Bowler, Steroidal Pure Antioestrogens, J. Endocrino., 112 : R7 ~ R10 (1987)]에 의하면, 어떤 스테로이드 유도체들은 항에스트로젠으로 역할을 한다고 한다.
미국 특허 제 4, 094, 994 호에 의하면, 어떤 항에스트로젠이 몇몇 인간의 유방암 세포를 억제시키는 용도에 관해 밝힌 바 있다.
모리데센과 제 씨[ H. Mouridsen et al., Cancer Treatm. Rev. 5 : 131 ~ 141 (1978)]는 항에스트로젠 타목이펜(Tamoxifen)이 약 30%의 유방암이 진행되는 여성환자들에게 치료한 결과, 회복 효과를 보였다고 한다.
또한, 유방암 치료제로서, 항에스트로젠 타목이펜과 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작용물질인 부세르민(Buserelin)을 병용함으로써 이를 치료할 수 있도록 한다. 참고 : [ 예컨대 Klijn et al., J. Steroid Biochem., 420 : No. 6B, 1381 (1984) ]. 그러나, 그러한 암의 객관적 회복은 용납될 수 없이 낮게 남아 있다.
몇몇 에스트라디올 (estradiol) 의 7알파-치환된 유도체, 예컨대, 7알파-(CH2)10CONMeBu 치환제는 항에스트로젠성의 활성을 나타내고 있다 (Bowler et al., Eur Patent Application 0138504 ; J. Steroid Biochem., 30 : 141 ~ 147 (1988)].또한 미국 특허 제 4, 659, 516 호를 참고하기 바람. (CH2)9SOC5H6F5치환체 또한 사용되고 있다 (Wakeling et al., Caner Res. 51 : 3867 ~ 3873(1991)].
몇몇 -(CH2)10CONMeBu 치환된 화합물 또한 미국 특허 제 4, 732, 912 호 (예컨대, 실시예 5 및 16을 참고)에 밝힌 바 있다. 그 외에, 유럽 특허 제 166 509 호, 유럽 특허 제 124 369 호, 유럽 특허 제 160 508 호, 유럽 특히 제 163 416 호, 미국 특허 제 4, 760, 061 호, 미국 특허 제 4, 751, 240 호 및 문헌 [Wakeling A.E. and Bowler, J., J. Endocrinol. 112 : R7 ~ R10 (1987) ]을 참고하기 바란다.
폰 앤게르와 제 씨(Von Angerer et al.)는 문헌[ 1- (aminoalkyl)-2-phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists, J. Med. Chem. 1990 ; 33 : 2635 ~ 2640) 에서 다른 항에스트로젠에 관해 논하고 있다. 미국 특허 제 4, 904, 994 호는 몇몇 항에스트로젠을 사용함으로써 몇몇 인간의 유방암 세포를 억제시킨다고 한다. 또한, 독일 특허 제 3821148 호를 참고하기 바란다.
한 문헌 [ A. Saeed et al., J. Med Chem. 33 : 3210 ~ 3216, 1990 ; A. P. Sharma et al., J. Med Chem. 33 : 3216 ~ 3222 및 3222 ~ 3229 (1990) ]에는 아래의 분자구조를 가진 항에스트로젠으로서 이의 용도와 몇몇 2, 3-디아릴-2H-1-벤조피란류의 제조 및 생물학적 활성에 관해 기술하고 있다.
한 문헌 [ N. Durani et al., J. Med. Chem. 32 : 1700 ~ 1707 (1989) ]에는 항에스트로젠으로서 벤조푸란과 트리아릴푸란의 제조와 생물학적 활성에 관해 기술하고 있다.
국제특허(WO 93/10741 호)로 공개되어 국제적으로 출원된 본 출원인의 조부격인 우선 출원에는 향상된 에스트로젠 활성 억제제 류에 관해, 억제제 EM-343 즉, 7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐-2H-벤조피란과 이의 프로드러그에 관해 밝힌 바 있다. 본 발명은 벤조피란 항에스트로젠의 특수 형의 일부와 몇몇 개질된 벤조피란 항에스트로젠과 관련된 것으로 모두가 추가로 향상된 특성을 나타낸다. EM-343 의 몇몇 프로드러그들은 특수한 효험을 나타내는 장점을 가지고 있음을 알게 되었다. EM-343은 두 개의 엔안티오머나 또는 두 개의 혼합체로 나타난다. 두 개의 엔안티오머중의 하나가 다른 것 보다 더욱 효과적인 것을 발견하게 되었다. 보다 효과적인 엔안티오머와 그들의 프로드러그 또한 본 발명의 주제이다.
생체내에서 효소적 또는 자연적 반응에 의해 활성 약품으로 전환되는 활성 약품 유도체가 알려져 있다(참조 : H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs. In a Textbook of Drug Design and Development ; Edited by P.Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard ; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, pp 113 - 191 ). 예컨대, 한 문헌 [ Druzgala et al, J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 38, 149 ~ 154 (1991) ] 에는 스테로이드 시리즈에서 글루코코르티코이드(glucocorticoids)의 프로드러그에 관해 기술하고 있다. 보도르와 제씨(Bodor et al)는 미국 특허 제 4, 213, 978 호와 독일공화국 공개 특허 공보 DE 29 48 733호에는 국부 약품으로써 프로게스테론의 티아졸 유도체의 용도에 관해 밝힌 바 있다. 프렌드(Friend DR)는 에스트로젠과 프로게스틴의 프로드러그의 경피적 흡수에 관해 기술하고 있다[ Friend DR, in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), pp. 149 ~ 186, 1990].
[본 발명의 목적]
본 발명은 몇몇 프로드러그와 광학적 활성류를 포함한 에스트로젠 수용체 활성화를 감소시키기 위한 화합물과 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적으로는 에스트로젠 수용체에 대해 친화성이 우수한 그러나 이러한 수용체와 실제적으로 호르몬 활성의 결여와 관련하여 실제적으로 원하지 않는 반발성 활성이 결여된 비스테로이드계 항에스트로젠을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 에스트로젠 관련 질병 치료에 있어서, 유용한 치료적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다(예컨대, 에스트로젠 수용체의 활성화에 의해 발병 또는 진행된 질병이 촉진되는 것). 이러한 질병은 유방암에 국한하지 않고, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 성 조발증과 양성의 전립선 증식을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 용이하게 프로드러그를 제조하고 정제하는 방법을 제공하고자 하는 것인 바, 이는 우수한 생물학적 이용능력을 가지며 또한 우수한 저장 안정성을 가지는 한편, 생체내에서 원하는 활성 성분으로 용이하게 전환되는 것이다.
[본 발명의 요약]
상기의 목적과 다른 목적들은 성 스테로이드 관련 질병의 치료에 있어서, 여기서 논의되는 화합물에 의해, 그들의 약리학적인 조성물에 의해 그리고 본 발명(또는 그들에 포함된 약리학적인 조성물) 화합물의 이용에 의해 제공된다. 예컨대, 에스트로젠 활성에 의해 발병 또는 진전되는 유방암, 자궁암 그리고 여타 에스트로젠 관련 질병은 본 발명의 화합물과 조성물로 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 예견된다.
한 예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염을 제공하는 것이다.
여기서, R1과 R2는 독립적으로 하이드록실로 구성된 그룹 또는 생체내에서 하이드록실로 전환되는 모이어티의 그룹으로부터 선택되며, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이며 그리고 상기 화합물 또는 염은 EM-652의 키랄 2번 탄소에서 EM-652의 절대배열에 동일한 이들 키랄 2번 탄소에서 절대배열을 가지는 50%(총 입체이성질체에 대한 상대 중량) 이상의 입체이성질체들을 포함한다.
바람직한 화합물들은 EM 652 ( (+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐-2H-벤조피란이 2번 탄소에서 가지는 거와 마찬가지로 그들의 찬소 2번에서 동일한 절대배열을 가진다.
다른 실시예에서 본 발명은 아래 분자구조를 가진 화합물이나 또는 추가로 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
여기서, A-는 약리학적으로 허용되는 산으로 이루어진 음이온이며, R1과 R2는 독립적으로 하이드록실로 구성된 그룹 또는 생체내에서 하이드록실로 전환되는 모이어티의 그룹으로부터 선택되며, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이다.
또다른 실시예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 상기 억제제 화합물이나 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
여기서, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이며, 그리고 최소한 R1또는 R2의 하나는 생체내에서 하이드록실기로 전환된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 광학적으로 활성인 화합물이거나 또는 약리학적으로 허용되는 그들 염을 제공하는 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 광학적으로 활성인 화합물이거나 또는 약리학적으로 허용되는 그들 염을 제공하는 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 광학적으로 활성인 화합물이거나 또는 약리학적으로 허용되는 그들 염을 제공하는 것이다.
한 다른 실시예에서, 여기서 논의되는 어떠한 화합물이라도 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약리학적인 조성물로서, 약리학적으로 허용되는 희석제나 또는 담체와 함께 배합할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 어떠한 화합물이나 또는 약리학적 조성물을, 에스트로젠 활성에 의해 발병되거나 또는 진행되어 진전되는 유방암, 자궁암 또는 여타 에스트로젠에 민감한 질병 치료를 위해 환자에게 투여할 수 있다.
생체내에서 모이어티가 하이드록실로 전환된다는 것은 모이어티가 체내의 화학적 또는 효소적 과정에 의해 하이드록실 그룹이나 또는 이와 동일한 음이온에 의해 절단되고 대체된다는 것이다. 이러한 많은 그룹이 문헌에 알려지고 있다 (참조 : TextBook of Drug Bascis and Development; Edited by P. Korgrgaard-Garsen and J. Bundgaard. Harwood Academic Publishers, GmfH, Chur Switzerland 1991. 특히 154쪽 참고). 이런 그룹들을 제한할 필요가 없으나, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 알킬카복실, 알콕시카복실, 디알킬아미노카복실 및 실옥시(본 발명 화합물에서 나타난 위치에)가 하이드록실로 전환된다.
본 발명에서 이러한 종류를 제한할 필요가 없으나, EM-343 [(±)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐-2H-벤조피란]의 라세미체의 프로드러그 그리고 특히 EM 652 [ (+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페틸)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐-2H-벤조피란]으로 표시되는 EM-343의 우선성적인 엔안티어머계가 바람직하다.
본 발명에서는 여기서 논의되는 화합물의 프로드러그 형태와 염들( 착염을 포함)을 계획하고 있다. 반대를 하지 않는 한, 다음 협정을 여기서 전개하는 분자구조와 배합에 적용한다. 치환체는 R 또는 S의 입체구조를 가진다. 여기서 특별히 지정하지 않는 한, 두 개의 원자 이상을 가진 모이어티는 직쇄 또는 측쇄이다.
여기서 논의되는 화합물들은 특별히 지정하지 않는 한, 라세미 혼합체이거나 또는 광학적으로 활성인 종이다. 본 발명 화합물에 기술하고 여기서 사용되는 항에스트로젠이라는 용어는 화합물이 길항적인 활성(예컨대, 앞에서 논의한 효소 억제)을 제하고는 다른 유익한 기능을 준다는 것은 아니며, 이 용어는 또한 생물학적 활성 화합물 및 생체내에서 그들의 프로드러그 형이 생물학적 활성체로 전환되는 것을 포함하고 있다.
이론에 입각하여 결정할 필요가 없으나, 본 발명의 새로운 화합물과 약리학적 조성물은 그들이 에스트로젠 수용체의 활성화를 억제시키는 능력을 가지고 있기 때문에 에스트로젠 관련 질병 치료에 유용한 것으로 믿어진다. 본 발명 화합물의 활성 형태는 다양한 메카니즘에 의해 에스트로젠 수용체의 활성화를 감소시키는 것으로 예견된다. 한 믿을 만한 메카니즘은 항에스트로젠의 역할인 바, 이는 본 발명화합물이 에스트로젠 수용체를 결속하고 또한 에스트로젠에 의해 이러한 수용체의 접근을 봉쇄하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 실제적으로 고유한 에스트로젠성 활성화가 결여된 것으로 예견된다. 바꾸어 말하자면, 본 발명 화합물이, 있다하여도, 그들이 결합하는 에스트로젠 수용체를 활성화시키는 고유 능력이 거의 없으며, 그리고 생체내에서 뚜렷한 고유 에스트로젠성 활성화를 가지는 화합물로 쉽게 전환되지 않는다는 것으로 믿어진다. 본 발명의 여러 화합물의 기능에 따른 다른 메카니즘은 성 스테로이드나 또는 그들의 프레커서를 생성하는 효소 역할을 억제하는 것이다. 본 발명 화합물에 의해 봉쇄되는 이러한 효소의 예로서는 아로마타제로 국한할 수 없으나 17베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제, 3베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 등을 포함한다.
도 1 은 EM-343의 농도 증가에 따른 비교 억제 활성과 ZR-75-1의 인간 유방암 세포에서 에스트라디올-유도성 세포증식상에서 이의 우선성적인 EM-652 엔안티오머을 나타낸 것이다.
각각의 IC50값을 EM-343에 대해 2.4 × 10-10M, 그리고 EM-652에 대해 1.1 × 10-10M로 계산하였는데, 이는 EM-652에 대해 2배의 높은 값을 가르키고 있다. 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 EM-343 (라세미 혼합체로 특별히 기술한 것은 예외로)은 위에 기재된 분자구조를 가진 어떠한 것이던지 엔안티오머를 포함하며 그리고 라세미 혼합체를 포함하는 혼합체를 포함한다. 용어 EM-651과 EM-652는 각각 좌선성 또는 우선성 엔안티오머 농도에서 향상된 EM-343의 광학적인 활성 전위에 관한 것이다.
도 2는 ZR-75-1의 인간 유방암 세포에서 에스트라디올-유도성 세포증식상에서 아래의 구조를 가지는 EM-343의 디벤조에이트, EM-612의 라세미형 전위의 농도 증가에 따른 비교 억제 활성을 EM-658 (EM-612의 좌선성적인 엔안티오머에 광학 활성이며, 풍부한)과 EM-661 (EM-612의 우선성적인 엔안티어머에 광학적으로 활성이며 풍부한)에 대비하여 나타낸 것이다.
각각의 IC50값을 EM-612에 대해 5.76 × 10-10M, EM-661 대해 4.37 × 10-10M, 그리고 EM-658에 대해 3.01 × 10-10M로 계산되었는데 이는 좌선성적인 엔안티오머 EM-658 2와 비교하여 우선성적인 엔안티오머 EM-661에 대해 69배의 높은 활성을 나타내고 있다.
도 3은 ZR-75-1의 인간 유방암 세포에서 에스트라디올-유도성 세포증식상에서 아래 구조를 가지는 EM-343의 디피발레이트, EM-762의 라세미형 전위의 농도 증가에 따른 비교 억제 활성을 EM-800 ( EM-762의 우선성적인 엔안티오머에 광학적으로 활성이며 풍부한)과 EM-776 ( EM-612의 좌선성적인 엔안티어머에 광학적으로 활성이며 풍부한)에 대비하여 나타낸 것이다.
각각의 IC50값을 EM-762에 대해 6.47 × 10-10M, EM-800 대해 4.37 × 10-10M, 그리고 EM-776에 대해 1.9 × 10-10M로 계산되었는데 이는 좌선성적인 엔안티오머 EM-776과 비교하여 우선성적인 엔안티오머 EM-800에 대해 43배의 높은 활성을 나타내고 있다.
또한, 도 4는 에스트론 ( 난소절개수술 후 6일째부터 11일째 까지 1일 2회 0.06 ㎍, s.c.) 으로, 표시된 상태에서 동시 투여를 하거나 그렇지 않은 상태에서 9일 동안 (난소절개수술 후 3일째부터 11일째 까지) 하루에 한 번식 난소절개수술을 한 암놈 쥐(Balb/C mice)의 자궁 무게 (mg)에 표시된 방법과 투여량에 의해 투여하고 라세미형 EM-343에 대비하여 이의 좌선성적 엔안티오머 EM-651 및 의의 우선성적 엔안티오머 EM-652와의 효과에 관해 나타낸 것이다. 에스트론은 강력한 에스트로젠 에스트라디올의 프래커서이다. 따라서, 나타난 자료에서는 화합물의 능력이 에스트로젠 수용체 (즉, 항에스트로젠으로서의 역할)를 봉쇄하는 역할을 하며, 또한 에스트론이 에스트라디올로 전환되는 것을 억제할 것이다.
도 5는 난소절개수술 후, 에스트론 (난소절개수술 후 6일째부터 11일째까지 1일 2회 0.06㎍, s.c.) 으로, 표시된 상태에서 동시 투여를 하거나 그렇지 않는 상태에서 9일 동안 (난소절개수술 후 3일째부터 11일째까지) 하루에 한 번씩 난소절개수술을 한 암놈 쥐(Balb/C mice)의 자궁 무게 (mg)에 1일 1회 구강으로 투여하고, 다음 분자구조를 가진 EM-762의 라세미형 전위, EM-343의 디피발레이트, 이의 좌선성적인 엔안티오머 EM-776 및 이의 우선성적인 엔안티오머 EM-800에 대비한 투여 효과를 나타낸 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 상세한 설명란에 의해 바람직한 실시예를 상세히 기술할 것이나 이러한 실시예에만 국한하지는 않는다.
본 발명의 바람직한 프로드러그는 여기서 활성 종(예컨대, EM-343 또는 이의 우선성적인 엔안티오머, EM-652의 하이드록실 그룹)의 벤조피란 페닐그룹에 최소한 하나의 하이드록시 치환체가 생체내에서 하이드록실로 전환되는 치환체로 대체되는 것을 포함한다. 생체내에서 하이드록실로 전환되는 이러한 모이어티는 문헌에 잘 알려져 있다 (참조 : H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs, A Textbook of Drug Design and Development ; Edited by P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard ; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, pp 154). 출원인에 의해 프로드러그를 개발하였는 바, 이는 (1) 우수한 결정성을 가지며 그리고 제조와 정제가 용이하며; (2) 생체내에서는 적절히 불안정하여 바람직한 활성 화합물로 전환되지만 저장안정이 우수하고; (3) 우수한 생물학적 이용능률(예컨대, 막을 통과하는 능력이나 또는 다른 한편으로 투여 후 원하는 위치에 도달하는 것); 그리고 (4) 대사중에 저 독성인 것이다.
출원인에 의해, 앞서의 파라메터의 프로드러그하에 양호한 결과를 나타내는 가장 우수한 조합의 프로드러그 형은 여기서 앞서의 활성 화합물의 하이드록실 그룹의 하나 또는 그 이상이 프로드러그 형에서 아실옥시 그룹, 바람직하게는 지방족 또는 방향족 아실옥시, 더욱 바람직하게는 힌더드 (예컨대, 측쇄 또는 알리사이클) 지방족 아실옥시, 특히 피발로일옥시가 대체되는 것을 알게 되었다. 다른 예에서, 한 활성 종의 하이드록실 치환체는 특히 그 중에서도 아래 그룹으로 조성된 것으로 부터 선택되는 관능기로 대체하는 것이다 :
여기서, X는 황 또는 산소이며, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴로 구성된 군에서 선택하며, R5와 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 양이온으로 구성된 군에서 선택하며, R7는 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 알킬설파닐로 구성된 군에서 선택한다.
한 예에서, 본 발명은 아래 분자구조를 가지는 화합물이나 또는그들의 약리학적으로 허용되는 염 (희석제 또는 담체와 함께 또는 없이) 을 제공하는 것이다.
여기서, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이며, 그리고 최소한 R1와 R2는 독립적으로 하이드록시, 아사일옥시로 구성된 군에서 선택된다.
(R4가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며 그리고 R7이 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 알킬설파닐이다) 그리고 여기서 최소한 R1또는 R2중에 하나는 하이드록시가 아니다.
여기서 논의되는 분자구조의 절대 배열을 특정짓지 않으나, 이러한 분자구조는 어느 키랄 센터 위치로부터 얻어지는 하나 또는 그 이상의 입체이성질체를 포함하며, 라세미 혼합체를 포함하고 또는 광학 활성의 구조를 가진다. 본 발명자들에 의해, 본 발명 화합물의 몇몇 엔안티오머들은 에스트로젠과 관련한 질병 치료와 원하는 에스트로젠 수용체의 활성화의 억제에 있어서 다른 것 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 알게 되었다. 본 발명은 선택적으로 보다 강력하지 않은 엔안티오머를 보다 강력한 엔안티오머의 농도 향상에 의해, 그리고 에스트로젠과 관련된 질병 치료의 용도를 위해 광학적으로 활성인 제품을 제공함으로써 효과를 향상시키고자 한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 광학적 활성의 항에스트로젠은 적어도 90% 이상의 강력한 엔안티오머를 구성하고 있으며 그리고 이들 엔안티오머에는 실질적으로 순수하다.
여기서 논의되는 모든 화합물은 그들의 2번 탄소에 키랄 센터를 가지고 있다. 본 발명의 항에스트로젠 중에서도 가장 강력한 입체이성질체들은 다음의 항에스트로젠의 우선성 엔안티오머, EM-652 처럼 그들 키랄 번호 2 탄소에 같은 절대배열를 가지는 것임을 알게 되었다.
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란
바람직한 입체이성질체들은 EM-652 처럼 그들 넘버 2 탄소에서 항상 동일한 절대배열을 가지나, 그들 분자구조에서 두 번째의 키랄 센터가 그 밖의 어느 곳에 있어도 우선성으로 되는 것이 필요치 않다. 그러나, 단 하나의 키랄 센터에서의 바람직한 엔안티오머는 우선성이 될 것이다. 생체내에서 제거되는 분자구조 일부에 있는 제 2 의 키랄센터를 포함하는 바람직한 프로드러그 형태는 EM-652이 나타내는 것처럼 탄소 2에서 동일한 바람직한 절대배열을 가진다. 따라서, 프로드러그가 생체내에서 전환되는 활성 형은 제 2의 키랄 센터를 포함치 않을 것이며 또한 우선성(한 예로서, 프로드러그 형태가, 이의 일시적인 제 2의 키랄 센터에 기인하여, 좌선형으로 되어도)으로 될 것이다. 특수한 광학 활성 종이 바람직한 절대배열임을 증명하기 위해서, 편광 평면에서의 종의 회전은 잘 알려진 공지의 기술에 의해 검정될 수 있다. 본 발명의 프로드러그 형태에서 있어서, 다른 키랄 센터가 있는 곳에는 그 프로드러그들이 라세미체화하지 않는 공지의 온화한 기술에 의해 또는 활성종 (참고 : 실시예 8)이 잔존되고 있는 키랄 센터에 전화시키거나, 또는 그렇지 않으면 결과물로 얻어지는 활성 화합물에 의해 편광의 회전을 측정하기 전에 탄소 2가 아닌 키랄 센터의 제거에 의해, 먼저 활성 종으로 전환될 것이다. 만약, 이 회전이 우선성 활성 화합물 (프로드러그에 존재할지도 모르는 어느 제 2의 키랄 센터의 제거에 이어서) 로 나타나면, 프로드러그 형태 및 생성된 활성 형태 모두가 탄소 2에서 바람직한 절대배열을 가진다.
본 발명 화합물은 질소함유 헤테로 고리를 포함한다. 모두가 그렇지 않으나 몇 개의 염들이 헤테로 고리의 질소가 약리학적으로 허용되는 산 음이온으로 4급 암모늄과 결합하여 충전되게 도모하고 있다. 또한, 본 발명은 헤테로 고리의 질소가 전체 분자구조에서 단지 염의 위치에 충전되지 않은 착염들을 만들고자 한다. 바람직한 실시예는 광학적으로 활성이며 그리고 탄소 2 (염기 상태하에서 염의 추출에 의해 증명할 수 있는데, 따라서 유리 염기에 절대 입체화학의 탄소 2에 있는 오직 하나의 키랄 센터에 도달하면 원하는 우선성 광학 활성을 위한 검사에 의해 증명될 수 있다) 에 EM-652의 절대배열을 가진다.
체계적인 투여를 할 때에 본 발명 화합물과 약리학적인 조성물의 용도는 유방암 치료에 국한하는 것이 아니라, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 성조발증과 양성의 전립선 증식을 포함한다. 발병이 되었거나 또는 진행상태에 있는 다른 에스트로젠에 민감한 질병에 본 발명과 일치한 치료를 이용하여 에스트로젠 활성에 보람있는 효과를 줄 것이다.
특히 치료의 초기단계에서, 본 발명의 활성 화합물의 혈청농도 또는 활성 화합물들 (한 개 이상이 투여될 때에)의 혈청를 유지시키기 위해 약 0.2 ㎍/ml와 10㎍/ml 사이에서 필요한 투여량의 변경과 가끔 혈액시료를 채취하는 것이 바람직하다. 담당 진료의가 환자가 나타내는 반응 정도에 따라 이런 타겟 농도를 변경하여 선택할 것이다.
본 발명에 의해 투여되는 화합물을 경구에 의해 투여될때에 평균 몸무게를 가진 환자를 기준으로 바람직한 투여는 두 번씩 동일량으로 1일 몸무게 kg 당 0.01 ~ 10 mg/kg (바람직한 양은 0.05 ~ 1.0 mg/kg) 범위이며, 5 mg/일, 특히 10 mg/일을 투여하거나 또는 가정에서 치료할때에는 (즉, 근육, 피하 또는 경피에 의한 투여) 평균 몸무게를 가진 환자를 기준으로 바람직한 투여량은 두 번식 동일량으로 1일 몸무게 kg 당 0.003 ~ 3.0 mg/kg (바람직한 양은 0.015 ~ 0.3mg/ml), 범위이며, 1.5mg/일, 특히 3.0mg/일이다. 본 발명의 화합물과 아래에 기술한 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 투여하여도 좋다.
바람직한 약리학적 조성물은 여기서 논의되는 본 발명의 화합물 중 최소한 하나가 치료 효과를 나타내는 양으로서, 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체에는 활성 화합물(들)이 포함된다. 상기 희석제 또는 담체에 있어서, 활성 화합물(여기서 논의되는 프로드러그를 포함한다) 의 농도는 공지의 기술에 의해 투여되는 약리학적 조성물의 방법에 따라 변경시킬 수 있다.
경구투여를 위한 적절한 조성물은 여기서 논의되는 성 스테로이드 활성에서 최소한 하나의 억제제를 포함하는데, 상기 약리학적인 조성물에서 그러한 엑제제들의 총 농도는 조성물 (총 중량에 대한 상대 중량에 의해)의 약 0.2% ~ 95%이나 바람직한 것은 약 1% ~ 10%이다. 약리학적으로 허용되는 희석제는 예로 들면 타타르진(tartrazine)과 함께 또는 없이 전분 또는 락토스를 포함하는 것이 바람직하다.
비경구적인 주사를 위한 조제에서는 적어도 소금물, 증류수, 알콜 수용액, 디메틸설폭사이드 수용액 및 기름 중에서 구성된 하나의 바람직한 담체에 성 스테로이드 활성 억제제의 농도를 약 0.5mg/ml와 약 100mg/ml (바람직한 농도 : 약 1 ~ 5mg/ml) 범위가 되게 가하는 것이 바람직하다. 연속적인 비경구 투여에 적합한 조성물은 사용된 체적 흐름 속도에서 1일 몸무게 50kg 당 약 0.5mg에서 약 500mg 까지 (바람직하기로는 2.5 ~ 50mg)의 항에스트로젠으로 유입된 적절한 농도에서 본 발명에 의한 담체와 항에스트로젠을 함유한다. 따라서, 체적 흐름은 소기의 결과를 얻을 수 있는 농도로 변화시킬 수 있다. 높은 농도에서는 낮은 체적흐름이 필요로 하며, 낮은 농도에서는 보다 높은 체적 흐름을 필요로 한다.
몇몇 다른 실시예에서, 본 발명의 약리학적인 조성물은 공지의 알려진 기술에 의해 지속적이면서 방출되는 배합물로 배합할 수 있다. 이러한 지속적으로 방출되는 배합물들은 구강이나 근육 또는 경피 투여를 위해 적당한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 공지의 기술에 의해 경피흡수의 패치에 의해서도 투여할 수 있다. 본 발명의 의해 지속적으로 방출되는 이러한 배합물은 1일 몸무게 50kg 당 약 0.5 - 500mg (바람직하기로는 2.5 ~ 50mg)의 항에스트로젠을 도입하여 배합하여야 한다.
이하, 아래에 표기한 반응 경로, 서술 및 예시들은 본 발명에 의한 몇몇 바람직한 화합물의 여러 반응들에 관해 나타낸 것이다. 아래에 나타낸 이들 반응단계는 단지 예에 불과하다. 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명에 의해 유용하고 다양한 화합물을 제조할 수 있을 것이며 또한 대체된 제조방법을 이해할 것이다.
바람직한 성 스테로이드 활성 억제제
기기
적외선 스펙트라는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer 1600) 시리즈의 FT-IR 분광광도계이며, 프로톤 엑자기공명스펙트라(H-NMR)는 부르커(Brucker AC-F 300) 기기에 기록하였다. 아래 약자들은 다음과 같다 : S ; 싱글렛, d ; 이중첩, dd ; 이중첩의 이중첩, t ; 삼중첩 q ; 사중첩 그리고 m은 다중첩을 의미한다. 케미칼 시프트(δ)는 클로로포름(1H에 대해 7.26ppm 그리고13C에 대해 77.00ppm)으로 표준화합물을 삼았고 ppm으로 표시하였다. 광학 회전(optical rotation)은 실온에서 폴라리미터 (Jasco DIP 360)로 측정하였다. 질량 스페트라 (MS)는 질량분석계(V.G. Micromass 16F)에서 얻었다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 0.25mm 실리카 겔 판(Kieselge 60F254, E. Merck, Darmstadt, FRG)에서 하였다. 플래시 크로마토그래피에 대해서는 머트 - 실리카 겔 [Merck - Kieselge 60 (230 ~ 400 메시 ASTM)]을 사용하였다. 별도로 지정하지 않는 한, 출발물질과 반응물은 시중품이며 이를 그대로 또는 표준방법에 의해 정제하여 사용하였다. 정제되고 건조된 모든 용매와 반음물은 아르곤하에 보관하였다. 무수 반응은 불활성 분위기하에서 진행되었으며, 장치는 아르곤하에서 조립하고 냉각시켰다. 유기용액은 황산 마그네슘으로 건조하였고 진공하에서 회전 증발기로 증발시켰다.
약어 목록
DHP3, 4-디하이드로-2H-피란
EDTA에틸렌디아민테트라아세트산
HPLC고압 액상 크로마토그래피
PTSA파라-톨루엔술폰산
THF테트라하이드로퓨란
THP테트라하이드로피라닐
TMSA테트라메틸실릴
[실시예 1]
7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-[4''-(2'''-피페기니노에톡시)페닐]-2H-벤조피란(EM-343)의 제조
제조 A (이의 제조는 아래의 반응 1에 기술한다)
반응 1
앞서의 반응은 다음과 같이 진행하였다 :
트리페놀 3
보론 트리풀로라이드 에테레이트 (300mL) 와 톨루엔 (240mL)의 용액에 레소시놀 1 (89.2g, 0.810 몰)과 산 2(135.4g, 0.890 몰)(상기 두가지 화합물은 Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)의 현탁액을 넣고 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액에 12% 나트륨 아세테이트 수용액 (400mL)을 넣고 하룻반 동안 교반시켰다. 얻어진 친전물을 거르고 증류수(2 × 1L)와 나트륨 아세테이트 수용액 (400mL)으로 세척하였다. 이 고체를 나트륨 아세테이트 수용액 (1.2L)에 넣고 하룻밤 동안 교반하였다. 친전물을 거르고 증류수 (500mL)로 세척한 다음, 재결정화(에탄올 : 물 = 0.75 : 3L)한 결과 트리페놀 3(160.2g, 81%)이 얻어졌다. 이를 진공하에 일주일 동안 건조시켰다(녹는 점 : 180 ~ 185℃).
디테트라하이드로피라닐 에테르 4
3, 4-디하이드로-2H-피란 (이 화합물은 Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)에 있는 트리페닐 3 (164g, 0.672 몰)의 현탁액을 0℃에서 파라-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (2×10mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 얼음탕을 제거한 후 1시간 동안 더 교반하였다 (TLC로 반응을 확인 ; 출발물질과 모노테트라하이드로피라닐 에테르가 나타나지 않을 때까지 파라-톨루엔술폰산 모노하이드레이트를 가하였다). 이 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 (250mL)과 에틸 아세테이트 (1L)로 처리하였다. 유기층은 포화 중탄산 나트륨 (250mL)과 소금물 (250mL)로 세척하고 황상 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류하였다. 조 화합물을 교반하면서 헥산 (2L)으로 3시간 동안 연마하였다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 5시간 동안 정치시킨 다음 -20℃에서 18시간 정치시켰다. 고형분은 거르고 교반하면서 다시 헥산 (1L)으로 처리한 결과 화합물 4가 얻어졌으며 이를 거르고 건조하였다(190g, 69%).
녹는 점 : 109 ~ 112℃
1H-NMR δ (300 MHz, CDCL3) : 1.5 ~ 2.1 (12H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 3.55 ~ 3.65 (2H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 3.75 ~ 3.95 (2H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 4.16 (2H, s, Ph-CH2C = 0), 5.40 (1H, t, J = 3Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 5.49 (1H, t, J = 3Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 6.55 (1H, dd, J = 2.5Hz 및 8.5Hz, CH 페닐), 6.61 (1H, d, J = 2.5Hz, CH 페닐), 7.03 및 7.17 (2H, AB 시스템, J = 8.5Hz, CH 페닐), 7.77 (1H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 12.60 (1H, s, Ph OH).
아민 7
디테트라하이드로피라닐 에테르 4 (150g, 0.364 몰), 4-하이드록시벤즈알데하이드 5 (46g, 0.377 몰, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)(4-하이드록시벤즈알데하이드는 챠콜로 처리하고 증류수로 재결정하였음) 및 피페리딘 (11mL)를 벤젠 (3.7L)에 넣은 용액을 교반하고 딘-스타크 증류기에서 60시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거시켰다. 조 중간체인 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드 6 (80g, 0.435 몰), 세슘 카르보네이트 (282g, 0.866 몰) 및 증류수 (50mL)를 벤젠 (3.7L)에 넣고 기계적으로 교반하고 19시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 거르고 아세톤 (100mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 제거한 결과 잔사가 생성되었으며 이를 실리카 겔 (10L) (에틸 아세테이트를 용리액으로 사용한 후, 에틸 아세테이트와 메탄올 = 9 : 1)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7 (148g, 65%)이 생성되었다.
EM-343
건조 THF (3L)에 아민 7 (200g, 0.319 몰)이 포함된 용액에 메틸리튬(에테르에 1.4M, 685mL, 0.959moll, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)을 아르곤하에 -78℃의 온도에서 45분간 주입하였다. 냉탕을 제거하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온되게 놓아두었다. 이 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드(1L)로 처리하였다. 수용액은 에틸 아세테이트 (2×1L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소금물 (1L)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔사는 두 부분으로 분리되었고 다음과 같이 처리하였다: 잔사를 아세트산 (1.6L)과 증류수 (0.2L)의 혼합액에 용해시키고 아르곤이 흐르는 상태에서 90℃에서 30분간 가열시켰다. 그 후 실온으로 냉각시키고 감압하에 증류시킨 결과 잔사가 생성되었으며 이를 15% 탄산 나튜륨 수용액 (900mL)으로 염기화시켰다. 기울기법으로 조 생성물이 얻어졌는데 이를 15% 탄산 나트륨 수용액 (900mL)과 에틸 아세테이트 (500mL)의 혼합액에서 교반시켰다. 수용액층을 분리하고 에틸 아세테이트 (500mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 15% 탄산 나트륨 (300mL)과 소금물 (500mL)로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류하였드니 생성물이 얻어졌으며 이를 실리카 겔 (6L) (디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1)) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 EM-343 [7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란](44g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR δ (300 MHz, CD3OD) : 1.46 (2H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1.60 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.02 (3H, s, CH3-C=C), 2.56 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.76 (2H, t, J = 5Hz, 0-CH2CH2-N), 4.06 (2H, t, J = 5Hz, 0-CH2-CH2-N), 5.77 (1H, s, 0-CH-Ph), 6.12 (1H, d, J = 2.5Hz, CH 페닐), 6.35 (1H, dd, J = 2.5Hz, 8Hz, CH 페닐), 6.70 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 6.98 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 7.12 (1H, d, J = 8Hz, CH 페닐), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐).
13C NMR δ (75 MHz, CD3OD) : 160.0, 159.3, 157.5, 154.6, 133.2, 131.6, 130.5, 125.8, 118.7, 116.1, 115.2, 109.2, 104.5, 81.5, 66.1, 58.8, 55.8, 26.3, 24.9.
IR (CHCl3) νmasCm-1: 3330, 1607, 1508 및 1231
MS : M+457
제조 B EM-343의 다른 제조방법(이의 제조는 아래 반응 2 및 3에 기재하였다)
앞서의 반응은 다음과 같이 진행하였다:
알데하이드 9
이의 제조는 아래 반응 2에 기재하였다.
반응 2
4-하이드록시벤즈알데하이드 5 (10.0g, 0.0819 몰) 및 1-(2-클로로에틸) 피페리딘 모노하이드로클로라이드 6 (100g)으로부터 수득률 65%로 제조된 1-(2-클로로에틸)피페리딘 8 (18.1g, 0.123 몰)을 무수 DMF (40mL)에 넣고 60℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놓아 둔 다음 증류수 (200mL)에 붙고 에틸 아세테이트 (3×150mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 포화 중탄산 나트륨 (2×100mL)와 소금물 (3×100mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조 기름 (18g)을 진공하에 증류[참고문헌 : Hugues et al., J. Med. Chem. 7, 511 (1964) ; bp : 147 ~ 148℃(o. 05mm)]하여 노랑색의 기름 (15.7g, 82%)을 수득하였으며 정치시킨 후에는 오렌지색으로 변하였다.
반응 3
아민 7 및 10의 혼합물 (이의 제조방법은 상기 반응 3에 기재하였다)
디테트라하이드로피라닐 에테르 4 (5.00g, 0.0121 몰), 알데하이드 9 (2.92g, 0.0125 몰)그리고 피페리딘 (0.36mL, 0.0036 몰)을 톨루엔 (120mL)에 넣고 이 혼합용액을 교반하고 딘-스타크 증류기에서 아르곤하에 48시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거시켰다. 조 중간체를 메탄올 (400mL)에 용해시키고 나트륨 아세테이트 (49g, 0.60 몰)로 처리하고 교반한 다음, 18시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (500mL)와 증류수 (500mL)로 처리하였다. 수용액층은 에틸 아세테이트 (2×100mL)로 추출하고 합쳐진 유기층은 증류수 (2×100mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물은 실리카 겔 (에틸 아세테이트 그 후 에틸 아세테이트와 메탄올 = 9 : 1)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과 아민 7 및 10의 혼합물 (6.8g, 97%)이 생성되었다.
녹는 점 : 78 ~ 85℃
EM-343 (이의 제조방법은 상기 반응 3에 기재하였다)
건조 THF (1.5L) 용액에 아민 7 및 10 (73.0g, 136 몰)을 포함된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (에테르에 3.0M, 210mL, 630)을 아르곤하에 -40℃의 온도에서 5분간 주입시켰다 (다소 침전물 형성). 냉탕을 제거하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온되게 놓아 두었다. 이 혼합물을 다시 -40℃로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드(1L)와 증류수 (500mL)로 처리하였다. 수용액은 에틸 아세테이트 (2×1L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소금물 (1L)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세트산 (1.05L)과 증류수 (117mL)의 혼합액에 용해시키고 아르곤이 흐르는 상태에서 23℃에서 80℃까지 45분간 가열시켰다. 그 후 실온으로 냉각시키고 감압하(처음량의 1/4)에 증류시킨 결과 잔사가 생성되었으며 이를 15% 탄산 나트륨 수용액 (500mL) (검이 형성)으로 처리하였다. 기울기법으로 조 생성물이 얻어졌는데 이를 포화 탄산 나트륨 수용액 (400mL)과 에틸 아세테이트 (600mL)의 혼합액에서 교반시켰다. 수용액층을 분리하고 에틸 아세테이트 (500mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 포화 탄산 나트륨 수용액(200mL)과 소금물 (300mL)로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류하였드니 생성물이 얻어졌으며 이를 실리카 겔 (디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1))상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 수득률 62.5%의 EM-343을 얻었다.
[실시예 2]
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란 (EM-652)의 분리
EM-343 (209g)의 엔안티오머 분리(아래 반응 4를 참조)는 실온에서 10×50cm의 칼럼(Daicel Chiralpak ADTM Column, Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A)에서 여러번 유출하여 실행을 하였다. 용리제는 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민 : 80 / 20 / 0.02(부피 기준)이었다. 최종 생성물을 진공하에 40℃에서 증발하여 건조시켰다. 엔안티오성 순도는 실온에서 칼럼(Daicel Chiralcel AD Column, Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A)을 이용하여 분석용 HPLC와 254nm에서 UV 검출에 의해 확인하였다. 용리제는 1.0mL/min의 유출속도에서 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민 : 80 / 20 / 0.02이었다. 용리제로 얻어진 것은 다음과 같다 :
분류 1 (처음 용리된 분류물)
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란 (EM-652) (92g, 99.4% ee).
1H-NMR δ (300MHz, DMSO-d6) ; 1.33 (2H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1.44 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.00 (3H, s, CH3-C=C), 2.35 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.56 (2H, t, J = 5.8Hz, 0-CH2CH2-N), 3.94 (2H, t, J = 5.8Hz, 0-CH2-CH2-N), 5.87 (1H, s, 0-CH-Ph), 6.06 (1H, d, J = 2.4Hz, CH 페닐), 6.31 (1H, dd, J = 2.4Hz, 및 8.5Hz, CH 페닐), 6.69 (2H, d, J = 8.3Hz, CH 페닐), 6.77 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 7.17 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐).
13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) : 158.1, 158.1, 156.3, 152.5, 131.0, 130.3, 129.3, 128.9, 128.2, 124.8, 124.4, 116.6, 115.0, 114.3, 108.1, 103.1, 78.7, 65.4, 57.3, 54.4, 30.6, 25.5 및 23.9.
IR (CHCl3) νmasCm-1: 3372, 1609, 1508 및 1238
[α]D 28+ 129°(c = 1. 46 THF)
분류 2
(-)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란 (EM-652) (96g, 98.4% ee).
[α]D 26+ 127°(c = 1. 08 THF)
반응 4
[실시예 3]
화학 분해능에 의한 EM-343 엔안티오머의 분리
메탄올 (20mL)에 (1S)-(+)-10-켐포술폰산 (466mg, 2.00mmol)의 용액을 메탄올(5mL)에 EM-343 (918mg, 2.00mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하루 동안 그리고 -20℃에서 이틀간 정치하였다. 결정화에 도움을 주고자 가끔 ㄲ기를 하였다. 결정을 거르고 최소량의 메탄올로 세척하고 건조하여 specific rotation을 측정 ( [α]D 25+41°, 메탄올)하여 507mg 의 염을 얻었다. 필요하다면 더운 메탄올로 상기와 같은 조건에서 결정을 재결정화하여 100mg 의 염을 얻었다( [α]D 25+99°, 메탄올). 모액은 여분의 129 MG의 염을 얻었다( [α]D 25+115°메탄올).
[실시예 4]
(+)-7-피발로일옥시-3-(4'-피발로일옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (EM-800)의 제조
반응 5
앞서의 반응은 다음과 같이 진행한다.
디클로로메탄(685mL)에 있는 EM-652 {반응 4로부터의 (+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4-(2'-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란} (30.8g, 67.3mmol)과 트리에틸아민(23.3mL, 0.168mmol)을 아르곤하에 0℃에서 트리메틸아세틸 클로라이드(18.1mL, 0.147mol, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)에 처리하였다. 냉탕을 제거하고 반응 혼합물이 실온으로 되게 2시간 동안 정치하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(1L)으로 처리하고 수용액은 디클로로메탄(2×1L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시킨 결과 생성물이 얻어졌는데 이를 재결정한 후 실리카 겔(3L)(처음 에틸 아세테이트:에틸 아세테이트:헥산 = 1:1로, 그 후 에틸 아세테이트)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 EM-800(37.6g, 79%)를 수득하였다.
녹는 점 : 167~169℃
[α]D 25+87.0°(c = 1.0, 디클로로메탄)
1H-NMR δ (300MHz, CDCl3) : 1.31 및 1.34 (18H, 2s, t-Bu), 1.42 (2H, m, 사이클로-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1.58 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.07 (3H, s, CH3), 2. 47 (4H, t def, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.72 (2H, t, J = 6.0Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4.03 (2H, t, J = 6.0Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5.85 (1H, s, OCH), 6.48 (1H, d, J = 2.3Hz, CH 페닐), 6.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz, CH 페닐), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 6.99 (2H, d, J = 8.4Hz, CH 페닐), 7.14 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz CH 페닐).
13C NMR δ (75 MHz, CDCl3) : 177.0, 176.7, 159.0, 152.8, 151.6, 136.0, 130.8, 130.7, 130.2, 129.3, 125.8, 124.4, 122.1, 121.3, 114.5, 113.9, 109.9, 80.1, 77.2, 65.9, 57.9, 55.0, 39.1, 27.1, 26.0, 24.2, 14.7.
IR (CHCl3) νmasCm-1: 2938, 1746, 1608, 1508, 1125
C39H47NO6분석, 계산값 : C, 74.85; H, 7.57; N, 2.24
실측치 : C, 74.67; H, 7.58; N, 2.34
[실시예 5]
7-피발로일옥시-3-(4'-피발로일옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (EM-762)의 제조
실시예 4에 기술된 바와 같이 EM-800의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 다만, 광학적으로 순수한 형의 EM-652 대신에 라세미 형의 EM-343을 사용하였다.
[실시예 6]
7-피발로일옥시-3-(4'-피발로일옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피롤리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (EM-810)의 제조
실시예 1 및 5에 기술된 바와 같이, EM-762의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 다만, 화합물 6 대신에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 모노하이드로클로라이드를 사용하였다.
[실시예 7]
(+)-7-아실옥시-3-(4'-아실옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란의 제조
실시예 4에 기술된 바와 같이, EM-800의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 다만, 트리메틸아세틸 클로라이드 대신에 아실 할라이드(생성물에 있어서, 원하는 7 및 4'의 치환체에 따라 선택)를 사용한 것이 다른 점이다.
[실시예 8]
EM-661의 EM-652으로의 변환(변환되는 프로드러그가 이의 활성화 형태로 되는, 즉 생체내에서 결과를 나타내며 이 활성 형태가 그 후부터 검정할 수 있는, 예컨대 키랄 탄소 2에서 원하는 절대배열이 적절히 광학적 회전 (+) 지시를 위해 폴라리미터에 의해 겁정하는 예이다)
무수 THF (1.0mL)용액에 EM-661 (22.5mg, 0.034mmol)가 포함된 용액에 디에틸 에테르(0.155mL, 0.24mmol) 중에 메틸리튬 용액 1.5M을 포함한 용액을 아르곤 분위기에서 온도를 -78℃로 유지하며 첨가하고 40분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (2mL)로 처리하고 실온으로 더울 때까지 놓아둔 후 물 (2mL)로 그리고 에틸 에세테이트 (5mL)로 처리하였다. 수용액층은 에틸 아세테이트 (2×5mL)로 추출하고 합한 유기층은 소금물로 세척하고 건조한 후 거르고 건조를 위해 증발시켰다. 잔사는 용리액으로 에탄올과 메틸 클로라이드 (0 : 100 ~ 1 : 9) 혼합액을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 수득률 100의 EM-652 (15.5mg)를 얻었다. 다른 카르복실계 에스테르 프로드러그도 같은 방법으로 전환할 수가 있다.
[실시예 9]
EM-343의 모노피발레이트류의 제조
반응 6 및 반응 7에 이들의 제조방법에 관해 기술되고 있다.
EM-343의 모노피발레이트 혼합체
디클로로메탄 (3.0mL)용액에 EM-343 (반응 1로부터) [7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란](114.4mg, 0.25mmol)과 트리에틸아민 (43.6μL, 0.313mmol)의 현탁액에 트리메틸아세틸 클로라이드 (33.9μL, 0.275mmol, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)를 아르곤하에 -78℃에서 20분간 처리하였다. 냉탕을 제거하고 반응 혼합물을 약 90분 동안 실온으로 더워질 때까지 놓아 두었다. 이 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 (5mL)과 디클로로메탄 (10mL)으로 처리하였고, 유기층은 포화 중탄산 나트륨 (5mL)으로 세척시켰다. 수용액층은 에틸 아세테이트 (10mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 소금물(10mL)로 세척하고 황산 마그네슘에 건조한 후 감압하에 증발시킨 결과, 잔사가 생성되었는데 이를 실리카 겔(디클로로메탄내에서 처음 순수 디클로로메탄에서 7%의 메탄올로)에서 프래시 크로마토그래피하여 화합물 11 및 화합물 12의 혼합물 52mg(수득률 : 34%)을 얻었다.
EM-343의 모노피발레이트 혼합체의 실릴화
무수 THF (1.0mL)용액에 화합물 11 및 화합물 12 (50.2mg, 0.093mmol)의 혼합물, 이미다졸 (7.6mg, 0.11mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (15.4mg, 0.102mmol, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음) 용액을 아르곤하에 실온에서 교반시켰다. 3시간 및 20시간 후에 이미다졸 (22.9mg)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (46.2mg)을 주가하였다. 24시간 후, 이 혼합물을 증류수 (10mL)와 에틸 아세테이트 (10mL)로 처리하였다. 수용액층은 에틸 아세테이트 (5mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 소금물(3×5mL)로 세척하고 황산 마그네슘에 건조한 후 감압하에 증발시킨 결과, 잔사가 생성되었는데 이를 실리카 겔(디클로로메탄내에서 처음 순수 디클로로메탄내에서 처음 순수 디클로로메탄에서 3%의 메탄올로)에서 플래시 크로마토그래피하여 화합물 13 및 화합물 14의 혼합물 50mg(수득률 : 82%)을 얻었다. 이 혼합물을 칼럼(C-NOVA-PAK column 6㎛, 60A, 40×100mm, Waters, Mississauga, Ont. Canada 제품)과 214nm에서 UV 검출기를 이용하여 예비단계로 HPLC에 의해 분리하였다. 용리액은 13.0mL/min의 흐름속도에서 90 : 10인 용액 A(메탄올에 10mM의 암모늄 아세테이트)와 용액 B (물에 10mM 5 암모늄 아세테이트)의 혼합액이었다. 용액을 증발시킨 후 제일 먼저 나타난 용리된 피이크는 화합물 14이며, 두 번재의 것은 화합물 13이었다.
반응 7
EM-829 (이의 제조방법은 상기 반응 7에 기재되었다)
THF (1mL)용액에 10%의 염산과 화합물 14(8.4mg)가 포함된 용액을 4시간 동안 교반하고 이 혼합물을 10%의 탄산 나트륨 용액 (4mL)와 에틸 아세테이트 (4mL)로 처리하였다. 수용액은 에틸 에세테이트 (4mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 소금물(4mL)로 세척하고 황산 마그네슘에 건조한 후 감압하에 증발시킨 결과, 잔사가 생성되었는데 이를 실리카 겔(디클로로메탄내에서 처음은 순수 디클로로메탄에서 5%의 메탄올로)에서 플래시 크로마토그래피하여 EM 829 (7-하이드록시-3-(4'-피발로일옥시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란) (2.7mg)을 얻었다.
1H-NMR δ (300MHz, CD3OD) : 1.32 (9H, s, t-Bu), 1.47 (2H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1.61 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.05 (3H, s, CH3), 2. 54 (4H, t def, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.75 (2H, dd, J = 5.5 및 5.7Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4.06 (2H, dd, J = 5.5 및 5.7Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5.82 (1H, s, OCH3), 6.13 (1H, d, J = 2.5Hz, CH 페닐), 6.36 (1H, dd, J = 2.5 및 8.5Hz, CH 페닐), 6.78 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 6.98 (2H, d, J = 8.5Hz, CH 페닐), 7.18 (5H, m, CH 페닐).
EM-830
유사하게, EM-830 (7-피발로일옥시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란) (3mg)은 화합물 13으로부터 제조하였다.
1H-NMR δ (300MHz, CD3OD) : 1.30 (9H, s, t-Bu), 1.47 (2H, m, 사이클로-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1.61 (4H, m, 사이클로-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.08 (3H, d, J = 0, 8Hz, CH3), 2. 54 (4H, m, 사이클로-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2.75 (2H, t, J = 5.6Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4.06 (2H, t, J = 5.6Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5.87 (1H, s, OCH3), 6.37 (1H, d, J = 2.1Hz, CH 페닐), 6.61 (1H, dd, J = 2.5 및 8.5Hz, CH 페닐), 6.72 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz, CH 페닐), 7.02 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 7.21 (2H, d, J = 8.6Hz, CH 페닐), 7.32 (1H, d, J = 8.3Hz CH 페닐).
[실시예 10]
7-에틸옥시카보닐옥시-3-(4'-에틸옥시카보닐옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (CS 119)의 제조
메틸렌 클로라이드 (5mL)와 피리딘 (130 μL)에 EM-343 (250mg, 0.55mmol)이 함유된 용액을 저어주면서 에틸클로로포르메이트 (120μL)를 적가하면서 공지의 방법에 의해 제조하였다[F. Reber and T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164 (1945)]. 24시간 동안 교반한 후, 에틸클로로포르메이트 (120μL)와 피리딘 (130μL)을 반응이 완결될때까지 다시 가한 다음 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 메틸 클로라이드로 추출하였다. 유기층은 소금물로 세척하고 건조한 다음, 증발건고시켰다. 잔사는 디클로로메탄과 에탄올 (9.75 : 0.25)의 혼합액을 용리제로하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
[실시예 11]
7-메실옥시-3-(4'-메실옥시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (CS 120)의 제조
실시예 4에 기재된 바와 같은 방법으로 EM-800를 제조하였다. 다만, 트리메틸아세틸 클로라이드 대신에 메실 클로라이드를 광학적으로 활성인 EM-652 대신에 라세미체인 EM-343을 사용하였다.
[실시예 12]
7-하이드록시-3-(4'-에톡시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란의 제조
이 화합물의 제조는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 다만, 산 2 대신에 4-에톡시페닐아세트산 (Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)을 사용하였다.
[실시예 13]
바람직한 항에스트로젠 화합물 염의 제조 예
다음과 같은 구조를 가지는 화합물을 아래에 기술한 방법으로 제조하였다.
아래 표에 나타난 바와 같이, 표시된 용액에서 유리 아민(1eq)과 산(1eq)용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 재결정화하여 원하는 염을 얻었다.
A(1R)-(-)-10-켐포술폰산
BL-타아타르산
C(1S)-(+)-10-켐포술폰산
aH
bC6H6CO
ct-BuCO
[실시예 14]
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란-4', 7-나트륨 설페이트의 제조
피리딘에 삼산화 황이 포함된 용액 (0.4mL SO3와 20mL의 피리딘을 -20℃에서 혼합하여 제조)에, EM-652 (1.9g, 4mmol)이 피리딘 (10mL)에 포함된 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 7시간 동안 저어준 후, 물(0.8mL)과 메탄올 (45mL)을 가하였다. 메탄올성 나트륨 메틸레이트 용액의 첨가에 따라 pH 10.5로 조정되었고 이 혼합물을 추가로 7시간 더 교반시키고 메탄올에 염산이 포함된 용액으로 중성화시키며 거르고 55℃에서 증발시켰다. 잔사를 피리딘에 용해시키고 에테르로 침전시켜 EM-652의 나트륨 설페이트 유도체가 생성되었다.
[실시예 15]
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란-4',7-디설파메이트의 제조
나트륨 하이드라이드 (9mmol, 60% 현탁액)와 설파모일 클로라이드 (1g, 9mmol)를, 0℃에서 무수 DMF에 EM-652 ((1.9g, 4mmol)가 교반되고 있는 용액에 가하였다. 이 반응은 실온으로 되게 방치한 다음 24시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 찬 포화 중탄산 나트륨 용액에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기추출물을 건조, 여과 및 증발건조시켰다. 잔사는 헥산, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 용리제로하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
[실시예 16]
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2(4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란-4', 7-디(메틸포스포네이트), 나트륨 염의 제조
아르곤 분위기와 0℃의 온도에서 무수 피린딘 (10mL)에 EM-652 ((1.9g, 4mmol)가 교반되고 있는 용액에, 무수 피린딘(20mL)에 메틸포스폰 디클로라이드 (1.2g, 9mmol, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입할 수 있음)를 함유한 용액을 적가시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 되게 방치한 다음 추가로 더 24시간 동안 계속하여 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (10mL)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온이 되게 방치한 다음 추가로 12시간 동안 계속하여 교반시켰다. 메탄올성 나트륨 하이드록시 용액의 첨가에 의해 pH 10.5로 조정되었고 이 혼합물을 추가로 7시간 더 교반시키고 메탄올에 염산이 포함된 용액으로 중성화시키고 55℃에서 증발시켰다. 잔사를 피리딘에 용해시키고 에테르로 침전시켜 EM-652의 나트륨 포스포네이트 유도체를 얻었다.
[실시예 17]
(+)-7-하이드록시-3-(4'-하이드록시페닐)-4-메틸-2[4''-(2'''-피페리디노에톡시)페닐]-2H-벤조피란-4', 7-디(메틸티포스포네이트), 나트륨 염의 제조
아르곤 분위기와 0℃의 온도에서 무수 피린딘 (20mL)에 메틸티오포스폰 디클로라이드 (0.94mL, CN Biochemcials Ltd., High Wycombe, Bucks, U.K.로부터 구입할 수 있음)를 함유한 용액을 무수 피린딘(10mL)에 EM-652 ((1.9g, 4mmol)가 교반되고 있는 용액에 적가시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 되게 방치한 다음 추가로 더 24시간 동안 계속하여 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (10mL)을 적가시켰다. 이 반응 혼합물을 실온이 되게 방치한 다음 추가로 12시간 동안 계속하여 교반시켰다. 메탄올성 나트륨 하이드록시 용액의 첨가에 의해 pH 10.5로 조정되었고 이 혼합물을 추가로 7시간 더 교반시키고 메탄올에 염산이 포함된 용액으로 중성화시키고 55℃에서 증발시켰다. 잔사를 피리딘에 용해시키고 에테르로 침전시켜 EM-652의 나트륨 티오포스포네이트 유도체를 얻었다.
본 발명의 범위내에서, 실시예 1 ~ 17에 기술된 바와 같은 유사한 방법으로 다른 화합물들을 제조할 수 있으며 그리고 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 실시예 1 ~ 17를 응용하여 본 발명 범위내의 다른 화합물의 결과를 얻을 수 있을 것이다.
바람직한 활성 화합물 EM-800을 이용한 몇몇 약학적 조성물을, 그 예로서 그러나 제한을 두지 않고, 아래와 같이 나타내었다. 본 발명의 다른 화합물이나 또는 그들의 조성은 EM-800을 대신하여(추가하여) 사용할 수 있다. 성분의 농도와 동일성은 이 분야에서 광범위한 범위로 알려진 바와 같이 변경할 수 있다.
[실시예 18]
주사용으로 적합한 조성물
[실시예 19]
국부 로션용으로 적합한 조성물
[실시예 20]
국부용 겔로서 적합한 조성물
[실시예 21]
타블랫
[실시예 22]
젤라틴 캡슐
[실시예 23]
국부용 겔로 적합한 조성물
바람직한 억제제의 효능
몇몇 바람직한 화합물의 항에스트로젠 활성은 아래에 상세히 기술된 바와 같이 ZR-75-1의 인간 유방암 세포 선을 사용하여 측정하였다.
저장 세포 배양의 유지
ZR-75-1 세포(83번째 도입)들은 미국 종균협회 [American Type Culture Collection (Rockvill, MD)]로부터 구입하고 37℃의 온도에서 5%의 탄산가스, 95% 공기의 습도 분위기하에서 1nM 에스트라디올 (E2), 2mM L 글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트, 15mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산, 100 IU 페니실린/mL, 100 ㎍ 스트렙토마이신/mL, 그리고 10% (v/v) 소 태아 혈청(Hycolne, Logan, UT) 으로 보완된 페놀 레드 프리 RPMI 1640에서 정기적으로 배양하였다. 모든 메디아(배양액)와 메디움 보조제들은 시그마(Sigma)사에서 구입하였다. 세포는 EDTA (0.2g/L)를 함유한 췌장 용액의 처리에 의해 매주 계대(繼代)배양을 하였다. 여기에 기술된 실험에 사용된 세포배양은 89와 94의 계대였다.
세포증식 측정
세포들은 그들의 로가리듬적인 성장 양상으로 수확되었고, 간단히 원심분리하고 RPMI 1640에 다시 현탁시켰다. 그 다음, 세포들은 LIMBRO 24-조 플라스틱 배양판 (2㎠/well)에 3겹으로 된 판에 놓았다. 플래이팅 밀도는 ZR-75-1 세포성장에 호르몬의 효과에 영향을 미치므로 세포들을 1×104세포/조(cell/well)에서 씌웠다. 72시간 후, X-축에 따라 나타난 바와 같이 억제제(예컨대, 도 1에서 라세미 혼합체로서의 EM-343과 EM-652 ; 도 2 에서 EM-612, EM-658 및 EM-661 ; 도 3에서 EM-762, EM-800, EM-776)의 농도 증가를 포함한 것을 제외하고는 배양액을 동일한 조성의 새로운 배양액으로 대체시켰다. 콘트롤 배양액은 오로지 에탄올 비히클을 받아 들였다. 그 후, 세포들은 매 2일 마다 (동일한 조성의) 배양액을 교환하면서 10일 동안 37℃의 온도에서 성장하게 놓아 두었다. 억제제 없이, 0.1nM 에스트라디올 (E2)-를 함유한 배양액에서 ZR-75-1 세포들은 약 48시간의 2배이었다.
E2및/또는 항에스트로젠 처리 후, 효소의 활성을 차단하기 위해 5% 덱스트란으로 도포된 챠콜-소 태아 혈청을 함유한 0.5mL의 RPMI 1640을 가하기 전에 37℃의 온도에서 5 ~ 10 분간 0.5mL의 췌장액 (시그마 사) 첨가에 의해 세포들을 채취하였다. 세포번호 (0.10mL 분획)는 공지자료 (Simard et al., Endocrinology 126: 3223 ~ 3231, 1990)에 기술된 바와 같이 DNA 함량 측정에 의해 결정지었다. 50%의 에스트라디올을 촉진하는 세포성장 향상으로 항에스트로젠 농도의 감소에 필요로 하는 IC50값을 계산하고 여기에 나타내었다. 따라서 더욱 효과적인 항에스트로젠이면 이의 IC50값은 더욱 낮아진다. 도 1에서 보는 바와 같이, EM-652로 불리는 EM-343의 우선성적인 엔안티오머는 인간 ZR-75-1 유방암 세포의 성장에서 라세미체인 EM-343 보다 좋은 효과를 나타내며, EM-343 보다 2배로 낮은 EM-652의 IC50값을 나타내고 있다 (각각 2.4×10-10M 대 1.1×10-10)
도 2에서 보는 바와 같이, 우선성적의 엔안티오머인 EM-661 또한 인간 ZR-75-1 유방암 세포의 성장에서 라세미체인 EM-612 보다 좋은 효과를 나타내었다. 좌선성적의 엔안티오머 EM-658은 다만 약한 효과를 보이며 69-배 놓은 EM-658의 IC50값을 나타낸다. 도 3에서 보는 바와 같이, 우선성적인 엔안티오머 EM-762 또한 라세미체인 EM-762 보다 좋은 효과를 나타내며 좌선성적인 EM-776은 단지 약한 효과를 나타내었다.
생체실험에서, 바람직한 항에스트로젠의 항에스트로젠성 활성은 난소절개수술 후 5일간 희생시킨 난소를 절개한 어미 암컷 발브/씨(Balb/c) 쥐 (무게 = 19 - 20g)에서 자궁중량의 에스트라디올-유도 자극을 억제하는 시험 화합물의 능력에 의해 측정하였다. 에탄올에 용해시킨 바람직한 항에스트로젠을 표시된 농도에서 나트륨 클로라이드 (9g/L), 젤라틴 (10g/L), 4% (v/v)의 에탄올 및 4% 폴리에틸렌 글리콜(PEG 600)의 용액에 적당한 그룹으로 구상에 의해 투여하였다. 앞서 제조한 0.2mL 투여량은 난소절개수술 후 3일자에서 11일자까지 하루에 한 번씩 투여하였다. 에스트론을 난소절개수술 후 총 12회 주사를 놓는 동안 6일째를 시작으로 1일 2회 0.2mL에 0.06㎍의 투여량을 주사하였다. 희생시킨 후, 자궁들의 급속히 제거되었으며, 지방과 결합조직이 제거되었고 무게를 달았다.
도 4에 나타난 바와 같이, EM-343(라세미체인 경우), 이의 우선성적인 엔안티오머 EM-652, 및 이의 좌선성적인 엔안티오머 EM-651의 항에스트로젠 활성을 9 ~ 10 쥐 그룹의 평균 ± SEM으로 나타내엇다. EM-652는 라세미성 EM-343 보다 에스트라디올-유도된 자궁의 중량취득의 감소에 있어서 2배 크기로 효과적이었으며, 한편으로 좌선성적인 엔안티오머 EM-651은 단지 약한 활성을 나타내었다.
도 5에서 보여주는 바와 같이, 라세미체인 EM-762, 이의 우선성적인 엔안티오머 EM-800, 및 이의 좌선성적인 엔안티오머 EM-776의 항에스트로젠 활성을 9 - 10 쥐 그룹의 평균 ± SEM으로 나타내었다. EM-800은 에스트라디올-유도된 자궁의 중량취득 감소에 있어서 라세미체인 EM-762 보다 효과적이었으며, 한편으로 좌선성적인 엔안티오머 EM-776은 단지 약한 활성을 나타내었다.
아래의 표 1 및 표 2 에 추가적으로 효과적인 치료를 기술하였다. % 억제는 앞서의 기술을 이용하여 실험한 각종 화합물에 대한 자료이다.
[표 1]
[표 2]
여기서 A-는 산 AH와 일치한 음이온을 표시한다.
여기에 사용되는 용어와 기재는 단지 예시하기 위해 바람직한 실시예에 기재한 것이며 제한적인 것이 아니며, 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 청구범위에 정의한 바와 같이 본 발명을 여러 가지로 변화시킬 수 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 아래의 분자구조식을 가진 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염(희석제 또는 담체와 함께 또는 없이).
    여기서, R1과 R2는 독립적으로 하이드록실기와 또는 생체내에서 하이드록실기로 전환되는 모이어티 중에서 선택되며, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 아래 두가지 화합물 중에서 선택되는 광학 활성 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 아래 분자구조를 가지는 광학 활성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 아래 분자구조식을 가진 화합물 또는 이들의(희석제 또는 담체와 함께 또는 없이) 약리학적으로 허용되는 염.
    여기서, A-는 약리학적으로 허용되는 산으로 이루어진 음이온이며, R1과 R2는 독립적으로 하이드록실기 또는 생체내에서 하이드록실기로 전환되는 모이어티 중에서 선택되며, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이들 염이 광학적으로 활성이며, 그리고 EM-652의 키랄 2번 탄소에서 EM-652의 절대배열에 동일한 이들 키랄 2번 탄소에서 절대배열을 가지는 50%(총 입체이성질체에 대한 상대 중량) 이상의 입체이성질체들을 포함하는 화합물 또는 이들의 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 아래 두가지 화합물 중에서 선택되는 광학활성 화합물.
  7. 아래 분자 구조식을 갖는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들 염(희석제 또는 담체와 함께 또는 없이).
    여기서, R3는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이며, R1과 R2는 독립적으로 하이드록시, 아실옥시, -0-(C=0)-R7또는 -0-C=0-0R4(R4가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴기이며 그리고 R7이 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 알킬설파닐 임)로 구성된 그룹으로부터 선택되며 그리고 최소한 R1또는 R2중의 하나는 하이드록시기가 아니어야 한다.
  8. 제 7 항에 있어서, 화합물 또는 염이 최소한 R1또는 R2중의 하나가 힌더드 알리패틱 아실옥시기인 화합물 또는 이들의 염.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 아래의 화합물과 이들 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 염.
  10. 제 7 항에 있어서, 화합물 또는 염이 최소한 R1또는 R2중의 하나가 피발로일옥시기인 화합물 또는 이들의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 염의 치료에 효과량으로, 담체 희석제와 함께 또는 없이, 이러한 치료를 필요로 하는 에 따라 환자에게 투여하는 것으로 구성된 에스트로젠-센시티브 질병의 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 에스트로젠-센시티브 질병이 유방암 또는 자궁암인 것이 특징인 치료방법.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8102398A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute (dl)-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
AU8102498A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute Preparation of diaryl-benzopyrans
WO1999046279A2 (en) 1998-03-11 1999-09-16 Endorecherche, Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
DE69905376T2 (de) * 1998-08-14 2003-10-09 Schering Corp Enanthioauswählende synthese
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
WO2000037083A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
AU5957500A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Endorecherche Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
WO2002089802A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
KR100991616B1 (ko) 2001-09-06 2010-11-04 쉐링 코포레이션 안드로겐 의존성 질환 치료용 17β-하이드록시스테로이드데하이드로게나제 유형 3 억제제
CA2463626C (en) 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2003205461B2 (en) * 2002-02-15 2006-08-31 Endorecherche, Inc. Biphenyl Derivatives and their Use as Antiandrogenic Agents
EP1562901B1 (en) 2002-11-18 2010-06-02 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7053091B2 (en) 2002-12-17 2006-05-30 Schering Corporation 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
TWI383993B (zh) * 2004-01-07 2013-02-01 Endorech Inc 螺旋１２取向性醫藥品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
CN102357248A (zh) 2004-10-20 2012-02-22 恩多研究公司 单独的性甾体前体或与选择性雌激素受体调节剂联合用于防治绝经后女性的阴道疾病和病症
DK1812417T3 (da) * 2004-11-18 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nye 2H-chromenderivater som selektive östrogenreceptormodulatorer
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
MX2010004195A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el sindrome metabolico.
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) * 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
US11576891B2 (en) 2010-06-16 2023-02-14 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
SG11201403002RA (en) * 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
CN104169266A (zh) 2011-12-16 2014-11-26 奥乐玛药物股份有限公司 新的苯并吡喃化合物、其组合物和用途
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
EP3010501B1 (en) 2013-06-19 2021-11-03 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
EP3116496A1 (en) * 2014-03-13 2017-01-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
CN107406433A (zh) * 2014-12-18 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的2,3‑二苯基色烯的衍生物
EP3303326B1 (en) 2015-05-26 2020-12-16 H. Hoffnabb-La Roche Ag Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
SG11201803119XA (en) 2015-10-27 2018-05-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Novel heterocyclic antiestrogens
WO2017081171A1 (en) 2015-11-10 2017-05-18 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
KR102623130B1 (ko) 2016-10-11 2024-01-10 듀크 유니버시티 Er+ 유방암의 라소폭시펜 치료
CN117771239A (zh) 2018-04-10 2024-03-29 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
KR20220046586A (ko) 2019-07-22 2022-04-14 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 선택적 에스트로겐 수용체 분해제

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
JPH0680016B2 (ja) * 1984-08-02 1994-10-12 ラブリ−，フエルナンド ホルモン依存性がんの併用治療のための医薬組成物
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
ZA901847B (en) * 1989-03-10 1991-10-30 Endorecherche Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
EP0470310B1 (en) * 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
AU4660696A (en) 1996-09-11
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
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WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
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US6060503A (en) 2000-05-09
NZ301231A (en) 1999-05-28
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
IL150767A (en) 2013-09-30
AR004167A1 (es) 1998-11-04
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ATE239007T1 (de) 2003-05-15
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
ZA961316B (en) 1997-11-18
PL321892A1 (en) 1997-12-22
FI120940B (fi) 2010-05-14
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ES2197232T3 (es) 2004-01-01
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DK1167364T3 (da) 2003-08-11
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
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IL117177A0 (en) 1996-06-18
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NO20035726D0 (no) 2003-12-19
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
ATE240951T1 (de) 2003-06-15

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