TWI383993B - 螺旋１２取向性醫藥品 - Google Patents

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Description

螺旋12取向性醫藥品
本發明係關於螺旋12取向性醫藥製品。
 發明背景
本發明係有關性類固醇活性的新穎抑制劑，例如有關對於性類固醇受器具有拮抗活性之化合物。更詳細地，本發明係有關在其第13位置具有所指定的側鏈之特定類固醇衍生物及其代謝物；其經由雄性激素受器及其他機轉產生作用而阻斷雄性激素活性，同時在部份或所有的雄性激素敏感性組織中，不活化該等受器。本發明的化合物在標的組織中活化雄性激素受器，即使其等在其他組織中作用為雄性激素拮抗劑，仍可有效用於治療雄性激素惡化型疾病或降低其罹患風險，及可有效用於治療與雄性激素刺激作用喪失相關的疾病或降低其罹患風險。該等化合物即使在標的組織以外的其他組織中活化雄性激素受器，仍可具有效用。
習知技藝之概要說明
在特定的雄性激素依存型疾病之治療期間，重點在於大幅地降低或儘可能消弭雄性激素所引發的效應。就該目的而言，所欲者係以“抗雄性激素”阻斷對於雄性激素受器之接觸，藉此阻止雄性激素與該等受器結合及將其等活化，及同時降低可用以活化該等受器之雄性激素濃度。即使在雄性激素不存在下，未被結合的雄性激素受器亦可能具有生物活性。因而，用於結合與阻斷受器的抗雄性激素所產生之治療結果，可能優於僅抑制雄性激素製造作用之療法。
在雄性激素依存型疾病，亦即其肇始或進程受助於雄性激素受器或雄性激素受器調節子的活化作用之疾病，在其進程之減緩或終止方面，抗雄性激素可能具有顯著的治療效應。
所欲者係用於在療法中降低雄性激素受器的活化作用之抗雄性激素，具有對於雄性激素受器的良好親和力，及同時在所探討的組織中顯著地缺乏固有的雄性激素活性。前者係指抗雄性激素與雄性激素受器結合的能力，及因此阻斷雄性激素接近受器。後者係指在抗雄性激素與雄性激素受器結合之後，對於雄性激素受器所產生之效應。一些抗雄性激素可能具有固有的雄性激素活性（“同效劑活性”），而不利地活化其等所意欲阻止之該等雄性激素受器的活化作用。換言之，具有不利的本質雄性激素活性之抗雄性激素，可能成功地與雄性激素受器結合，而如所欲地阻斷天然的雄性激素接近該等受器；然而在需要完全的抗雄性激素作用之組織中，其本身可能不合需要地活化受器。
已知的非類固醇抗雄性激素諸如氟硝丁醯胺、可蘇多(casodex)及安南卓(anandron)，並不具有不合需要的雄性激素活性，但所具有的受器親和力可能無法與類固醇抗雄性激素（亦即具有一個經改性以提供抗雄性激素活性的類固醇核心之雄性激素衍生物）相比。然而，相較於非類固醇抗雄性激素，據信類固醇抗雄性激素更常具有不合需要的同效劑特性。
最先辨識出蛋白質前列腺短鏈去氫酶還原酶1(PSDR1)是一種在正常與贅生性前列腺上皮中高度表現（Lin B於Cancer Research第61期第1611－8頁（2001年）乙文）之短鏈去氫酶/還原酶，而未述及其酵素活性或其特性。最近，使用在SF9昆蟲細胞中過度表現的該蛋白質，已發現該酵素具有催化視黃醛至視黃醇的轉化作用之視黃醛還原酶活性（Kedishvili－NY等人於JBC第277期第28909－15頁（2002年）乙文）。作者推斷該酵素對於類視黃素具有選擇性，及對於類固醇的第3、17或20位置官能性羥基或酮基不具有任一顯著的氧化或還原活性。
因而，在技藝中需要類固醇抗雄性激素，其等對於雄性激素受器的親和力非常良好，顯著地缺乏不合需要的同效劑特性，及就全身性用途而言，具有良好的非經腸與口服生物可利用性。
就治療雄性激素依存型皮膚疾病而言，大部分的已知抗雄性激素諸如氟硝丁醯胺，當施用在皮膚上時具有非所欲的全身性活性，及無法在不具有不利的全身性效應之風險之下普遍使用。
就雄性激素依存型皮膚相關疾病而言，諸如痤瘡、多毛症、皮脂溢、雄性激素性脫毛症及雄性禿，據信抗雄性激素不可顯著量地滲入體內，及不可在所施用的皮膚區域以外的組織中具有抗雄性激素效應。
因而，在技藝中需要類固醇抗雄性激素，其等對於雄性激素受器的親和力良好；及就局部用途而言，顯著地缺乏不合需要的同效劑與全身性活性。
 發明概要
本發明的一目標係提供類固醇抗雄性激素，其等對於雄性激素受器的親和力良好，同時顯著地缺乏雄性激素活性。該等抗雄性激素可適用於治療詳述於後的雄性激素依存型疾病。
本發明的一目標係提供類固醇選擇性雄性激素受器調節子(SARM)；亦即就一些組織而言為抗雄性激素，同時在其他組織中具有雄性激素活性之化合物。為符合在此所界定之SARM的資格，一化合物必需至少在前列腺或精囊組織中抑制雄性激素活性，同時在其他的至少一種組織或作用（如肌肉或腦或促性腺激素回饋作用）中增強雄性激素活性（見A. Negro－Vilar於臨床內分泌學與代謝作用期刊(The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism)第84(10)期第3459－3462頁（1999年）之“選擇性雄性激素受器調節子(SARM)：新千禧年之雄性激素治療的新穎方法”乙文）。
在一實施例中，本發明提供具有下列分子式之一化合物或其鹽類： 其中n為自1至2之一整數；其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自下列群中：一個碳原子與一個氮原子；其中B係選自下列群中：一個芳香族部份、一個雜環部份、一個環狀部份及一個多環部份；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R1 6 係獨立地選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 0 不存在或選自下列群中：氫與甲基；其中R1 7 α係選自下列群中：氫、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基、芳基、基、吡啶甲基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 7 β係選自下列群中：氫、羥基、OR’（其中R’為C1 －C2 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈炔基或C2 －C2 0 醯基）；其中X係選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、酮基－氧、羥基、NOH及在活體內轉化為羥基或酮基官能性之一基團；其中Y為具有1至4個原子之一間隔基；其中Z1 為一個烴部份，其附加地具有與B相隔1至4個居間原子之至少一個亞碸基或氮原子，及該氮原子為一胺、一醯胺、一種N－氧化物或一種四級銨鹽，Z1 選擇性地具有其他的氧、硫或氮原子。
其中Z2 係選自下列群中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、甲氧基、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基及C2 －C5 直鏈或支鏈炔基。
在另一實施例中，本發明提供局部或全身用的藥學組成物，其含有本發明的化合物及藥學上可接受的稀釋劑或載劑。
在另一方面，本發明的化合物或含有該等化合物的藥學組成物，係用於治療或預防雄性激素惡化型皮膚相關疾病，諸如痤瘡、多毛症、皮脂溢、雄性激素性脫毛症、雄性禿等。
在另一實施例中，本發明的化合物係用於治療或預防雄性激素惡化型全身性疾病，諸如前列腺癌或良性前列腺增生過度、性早熟、多囊性卵巢徵候群、雄性激素過多徵候群等。
在另一實施例中，用於治療與預防雄性激素惡化型疾病之療法，包括使用在此所揭露的化合物作為組合療法的一部份，該組合療法進一步使用選自下列群中的其他活性化合物：5α－還原酶抑制劑、17β－羥基類固醇去氫酶第5型抑制劑、前列腺短鏈去氫酶還原酶1(“PSDR1”)抑制劑及雄性激素生物合成作用的其他抑制劑。
在另一方面，本發明的化合物具有組織專一性抗雄性激素活性與組織專一性雄性激素活性，可用於治療與雄性激素刺激作用喪失相關的疾病或降低其發生風險。
在另一方面，本發明的化合物係用於製造一種用於治療此述疾病之藥物。
另一目標係提供用於治療與雄性激素刺激作用喪失相關的疾病（或降低罹患可能性）之選擇性雄性激素受器調節子。
另一目標係提供具有良好的全身性生物可利用性之藥學化合物。
另一目標係提供藥學組成物，當為了提供局部作用之目的而局部施用時，其顯著缺乏全身性或非局部性效應。
第1圖（A：側視圖，B：俯視圖）顯示在EM－5744分子周圍的電子密度。以1.75埃解析數據計算之2Fo－Fc圖，係示於1σ平面。
第2圖顯示代表hAR(LBD)－EM－5744複合結構中的配位基結合凹處之靜電表面。該表面係依據靜電位著色：藍色為正，白色為中性，及紅色為負。
 較佳實施例之詳細說明
先前對於hERα(LBD)－拉羅辛菲恩(raloxifene)晶體複合物結構之研究，已揭露拉羅辛菲恩(raloxifene)的拮抗作用機轉之結構基礎。當時顯示拮抗劑在LBD核心內的結合位址與同效劑相同，但該二配位基顯示不同的結合模式。誠然，各類型的配位基在轉錄活化(transactivation)領域中包括一獨特的構形，其特徵在於第12螺旋的不同定位。吾等以hAR(LBD)－E1881的晶體結構為基礎的分子模式，已辨識出類固醇結合位址與第12螺旋所佔用的位址之間之一狹窄通道（見Ishioka等人於生物有機與醫學化學期刊(Bioorganic&Medical Chemistry)第10期第1555－1566頁(2002)之“具有異噁唑酮部份之新穎的非類固醇/非醯替苯胺類型之雄性激素拮抗劑”乙文；見Muddana等人於J. Med. Chem.第47期第4985－4988頁（2004年）之“雄性激素受器之高親和性配位基與強力的部份同效劑”乙文）。吾等發現主要由雄性激素受器的5個殘基（Asn7 0 5 、Trp7 4 1 、Met7 4 2 、Thr8 7 7 及Phe8 9 1 ）的側鏈所形成之該狹窄通道，僅當其位於一雄性激素類固醇核心的第18碳上時，方可容納一側鏈。自類固醇核心上的該位置，一個薄側鏈可通過該開口而達及受器表面及干擾第12螺旋的定位。hERα(LBD)與hAR(LBD)係分別指第α類型的人類雌性激素受器配位基結合領域及人類雄性激素受器配位基結合領域。
在吾等的實驗室中已合成出具有長的C－18取代基之多種化合物，及已試驗其等與雄性激素受器結合及抑制小鼠鹽野義(Shionogi)乳癌細胞經DHT刺激的生長作用之能力。在大部分的情況下，該等分子以高親和性與受器結合，但仍為強力的同效劑。然而，吾等亦獲得對於受器具有高親和力之許多非常強力的拮抗劑，因而顯示在C－18位置的側鏈結構極具重要性。為了瞭解該等不同分子的同效劑與拮抗劑性質之分子基礎，及確認位於C－18上的側鏈確實能夠通過該通道及達及第12螺旋，吾等試圖將一些該等分子（雄性激素與抗雄性激素）與人類雄性激素受器配位基結合領域(hAR(LBD))的複合物結晶化，以測定及比較該等複合物的三維結構。吾等現今已獲得其中一者(hAR(LBD)－EM－5744)的完整結構，其係於1.75埃的解析度測定。
EM－5744是一種以DHT為主的配位基，儘管其在第18位置的碳上添加長鏈取代基（見如下結構），其對於人類雄性激素受器仍具有強烈的親和力。誠然，配位基EM－5744對於野生型hAR之相對的合親合力為540，相較而言DHT的數值為180及R1881的數值為100。該配位基可視作一種同效劑，因為當其以10－ 6 M的濃度添加至培養基質時，無法抑制鹽野義(Shionogi)細胞經DHT刺激的生長作用，及其在10－ 7 M具有顯著的同效劑活性。
如第1與2圖所示，在經測定的晶體結構中，EM－5744的類固醇核心係位於配位基結合凹處之內，及在hAR(LBD)中總共有18個胺基酸殘基與所結合的配位基交互作用（d3.9埃）。該等殘基大部分為疏水性，及主要與類固醇骨架交互作用；而少部份的殘基具有極性，及可與配位基上的極性原子形成氫鍵。A環羰基的氧原子(O－3)與Arg7 5 9 形成一氫鍵（距Arg7 5 9 Nη 2 為2.9埃）。鄰近O－3處（3.2埃）亦存在一個水分子，其以氫鍵與其他二個殘基（Arg7 5 9 Nη 2 與Met7 4 5 O）鍵結。EM－5744的17β羥基與Asn7 0 5 Oδ 1 （2.8埃）及Thr8 7 7 Oγ （2.8埃）形成氫鍵，其與hAR(LBD)－R1881中所觀察到的模式相同。最後，藉由與疏水性殘基的眾多接觸，及如所預期地在該通道中存在類固醇結合凹處，而使得C－18側鏈非常安定。然而，EM－5744的側鏈並非位於足以達及第12螺旋所佔用的凹處之位置，因而無法干擾其定位。該項觀察非常清楚地解釋為何該化合物仍作用為一種同效劑，儘管其具有巨大的C－18側鏈。有趣地，在EM－5744側鏈末端的氟原子之一與殘基His8 7 4 的Nη 2 原子之間，觀察到未預期到的交互作用。可能亦涉及在該二原子的非常鄰近處所發現之一個水分子。該交互作用可能解釋EM－5744對於hAR的親和力高於DHT或R1881之現象，因為DHT與R1881並未與受器形成該第三種鍵。為了以一類似方式容納EM－5744的C－18取代基，形成該通道之殘基Trp7 4 1 的側鏈繞著其Cγ 翻轉180°，所採納的構形與在hAR(LBD)－R1881複合物結構中的相同殘基所觀察到者非常不同。形成該配位基凹處的其他殘基亦採納不同的構形，可能是Trp7 4 1 側鏈移動的結果。目前的觀察顯示，配位基結合凹處與EM－5744的C－18側鏈藉而通過離開該凹處之狹窄通道二者，具有顯著的可塑性。
可藉由共活化劑與共壓抑劑與雄性激素受器之結合作用，而修飾本發明的化合物與雄性激素受器之結合作用，藉此在雄性激素敏感性組織中導致加速的細胞凋亡作用。抗雄性激素甚至可導致細胞死亡。
本發明的抗雄性激素及含有其等的藥學組成物，可依據本發明用於治療雄性激素敏感性疾病，該等疾病之進程或肇始受助於雄性激素受器或雄性激素受器調節子的活化作用。
該等疾病包括但不限於前列腺癌、良性前列腺增生過度、多囊性卵巢徵候群、痤瘡、多毛症、皮脂溢、雄性激素性脫毛症、雄性禿、性早熟、多囊性卵巢徵候群等。
在特定的情況（如特定的濃度）下，本發明的化合物及含有其等的藥學組成物可具有雄性激素性質，及可依據本發明用於預防與治療雄性激素可產生助益之疾病，諸如肌肉萎縮症、腹部脂肪累積、皮膚萎縮症、貧血症、骨質流失、動脈硬化症、心血管疾病、第2型糖尿病、喪失精力或良好狀態。
通式化學式I之Y較佳選自下列群中：－ACH2 CH2 －、－CH2 ACH2 －及－CH2 CH2 A－，其中A係選自下列群中：氧、硫、CH2 、NRc（Rc為氫或C1 －C6 烷基）或硒。Y最佳為－OCH2 CH2 －。
在較佳的實施例中，通式化學式I之B包括至少一個π鍵。當B為芳香族時，其較佳為亞苯基或吡啶基。當B為多環時，其包括橋接原子（諸如在下列各者： 中所存在者）。B較佳為亞苯基，及相對於Y基而言，Z1 係處於間位。Z1 所具有的一個氮原子較佳與亞苯環以一個居間的原子相隔。
在一些實施例中，本發明使用具有下列分子式(II)之一化合物或其鹽類：
其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自下列群中：碳與氮；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R1 6 係獨立地選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 0 不存在或選自下列群中：氫與甲基；其中R1 7 α係選自下列群中：氫、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基、芳基、基、吡啶甲基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 7 β係選自下列群中：氫、羥基、OR’（其中R’為C1 －C2 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈炔基、C2 －C2 0 醯基）；其中X係選自下列群中：氫、氰化物、形成一個酮基官能性的一個氧原子、羥基、NOH及在活體內轉化為羥基或酮基官能性之一基團；其中Z2 係選自下列群中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基及C2 －C5 直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自下列群中：氫、C1 －C1 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C1 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C1 0 直鏈或支鏈炔基、C3 －C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他一部份形成一環之C3 －C7 部份、芳基、基及前述任一者的鹵化或氰基類似物；或Ra與Rb以及氮原子一起形成一環（選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代）；或Rb與Rc一起形成一環（選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代）；及其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子。
在一些實施例中，Ra或Rb較佳為環戊基、環己基或環庚基。
在一些實施例中，Rc較佳選自下列群中：氫、甲基及乙基。
在其他實施例中，本發明使用具有下列分子式(III)之一化合物或其鹽類：
其中虛線代表選擇性π鍵；其中R2 、R7 與R1 6 係獨立地選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 7 α係選自下列群中：氫、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基、芳基、基、吡啶甲基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 7 β係選自下列群中：氫、羥基，OR’（其中R’為C1 －C2 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈炔基、C2 －C2 0 醯基）；其中X係選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、酮基－氧、羥基、NOH及在活體內轉化為羥基或酮基官能性之一基團；其中Z2 係選自下列群中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基及C2 －C5 直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自下列群中：氫、C1 －C1 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C1 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C1 0 直鏈或支鏈炔基、C3 －C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他一部份形成一環之C3 －C7 部份、芳基、基及前述任一者的鹵化或氰基類似物；或Ra與Rb以及氮原子一起形成一環（選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代）；或Rb與Rc一起形成一環（選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代）；及其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子。
X較佳為氧或羥基。
通式化學式I之Z1 較佳選自下列部份： Z2 較佳選自下列群中：氫、氟、氯及氰基。
R2 較佳選自下列群中：氫與甲基。
R4 較佳為氫。
R6 較佳選自下列群中：氫與二甲基。
R7 較佳選自下列群中：甲基、乙基、乙烯基與2－丙烯基。
R1 0 較佳為甲基。
R1 7 α較佳選自下列群中：氫、甲基、乙基與乙炔基。
R1 7 β較佳為羥基。
A較佳為碳。
在通式結構式I中，n較佳為1。
在較佳的實施例中，組合使用二個或較佳更多的較佳部份。
B較佳選自下列群中：亞苯基與經單取代的吡啶基，及相對於Y基而言，Z1 係處於間位，及Z1 的氮原子與亞苯或經單取代的吡啶基環之間以一個居間的原子相隔。
在通式結構式II中，較佳X為氧，A為碳，Z2 、R2 、R4 、R6 、R1 6 與R1 7 α為氫，R1 0 為甲基，R1 7 β為羥基，R7 為甲基，Ra、Rb與Rc為C2 －C4 烷基及Rc更佳為乙基。
在通式結構式III中，較佳X為氧，Z2 、R2 與R1 6 為氫，R1 7 α為乙炔基，R1 7 β為羥基，R7 為甲基，Ra、Rb與Rc為C2 －C4 烷基及Rc更佳為乙基。
就局部施用而言，以下列化合物EM－6445、EM－6680、EM－6842及EM－6861為特佳者：
就全身性使用而言，以下列化合物EM－6798與EM－7133為特佳者：
吾等相信若A為氮，將可增加類固醇核心的安定性，及口服生物可利用性將更高。吾等亦相信若n為2，將微幅地修飾類固醇核心與側鏈的角度，可能導致與受器的交互作用更佳。
一種藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑，及一治療有效量之具下列分子式的至少一種化合物或其鹽類：
其中n為自1至2之一整數；其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自下列群中：一個碳原子與一個氮原子；其中B係選自下列群中：一個芳香族部份、一個雜環部份、一個環狀部份及一個多環部份；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R1 6 係獨立地選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 0 不存在或選自下列群中：氫與甲基；其中R1 7 α係選自下列群中：氫、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基、C2 －C5 直鏈或支鏈炔基、芳基、基、吡啶甲基及前述的氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基類似物；其中R1 7 β係選自下列群中：氫、羥基、OR’（其中R’為C1 －C2 0 直鏈或支鏈烷基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈烯基、C2 －C2 0 直鏈或支鏈炔基或C2 －C2 0 醯基）；其中X係選自下列群中：氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、酮基－氧、羥基、NOH及在活體內轉化為羥基或酮基官能性之一基團；其中Y為具有1至4個原子之一間隔基；其中Z1 為一個烴部份，其附加地具有與B相隔1至4個居間原子之至少一個亞碸基或氮原子，及該氮原子為一胺、一醯胺、一種N－氧化物或一種四級銨鹽，Z1 選擇性地具有其他的氧、硫或氮原子。
其中Z2 係選自下列群中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 －C5 直鏈或支鏈烷基、C2 －C5 直鏈或支鏈烯基及C2 －C5 直鏈或支鏈炔基。
一種藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑及一治療有效量之具有選自下列群中的一分子式之至少一種化合物或其鹽類：
一種藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑及一治療有效量之具有選自下列群中的一分子式之至少一種化合物或其鹽類：
本發明的抗雄性激素較佳以抗雄性激素用於習知技藝中之習知的抗雄性激素濃度，與藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑一起配製成藥學組成物。考量本發明的化合物之較高效力，負責的臨床醫師可選擇修改該濃度及/或劑量，以依據各病患的特定反應而調整劑量。特別在治療開始之初，負責的臨床醫師較佳監測一個別病患對於抗雄性激素的整體反應及其血清水平（與後述的較佳血清濃度相比較），及監測病患對於治療的整體反應，當一特定病患的代謝作用或對於治療的反應異常時，依需要調整劑量。如後所詳細論述者，載劑、賦形劑或稀釋劑包括固體與液體。當所製備的組成物並非供立即使用時，典型地將納入技藝中所知的一種防腐劑（如醇）。本發明之新穎的藥學組成物可用於治療雄性激素相關疾病，或用於降低罹患該等疾病的可能性。當以全身方式投藥（如用於治療前列腺癌或良性前列腺增生過度、性早熟、多囊性卵巢徵候群、雄性激素過多徵候群及其他並非主要影響皮膚之疾病）時，則使用藥學上可接受用於全身用途之技藝中所知的習知稀釋劑或載劑，如鹽水、水、含水酒精、油等。載劑通常為數種成份之一混合物。
當配製用於全身用途時，所配製的抗雄性激素能以習知方式如口服或藉由注射方式投藥。例如，抗雄性激素可藉由口服路徑投藥。本發明的化合物可與習知的藥學賦形劑（如噴霧乾燥型乳糖與硬脂酸鎂）配製成為口服投藥用的錠劑或膠囊。當然，在口服投藥劑型之情況下，亦可添加增進口感之物質。當所欲者為口服用的膠囊時，可在技藝中所知的任一藥學膠囊中填充本發明的活性成份，及添加或不添加附加的稀釋劑或此述的其他添加劑。
可藉由與固態、粉狀載劑物質諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣或磷酸二鈣及與黏合劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮、明膠或纖維素衍生物混合，可能亦添加潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、“碳蠟(Carbowax)”或乙二醇，而將活性物質製成錠劑或糖衣錠核心。
可使用如硬式明膠及包括一種軟化劑或塑化劑如丙三醇的軟式明膠所製成之填塞膠囊，作為另一種形式。填塞膠囊包含較佳為顆粒形式之活性物質，該活性物質例如與填料諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、澱粉如馬鈴薯澱粉或支鏈澱粉、纖維素衍生物或高度分散型矽酸混合。在軟式明膠膠囊中，活性物質較佳溶於或懸浮於適宜的液體，諸如植物油或液態聚乙二醇。
可使用如第3,742,951號、第3,797,494號或第4,568,343號美國專利所述之一種乾性輸送系統。
當所欲者係達到全身性效應時，亦可使用如第5,064,654號、第5,071,644號或第5,071,657號美國專利所述之溶劑或裝置，以促進透皮滲透作用。當用於治療全身性疾病時，應變換皮膚上的施用位址，以避免抗雄性激素的局部濃度過高。
在一些實施例中，本發明的抗雄性激素係用於治療皮膚的雄性激素相關疾病，諸如痤瘡、多毛症、皮脂溢、雄性激素性脫毛症及雄性禿。當用於該等用途中之任一者時，抗雄性激素較佳與一種習知的局部載劑或稀釋劑一起局部投藥。當以局部方式使用時，稀釋劑或載劑較佳並不促進活性成份透皮滲透進入血流或可能引發不合需求的全身性效應之其他組織中。
當化合物位於一種皮膚或局部用載劑或稀釋劑中投藥時，該載劑或稀釋劑可選自化妝品與醫藥技藝中所知之任一者，如任一凝膠、乳霜、乳液、油膏、液態或非液態載劑、乳化劑、溶劑、液態稀釋劑或者對於皮膚或其他活體動物組織不會產生不利效應之其他類似載體。載劑或稀釋劑通常為數種成份之一混合物，包括但不限於液態醇類、液態乙二醇、液態聚烷撐二醇、水、液態醯胺、液態酯類、液態羊毛脂、羊毛脂衍生物及類似物質。醇類包括一元醇與多元醇，包括乙醇、丙三醇、山梨糖醇、異丙醇、二乙二醇、丙二醇、乙二醇、己二醇、甘露糖醇及甲氧基乙醇。典型的載劑亦包括醚類，例如二乙基與二丙基醚、甲氧基聚氧乙烯、碳蠟(carbowax)、聚乙烯丙三醇醚、聚氧乙烯及山梨糖醇醚。局部用載劑通常同時包括水與醇類，例如乙醇或異丙醇與水之混合物，以將親水性與親脂性溶解度最大化。
局部用載劑亦可包括通常用於油膏或乳液中及為化妝品與醫藥技藝中所熟知之其他各種成份。例如，可存在香料、抗氧化劑、香精、膠凝劑、增稠劑諸如羧甲基纖維素、表面活性劑、安定劑、潤膚劑、著色劑或其他類似之試劑皆可存在。
用於油膏、乳霜、凝膠或乳液中的活性成份濃度，典型地約為0.1至20%，較佳介於1與5%存在，及最佳為2%（其重量相對於乳液、乳霜、凝膠或油膏的總重）。在該較佳範圍內，較高的濃度容許以較少量或較低頻率施用該乳液、油膏、乳霜或凝膠，而達到一適宜劑量。製備一種典型的乳液與凝膠之數個非限制性實例，係說明於後。除了載體之外，嫻熟技藝者可選擇其他的載體，以適應特殊的皮膚需求。
當抗雄性激素以全身方式投藥時，其等較佳以口服或非經腸方式投藥。當所欲的作用位址為皮膚時，自然以局部投藥作用為較佳者。
活性抗雄性激素的濃度係以一已知方式而依該藥學組成物的投藥方法而異。適於口服投藥之一藥學組成物，較佳可包括至少一種抗雄性激素，其中在該藥學組成物中之所有該等抗雄性激素的總濃度，約為組成物之1%至95%（以重量計），及較佳約為5%至20%。當使用抗雄性激素之一組合物時，所有抗雄性激素加總的總劑量，應等於上述的劑量範圍。血中的抗雄性激素水平係用於判定充分劑量的較佳標準，其納入個人在吸收與新陳代謝方面之差異。
當製備用於非經腸注射時，抗雄性激素較佳以介於約0.1毫克/毫升與約100毫克/毫升之一濃度添加（較佳約2.5毫克/毫升至約25毫克/毫升）。
當所欲者為全身性活性時，僅需以足以達到所欲的血清濃度之一方式及一劑量，投予抗雄性激素。抗雄性激素的血清濃度，典型地應維持在5與2000微克/公升之間，較佳介於50與1000微克/公升之間，及最佳介於50與500微克/公升之間。充分的血清水平亦可藉由一病患對於療法之反應而加以評定。
就一般病患而言，當以口服方式投藥時，達到所欲的血清濃度之適宜的抗雄性激素劑量，係介於10與2000毫克活性成份/日/50公斤體重。當以注射方式投藥時，則建議2與1500毫克/日/50公斤體重，較佳為5至100毫克/日/50公斤體重。
就局部用途而言，應將乳液、油膏、凝膠或乳霜徹底地塗抹入皮膚中，藉此不會明顯地看到過量，及較佳在至少30分鐘內不清洗該區域的皮膚。每次的施用量應提供至少0.02毫克抗雄性激素/平方公分（較佳自0.1至1毫克/平方公分）。所欲者係每天在患部施用該局部組成物1至6次，如每天以約略固定的間隔施用3次。
使用在培養期間以人類PSDR1 cDNA穩定地轉移感染的人類胚腎細胞，吾等已發現該酵素具有突出的17β－羥基類固醇去氫酶活性，其對於5α－還原型類固醇具有選擇性，催化5α－雄甾烷－3,17－二酮（5α－二酮）變成5α－雄甾烷－17β－醇－3－酮（二氫睪固酮(DHT)）之轉化作用，及催化5α－雄甾烷－3α－醇－17－酮(ADT)變成5α－雄甾烷－3α,17β－二醇（3α－二醇）之轉化作用。
使用即時PCR量化該酵素在不同的人類與小鼠組織中之mRNA表現水平，吾等發現該酵素在廣泛的組織中表現。其在人類前列腺中強烈地表現，而在人類肝、腎上腺及胎盤中的表現水平較低。其在小鼠的睪丸、包皮腺及陰蒂腺中高度表現。其亦在小鼠的精囊、附睪、腦垂體、腎上腺、肝、腎、胸腺、脂肪組織、皮膚、肺、食道、結腸、乳腺、子宮、陰道及卵巢中表現。吾等相信該酵素在最強力的天然雄性激素DHT的形成作用中，扮演一重要角色。
在本發明的一些實施例中，本發明的抗雄性激素係與另一種活性成份組合使用，而作為一組合療法的一部份。例如，新穎的抗雄性激素可與一種不同的5α－還原酶抑制劑、一種第5型或第3型17β－羥基類固醇去氫酶抑制劑或一種前列腺短鏈去氫酶還原酶1抑制劑併用，其等可與抗雄性激素一起納入相同的藥學組成物中，或可分開投藥。因而，組合療法可包括以抑制二氫睪固酮或其先質的製造作用之一或多種化合物進行治療。在本發明的一些較佳實施例中，局部用的藥學組成物進一步包括一種類固醇5α－還原酶活性的抑制劑。可自默沙東公司(Merck Sharp and Dohme)公司以商品取得該種抑制劑中之一者（“柔沛(Propecia)或波斯卡(Proscar)”）。同時抑制5α－還原酶輔酶二者之另一種抑制劑杜塔甾胺(Dutasteride)，係由葛蘭素史美克占(GlaxoSmithKline)公司註冊出品。國際公開案WO 99/46279揭露第5型17β－羥基類固醇去氫酶的抑制劑（更詳細地為化合物EM－1404）。國際公開案WO 03/022835 A1揭露第3型17β－羥基類固醇去氫酶的抑制劑。EM－1791係前列腺短鏈去氫酶還原酶1(PSDR1)之抑制劑中的一者，及可如下列流程圖所示，自第6,060,503號美國專利所揭露的苯并吡喃化合物輕易地合成：
依據本發明所述，當在組合療法中使用5α－還原酶抑制劑時，口服劑量較佳介於0.1毫克與100毫克/日/50公斤體重之間，更佳介於0.5毫克/日與10毫克/日之間，例如每日5.0毫克的菲那甾胺(finasteride)。
依據本發明所述，當在組合療法中使第5型17β－羥基類固醇去氫酶抑制劑時，口服劑量較佳介於5毫克與500毫克/日/50公斤體重之間，更佳介於10毫克/日與400毫克/日之間，例如每日300毫克的EM－1404。
依據本發明所述，當在組合療法中使前列腺短鏈去氫酶還原酶1(PSDR－1)抑制劑時，口服劑量較佳介於10毫克與1000毫克/日/50公斤體重之間，更佳介於25毫克/日與1000毫克/日之間，例如每日200毫克的EM－1791。
需要治療一特定疾病或降低其起病風險的一病患，係已診斷罹患該疾病者或易罹患該疾病者。本發明特別適用於因為遺傳、環境因素或其他所認知的風險因素，使其罹患本發明相關病況的風險高於一般大眾之個體。
本發明的活性化合物用於治療與預防目的之較佳劑量相同，除非另外說明之。毋論所治療（或預防）的疾病為何，在此所論及之各活性組份的劑量皆相同。
當論及以二或多種不同的活性劑（如一種酵素抑制劑與一種抗雄性激素）作為此述組合療法的一部份時，係投予數種不同的化合物，而非投於具有多種活性的單一化合物。
“化合物”一詞與任一相關連的分子結構，可包括外消旋混合物形式或光學活性形式之任一可能的立體異構物，除非另外說明。
除非另外註明或自內容中清楚可見，此述之劑量係指未受藥學賦形劑、稀釋劑、載劑或其他成份影響的活性化合物重量，雖然如此述之實例所示，納入該等附加的組成成物係為有利的。藥學界一般所用的任何劑型（膠囊、錠劑、注射等）皆適用於此，及“賦形劑”、“稀釋劑”或“載劑”等詞，包括業界中典型地與活性成份共同納入該等劑型中之該等非活性成份。
可將用於此述組合療法中之所有活性成份配製成藥學組成物，其亦可包括一或多種其他活性成份。任擇地，其中之各者能以充分同時的方式分開投藥，藉此病患終究可提高血中水平或在其他情況下同時享有各活性成份（或策略）之益處。在本發明的一些較佳實施例中，例如將一或多種活性成份配製成單一的藥學組成物。在本發明的其他實施例中提供一套組，其包括至少二個分開的容器，其中至少一個其他容器之內容物與該套組中所含的活性成份完全或部份不同。在本發明的組合療法中，使用二或多個不同容器。此述的組合療法亦包括組合物中的一活性成份在製造用以治療（或預防）所論及的疾病之一藥物之用途，其中該項治療或預防作用，進一步包括組合療法的另一種活性成份或策略。例如，在前列腺癌的治療中，可使用一種LHRH同效劑或拮抗劑或一種第3型17β－羥基類固醇去氫酶抑制劑。
較佳化合物
在下表中列出較佳化合物及其等的性質與效力。第1與2表僅包括在試管中測定小鼠乳癌鹽野義(Shionogi)細胞的雄性激素/抗雄性激素活性，及在經轉移感染的細胞中測定與人類雄性激素受器的結合作用；第3與4表附加地包括活體內的數據。在該等表之後，詳細說明數據的收集與報導方式。
第1與2表之說明：在第1欄中，報導抗雄性激素的實驗室名稱。
在第2欄中，報導抗雄性激素的分子結構。
第3欄代表對於經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目的抑制作用而言，羥基氟硝丁醯胺相對於試驗化合物之抑制常數（Ki數值）比值。以較高的數值為較佳者。
第4欄代表抑制50%(IC5 0 )之經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目之劑量（以nM表示）。以較小的數值為較佳者。
第5欄代表相對於R1881，在轉移感染細胞中抗雄性激素對於人類雄性激素受器的相對結合親和性(RBA)，其係以百分比(%)表示及藉由下列方程式計算得之：%RBA＝100×IC5 0 R1881/IC5 0 （化合物）以較高的數值為較佳者。
第3表之說明：在第1欄中，報導抗雄性激素的實驗室名稱。
在第2欄中，報導抗雄性激素的分子結構。
第3欄代表對於經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目的抑制作用而言，羥基氟硝丁醯胺相對於試驗化合物之抑制常數（Ki數值）比值。以較高的數值為較佳者。
第4欄代表抑制50%(IC5 0 )之經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目之劑量（以nM表示）。以較小的數值為較佳者。
第5欄代表相對於R1881，在轉移感染細胞中抗雄性激素對於人類雄性激素受器的相對結合親和性(RBA)，其係以百分比(%)表示及藉由下列方程式計算得之：%RBA＝100×IC5 0 R1881/IC5 0 （化合物）以較高的數值為較佳者。
第6欄代表在大鼠前列腺中之抗雄性激素效力%，其係以抑制作用百分比表示：其中抑制作用百分比（抑制%）係藉由下列方程式計算得之：抑制%＝100－[W（化合物）－W（對照組）/W(DHT)－W（對照組）]×100。
W為前列腺的重量。
以較高的數值為較佳者。
第7欄代表在大鼠精囊中之抗雄性激素效力%，其係以抑制作用百分比表示：其中抑制作用百分比（抑制%）係藉由下列方程式計算得之：抑制%＝100－[W（化合物）－W（對照組）/W（DHT）－W（對照組）]×100。
W為精囊的重量。
以較高的數值為較佳者。
第4表之說明：在第1欄中，報導抗雄性激素的實驗室名稱。
在第2欄中，報導抗雄性激素的分子結構。
第3欄代表試驗化合物的每日劑量，其係溶於乙醇：丙二醇（體積：體積為1：1）的10微升溶液中及施用在左耳廓腹面的二個軟骨隆起之間的一區域達14天。
第4欄代表經治療動物的左耳皮脂腺面積相對於對照組動物的左耳皮脂腺面積之抑制作用百分比。
第5欄代表在大鼠前列腺中之抗雄性激素效力%，其係以抑制作用百分比表示：其中抑制作用百分比（抑制%）係藉由下列方程式計算得之：抑制%＝100－[W（化合物）－W（對照組）/W(DHT)－W（對照組）]×100。
W為前列腺的重量。
以較高的數值為較佳者。
第6欄代表在大鼠精囊中之抗雄性激素效力%，其係以抑制作用百分比表示：其中抑制作用百分比（抑制%）係藉由下列方程式計算得之：抑制%＝100－[W（化合物）－W（對照組）/W(DHT)－W（對照組）]×100。
W為精囊的重量。
以較高的數值為較佳者。
第7欄代表抑制50%(IC5 0 )之經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目之劑量（以nM表示）。以較小的數值為較佳者。
第8欄代表對於經DHT刺激的鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞數目的抑制作用而言，羥基氟硝丁醯胺相對於試驗化合物之抑制常數（Ki數值）比值。以較高的數值為較佳者。
第9欄代表相對於R1881，在轉移感染細胞中抗雄性激素對於人類雄性激素受器的相對結合親和性(RBA)，其係以百分比(%)表示及藉由下列方程式計算得之：%RBA＝100×IC5 0 R1881/IC5 0 （化合物）以較高的數值為較佳者。
較佳抑制劑之效力
A.抗雄性激素的雄性激素/抗雄性激素活性之試管中分析使用鹽野義(Shionogi)小鼠乳癌細胞，測量較佳化合物的雄性激素/抗雄性激素活性。
1.材料基礎型必需培養基(MEM)、非必需胺基酸與胎牛血清係購自弗洛(Flow)實驗室。為了除去內源性類固醇，血清與1%活化炭（費雪(Fisher)公司的Norit A）及0.1%葡聚糖T－70（法瑪西亞(Pharmacia)公司）在4℃培養過夜。在25℃進行2小時的輔助性吸附作用，以進一步除去與蛋白質結合的類固醇。藉由在65℃培養20分鐘，而將血清去活化。
自史戴拉洛伊德(Steraloid)公司獲得二氫睪固酮(DHT)。抗雄性激素羥基氟硝丁醯胺承蒙T.L.Nagabuschan博士與R.Neri博士（美國坎尼沃斯(Keniworth)的薛林(Schering Corporation)公司）供應。
2.細胞分散、培養與選殖自日本大阪的Keishi Matsumoto博士與加拿大渥太華的Yvonne Lefebvre博士獲得患有雄性激素敏感性腫瘤之鹽野義(Shionogi)雄性小鼠。為進行初代培養，將腫瘤切下，及置於冰冷的無菌25 mM Hepes緩衝液（137 mM氯化鈉；5 mM氯化鉀；0.7 mM磷酸二鈉；10 mM葡萄糖，及pH值為7.2）中清洗。在以剪刀剪碎之後，腫瘤碎物在含有3.8毫克/毫升的膠原蛋白酶（寶靈格(Boehringer）公司的Clostridium）、1.5毫克/毫升的透明質酸酶II（西格瑪(Sigma)公司）及3%牛血清白蛋白第V級分（史瓦茲－曼(Schwartz－Mann)公司）之Hepes緩衝液中，在37℃進行分解2小時。藉由離心作用（於500x g進行10分鐘）收集分散的細胞，藉由懸浮於基礎型必需培養基(MEM)中而清洗二次，基礎型必需培養基(MEM)中含有5%經葡聚糖塗覆與活性炭處理的胎牛血清(DCC－FCS)、1%非必需胺基酸、10 IU/毫升盤尼西林、50微克/毫升的鏈黴素及100 nM的二氫睪固酮(DHT)（史戴拉洛伊德(Steraloid)公司）。
在37℃之含有5%二氧化碳的空氣環境中，在75平方公分的燒瓶中，將細胞以75,000細胞/毫升的密度塗佈於相同的培養基中。一星期更換培養基一次。將抗雄性激素溶於乙醇及保存於儲存溶液中，所選擇的儲存溶液使得培養基中的乙醇最終濃度低於0.01%。該乙醇濃度不會影響細胞生長。
在含有3 mM乙烯二胺四乙酸(EDTA)的Hepes緩衝液（pH值為7.2）中，藉由在0.1%胰酶溶液（弗洛(Flow)實驗室）中輕緩地分解，而以近準確性進行細胞的繼代培養。將細胞離心為片狀沈澱物，重新懸浮於培養基中，以卡爾特(Coulter)計數器計數，及如上述再度塗佈。在100 nM DHT存在下，如Stanley等人於Cell第10期第35－44頁（1977年）乙文所述地進行軟瓊脂選殖作用。
3.測量細胞的生長作用細胞以20,000細胞/槽的密度塗佈於24槽式平皿中。在三重複的平皿中添加如所示之濃度漸增的藥劑；讓細胞生長10至12日，及每3至4日更換培養基一次。藉由直接以卡爾特(Coulter)計數器計數，而測定細胞數目。
4.計算與統計分析依據Rodbard的內分泌學乙書所述之最小二乘方回歸分析，計算抗雄性激素的IC5 0 數值。依據克拉瑪(Kramer)的多重範圍測試，計算統計顯著性。
B.雄性激素受器(AR)分析1.組織之製備製備經人類雄性激素受器(hAR)轉移感染的人類胚腎(HEK－293)細胞：在37℃及95%空氣與5%二氧化碳的濕化空氣環境下，在添補10%胎牛血清的杜貝可(Dulbecco)改良型伊格爾(Eagle)培養基(DMEM)中，在6槽式費爾康(Falcon)平皿中培養細胞至約3×105 個細胞/槽。使用脂質感染素(lipofectin)轉移感染套組（加拿大安大略爾省的Life Technologies公司），而轉移感染5微克的pCMVneo－hAR質體。在37℃培養6小時之後，將轉移感染培養基移除，及添加2毫升的DMEM。細胞再培養48小時，然後轉移至10公分的培替氏(Petri)培養皿中及以含有700微克/毫升G－418的DMEM培養，以抑制非轉移感染細胞之生長。每2天更換含有G－418的培養基一次，直至觀察到抗藥性殖株為止。藉由PCR選擇正型殖株。將經人類雄性激素受器(hAR)轉移感染的HEK－293細胞加以擴增，在用於結合分析之前予以冷凍。
HEK－293 hAR－表現型細胞的細胞溶質之製備作用：在進行結合分析的當天早晨，將HEK－293 hAR細胞解凍，及懸浮於緩衝液A（25 mM三羥甲基胺基甲烷－鹽酸(Tris－HCl)、1.5 mM EDTA二鈉鹽、10 mM α－一硫代丙三醇、10%丙三醇及10 mM鉬酸鈉，pH值為7.4；625,000細胞/0.1毫升）中。細胞懸浮液進行總共三次的30秒聲波處理（其間有進行冷卻的間隔階段），然後在105,000 x g離心90分鐘。
2.雄性激素受器分析使用羥基磷灰石(HAP)分析，測量雄性激素的結合作用。簡言之，溶於乙醇中的放射性類固醇[3 H]R1881，在緩衝液B（10 mM Tris－HCl、1.5 mM EDTA二鈉鹽、10 mM α－一硫代丙三醇，pH值為7.4）中稀釋。整份的細胞溶質製備物（0.1毫升）然後在所示濃度的未經標記化合物（0.1毫升，在含有30%乙醇的緩衝液B中製備）存在或不存在下，與5 nM的[3 H]R1881（0.1毫升，約100,000 cpm）一起在4℃培養16至18小時。添加丙酮縮去炎松(TAC，100 nM)，以遮蔽黃體酮受器。藉由與製備於緩衝液P（50 mM Tris－HCl、10 mM磷酸鉀，pH值為7.4）中的0.3毫升HAP在0至4℃培養40分鐘，而將未結合的類固醇分離。在與HAP培養之後，於1000 x g離心10分鐘，片狀沈澱物以1毫升的緩衝液P清洗三次。之後，藉由在室溫中與1毫升的乙醇培養60分鐘，而自片狀沈澱物中將放射性萃取出。在離心之後，將上清液傾注至一個閃爍管形瓶中，及再度以乙醇萃取片狀沈澱物。在添加閃爍液之後，在液體閃爍計數器中測量放射性。
依據Rodbard的內分泌學乙書所述之最小二乘方回歸分析，計算抗雄性激素的IC5 0 數值。依據克拉瑪(Kramer)的多重範圍測試，計算統計顯著性。相對於R1881之抗雄性激素對於的相對結合親和性(RBA)，係以百分比(%)表示及藉由下列方程式計算得之：%RBA＝100×IC5 0 R1881/IC5 0 （化合物）C.全身性抗雄性激素/受器雄性激素活性（未成熟的雄性大鼠）1.動物自查爾斯河有限公司(Charles River, Inc.)（加拿大奎北克省的聖康斯坦斯(St. Constant)），取得22至24天大的未成熟雄性大鼠(Crl：CD(SD)Br)，在溫度(23±1℃)與光線受控（12小時光線/日，光線在7點15分打開）的環境下，以每籠至多5隻的方式飼養於塑膠箱中。以囓齒動物食料餵食大鼠，及可自由取用自來水。在動物抵達的隔天，動物在異氟烷麻醉下，經由陰囊路徑進行睪丸切除手術(Cx)，及隨機分派至各有5隻動物的組別。就抗雄性激素活性而言，在進行睪丸切除手術之際，在動物背部區域的皮下植入一個矽橡膠型的二氫睪固酮植入物（DHT，植入物的長度為1公分）。以僅進行睪丸切除手術之具有5隻動物的一組（未植入DHT植入物），作為對照組。
2.治療為了評估抗雄性激素活性，就抗雄性激素活性而言以0.5毫克/動物之劑量，及就雄性激素活性而言以0.2毫克/動物之劑量，每日以皮下方式投予試驗化合物一次，及總共投藥7日（SD1至7）。將化合物（在可能的情況下）溶於二甲基亞碸（DMSO，10%最終體積），及以位於0.4%甲基纖維素中的懸浮液形式投藥。在7天的期間內，位於Cx對照組與Cx＋DHT對照組中的大鼠僅領受載劑。一組的動物領受抗雄性激素氟硝丁醯胺作為參考。在去勢手術後的第8個早晨，動物在異氟烷麻醉下，藉由斷頸而犧牲。迅速地切下腹側前列腺與精囊，及加以稱重。
3.計算與統計分析就抗雄性激素活性而言，抑制作用百分比（抑制%）係藉由下列方程式計算得之：抑制%＝100－[W（化合物）－W（對照組）/W(DHT)－W（對照組）]×100。
W為前列腺或精囊的重量。
D.局部的抗雄性激素活性之活體內評估分析使用雄性倉鼠的耳部皮脂腺模式，評估供局部用的化合物之抗雄性激素活性。
1.動物自斯普拉格－道利(Sprague－Dawley)公司（美國麥迪遜(Madison)）取得110至120克重的雄性敘利亞黃金倉鼠(SYR)，在溫度(22×3℃)與光線受控（12小時光線/日，光線在7點15分打開）的環境下，以每籠至多2隻的方式飼養於塑膠籠中。以檢定合格的囓齒動物食料(Certified Rodent Diet)5002（丸狀）餵食倉鼠，及可自由取用自來水。在實驗開始之前，讓動物適應至少5天。將動物隨機分派至各有8隻倉鼠的組別。在給藥開始當天(SD1)，其中的一組倉鼠在異氟烷引發的麻醉下，進行去勢手術，及作為對照組。
2.治療為了評估抗雄性激素活性，每天在左耳內部局部施用試驗化合物一次，總共進行14天。將試驗化合物溶於丙酮：乙醇：丙二醇（體積：體積：體積為1：1：2）的10微升溶液中，及小心地施用在左耳廓腹面的二個軟骨隆起之間的一區域。就去勢與完整的對照組動物而言，在左耳上施用10微升的載劑。在右耳上未施用任何溶液。
3.解剖後之觀察與測量在研究的第15天，倉鼠在異氟烷麻醉下，藉由斷頸而安樂死。收集帶有頭部皮膚的左耳與右耳，平坦地固定於紙上，然後浸入10%經中性緩衝的甲醛液中。在平坦固定的耳上之曾經施用溶液的區域，穿刺出一個6毫米的圓孔。收集各耳藉由穿刺所製成的試樣。使用解剖刀，自二個軟骨隆起之間切開所收集的6毫米圓形耳試樣。將圓形耳試樣的二個對等部份埋浸於石蠟中。在該組織的加工處理之後，將該二部份以彼此平行的方式垂直埋浸，藉此使得平坦的6毫米區域朝外。自各石蠟塊，切出一切片（5微米厚），及收集在一玻璃載片上。因此，各載片上包含二個長度為6毫米的長形切片。載片以蘇木紫與伊紅染色。
3.皮脂腺面積之分析使用攝影機及光學顯微鏡的5X鏡頭，顯現在螢幕上之所產生的視野長度為0.953毫米。當自左至右檢視第一個6毫米長的切片時，忽略第一與第二個視野，而擷取第三與第四個視野以供影像分析儀分析之用。各視野長度為0.953毫米。藉助於螢幕滑鼠，而將整個視野長度（0.953毫米）內的皮脂腺標示出來。同時，繪出具有整個視野的長度及介於粒狀層與軟骨上緣之間的高度之一區域。
藉由影像分析儀，計算在所檢視的各視野中之皮脂腺總面積（平方公分）。吾等亦測量具有0.953毫米長度及介於粒狀層與軟骨之間的高度之總面積。此外，得出腺體所佔據的面積百分比。因而，在各耳中切下二個切片，及自各切片中分析二個視野。將四個讀數的總和加以平均，及藉由影像分析儀計算平均值的平均標準誤差。結果係以平方微米為單位之各視野的腺體總表面積形式顯示，及亦以腺體在該組織中所佔據的面積百分比顯示。
E.選擇性雄性激素受器調節子(SARM)之活體內評估分析在未成熟的大鼠中，在外源性雄性激素（1公分長的DHT植入物）不存在之情況下，以皮下方式投予具有下列結構式之化合物EM－7216：
在0.2毫克/日之劑量，其刺激腹面前列腺(370%)、精囊(200%)及提肛肌(238%)之重量；而在外源性雄性激素（1公分長的DHT植入物）存在之情況下，以皮下投予的0.5毫克/日劑量化合物，抑制28%之刺激後的前列腺重量，及對於刺激後的精囊與提肛肌重量並無影響。
較佳抑制劑之合成作用實例
在布魯克(Brucker)AC－F 300型儀器或布魯克(Brucker)愛萬斯(Avance)400 MHz儀器上，記錄質子核磁共振(NMR)光譜。使用下列縮寫：s為單峰，d為雙峰，dd為雙重雙峰，t為三峰，q為四峰，及m為多重峰。化學位移(δ)係參考氯仿（1 H為7.26 ppm及1 3 C為77.00 ppm），及以ppm示之。在0.25毫米的基塞膠(Kieselgel)60F254板（德國達姆斯塔特(Darmstadt)的默克(E.Merck)公司）上，進行薄層色層分析法(TLC)。就閃蒸色層分析法而言，則使用基塞膠(Kieselgel)60板（230－400篩號A.S.T.M.）。起始物質與反應劑係以商品取得，及依其狀態使用或藉由標準方式加以純化，除非另外說明之。所有經純化與乾燥的溶劑與反應劑，係儲存於氬氣下。在惰性環境下進行無水反應，其裝置係於氬氣下組裝與冷卻。有機溶液以硫酸鎂加以乾燥，以旋轉式蒸發器及在減壓下蒸發。起始物質與試劑可自亞德瑞齊(Aldrich)化學有限公司（美國密爾瓦基）取得。
縮寫之清單
DMAP：4－二甲基胺基吡啶DMF：二甲基甲醯胺THF：四氫呋喃Tf2 O：三氟甲基磺酸酐
第I例 19－去甲睪固酮衍生物之合成作用
第1、2與3流程圖係報導該等合成作用之流程圖。
3－甲氧基－1,3,5(10)－雌三烯－17－酮(1)
將雌甾酮（500克，1.85莫耳）、碳酸銫（662.8克，2.034莫耳）與甲基碘（575毫升，9.245莫耳）於4.5公升的乙腈中之一懸浮液，在配備有機械攪拌器之一個乾燥的12公升三頸圓底燒瓶中，進行迴流4小時。然後自燒瓶蒸餾除去殘餘的甲基碘。將反應混合物冷卻至室溫，倒入6公升的冰水，然後攪拌30分鐘。在多孔玻璃上過濾該懸浮液，及以水清洗數次。濕的粉末在真空烘箱中乾燥過夜，而以定量產率製得3－甲氧基－1,3,5(10)－雌三烯－17－酮(1)（525克）。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：0.93(s, 3H,C1 8 ：－CH3 ), 3.81(s, 3H, CH3 －O－), 6,67(d, 1H, J＝2.5Hz, C4 －H), 6.75（dd, 1H, J＝2.5與8.6Hz, C2 －H）, 7.23(d, 1H, J＝8.6Hz, C1 －H)ppm。熔點為168－171℃。
3－甲氧基－順式－19－去甲－1,3,5(10),17(20)－孕甾四烯(2)
在氬氣環境下，在配備有機械攪拌器之一個乾燥的12公升三頸圓底燒瓶中，置入74.9克（1.85莫耳）的氫化鈉（位於礦物油中的60%懸浮液），然後添加900毫升的無水DMSO。該混合物於75℃攪拌45分鐘。然後藉由一冷水浴，將混合物冷卻至10℃，及迅速地添加686.5克的溴化乙基三苯基鏻（1.849莫耳）於1.5公升的無水DMSO中之一溶液，接著添加3－甲氧基－1,3,5(10)－雌三烯－17－酮(1)（262.9克，0.9244莫耳）於1.8公升的無水苯中之一溶液。在16小時期間，將混合物加熱至60℃，然後冷卻至室溫，及倒入2公升的冷水。以二乙基醚（3×1公升）萃取含水基質。將有機層混合，以水（5x1公升）與鹽水（1公升）清洗，及以硫酸鎂乾燥。有機層然後在真空中濃縮，所得的殘餘物在室溫中以己烷（1.5公升）研製15分鐘。將混合物過濾通過矽膠，以己烷清洗數次，及於減壓下濃縮，而得304克之烯類（順式：反式的比例為95：5）於礦物油中的一混合物，其未經進一步純化即加以使用。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ：0.94(s, 3H, C1 8 ：－CH3 ), 1.73（dt, 3H, J＝1.9與7.2Hz,C2 1 ：－CH3 ）, 3.81(s, 3H, CH3 －O－), 5.19(m, 1H, C2 0 ：－CH＝), 6.67(d, 1H, J＝2.6Hz, C4 －H), 6.75（dd, 1H, J＝2.6與8.6 Hz, C2 －H）, 7.24(d, 1H, J＝8.6 Hz, C1 －H)ppm。
3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯(3)
在氬氣環境下，在配備有機械攪拌器之一個乾燥的12公升三頸圓底燒瓶中，置入1.265公升（1.265莫耳）的硼烷四氫呋喃錯合物(1M)，及將該系統冷卻至0℃。在1小時期間，逐滴添加268毫升（2.53莫耳）的2－甲基－2－丁烯於250毫升無水四氫呋喃中之一溶液。然後，該混合物於室溫中攪拌1小時。在1,2－二甲基丙－1－基硼烷溶液中，迅速地添加187.5克的粗製3－甲氧基－順式－19－去甲－1,3,5(10),17(20)－孕甾四烯(2)於650毫升無水四氫呋喃中之一溶液，及攪拌該混合物4小時。然後將燒瓶冷卻至0℃，及小心地添加1.5公升的10%氫氧化鈉水溶液與750毫升的過氧化氫(33%)之一混合物。該混合物於室溫中攪拌2小時，及以二氯甲烷（3×700毫升）萃取。將有機層混合，以水（700毫升）與鹽水（500毫升）清洗，然後以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮而得一黏性油。藉由高真空幫浦，將殘餘的3－甲基－2－丁醇蒸餾除去。粗製物質於己烷（1公升）中研製3小時，而得142克（二個步驟的產率為79%）之一白色粉末，其摻雜有少量雜質。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：0.72(s, 3H, C1 8 ：－CH3 ), 1.29(d, 3H, J＝6.2 Hz, C2 1 ：－CH3 ), 3.77(m, 1H, C2 0 ：－βCH－), 3.80(s, 3H, CH3 －O－), 6.65(d, 1H, J＝2.7 Hz, C4 －H), 6.73（dd, 1H, J＝2.7與8.6 Hz, C2－H）,7.22(d, 1H, J＝8.6 Hz, C1 －H)ppm。
18－碘－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20α－醇(4)
在配備有機械攪拌器之一個5公升的三頸圓底燒瓶中，將3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯(3)（114克，363毫莫耳）溶於200毫升的無水氯仿中。添加無水的環己烷（2.7公升），及在攪拌之下通入氬氣10分鐘。一次添加二乙酸亞碘醯苯（128.6克，399.4毫莫耳），接著添加碘（92.2克，363毫莫耳）。將燒瓶置於15－20℃水浴中，及將配備有100W白熾燈泡的二個燈打開。攪拌紫色的溶液直至幾乎所有的起始物質消耗為止（藉由TLC監測，約耗時1小時）。溶液燒瓶的溫度不應超過35℃。然後以二乙基醚（1公升）稀釋該溶液，以10%硫代硫酸鈉水溶液（2×500毫升或者直至紫色消失為止）、水（500毫升）及鹽水（300毫升）清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，及於真空中濃縮，而得151克的一褐色黏性油，其未經進一步純化，即直接用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ： 1.34(d, 3H, J＝6.2Hz, C2 1 ：－CH3 ), 3.35(s, 2H, C1 8 ：－CH2 －), 3.80(s, 3H, CH3 －O－), 4.27(t, 1H, J＝6Hz, C2 0 ：－βCH－), 6.66(d, 1H, J＝2.7Hz, C4 －H), 6.74（dd, 1H, J＝2.7與8.6Hz, C2 －H）, 7.23(d, 1H, J＝8.6Hz, C1 －H)ppm。
18－碘－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20－酮(5)
在配備有機械攪拌器之一個3公升的三頸圓底燒瓶中，置入151克含有18－碘－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20α－醇(4)之先前的粗製油。加該物質溶於二氯甲烷（1公升）中，所產生的溶液在冰浴中冷卻至0℃。在攪拌作用下，分次添加瓊斯氏(Jones)試劑（220毫升，8N）。該反應於0℃攪拌1小時，以水（2公升）驟冷，及以二氯甲烷（3×700毫升）萃取之。將有機層混合，以水（3×1公升）與鹽水（500毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮。粗製油置於二乙基醚（250毫升）中研製，而得28.6克（二個步驟的產率為18%）的一黃色固體物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：2.35(s, 3H, C2 1 ：－CH3 ), 3.22（dd, 1H, J＝0.9與10.8Hz, C1 8 ：－CH2 －）, 3.33（dd, 1H, J＝0.9與10.8Hz, C1 8 ：－CH2 －）, 3.80(s, 3H, CH3 －O－), 6.66(d, 1H, 2.7Hz, C4 －H), 6.75（dd, 1H, J＝2.7與8.6Hz, C2 －H）, 7.23(d, 1H, J＝8.6Hz, C1 －H)ppm。
18－羥基－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20－酮(6)
在配備有機械攪拌器的一個1公升燒瓶中，置入28.6克（65.2毫莫耳）的18－碘－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20－酮(5)於350毫升的1,4－二噁烷與35毫升的水中之一溶液。添加乙酸銀（14.2克，85.0毫莫耳），及該混合物在迴流狀態下攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，及過濾通過一矽藻土墊。在以二氯甲烷清洗數次之後，濾液於真空中濃縮，而得24.5克帶棕色的固體物，其未經進一步純化，即直接用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.53(s, 3H, C2 1 ：－CH3 ), 3.74(s, 2H, C1 8 ：－CH2 －), 3.80(s, 3H, CH3 －O－),6.65(d, 1H, J＝2.7Hz, C4 －H), 6.73（dd, 1H, J＝2.7與8.6 Hz, C2 －H）, 7.22(d, 1H, J＝8.6 Hz, C1 －H)ppm。
18－乙醯氧基－3－甲氧基－1,3,5(10)－雌三烯－17β－醇(7)
在24.5克的粗製18－羥基－3－甲氧基－19－去甲－1,3,5(10)－孕甾三烯－20－酮(6)於500毫升的二氯甲烷中之一溶液，添加18.8克的碳酸氫鈉（224毫莫耳），接著添加42.9克的60%間氯過苯甲酸酸（149毫莫耳）。攪拌該混合物2小時，及小心地以10%亞硫酸氫鈉水溶液處理（150毫升）。在真空中除去二氯甲烷之後，將殘餘物溶於水（500毫升）中，及以乙酸乙酯（3x500毫升）萃取之。將有機層混合，依序以碳酸鈉水溶液（500毫升）、水（500毫升）與鹽水（300毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃縮，而得21.5克的粗製物質，其含有約10%的異構性17β－乙酸酯。粗製產物在矽膠（85/15的甲苯/丙酮）上進行色層分析，而得14.6克之相同比例的單乙酸酯混合物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：2.11(s, 3H, CH3 COO－), 3.80(s, 3H, CH3 －O－), 3.90(t, 1H, J＝8.6 Hz, C1 7 ：－αCH－), 4.25(d, 1H, J＝11.8 Hz, C1 8 ：－CH2 －), 4.39(d, 1H, J＝11.8 Hz, C1 8 ：－CH2 －), 6.67(d, 1H, J＝2.7 Hz, C4 －H), 6.74（dd, 1H, J＝2.7與8.6 Hz, C2 －H）, 7.21(d, 1H, J＝8.6 Hz, C1 －H)ppm。
18－羥基－3－甲氧基－1,3,5(10)－雌三烯－17β－醇(8)
第7化合物（14.6克）於甲醇（125毫升）與二氯甲烷（125毫升）中的一溶液，在室溫中以20%甲醇性氫氧化鉀溶液（10毫升）處理。攪拌該溶液30分鐘，及以10%鹽酸水溶液中和至pH值為7。在真空中蒸發除去溶劑，所得的水層以乙酸乙酯（3×75毫升）萃取。將有機層混合，以水（75毫升）與鹽水（50毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮而得7.7克所欲的二醇8（最後三個步驟的產率為39%）。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：3.76(d, 1H, 11.7 Hz, C1 8 ：－CH2 －), 3.80(s, 3H, CH3 －O－), 3.92(d, 1H, J＝11.5 Hz, C1 8 ：－CH2 －), 4.02(t, 1H, J＝8.5 Hz, C1 7 ：－αCH－),6.65(d,1H,J＝2.6Hz,C4 －H),6.74（dd,1H,J＝2.6與8.6Hz,C2 －H）,7.23(d,1H,J＝8.6Hz,C1 －H)ppm。
第9化合物之製備作用
在室溫中，在第8化合物（5.13克，17.0毫莫耳）於丙酮與2,2－二甲氧基丙烷的1：1混合物（80毫升）中之一經攪拌的懸浮液中，添加81毫克（0.43毫莫耳）的對－甲苯磺酸單水合物。在5分鐘之內，產生一澄清溶液；在15－20分鐘之後，在一旋轉式蒸發器上蒸發除去大部分的溶劑。將殘餘物溶於200毫升的乙酸乙酯中，以二份的碳酸氫鈉水溶液清洗及以鹽水清洗。以硫酸鈉乾燥之後，蒸發除去溶劑。所產生之重量為5.63克(97%)的淡色油，未經進一步純化即加以使用。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.42（s,3H，丙酮化合物CH3 ）,1.43（s,3H，丙酮化合物CH3 ）,2.85－2.90(m,2H,C6－H2 ),3.63－3.77(m,2H,C18－H2 ),3.80(s,3H,OCH3 ),3.99－4.04(m,1H,C17－H),6.66(ca.d,1H,J＝2.6 Hz,C4－H),6.75(dd,1H,J＝2.8 Hz,8.6 Hz,C2－H),7.23(d,1H,J＝8.6 Hz,C1－H)。
第10化合物之製備作用
在冷卻至－78℃及配備有乾冰冷凝器的一個1公升三頸燒瓶中，收集約120毫升的氨。在液態氨中添加第9化合物（5.63克，16.4毫莫耳）於無水四氫呋喃（總共150毫升）中之一溶液，接著添加150毫升的特－丁醇。以己烷沖洗鋰線（約320毫莫耳），及最後以小段（1－2公分）方式加入反應混合物中。然後將冷浴移開，讓還原作用在迴流狀態（約－33℃）進行2.5小時。在完成（如藉由TLC確認）之後，以小量方式添加氯化銨（43克，0.80莫耳），接著添加水（最先逐滴添加），而將反應驟冷。該混合物在室溫中攪拌數小時，蒸發除去氨，然後以250毫升的乙酸乙酯稀釋。在各層分離之後，以水與鹽水清洗有機層；混合後的水層以乙酸乙酯萃取一次，將該分液與原始的有機層混合。進行乾燥（硫酸鈉）及在真空中蒸發，而得粗製的第10化合物，其未經純化即加以使用。
第11化合物之製備作用
將粗製的烯醇醚10溶於250毫升的丙酮中，及添加25毫升的1N鹽酸。在室溫中攪拌2.5小時之後，該溶液以75毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。在旋轉式蒸發器上除去大部分的丙酮，將殘餘物分溶於乙酸乙酯與水之間，如第10化合物部份所述，處理有機層。以製得一油形式之粗製的二醇11，其最後結晶成白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ： 3.72－4.02(m, 3H, C17－H, C18－H2 ), 5.85(s, 1H, C4－H)；1 3 C NMR(100 MHz, CDCl3 )δ： 23.25,25.44,26.47,30.59, 30.73, 30.89, 35.23, 36.41, 40.15, 42.38, 45.46, 49.15, 49.41, 60.36(C18), 83.16(C17), 124.53(C4), 166.68(C5), 200.21(C3)。
第12化合物之製備作用
在1.74克（6毫莫耳）的第11化合物於100毫升的二氯甲烷中之一冷(0℃)溶液中，依序添加三乙基胺（1.35毫升，9.69毫莫耳）、4－溴苯磺醯氯（2.13克，8.34毫莫耳）及4－（二甲基胺基）吡啶（73毫克，0.60毫莫耳）。5分鐘之後，將冷浴移開，該溶液在室溫中攪拌直至藉由TLC觀察到反應完成（約2小時）為止。然後以定量方式將溶液轉移到一分離漏斗，及水、1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗二次。進行乾燥（硫酸鈉），接著蒸發除去溶劑。產物混合物未經純化，即用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ： 3.78－3.88(m, 1H, C17－H), 4.17（AB雙峰，1H, J＝10.0Hz, C18－H2 ）, 4.31（AB雙峰，1H, J＝10.0 Hz, C18－H2 ）, 5.85(s, 1H, C4－H), 7.75（AB雙峰，2H,J＝8.7 Hz, Ar－H）, 7.84（AB雙峰，2H, J＝8.7Hz, Ar－H）。
第13化合物之製備作用
粗製的第12化合物產物、碘化鋰（小珠，4.00克，30.0毫莫耳）及12－冠－4（97微升，0.60毫莫耳）於3－戊酮（80毫升，沸點為102℃）中之一混合物，在迴流狀態下加熱3小時；藉由TLC分析確認反應完成。在真空中蒸發除去大部分的溶劑，將殘餘物溶於175毫升的乙酸乙酯中；該溶液以5%硫代硫酸鈉溶液（2×15毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，及進行乾燥（硫酸鈉）。在進行產物混合物的閃蒸層析（矽膠，1：1的乙酸乙酯/己烷）之後，所得的油自己烷中沈澱，及該固體物以位於己烷中的20%乙酸乙酯研製。製得稍具顏色的第13化合物，重量為809毫克（自第8化合物的整體產率為34%）。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ：3.30－3.40(m, 2H, C18－H2 ), 3.90－4.00(m, 1H, C17－H), 5.86(s, 1H, C4－H)。
第14化合物之製備作用
在第13化合物產物（772毫克，1.93毫莫耳）及碘代甲基苯甲酸酯（2.51克，9.58毫莫耳）（如R. P.Iyer等人於Synth.Commun.第25期第2739－2749頁（1995年）乙文所述者製備）於30毫升的四氫呋喃中之一溶液中，添加20毫升的水，接著添加氯化銅（260毫克，1.93毫莫耳）及錳（1.06克，19.3毫莫耳）。該混合物在氬氣下劇烈地攪拌過夜，然後以乙酸乙酯稀釋，及過濾通過矽藻土。以硫代硫酸鈉水溶液(5%)、1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機層。在進行乾燥（硫酸鈉）及蒸發除去溶劑之後，藉由矽膠上的重複閃蒸層析（丙酮－甲苯）而部份分離產物混合物，而得0.40克之第14化合物與19－去甲睪固酮的一混合物（約1/1）。第14化合物的1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：3.80(t,1H,C17－H),4.38－4.48(m,1H,OCH2 ),4.80－4.90(m,1H,OCH2 ),5.86(s,1H,C4－H),7.42－7.63(m,3H,Ar－H),8.05－8.11(m,2H,Ar－H)。
第15化合物之製備作用
在第14化合物（0.40克）於20毫升的苯中之混合物中，添加乙二醇（4毫升）及一催化量的對－甲苯磺酸單水合物。使用一個迪恩－史塔克丁(Dean－Stark)管，將反應混合物在迴流狀態下加熱過夜。在蒸發除去苯之後，將混合物溶於乙酸乙酯，及以飽和的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗。在進行乾燥（硫酸鈉）、蒸發除去溶劑及閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的30%乙酸乙酯）之後，製得第15化合物（二種異構物：△5 , 6 與△5 , 1 0 ）及對應的19－去甲睪固酮衍生物之一混合物。
第16化合物之製備作用
在4埃分子篩（經活化的粉末狀，55毫克）的存在下，含有第15化合物之50毫克混合物，在室溫中與位於5毫升的二氯甲烷中之4－甲基嗎啉N－氧化物（40毫克，0.34毫莫耳）及過釕酸四丙基鍍（5毫克，0.014毫莫耳）反應。1小時之後，該反應混合物過濾通過矽藻土。在汽提除去溶劑之後，藉由殘餘物的閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的30%乙酸乙酯），而得46毫克之第16化合物（二種異構物）及自前一步驟攜出之19－去甲睪固酮的受保護衍生物之一混合物。第16化合物的1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：3.92－4.03(m, 4H, OCH2 CH2 O), 4.16－4.26(m, 1H, OCH2 ), 4.38－4.48(m, 1H, OCH2 ), 4.51(s, < 1H, C6－H), 7.40－7.60(m, 3H, Ar－H), 7.98－8.03(m, 2H, Ar－H)。
第17化合物之製備作用
溶於2.5毫升甲醇中之含有第16化合物的15毫克混合物，以2滴的3N氫氧化鈉加以處理。在室溫中攪拌1小時之後，添加15毫升的乙酸乙酯，所得的溶液以鹽水清洗，及以硫酸鈉乾燥。在藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的30%－50%乙酸乙酯）純化之後，製得6毫克的第17化合物（二種異構物：△5 , 6 與△5 , 1 0 ）。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：3.60－4.07(m, 6H, OCH2 CH2 O, OCH2 ), 5.50(s, < 1H, J＝5.4 Hz, C6－H)。
第18化合物之製備作用
在位於2毫升的二氯甲烷中之第17受質（6毫克，0.017毫莫耳）中，添加四溴化碳（總共為31毫克，0.093毫莫耳，在6小時期間分三次添加）與三苯基膦（總共為28毫克，0.11毫莫耳，在6小時期間分三次添加）。在室溫中反應約6小時之後，添加10毫升的乙酸乙酯，所得的溶液以水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及進行蒸發。藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的40%乙酸乙酯）純化，製得3毫克（產率約50%）的第18化合物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 ) δ：3.17－3.29 (m, 1H, BrCH2 ), 3.30－3.42 (m, 1H, BrCH2 ), 5.89(s, 1H, C4－H)。
第19化合物之製備作用
將10毫克（0.027毫莫耳）的第18化合物、10毫克（0.052毫莫耳）的第22b化合物（依據第II例中所述的通用方法製備）及35毫克（0.11毫莫耳）的碳酸銫於1毫升DMF中之一溶液，在80℃加熱2小時。在添加5毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液與5毫升的鹽水之後，以三份的二氯甲烷萃取該產物。進行乾燥（硫酸鈉）及蒸發除去溶劑，接著進行閃蒸層析（矽膠，1：1的丙酮－甲苯）。製得9毫克之含有第19化合物的一混合物，其直接用於下一步驟。第19化合物的1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ） δ：3.40 (s, 2H, ArCH2 N), 3.81－3.93 (m, 1H, OCH2 ), 3.95－4.07(m, 1H, OCH2 ), 5.75(s, 1H, C4－H)。
第20化合物之製備作用
在位於3毫升的冷(0℃)甲醇中之含有第19化合物的9毫克混合物中，添加5毫克（0.13毫莫耳）的硼氫化鈉。讓反應混合物於30分鐘期間回溫至室溫，然後如第19化合物的製備作用所述者加以處理，而得8毫克之粗製的第20化合物。將該試樣與9毫克之另一批不純的第20化合物混合之後，藉由逆相管柱層析（來自EM Science公司的LiChroprep RP－18凝膠，洗提系統為乙腈－甲醇－水）純化，而得6毫克的第20化合物。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ） δ：3.35－3.45(m, 2H, ArCH2 N), 3.72－3.80 (m,1H, C17－H), 4.00－4.14(m, 2H, C3－H, OCH2 ), 4.48－4.58(m, 1H, OCH2 ), 5.38(s, 1H, C4－H), 6.80－6.90(m,2H,Ar－H),6.96(s,1H,Ar－H),7.20(t,1H,J＝7.8Hz,Ar－H)。
第21化合物之製備作用
位於2.5毫升的二氯甲烷中之第20受質（6毫克，0.013毫莫耳），在室溫中與二氧化錳（活化型，11毫克，0.13毫莫耳）反應16小時。在該時點，1 H NMR分析顯示反應尚未完成，因此該混合物再度經歷上述反應條件達25小時。在過濾通過矽藻土之後，藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的25%－50%丙酮）純化，製得3.2毫克的標的化合物21。1 H NMR（300 MHz，丙酮－d6 ）δ：3.40(s,2H,ArCH2 N),3.77(t,1H,C17－H),3.90－4.20(m,2H,OCH2 ,OH),4.47－4.60(m,1H,OCH2 ),5.72(s,1H,C4－H),6.76－6.90(m,2H,Ar－H),6.95(s,1H,Ar－H),7.19(t,1H,J＝7.8 Hz,Ar－H)。
第II例 用於合成N－（3－羥基 基）－胺(22)之通用程序
第4流程圖說明該程序。
N－（3－甲氧基 基）－環己基胺
將間－茴香醛（500毫克，3.67毫莫耳）與環己基胺（420微升，3.67毫莫耳）於乙腈（30毫升）中之一溶液攪拌4小時，及以氰基硼氫化鈉（227毫克，4.4毫莫耳）緩慢地處理。添加冰醋酸，直至pH值約為6（pH值試紙）為止，及攪拌該溶液16小時。添加濃鹽酸（0.5毫升），及在減壓下蒸發除去乙腈。粗製的殘餘物以水（100毫升）驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以10%氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至pH值大於7為止，及以二氯甲烷（350毫升）萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾，及在不加熱情況下，在減壓下蒸發，而得670毫克之輕質油形式的N－（3－甲氧基基）－環己基胺（產率為83%）。1 H NMR（300 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.05－1.30(m, 5H), 1.58(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.45(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.77（dd, J＝2.1與8.2 Hz, 1H）, 6.92(d, J＝7.5Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.21(t, J＝7.8Hz, 1H)ppm。
N－（3－羥基 基）－環己基胺(22)
在氬氣環境下，在N－（3－甲氧基基）－環己基胺於二氯甲烷（40毫升）中之一溶液中，在0℃緩慢地添加三溴硼烷（9.1毫升之位於二氯甲烷中的1M溶液，9.1毫莫耳）。在室溫中攪拌3小時之後，以飽和的碳酸氫鈉將反應混合物驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及蒸發，而得314毫克的環己基胺22（產率為50%），其未經進一步純化即加以使用。1 H NMR（300 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.12－1.31(m, 5H), 1.59(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.53(m, 1H), 3.77(s, 2H), 6.70（dd, J＝1.9與8.9Hz, 1H）, 6.84(d, J＝7.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.12(t, J＝7.8Hz, 1H)ppm。使用相同程序製得N－（3－羥基基）－哌啶22b（整體產率為25%）。1 H NMR（300 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.50－2.30(m, 6H), 2.80－3.50(m, 4H), 4.18(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.34(s, 1H), 8.91(br s, 1H), 11.24(br s, 1H)ppm。
第III例 19－去甲睪固酮衍生物之合成作用
第5至14流程圖說明該程序。
第23化合物之製備作用
將第13受質（1.00克，2.50毫莫耳）溶於50毫升的四氫呋喃中。添加水（40毫升），在該溶液中通入氬氣10至15分鐘（及在反應期間繼續進行）。將反應燒瓶浸入室溫的水浴中，添加約5當量的碘甲基新戊醯酸酯（依據Synth. Commun第25(18)期第2739頁(1995)乙文製備），接著添加氯化銅（336毫克，2.50毫莫耳）及錳（1.37克，24.9毫莫耳）。在1小時期間，另外分數次添加2.5當量（總共4.5克，18.6毫莫耳）的碘甲基新戊醯酸酯。再經過2小時之後，該混合物以乙酸乙酯稀釋，及過濾通過矽藻土。以硫代硫酸鈉水溶液(5%)、1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機層。在進行乾燥（硫酸鈉）及蒸發除去溶劑之後，藉由矽膠上的重複閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的20－30%乙酸乙酯）而分離產物混合物，而得0.44克（約45%）之具有可接受純度的第23化合物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.23 (s, 9H, C(CH3 )3 ), 3.74 (t, 1H, J＝8.5Hz, C17－H), 4.10－4.20 (m, 1H, OCH2 ), 4.50－4.60 (m, 1H, OCH2 ), 5.85 (s, 1H, C4－H)。
第24化合物之製備作用
在配備有迪恩－史塔克丁(Dean－Stark)截留器之一個反應燒瓶中，在苯（20毫升）中的迴流狀態及在一催化量的對－甲苯磺酸存在下，將烯酮23（0.44克，1.1毫莫耳）與乙二醇（4毫升）反應。在反應完成（約4小時，由TLC判定）之後，蒸發除去溶劑，將粗製混合物溶於乙酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次及以鹽水清洗，及進行乾燥（硫酸鈉）。藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的30－40%乙酸乙酯）純化，而得0.46克（產率為94%）的第24化合物及少量之未反應的第23化合物。
第25化合物之製備作用
在醇24（0.46克，1.1毫莫耳）於20毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加粉末狀分子篩（4埃，530毫克）及4－甲基嗎啉N－氧化物（379毫克，3.24毫莫耳）。將該溶液冷卻至0℃之後，添加過釕酸四丙基銨（19毫克，0.054毫莫耳），5分鐘之後，將冷浴移開，及該反應混合物在室溫中攪拌1小時。藉由過濾通過矽藻土而將固體物移出。藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的20－30%乙酸乙酯）加以純化，而得0.41克（產率為89%）之白色固體形式的第25化合物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.18(s,9H,C(CH3 )3 ),5.51（主要的△5 , 6 異構物為d,J＝5.9 Hz,C6－H）。
第17化合物之製備作用
在室溫中，以位於25毫升的甲醇中之3N氫氧化鈉（3毫升），進行新戊醯酸酯25（0.54克，1.25毫莫耳）的水解作用。然後蒸發除去部份的溶劑，粗製的產物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗二次，及以硫酸鈉乾燥。藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的50%乙酸乙酯），自未反應的起始物質中分離出少量（約回收8%）的第17化合物（白色固體，383毫克，89%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：3.60－4.00(m,6H,OCH2 ,OCH2 CH2 O),5.35－5.42（主要的△5 , 6 異構物為m,C6－H）。
第26化合物之製備作用
將乳醇17（107毫克，0.309毫莫耳）溶於甲苯（10毫升）中，及依序添加下列試劑：咪唑（106毫克，1.56毫莫耳）、三苯基膦（244毫克，0.930毫莫耳）及碘（227毫克，0.894毫莫耳）。該混合物於70℃加熱25分鐘，在冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯稀釋，及以水、硫代硫酸鈉水溶液(5%)、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。加以乾燥（硫酸鈉），接著蒸發除去溶劑，及藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10－30%乙酸乙酯）純化，製得129毫克（產率為91%）的碘化物26。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：2.90－3.02(m, 1H, ICH2 ),3.17－3.29(m, 1H, ICH2 ),3.80－3.98(m, 4H, OCH2 CH2 O),5.37－5.44（主要的△5 , 6 異構物為m, C6－H）。
EM－6654之製備作用
將苯酚22b（62毫克，0.324毫莫耳）與碳酸銫（200毫克，0.614毫莫耳）於2.5毫升的二甲基甲醯胺中的一混合物，在70℃加熱15分鐘，接著於10分鐘期間逐滴添加位於2.5毫升DMF中的碘化物26（70毫克，0.153毫莫耳）。再攪拌該混合物1小時，然後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由矽膠上的色層分析進行部份純化作用，使用丙酮－己烷(20－35%)作為洗提液，而得72毫克之不純的偶合產物，將其溶於3毫升的四氫呋喃中，之後以0℃之甲基鋰於乙醚中的1.6M溶液總共0.80毫升處理之。將冷浴移開，及約1小時之後，以飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應驟冷。以乙酸乙酯稀釋及如上述加以處理，而得粗製的17α－甲基化產物，其在室溫中以位於丙酮（3毫升）中的1N鹽酸（水溶液，1.5毫升）進行去保護作用4小時。在標準的處理之後，藉由逆相管柱層析（來自EM Science公司的LiChroprep RP－18凝膠，洗提系統為乙腈－甲醇－水）純化，而得30毫克（三個步驟的產率為40%）之標的化合物。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.26(s,3H,C17－CH3 ),3.40(s,2H,NCH2 Ar),4.01－4.13(m,1H,OCH2 ),4.49－4.61(m,1H,OCH2 ),5.73(m,1H,C4－H),6.78－6.90(m,2H,Ar－H),6.95(s,1H,Ar－H),7.19(t,1H,J＝7.8Hz,Ar－H)。
EM－6680之製備作用
如EM－6654部份所述，進行碘化物26（34毫克，0.075毫莫耳）及苯酚27（29毫克，0.15毫莫耳）與碳酸銫（100毫克，0.31毫莫耳）之偶合作用。在矽膠上進行重複的閃蒸層析，而得27毫克的不純產物。在0℃至室溫之溫度，以位於3毫升甲醇中的硼氫化鈉（15毫克，0.40毫莫耳）進行C17酮的還原作用20分鐘，接著進行標準的處理（以乙酸乙酯稀釋及以水溶液清洗）。在酸性條件下進行C3位置的去保護作用，接著藉由逆相管柱層析（如EM－6654部份所述），而得14.7毫克（三個步驟的產率為38%）之標的化合物。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：0.65－0.73(m, 3H, CH3 ), 0.75－0.90(m, 6H, 2×CH3 ), 2.12（二個s, 3H, NCH3 ）, 3.38－3.47(m, 1H, NCHAr), 3.73－3.85(m, 1H, C17－H), 4.00－4.18(m, 2H, OCH2 , OH), 4.50－4.62(m, 1H, OCH2 ), 5.73(m, 1H, C4－H), 6.78－6.90(m, 2H, Ar－H), 6.93－6.98(m, 1H, Ar－H), 7.20(t, 1H, J＝7.8 Hz, Ar－H)。
第28化合物之製備作用
將苯酚27（41毫克，0.18毫莫耳）與碳酸銫（114毫克，0.35毫莫耳）於2.5毫升的二甲基甲醯胺中的一混合物，在70℃加熱15分鐘，接著於10分鐘期間逐滴添加位於2.5毫升DMF中的碘化物26（40毫克，0.088毫莫耳）。再攪拌該混合物1小時40分鐘，然後以乙酸乙酯稀釋，以水（3次）、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由矽膠上的色層分析進行部份純化作用，使用丙酮－己烷(20－50%)作為洗提液，而得22毫克之不純的偶合產物28。
EM－6902之製備作用
在室溫中，藉由在四氫呋喃中攪拌20小時而將氯化鈰（104毫克，0.422毫莫耳）活化。將懸浮液冷卻至－78℃，及添加甲基鋰（1.6M/四氫呋喃，0.281毫升，0.422毫莫耳）。在35分鐘之後，逐滴添加類固醇28（22毫克，0.042毫莫耳）於無水四氫呋喃（2毫升）中之一溶液。再攪拌該混合物45分鐘，然後以飽和的氯化銨水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取（3次）。以水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗混合後的有機層，及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由閃蒸層析（矽膠，1－10%的甲醇－二氯甲烷及0.5%三乙基胺）進行部份純化，而得13毫克(60%)的17α－甲基化產物，其在室溫中以位於甲醇（1毫升）中的85%磷酸（0.5毫升）進行去保護作用1小時。以飽和的碳酸氫鈉水溶液（pH值為9）中和該反應，以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由閃蒸層析（矽膠，3－10%的甲醇－二氯甲烷）進行純化，而得8毫克（產率為67%）的標的化合物。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.66－0.73(m, 3H, CH3 ), 0.79－0.90(m, 6H, 2CH3 ), 1.26(s, 3H, CH3 ), 2.12(s, 3H, NCH3 ), 3.38－3.47(m, 1H, NCHAr), 3.70－3.75(s, 1H, OH), 4.00－4.18(m, 1H, OCH2 ), 4.50－4.60(m, 1H, OCH2 ), 5.73(m, 1H, 4－CH), 6.78－6.90(m, 2H, Ar), 6.93－6.98(m, 1H, Ar), 7.20 (t, 1H, J＝7.8 Hz, Ar)。
胺27之製備作用
在胺29（如[0273]所述）（615毫克，2.75毫莫耳）於無水乙腈（30毫升）中的一溶液中，添加多聚甲醛（330毫克，11.0毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌90分鐘。之後，添加氰基硼氫化鈉（345毫克，5.5毫莫耳），接著添加乙酸（0.236毫升，4.13毫莫耳）。乳色的反應混合物於室溫中攪拌過夜，及以濃鹽酸驟冷。蒸發除去乙腈，以水稀釋殘餘物，及以二乙基醚清洗（2次）。以氫氧化鈉溶液(10%)鹼化水層，及以二乙基醚萃取（3次）。將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮而得胺27（626毫克，產率為95%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.68(t, 3H, J＝7.4 Hz),0.80－0.84(m, 6H), 1.16－1.91(m, 6H), 2.09(s, 3H, NCH3 ), 2.38－2.45(m, 1H), 3.36－3.39(m, 1H, NCHAr), 6.69－6.77(m, 2H, Ar), 6.82(s, 1H, Ar), 7.12(t, 1H, J＝7.8 Hz, Ar)。
3－酮－3－乙烯－酮縮醇－18－[N－（3’－戊基）－1’－苯基－丁基胺基－3’－氧－亞甲基]－19－去甲－雄甾烯二酮(31)之製備作用
在第30化合物（36毫克，0.15毫莫耳）溶於DMF（0.5毫升）中之一溶液中，添加碳酸銫（100毫克，0.30毫莫耳），及於70℃加熱15分鐘。接著逐滴添加位於1毫升DMF中的3－酮－3－乙烯－酮縮醇－18－（碘－亞甲基）－19－去甲－雄甾烯二酮26（35毫克，0.076毫莫耳），該混合物於70℃加熱1小時。然後，以乙酸乙酯稀釋冷卻後的混合物，及以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉）及過濾。除去溶劑，所得的白色固體物藉由矽膠上的閃蒸層析加以純化，及以5%體積的甲醇/二氯甲烷及0.5%三乙基胺洗提，而得28毫克之白色固體的第31產物（產率為65%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.78－0.92(m, 9H, 3CH3 ), 2.53－2.62(m, 1H, 16－CH), 3.70(t, 1H, J＝6.8Hz, －CH－Ar), 3.84－3.96（m, 5H, －CH2 －O－Ar之一個H與－O－CH2 －CH2 －O－之4H）, 3.98－4.06(m, 1H of －CH2 －O－Ar), 5.42(s br, 1H, 4－CH), 6.70－6.75(m, 1H, Ar－H), 6.88－6.95(m, 2H, Ar－H), 7.16－7.22(m, 1H, Ar－H)ppm。
3－酮－3－乙烯－酮縮醇－18－[N－（3’－戊基）－1’－苯基－丁基胺基－3’－氧－亞甲基]－19－去甲－睪固酮(32)之製備作用
在第31化合物（28毫克，0.049毫莫耳）於甲醇（4毫升）中之一冰冷的溶液中，添加硼氫化鈉（4毫克，0.10毫莫耳）。讓混合物回溫至室溫，及攪拌1小時。然後，以二氯甲烷稀釋該澄清溶液，以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉）及過濾。除去溶劑，所製得之粗製的第32化合物（28毫克）未經進一步純化，即用於下一步驟。
18－[N－（3’－戊基）－1’－苯基－丁基胺基－3’－氧－亞甲基]－19－去甲－睪固酮(EM－6928)
在室溫中，在固態的第32化合物（28毫克，0.049毫莫耳）中添加85%磷酸（1毫升），及攪拌20分鐘。然後，該混合物以乙酸乙酯稀釋，及以碳酸氫鈉水溶液中和；以水與鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉）及過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以5－40%丙酮/己烷的梯度洗提之閃蒸層析，純化所得的粗製化合物，而製得13毫克的產物（三個步驟的產率為33%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.80－0.93(m, 9H, 3CH3 ),3.69(t,1H,J＝6.8Hz,－CH－Ar),3.83(t,1H,J＝8.7Hz,17－CHα),4.06－4.18(m,1H,－CH2 －O－Ar),4.50－4.62(m,1H,－CH2 －O－Ar),5.73(s,1H,4－CH),6.78－6.82(m,1H,Ar－H),6.84－6.90(m,1H,Ar－H),7.01－7.07(m,1H,Ar－H),7.20(t,1H,J＝7.7 Hz,Ar－H)ppm。
1－（3’－羥基苯基）－N－（3’－戊基）－丁基胺(30)
如第42流程圖（R1 為丙基，R2 為3－戊基，R3 為氫）所示，以三個步驟自3－甲氧基苯甲腈合成1－（3’－羥基苯基）－N－（3’－戊基）－丁基胺(30)。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.78－0.88(m,9H,3CH3 ),1.18－1.68(m,8H),2.20－2.23(m,1H),3.64(t,1H,J＝6.8Hz,－CH－Ar),6.67－6.70(m,1H,Ar－H),6.80－6.84(m,1H,Ar－H),6.83－6.84(m,1H,Ar－H),7.12(t,1H,J＝7.7Hz,Ar－H)ppm。
EM－6753之製備作用
如EM－6680部份所述，進行碘化物26（70毫克，0.15毫莫耳）及苯酚33（72毫克，0.30毫莫耳）與碳酸銫（200毫克，0.60毫莫耳）之偶合作用。藉由閃蒸層析（矽膠，位於二氯甲烷中的0－10%甲醇），而得88毫克的不純產物。在0℃至室溫之溫度，以位於10毫升甲醇中的硼氫化鈉（50毫克，1.3毫莫耳）進行C17酮的還原作用20分鐘，接著進行標準的處理（以乙酸乙酯稀釋及以水溶液清洗）。在酸性條件（85%磷酸）下進行C3位置的去保護作用，接著藉由逆相管柱層析，而得32毫克（三個步驟的產率為40%）之標的化合物EM－6753。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.03(t, J＝7.5 Hz, 3H), 2.82(m,2H), 3.04(m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.68－6.81 (m, 3H), 7.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H)。
第36化合物之製備作用
在3－甲氧基苯基乙醯氯（2.0毫升，12.8毫莫耳）與碘化銅（185毫克，1.0毫莫耳）於無水四氫呋喃（40毫升）中之一冰冷的溶液中，逐滴添加EtMgBr溶液（1M/四氫呋喃，12.8毫升，12.8毫莫耳）。該混合物於0℃攪拌1小時。在反應完成（由TLC判定）之後，藉由添加飽和的氯化銨水溶液而將反應驟冷。以二乙基醚萃取該混合物（3次）。以水與鹽水清洗混合後的有機層，及以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及在減壓下濃縮。粗製產物藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10%乙酸乙酯）純化，而得1.87克（產率為82%）之純的第36化合物。1 H NMR(400 MHz， CDCl3 )δ： 1.05(t, J＝7.3Hz, 3H), 2.52(q, J＝7.3Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 3.82(s, 3H), 6.77(s, 1H), 6.82(m, 2H), 7.26(t, J＝7.8Hz, 1H)。
第33化合物之製備作用
使用第42流程圖所述之程序，自酮36（1.84克，10.3毫莫耳）與環戊基胺製備第33化合物。粗製產物藉由閃蒸層析（矽膠，位於二氯甲烷中的0－10%甲純）純化，而得890毫克（二個步驟的產率為40%）的胺基苯酚33。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ： 1.05(t, J＝7.5Hz, 3H), 1.23－1.95(m, 10H), 2.53(m, 10H), 2.94(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.28(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.76(m, 2H), 7.23(t, J＝7.9Hz, 1H)。
EM－6847與EM－6881之製備作用
藉由手徵性碘代基衍生物26與對應的苯酚38與39之烷基化作用，接著藉由如EM－6680部份所述通用程序之還原作用與去保護作用，而製備EM－6847與EM－6881。
製得白色固體形式的EM－6847（4毫克，產率為21%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：3.75(m, 1H, H－17), 4.05（m, 2H, －CH2 O－與OH）,4.14(m, 2H,－CH2 SO－), 4.5 (m, 1H,－CH2 O－),5.73(s, 1H, H－4),6.68(d,J＝7.5Hz, 1H, Ar), 6.78(bs, 1H, Ar), 6.9(d,J＝7.5Hz, 1H,Ar),7.18(t,J＝7.9 Hz,1H,Ar),7.55(s, 5H, Ar)。
製得油形式的EM－6881（3毫克，產率20%）。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：0.92(t,J＝7.4Hz, 3H, Me), 1.44(m,2H, －CH2 －),1.76(m, 2H, －CH2 －),3.0(m, 2H,－CH2 SO2 －),3.80(m, 1H, H－17α),4.15（m, 2H, －CH2 O－與OH）, 4.35(s,2H,－CH2 SO2 －), 4.6(m, 1H, －CH2 O－),5.73(s, 1H, H－4), 7.01(m, 2H, Ar), 7.11(s, 1H, Ar),7.31(t,J＝7.9Hz, 1H,Ar)。
硫化物41之製備作用
在硫代苯酚（0.41毫升，4.0毫莫耳）、碳酸鉀（1.13克，8.0毫莫耳）與碘化鈉（2毫克）於丙酮（7毫升）中之一經攪拌的混合物中，添加位於丙酮（3毫升）中的3－甲氧基甲氧基苄基氯(40)（757毫克，4.0毫莫耳）。該混合物進行迴流12小時，然後冷卻至室溫。添加水，及以乙醚萃取該產物。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥及加以濃縮。藉由以1%乙酸乙酯－己烷洗提的閃蒸層析法純化殘餘物，而得硫化物41（904毫克，產率為85%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ：3.48(s, 3H, OMe), 4.11(s, 2H, －CH2 －S), 5.16(s, 2H, －CH2 －O), 6.92－6.98(m, 2H, Ar), 6.98(s, 1H, Ar), 7.2－7.35 (m, 6H, Ar)。
亞碸38之製備作用
在硫化物41（600毫克，2.3毫莫耳於甲醇（75毫升）中之一冰冷的溶液中，逐滴添加位於水（25毫升）中的歐松(oxone)（708毫克，1.15毫莫耳）。攪拌該混合物1小時，然後蒸發除去甲醇，及以乙醚萃取該殘餘物（3次）。以20%碳酸氫鈉、水及鹽水清洗混合後的有機層。將溶劑除去，而得亞碸（640毫克，96%），其直接用於下一步驟。上述亞碸於乙醇（3毫升）中的一溶液與濃鹽酸（0.5毫升）於60℃加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將溶劑除去，所得固體物在二氯甲烷－乙醚中再結晶，而得苯酚38（200毫克，產率為37%）。1 H NMR(400MHz, CDCl3 ) δ：4.02 (s, 2H, －CH2 －SO), 6.46(d, J＝7.5Hz, 1H, Ar), 6.47(bs, 1H, OH), 6.76(s, 1H, Ar),6.81(d, J＝8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10(bt, J＝7.8Hz, 1H, Ar), 7.48(m, 5H, Ar)。
硫化物42之製備作用
在氫化鈉（60%油懸浮液，307毫克，7.7毫莫耳）於DMF（10毫升）中之一冷的懸浮液中，添加正－丁烷硫醇（0.69毫升，6.4毫莫耳）。30分鐘之後，所產生的溶液以3－甲氧基甲氧基基氯(40)（595毫克，3.2毫莫耳）處理，及於室溫中再攪拌1小時。反應混合物以飽和的氯化銨驟冷，及以乙醚萃取。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥及加以濃縮。藉由以1%乙酸乙酯－己烷洗提的閃蒸層析法純化粗製的殘餘物，而得正－丁基硫化物42（248毫克，產率為32%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：0.90(t, J＝7.3 Hz, 3H, －CH3 ),1.40(m, 2H, －CH2 －CH2 ), 1.56(m, 2H, －CH2 －CH2 ), 2.44(t, J＝7.5 Hz, 2H, －CH2 －S), 3.50(s, 3H, OMe)3.69(s, 2H, －CH2 －S), 5.20(s, 2H,－CH2 －O), 6.96(d, J＝7.2Hz, 1H, Ar), 6.98(d, J＝7.3 Hz, 1H, Ar), 7.01(s, 1H, Ar), 7.24(t, J＝7.8 Hz, 1H, Ar)。
碸39之製備作用
在硫化物42（160毫克，0.66毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中的一溶液中，添加m－CPBA（575毫克，3.33毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌12小時，以飽和的碳酸氫鈉（3次）及鹽水清洗。以硫酸鈉乾燥之後，蒸發除去溶劑，而得粗製的碸，其直接用於下一步驟。如亞碸38的製備作用所述，進行去保護作用。藉由以20%乙酸乙酯－己烷洗提的閃蒸層析，純化粗製的殘餘物，而得碸39（103毫克，產率為78%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：0.94(t, J＝7.4 Hz, 3H, －CH3 ), 1.43(m, 2H, －CH2 －CH2 ), 1.81(m, 2H, －CH2 －CH2 ), 2.88(m, 2H, －CH2 －SO2 ), 4.19(s, 2H, －CH2 －SO2 ), 5.10(bs, 1H, OH), 6.90(m, 1H, Ar), 6.94(m, 2H, Ar), 7.01(s, 1H, Ar), 7.29(m, 1H, Ar)。
第IV例 (＋/－)19－去甲睪固酮衍生物之合成作用
第15－18流程圖說明該程序。
3－溴－1－（2－甲氧基乙氧基甲基）－丙烷(43)
在氬氣環境下，將3－溴－1－丙醇（200克，1.44莫耳）與MEM氯化物（214毫升，1.87莫耳）於甲苯（1.6公升）中之一溶液冷卻至0℃，以N,N－二異丙基乙基胺（36毫升，1.87莫耳）處理（該胺係於2小時期間內逐滴添加，以將內部溫度維持在5℃以下），及於室溫中攪拌16小時。以水（1公升）將反應混合物驟冷，及以乙酸乙酯（3×1公升）萃取之。混合後的有機層以5%鹽酸水溶液（2×400毫升）與鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及蒸發，而得314克之粗製的第43產物。粗製的油進行蒸餾（沸點74－77℃/0.9毫米），而得無色油形式的第43化合物（234克，產率為50%），其未經進一步純化即加以使用。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：2.12（五重峰，J＝6.2Hz,2H）,3.40(s, 3H), 3.52 (t, J＝6.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.69 (q, J＝5.4Hz, 2H), 4.73 (s, 2H) ppm。
甲基－4－（（2－甲氧基乙氧基甲基）－丙基）－4－氧代丁酸酯(44)
在一個5公升的三頸圓底燒瓶上，裝配一個熱偶探針、一個2公升的滴液漏斗、一個氬氣入口及一個機械攪拌器。在添加鎂（65.6克，2.7莫耳）之後，整個系統進行火焰乾燥。然後，在劇烈的攪拌作用下，在5分鐘期間逐滴添加100毫升的無水四氫呋喃與5毫升純的第43化合物。當溫度升至30℃時，將燒瓶置於冰浴中，及逐滴添加第43化合物（234克，1.08莫耳）於四氫呋喃（1公升）中的一溶液，以將溫度維持在15℃以下。該混合物在室溫中攪拌1小時。將剛製備的格里納德(Grignard)溶液轉移到一個1公升的滴液漏斗中。在一個5公升的三頸圓底燒瓶上，裝配該已裝料的滴液漏斗、一個氬氣入口及一個磁性攪拌器。在該5公升的燒瓶中，添加無水的四氫呋喃（0.8公升）、氯化銅（3.5克，0.036莫耳）及甲基4－氯－4－氧代丁酸酯（88毫升，0.71莫耳），及將該混合物冷卻至0℃。在添加之後，該混合物於0℃攪拌0.5小時。添加飽和的氯化銨水溶液（1公升），以乙酸乙酯（3×1公升）萃取該混合物。混合後的有機層以5%氫氧化銨水溶液（2×1公升）與鹽水（3×1公升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及旋轉蒸發而得121克（產率為65%）之粗製的第44產物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.91（五重峰，J＝7.1 Hz, 2H）, 2.56－2.66(m, 4H), 2.76(t, J＝6.5 Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.57(m, 4H), 3.70(m, 5H), 4.71(s, 2H)ppm。
2－（（2－甲氧基乙氧基甲基）－乙基）－環戊烷－1,3－二酮(45)
在配備有機械攪拌器、一個蒸餾系統、一個2公升的滴液漏斗及一個氬氣入口之一個5公升的三頸圓底燒瓶中，倒入甲醇鈉溶液（位於甲醇中的2.5重量%溶液，200毫升）。添加甲苯（1.0公升），使用一個加熱套而蒸餾除去甲醇。在甲醇鈉懸浮液中，添加二甲亞碸（13.4毫升，0.4當量），及於2小時期間緩慢地添加第44化合物（121.0克，0.46莫耳）於甲苯（2.0公升）中的一溶液。在添加期間持續進行蒸硫作用，及繼續進行30分鐘（直至剩下0.5公升的甲苯）。將反應混合物冷卻，及添加水（1公升）。將甲苯萃取出及棄置。以10%鹽酸將水層酸化至pH值為1，及以二氯甲烷（4×800毫升）萃取之。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥及旋轉蒸發，而得褐色重質油形式的環戊二酮45（81.3克，產率為75%）。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：2.42(t, J＝7.1 Hz, 2H), 2.51(s, 4H), 3.38(s, 3H), 3.55－3.61(m, 4H), 3.67(m, 2H), 4.68(s, 2H)ppm。
6－甲氧基－1,2,3,4－四氫－1α－乙烯基－1β－萘酚(46)
將溴化乙烯基鎂（位於四氫呋喃中的1.0M溶液，1700毫升）的一溶液，轉移至配備有一個熱偶探針、一個2公升的滴液漏斗、一個氬氣入口及一個機械攪拌器之一個12公升的三頸圓底燒瓶中。在室溫中，在2.5小時期間逐滴添加6－甲氧基－1－四氫萘酮（250克，1.42莫耳）於830毫升的四氫呋喃中之一溶液，及將內部溫度維持在30℃以下。該混合物於室溫中攪拌0.5小時。在室溫中，緩慢地添加氯化銨的飽和水溶液（1公升），而將內部溫度維持在30℃以下。將四氫呋喃傾注，及進行旋轉濃縮作用。以乙酸乙酯（3×1公升）萃取殘餘的水層。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及旋轉蒸發而得269克（產率為93%）之粗製的四氫萘酚46。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：1.80－2.05(m, 4H), 2.70－2.90(m, 2H), 3.81(s, 3H), 5.21(d, J＝10.6 Hz, 1H), 5.33(d, J＝17.1 Hz, 1H), 6.04(dd, J1 ＝17.1 Hz, J2 ＝10.6 Hz, 1H), 6.64(m, 1H), 6.77(m, 1H), 7.32(d, J＝8.6 Hz, 1H)ppm（述於Tetrahedron第18期第1355頁（1962年）乙文）。
2－（3,4－二氫－6－甲氧基－1(2H)－亞萘基）乙基異硫脲乙酸酯(47)
在0℃，在粗製的四氫萘酚46（269克，1.32莫耳）與硫脲（100克，1.32莫耳）之一經攪拌的混合物中，添加370毫升的冰醋酸。反應混合物於室溫中攪拌約1小時。當硫脲完全溶解時，將反應混合物倒入二乙基醚（8公升）中，攪拌2小時，將沈澱的鹽類過濾，而得285克（自6－甲氧基－1－四氫萘酮的產率為62%）的第47化合物。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：1.82(m, 2H), 1.89(s,3H), 2.61(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.86(d, J＝7.8Hz, 2H), 6.04(m, 1H), 6.69(m,1H), 6.75(m, 1H), 7.56(d, J＝8.8Hz, 1H)ppm（述於JOC第33期第3126頁（1968年）乙文）。
2－[2－（3,4－二氫－6－甲氧基－1(2H)－亞萘基）乙基1－2－（2－甲氧基－乙氧基甲基）－乙基－環戊烷－1,3－二酮(48)
在異硫脲乙酸酯(47)（113.8克，0.35莫耳）與環戊烷－1,3－二酮(45)（81.3克，0.35莫耳）之一經攪拌的混合物中，添加乙醇（1.7公升）與水（640毫升）。反應混合物在氬氣下進行迴流3小時。將混合物冷卻，及將溶劑蒸發至乾。
(±)－13－（2－（2－甲氧基乙氧基甲基）－乙基）－3－甲氧基腺甾－1,3,5(10),8,14－五烯－17－酮(49)
在氬氣環境及室溫中，二酮(48)（粗製品，最多為0.35莫耳）於二氯甲烷（1.4公升）中的一溶液，以在二氯甲烷（200毫升）中稀釋的三氟乙酸（81毫升，1.05莫耳）處理0.5小時，及攪拌2小時（藉由TLC監測）。反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液（1公升）驟冷，及以二氯甲烷（2×500毫升）萃取之。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及旋轉蒸發而得145克的粗製產物(49)。藉由以燒結漏斗（二氧化矽）過濾，及藉由在二氧化矽上進行閃蒸層析（己烷至8－2的己烷－乙酸乙酯），純化該粗製產物，而得52克（自二個步驟的產率為37%）的二烯（第49化合物）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.55(m,1H),1.90(m,2H),2.10(m,1H),2.35(m,1H),2.60－2.90(m,6H),3.28(m,4H),3.40－3.55(m,4H),3.59(t,J＝3.2Hz,2H),3.81(s,3H),4.56(m,2H),6.06(m,1H),6.79(m,2H),7.29(d,J＝9.3 Hz,1H)ppm。
(±)－13－（2－（2－甲氧基乙氧基甲基）－乙基）－3－甲氧基腺甾－1,3,5(10),8－四烯－17－酮(50)
在室溫中，第49化合物（9.7克，24.4毫莫耳）與蘭尼氏(Raney)鎳（26毫升）於二噁烷（220毫升）中的一混合物，在氫氣（氣體）（1大氣壓）下攪拌25分鐘。該混合物過濾通過矽藻土墊，及以乙酸乙酯清洗數次。蒸發除去溶劑，而得量化（9.7克）的所欲化合物。
(±)－13－（2－（2－甲氧基乙氧基甲基）－乙基）－3－甲氧基腺甾－1,3,5(10),8－四烯－17－醇(51)
在0℃，在位於甲醇（1公升）中的第50化合物（58.0克，0.145莫耳）中，分次添加硼氫化鈉（5.5克，0.145莫耳）。攪拌該溶液20分鐘，然後以飽和的氯化銨水溶液（500毫升）驟冷，及蒸發除去甲醇。殘餘物以乙酸乙酯（1公升）稀釋及以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及旋轉蒸發而得55.6克（產率為95%）之粗製的第51產物。
(±)－13－（2－（2－甲氧基乙氧基甲基）－乙基）－3－甲氧基腺甾－1,3,5(10)－三烯－17－醇(52)
在第51化合物（46.9克，0.12莫耳）於苯胺（250毫升）與無水的四氫呋喃（2公升）中的一溶液中，添加氨（800毫升）。添加小塊狀的鋰金屬（4.9克，0.72莫耳），該藍色的混合物於－20℃攪拌。在－78℃，在鋰耗竭之際，添加飽和的氯化銨水溶液，及讓氨蒸發。溶液以乙酸乙酯（3×500毫升）、水（500毫升）及鹽水萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，在真空中除去溶劑，產物藉由二氧化矽上的管柱層析（己烷至8－3的己烷－丙酮）純化，而得48.3克（自第49化合物起始的三個步驟之產率為82%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.11－2.36(m, 14H), 2.85(m, 2H), 3.25－4.00(m, 15H), 4.63(m, 2H), 6.63(m, 1H), 6.69(m, 1H), 7.20(d, J＝8.6 Hz, 1H)ppm。
第53化合物之製備作用
在一氬氣環境下，在配備有一機械攪拌器與一乾冰冷凝器之一個乾燥的2公升三頸圓底燒瓶中，將第52化合物（18.75克，0.046莫耳）於200毫升的2－甲基－2－丙醇與200毫升的四氫呋喃中的－78℃溶液，添加至125毫升的液態氨中。添加塊狀的鋰金屬（2.95克，0.425莫耳），該藍色的混合物於－33℃攪拌1小時。在混合物中分次添加氯化銨（45克，0.840莫耳），接著小心地添加100毫升的水。讓氨在22℃蒸發。殘餘物以乙酸乙酯（3×250毫升）萃取。將有機層混合，以水（3×250毫升）與鹽水（200毫升）清洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。粗製產物在0℃溶於275毫升的四氫呋喃與100毫升的水中。在混合物中分次添加濃硫酸（18M，18毫升，0.324莫耳），及將其攪拌15分鐘。以三乙基胺（100毫升）將混合物中和，及以乙酸乙酯（3×300毫升）萃取。以水（250毫升）與鹽水（200毫升）清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。將一部份之粗製的第53產物用於下一步驟中。
第54化合物之製備作用
在第53化合物（10.6克，27毫莫耳）於丙酮（400毫升）中之一冷卻(0℃)的溶液中，逐滴添加2.7M的瓊斯氏(Jones)試劑溶液（15毫升，41毫莫耳）。TLC分析顯示，反應在30分鐘完成；然後藉由添加2－丙醇而將過量的氧化劑破壞。將溶劑除去而得綠色殘餘物，將其溶於乙酸乙酯中，以水（2次）與鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，而得量化之所欲的第54化合物（10.5克）。
第55化合物之製備作用
使用第67化合物部份所述的程序，自第54化合物（10.5克，27毫莫耳）製備第55化合物。粗製產物藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10－30%丙酮）純化，而得3.7克（產率為45%）的第55化合物。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：3.81－3.98(m, 2H,－CH 2 OH), 5.86(s, 1H, 4－CH )。
第56化合物（第17化合物的外消旋物）之製備作用
在室溫中，在含有烯酮55（2.82克，9.33毫莫耳）之一攪拌的甲苯（235毫升）溶液中，添加乙二醇（21毫升，373毫莫耳）、原甲酸三甲基酯（3.1毫升，28毫莫耳）及PTSA（88毫克，0.93毫莫耳）。繼續攪拌40分鐘，該混合物然後以三乙基胺（pH值為7至8）驟冷，及以乙酸乙酯稀釋。以水（3次）與鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及加以過濾。除去溶劑，藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10－30%丙酮及0.5%三乙基胺）而部份純化殘餘物，而得2.3克之黃色泡沫體形式的二噁茂烷56（產率為71%）。
第57化合物（第26化合物的外消旋物）之製備作用
將第56化合物（2.3克，6.6毫莫耳）溶於四氫呋喃（200毫升）中，及依序添加下列試劑：咪唑（1.8克，26.4毫莫耳）、三苯基膦（3.5克，13.2毫莫耳）及碘（2.5克，9.9毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌40分鐘，以乙酸乙酯稀釋，及以水、硫代硫酸鈉水溶液(5%)、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。進行乾燥（硫酸鈉），接著藉由蒸發除去溶劑及藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10－15%丙酮及0.5%三乙基胺），而得2.2克（產率為73%）的碘化物57。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：2.45－258(m, 1H, CH 2 I), 3.17－3.28 (m, 1H, CH 2 I), 3.85－3.97 (m, 4H, OCH2 CH2 O), 5.31 （主要的△4 , 5 異構物為s, 4－CH ）。
化合物EM－7133之製備作用
使用化合物EM－6902部份所述的程序，自碘化物57（65毫克，0.15毫莫耳）與苯酚58（50毫克，0.25毫莫耳）製備EM－7133。粗製的化合物藉由逆相層析（位於甲醇中的30－0%水）純化，而得13.1毫克（三個步驟的產率為16%）的EM－7133。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ： 0.87(t, J＝7.4Hz, 3H), 0.92－0.98(m, 6H), 1.26(s, 3H), 3.67(t, J＝6.8 Hz, 1H), 3.75(s, 1H), 4.07(m, 1H), 4.59(m, 1H), 5.73(s, 1H), 6.79－6.87(m, 2H), 6.99(s, 1H), 7.19(t, J＝7.8Hz, 1H)。
第58化合物之製備作用
使用第42流程圖所述的程序，在4個步驟中，自商品取得的3－氰基苯酚製備第58化合物（使用異丙氧基而非甲氧基）。粗製產物未經進一步純化，即用於下一步驟。。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：0.89(t, J＝7.4 Hz, 3H), 0.92－1.20(m, 2H), 1.07(t, J＝7.4 Hz, 6H), 1.66－1.79(m, 2H), 2.68(m, 1H), 3.73(m, 1H), 6.70－6.79(m, 3H), 7.18(t, J＝7.8 Hz, 1H)。
第V例 (＋/－)－4,9－雌甾二烯衍生物之合成作用
第19流程圖說明該程序。
第65化合物之製備作用
將粗製產物53（來自第16流程圖）溶於無水吡啶（80毫升）中，及冷卻至0℃。逐滴添加三溴吡啶鎓（19.3克，0.060莫耳），及該混合物於22℃攪拌16小時。以水（150毫升）稀釋該溶液，及以濃鹽酸（水溶液）酸化至pH值為2與3。以乙酸乙酯萃取該產物，混合後的有機層依序以飽和的碳酸氫鈉水溶液（250毫升）、水（250毫升）及鹽水（200毫升）清洗。以硫酸鎂乾燥該溶液，及在真空中蒸發，而得18.7克之褐色固體體物（第65化合物），其未經進一步純化即加以使用。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：3.42(s, 3H, CH3 O－), 3.58－3.89（m, 6H, －OCH2 CH2 O－與－CH2 O－）, 3.65（t, 1H, J＝8, 7 Hz, 17脉－H）, 4.79(s, 2H, －OCH2 O－), 5.70(s, 1H, 4－H)ppm。
第66化合物之製備作用
在配備有一磁性攪拌器之一個500毫升的三頸圓底燒瓶中，將18.7克的粗製第65化合物溶於丙酮（150毫升），及冷卻至0℃。在該混合物中，逐滴添加8N的瓊斯氏(Jones)試劑溶液（15毫升）。然後，在反應中添加異丙醇（50毫升），以中和氧化劑。該混合物在真空中蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（250毫升），依序以飽和的碳酸氫鈉水溶液（250毫升）、水（2×200毫升）及鹽水（200毫升）清洗。以硫酸鎂乾燥該溶液，及在真空中蒸發除去溶劑，而得12.7克的褐色油。該粗製物質藉由管柱層析（5：95至25：75之丙酮：己烷）純化，而得6.1克的黃色油（自第52化合物起始之四個步驟的產率為34%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：3.41(s, 3H, CH3 O－), 3.54－3.71（m, 6H, －OCH2 CH2 O－與－CH2 O－）, 4.67(s, 2H, －OCH2 O－)，5.73(s, 1H, 4－H)ppm。
第67化合物之製備作用
在配備有一磁性攪拌器之一個250毫升的圓底燒瓶中，置入粗製的第66化合物，及以30毫升的磷酸（在水溶液佔85重量%）加以處理；然後，該混合物在22℃劇烈攪拌1小時。該溶液然後以乙酸乙酯（150毫升）與水（150毫升）稀釋。以乙酸乙酯（5×100毫升）萃取水層。將有機層混合，以飽和的碳酸氫鈉水溶液（150毫升）、水（150毫升）及鹽水（150毫升）清洗。以硫酸鎂乾燥該溶液，及在真空中蒸發，而得4.5克的黃色油，其未經進一步純化即加以使用。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：3.87(bs, 2H,－CH2 O－), 5.72(s, 1H, 4－H)ppm。
第68化合物之製備作用
在配備有一磁性攪拌器之一個250毫升的圓底燒瓶中，置入粗製的第67化合物（1.6克，5.33毫莫耳），溶於甲苯（80毫升）與四氫呋喃水（20毫升），以乙二醇（18.2毫升，293毫莫耳）與原甲酸三甲基酯（3.2毫升，29.3毫莫耳）處理，接著以對－甲苯磺酸（0.139克，0.73毫莫耳）處理。該溶液於室溫中攪拌30分鐘。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液（100毫升），及以乙酸乙酯（3×100毫升）萃取該混合物。混合後的有機層以水（3×100毫升）與鹽水（50毫升）清洗，然後以硫酸鎂乾燥，而得2.34克的粗製乙縮醛。在配備有一磁性攪拌器與一氬氣入口之一個500毫升的乾燥圓底燒瓶中，將粗製的乙縮醛溶於四氫呋喃（200毫升）。將溶液冷卻至0℃，及以咪唑（2.31克，34.0毫莫耳）與三苯基膦（5.35克，20.4毫莫耳）處理，直至溶解作用完成為止。然後分次添加碘（4.83克，19.0毫莫耳）。將冰浴移開，及攪拌該混合物2小時。以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該反應，及添加10%硫代硫酸鈉水溶液（40毫升）直至紫色消失為止。將各層分離，以水（2×100毫升）與鹽水（100毫升）清洗有機層，及以硫酸鎂乾燥。該粗製物質（9.0克）藉由管柱層析（5：95至30：70之乙酸乙酯：己烷）純化，而得0.92克的黃色固體物（自第66化合物起始之三個步驟的產率為19%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：2.93(m, 1H, －CH2 I), 3.12(m, 1H, －CH2 I), 4.00(s, 4H, －OCH2 CH2 O－),5.54(s, 1H, 11－H)ppm。
第69化合物之製備作用
如EM－6654部份所述，在碳酸銫（128毫克，0.39毫莫耳）的存在下，進行碘化物68（75毫克，0.165毫莫耳）及苯酚27（81毫克，0.34毫莫耳）之偶合作用。藉由矽膠上的重複閃蒸層析，而得32毫克之純的第69化合物（產率為35%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：0.67(t, 3H, J＝7.3 Hz, CH3 CH2 CHAr－),0.81(t, 3H, J＝7.4 Hz, CH3 CH2 CHN－), 0.84(t, 3H, J＝7.4 Hz, CH3 CH2 CHN－), 3.17(bs, 1H, ArCH－), 3.32(s, 3H, CH3 N－), 3.42(m, 1H, －NCH－), 3.93(s, 4H, －OCH2 CH2 O－), 3.87－4.08(m, 2H, －CH2 O－), 5.57(m, 1H, 11－H), 6.69（dd, 1H, J＝1.7 Hz與8.1 Hz, Ar－H）, 6.83(s, 1H, Ar－H), 6.85(d, 1H, J＝7.6 Hz, Ar－H), 7.19(t, 1H, J＝7.9 Hz, Ar－H)ppm。
EM－6860之製備作用
在0℃，第69化合物與硼氫化鈉（4毫克，0.11毫莫耳）在3毫升甲醇中進行還原作用15分鐘，接著進行標準的處理（以乙酸乙酯稀釋及以水溶液清洗）。在22℃，粗製的物質與85%磷酸（1毫升）反應15分鐘。藉由添加飽和的碳酸鈉水溶液（25毫升），而將混合物鹼化。以乙酸乙酯（3×50毫升）萃取水層。混合後的萃取物以水與鹽水清洗，及以硫酸鎂乾燥。粗製產物藉由逆相管柱層析（如EM－6654部份所述）純化，而得18毫克的白色固體物（自第69化合物起始的產率為60%）。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.68(t,3H,J＝7.3Hz,CH3 CH2 CHAr－),0.82(t,3H,J＝7.4Hz,CH3 CH2 CHN－),0.84(t,3H,J＝7.4Hz,CH3 CH2 CHN－),2.88－3.01（m,4H,CH3 N－與ArCH）,3.43(m,1H,－NCH－),3.80(m,1H,C1 7 ：－CH(OH)),4.22（m,2H,－CH2 O－與－OH）,4.58(m,1H,－CH2 O－),5.58(s,1H,4－H),6.84(m,2H,Ar－H),6.95(s,1H,Ar－H),7.20(t,1H,J＝7.8Hz,Ar－H)ppm。
第VI例 (＋/－)－4,9,11－雌甾三烯衍生物之合成作用
第20流程圖說明該程序。
第70化合物之製備作用
將第68受質（0.90克，2.0毫莫耳）溶於20毫升的二氯甲烷中，及添加下列試劑：吡啶（100微升）、六氟丙酮三水合物（100微升）及過氧化氫（50%溶液，0.50毫升）。該混合物在黑暗中劇烈攪拌約18小時，冷卻至0℃，然後添加1毫升的5%硫代硫酸鈉水溶液。10分鐘之後，以水稀釋該混合物，及以二氯甲烷萃取三次。加以乾燥（硫酸鈉）及蒸發至乾，接著進行閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的20－30%的乙酸乙酯及含有數滴的三乙基胺）。製得△5 , 1 0 環氧化物的α與β異構物之5/1混合物形式之0.74克（產率為79%）的第70化合物。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：2.90－3.05(m, 1H, ICH2 ), 3.18－3.33(m, 1H, ICH2 ), 3.80－3.98(m, 4H, OCH2 CH2 O),5.86－5.93(m, α－H5),6.03－6.10(m, β－H5)。
第72化合物之製備作用
使用第28化合物部份所述的程序，自環氧－碘化物70（90毫克，0.19毫莫耳）與苯酚64（100毫克，0.33毫莫耳）製備第71化合物。粗製的化合物未經進一步純化，即用於下一步驟。使用第55化合物部份所述的程序，自第71化合物製備第72化合物。粗製的化合物藉由逆相層析（位於甲醇中的30－0%水）純化，而得70毫克（二個步驟的產率為60%）的三烯酮72。1 H NMR （400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.83－1.02(m, 3H),1.38(m, 6H), 3.55(m, 1H), 4.09(m, 2H),4.94(m, 1H), 5.74(s, 1H), 6.55(d,J＝10 Hz, 1H), 6.72(d, J＝10 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.07(m, 2H), 7.37(t, J＝7.9 Hz, 1H)。
EM－7164之製備作用
使用第56化合物部份所述的程序，自三烯酮72（70毫克，0.12毫莫耳）製備第73化合物。粗製的化合物未經進一步純化，即用於下一步驟。使用EM－6902部份所述的程序，自酮縮醇73（70毫克，0.12毫莫耳）製備化合物EM－7164。粗製的化合物藉由逆相層析（位於甲醇中的30－0%水）純化，而得20毫克（三個步驟的產率為35%）的EM－7164。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.90－0.97(m,6H),1.29(s,3H),3.65(m,1H),4.04(m,1H),4.08(m,1H),4.57(m,1H),5.70(s,1H),6.49(d,J＝10Hz,1H),6.74(m,2H),6.84(m,1H),6.91(m,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H)。
第64化合物之製備作用
在胺58（第18流程圖）（102毫克，0.49毫莫耳）於無水二氯甲烷（8.0毫升）中之一冰冷的溶液中，添加三氟乙酸酐（0.22毫升，1.5毫莫耳）、三乙基胺（0.37毫升，2.5毫莫耳）及DMAP（6.0毫克，0.05毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌2小時。該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以飽和的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾，及在減壓下蒸發。粗製的化合物藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的5－30%乙酸乙酯）純化，而得130毫克（產率為87%）的三氟乙醯胺64。1 H NMR主要形態（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.00(m,3H),1.39(m,6H),1.89(m,2H),2.30(m,2H),3.55(m,1H),4.91(m,1H),6.85(m,1H),6.96(m,2H),7.27(m,1H),8.53(s,1H)。
第VII例 (＋/－)－7α－甲基－19－去甲睪固酮衍生物之合成作用
第21至23流程圖說明該程序。
第75化合物之製備作用
在烯酮55（5.15克，17.0毫莫耳）於無水二氯甲烷（100毫升）中之經攪拌的一溶液中，依序添加三乙基胺（8.65毫升，62.3毫莫耳）與4－（二甲基胺基吡啶）（190毫克，1.55毫莫耳），接著添加三甲基乙醯氯（5.75毫升，46.7毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌5小時，及於0℃以10%鹽酸溶液驟冷。以二氯甲烷萃取，接著以飽和的碳酸氫鈉及以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及濃縮而得一油質殘餘物。藉由在矽膠上之由5%丙酮－己烷洗提的閃蒸層析加以純化，而得新戊醯酸酯75（4.75克，產率為72%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.16（s,9H，特－丁基），3.98(m,1H,－CH2 －O),4.04(m,1H,－CH2 －O),5.75(s,1H,H－4)。
第76化合物之製備作用
在第75化合物（4.75克，12.0毫莫耳）於乙酸乙酯（450毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加乙酸酐（11.5毫升，120毫莫耳）與70%高氯酸水溶液（150微升）。在室溫中10分鐘之後，添加甲醇（12毫升），及再攪拌該混合物10分鐘。然後以飽和的碳酸氫鈉將該溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥及蒸發除去溶劑，而得烯醇乙酸酯76（5.2克，產率為100%），其純度足以用於下一驟。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.15（s, 9H，特－丁基）， 2.10 (s, 3H, OAc), 3.97 (m, 1H,－CH2 －O), 4.04 (m, 1H,－CH2 －O), 5.52 (bt, J＝2.5Hz, 1H, H－6), 5.77 (d, J＝1.9Hz, 1H, H－4)。
第77化合物之製備作用
在烯醇乙酸酯76（5.2克，12.0毫莫耳）於DMF（70毫升）中之一冰冷的溶液中，依序添加水（1毫升）與N－溴代琥珀醯亞胺（2.34克，13.2毫莫耳）。在0℃與黑暗中攪拌1小時之後，添加碳酸鋰（2.13克，28.8毫莫耳），接著添加溴化鋰（1.14克，13.2毫莫耳）。然後將燒瓶置入一個預熱的油浴(120℃)中，及繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，及倒入冰冷的10%鹽酸溶液。將褐色沈澱物濾出，以水清洗，及重新溶於乙酸乙酯中。在以飽和的碳酸氫鈉與鹽水清洗一次之後，以硫酸鈉乾燥有機層及加以濃縮。殘餘物藉由以10%丙酮－己烷洗提的閃蒸層析加以純化，而得二烯酮77（2.54克，產率為55%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.16 （s, 9H， 特－丁基），3.99(m,1H,－CH2 －O),4.05(m,1H,－CH2 －O),5.73(s,1H,H－4),6.35（bt,J＝1.8 Hz,2H,H－6與H－7）。
第78化合物之製備作用
首先在氬氣下與－10℃，自碘化亞銅(I)（純度為99.999%，2.47克，13.0毫莫耳）與甲基鋰（於乙醚中的1.6M溶液，14.6毫升，23.4毫莫耳），製備二甲基銅酸鋰於無水乙醚（20毫升）中的一溶液。在冷卻至－30℃之後，經由一插管，添加二烯酮77（1.0克，2.6毫莫耳）於無水四氫呋喃（40毫升）中的一溶液。繼續攪拌40分鐘，及將混合物冷卻至－78℃，然後添加10%鹽酸（10毫升）。將冷浴移開，讓混合物回溫至室溫。在攪拌1小時（藉由TLC評估異構化作用的完成）之後，將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉與飽和的氯化銨之一混合物中。劇烈的攪拌該二相，直至所有的固體物消失為止。在以乙酸乙酯萃取之後，混合後的相以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥及加以濃縮。非晶質殘餘物藉由以10%丙酮－己烷洗提的閃蒸層析加以純化，而得烯酮78（820毫克，產率為79%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.85(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16（s,9H，特丁基），3.98(m,1H,－CH2 －O),4.07(m,1H,－CH2 －O),5.75(s,1H,H－4)。
第79化合物之製備作用
如第56化合物的製備作用所述，進行烯酮78（2.2克，5.5毫莫耳）的保護作用，但需在室溫中攪拌5小時方能完成。粗製的殘餘物藉由以5%丙酮－己烷（添加1%三乙基胺）洗提的閃蒸層析加以純化，而得酮縮醇79（1.93克，產率為79%）。1 H NMR（400 MHz， 丙酮－d6 ） δ：0.81(d,J ＝7.2Hz, 3H, Me), 1.16（s, 9H， 特丁基）, 3.81－4.02 (m, 6H), 5.30(s, 1H, H－4)。
碘代酮縮醇80之製備作用
在第79化合物（2.0克，4.4毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫氧化正－四丁基銨（於甲醇中的1M溶液，8.8毫升，8.8毫莫耳）。繼續攪拌16小時，然後添加水。蒸發除去甲醇，殘餘物以二氯甲烷萃取（3次）。以水與鹽水清洗混合後的有機層。除去溶劑，而得粗製的乳醇（1.6克），其直接用於下一步驟。如第57化合物的製備作用所述，進行碘化作用。粗製的殘餘物藉由以2%乙酸乙酯－甲苯（添加1%三乙基胺）洗提的閃蒸層析加以純化，而得碘代酮縮醇80（1.85克，產率為79%）。1 H NMR（400MHz， 丙酮－d6 ） δ：0.81(d,J ＝7.2Hz, 3H, Me), 2.85(m, 1H, －CH2 －I), 3.2(m, 1H, －CH2 －I), 3.81－3.93(m, 4H), 5.31(s, 1H, H－4)。
EM－6681、EM－6733、EM－7127、EM－7128及EM－7129之製備作用
所有的胺皆依據EM－6680與EM－6902的合成作用之程序，自外消旋碘代化合物80與對應的苯酚製備之。
EM－6681（依據第42流程圖所述程序，自苯酚81合成，19毫克，產率為43%）。1 H NMR（400 MHz， 丙酮－d6 ）δ：0.81(d,J ＝7.2 Hz, 3H, Me－7α), 0.83(t,J ＝7.7 Hz, 3H, Me),2.88(m, 1H,－CHN－), 3.52(t,J ＝6.4Hz, 1H,－CHN－), 3.81(t,J ＝8.5 Hz, 1H, H－17α), 4.11(m, 1H,－CH2 O－), 4.54(m, 1H,－CH2 O－), 5.74(s, 1H, H－4), 6.81(d,J ＝8.2Hz, 1H, Ar), 6.88(d,J ＝7.5 Hz, 1H, Ar), 7.01(s, 1H, Ar), 7.22（dd,J ＝7.3 Hz與8.2 Hz, 1H, Ar）。
EM－6733（自苯酚81合成，12.5毫克，產率為44%）。1 H NMR（400 MHz， 甲醇－d4 ）δ：0.75(t,J ＝7.3 Hz, 3H, Me),0.83(d,J ＝7.1 Hz, 3H, Me－7α), 1.27(s, 3H,Me－17α), 2.85(m, 1H,－CHN), 3.55(m, 1H,－CHN),4.10(m, 1H,－CH2 O－),4.45(m, 1H,－CH2 O－), 5.83(s ,1H, H－4), 6.85(m, 2H, Ar),6.93(s, 1H, Ar), 7.24(t,J ＝7.8 Hz, 1H, Ar)。
EM－7127（自苯酚27合成，18毫克，產率為39%）。1 H NMR（400 MHz， 甲醇－d4 ）δ：0.68(m, 3H, Me), 0.82(m, 9H,3Me), 1.27(s, 3H, Me－17α),2.17(bs, 3H, N－Me), 3.42(m,1H,－CHN－), 4.07(m, 1H,－CH2 O－), 4.56(m, 1H,－CH2 O－),5.83(s, 1H, H－4), 6.85(m, 2H, Ar), 6.91(s, 1H, Ar), 7.19(t,J ＝7.8 Hz, 1H, Ar)。
EM－7128（自苯酚30合成，13.3毫克，產率為43%）。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.83(m, 9H, 3Me), 0.89(t,J ＝7.4 Hz, 3H, Me), 3.42(m, 1H, －CHN－), 3.76(t,J ＝8.5Hz, 1H, H－17α), 4.12(m, 1H, －CH2 O－), 4.45(m, 1H, －CH2 O－), 5.83(s, 1H, H－4), 6.84(d,J ＝7.6Hz, 2H, Ar), 6.92(s, 1H, Ar), 7.23(t,J ＝7.7 Hz, 1H, Ar)。
EM－7129（自苯酚30合成，14毫克，產率為29%）。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.82(m, 9H, 3Me), 0.89(t,J ＝7.4 Hz, 3H, Me), 1.27(s, 3H, Me－17α), 3.65(m, 1H, －CHN－), 4.08(m, 1H, －CH2 O－), 4.46(m, 1H, －CH2 O－), 5.83(s, 1H, H－4), 6.83(d,J ＝7.8 Hz, 2H, Ar), 6.91(s, 1H, Ar), 7.22(t,J ＝7.8 Hz, 1H, Ar)。
EM－7230之製備作用
依據EM－6902所述，自第80化合物以三個步驟製備該化合物。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 )δ：0.82(d, 3H, J＝7.1 Hz, C7－CH3 ), 1.28(s, 3H, C17－CH3 ), 3.90－4.20(m, 3H, ArCH2 ,OCH2 ),4.45－4.55(m,1H,OCH2 ),5.75(br.s,1H,C4－H),6.62－6.92(m,3H,Ar－H),7.12－7.20(m,1H,Ar－H),7.48－7.60(m,5H,S(O)Ph)。
第VIII例 (＋/－)－6,6－二甲基－19－去甲睪固酮衍生物之合成作用
第24與25流程圖說明該程序。
第82化合物之製備作用
依據第6,313,107號美國專利的程序，自商品取得的7－甲氧基－1－四氫萘酮（26.5克，0.15莫耳），以2個步驟（粗製產率為87%），製備第82化合物（27.6克，0.14莫耳）。粗製的化合物未經進一步純化，即用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.39(s,6H),2.02(t,J＝6.9Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,3H),3.89(s,3H),6.84(m,1H),6.89(m,1H),8.04(m,1H)。
第83化合物之製備作用
依據第55化合物部份所述的程序，以9個步驟自四氫萘酮82（27.6克，0.14莫耳）製備第83化合物。粗製的化合物藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的10－70%丙酮）純化，而得4.1克（9個步驟的產率為9%）的醇83。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.17(s,3H),1.18(s,3H),3.80(m,2H),5.99(m,1H)。
第84化合物之製備作用
使用第57化合物部份所述的程序，自第83化合物（310毫克，0.94毫莫耳）製備第84化合物。粗製的化合物藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的1－15%丙酮）純化，而得330毫克（產率為80%）之純的碘化物84。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.19(s,3H),1.24(s,3H),2.96(m,1H),3.24(m,1H),5.84(m,1H)。
第85化合物之製備作用
使用第28化合物部份所述的程序，自碘化物84（170毫克，0.39毫莫耳）與苯酚30（170毫克，0.80毫莫耳）（藉由使用第42流程圖所述的程序製備），製備第85化合物。粗製的化合物藉由逆相管柱層析（位於甲醇中的30－0%水）純化，而得77毫克（產率為36%）之純的第85化合物。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.80－0.89(m,9H),1.19(s,3H),1.25(s,3H),3.70(t,J＝6.9 Hz,1H),3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.86(m,1H),6.74(m,1H),6.91(m,2H),7.21(t,J＝7.9 Hz,1H)。
第86化合物之製備作用
在第85化合物（77毫克，0.14毫莫耳）於10毫升無水甲醇中的一溶液中，添加1,2－乙烷二硫酚（11.7微升，0.14毫莫耳）與BF3 ．Et2 O（53.4微升，0.42毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌2小時。在反應完成之後，如藉由TLC所判定，添加2.0毫升的氫氧化鈉（10%）溶液，及蒸發除去溶劑。將粗製的混合物溶於乙酸乙酯中，以水與鹽水清洗，及以硫酸鎂乾燥。粗製的化合物藉由閃蒸層析（矽膠，位於二氯甲烷中的0－10%甲醇）純化，而得35毫克（產率為36%）的硫代酮縮醇86。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.80－0.89(m,9H),1.12(s,3H),1.13(s,3H),3.17－3.41(m,4H),3.70(t,J＝6.9 Hz,1H),3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.68(s,1H),6.74(m,1H),6.91(m,2H),7.21(t,J＝7.9 Hz,1H)。
化合物EM－7075之製備作用
使用化合物EM－6902部份所述的程序，自硫代酮縮醇86（35毫克，0.05毫莫耳）製備第87化合物。粗製的化合物未經進一步純化，即用於下一步驟。然後使用位於甲醇/水(95：5)溶液中的甲基碘（1.0毫升，16毫莫耳），進行在酸性環境下具安定性的硫代酮縮醇基之去保護作用。該混合物進行迴流16小時。在反應完成之後，如藉由TLC所判定，蒸發除去溶劑。以飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物，及以乙酸乙酯（3次）萃取之。以水與鹽水清洗混合後的有機層，及以硫酸鎂乾燥。粗製的化合物藉由逆相層析（位於甲醇中的30－0%水）純化，而得15.4毫克（產率為41%）的EM－7075。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.80－0.89(m,9H),1.16(s,3H),1.22(s,3H),1.26(s,3H),3.70(t,J＝6.9 Hz,1H),3.76(s,1H),4.09(m,1H),4.57(m,1H),5.83(m,1H),6.79－7.17(m,3H),7.20(t,J＝7.9 Hz,1H)。
第IX例 19－去甲二氫睪固酮衍生物之合成作用
第26至30流程圖說明該程序。
第88化合物與第89化合物的混合物之製備作用
將粗製的二醇11（4.82克，<16.6毫莫耳）於60毫升DMF中之一溶液冷卻至0℃，然後添加咪唑（1.69克，24.8毫莫耳）。在10分鐘期間，逐滴添加位於DMF（15毫升）中的特－丁基二甲基甲矽烷基氯（3.25克，21.6毫莫耳）。再經過40分鐘之後，該溶液以400毫升的乙酸乙酯稀釋，及以一份50毫升的1N鹽酸（2次）、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。以硫酸鈉乾燥及蒸發除去溶劑，而得一褐色油（7.35克），其主要由異構物88與一些89及微量的二醇11組成。
第90化合物與第91化合物的混合物之製備作用
在配備有乾冰冷凝器的一個500毫升三頸燒瓶中，收集氨（約200毫升），及浸入一個乾冰－丙酮浴中。經己烷沖洗的鋰線（約0.41莫耳），以小段（1－2公分）方式添加至液態氨中。在添加完成之後，攪拌藍色溶液至少5分鐘，然後緩慢添加位於四氫呋喃（40毫升）與特－丁醇（16毫升，0.17莫耳）中之含有第88化合物與第89化合物的一混合物。在反應完成（1.5至2.5小時）之後，如藉由TLC所判定，該混合物如第10化合物部份所述地進行驟冷與處理。進行粗製產物的閃蒸層析（位於己烷中的20%乙酸乙酯），而得3.2克之第90化合物與第91化合物的膠形式混合物。註：在一些情況下，發生過度還原作用而產生醇92與93，及如後述地回收該等產物。
自第90與91化合物的混合物製備第29化合物之製備作用
將第90化合物與第91化合物的混合物（3.2克，7.9毫莫耳）溶於50毫升的四氫呋喃中。在該冷(0℃)的溶液中，添加氟化四丁基銨（位於四氫呋喃中的1M溶液，9.5毫升，9.5毫莫耳）。在0℃攪拌20分鐘之後，添加100毫升的乙酸乙酯，該溶液以1N鹽酸清洗二次，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗。加以乾燥（硫酸鈉）及蒸發除去溶劑，接著進行矽膠上的閃蒸層析（以位於甲苯中的30%丙酮洗提），而得2.12克之白色固體形式的第94化合物。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ：3.74－3.99(m, 3H, C17－H, C18－H2 )；1 3 C NMR(100 MHz, CDCl3 ) δ： 23.31, 25.14, 30.37, 30.50, 30.74, 31.09, 33.67, 40.84, 41.26, 43.65, 45.62, 45.67, 47.75, 48.54, 49.49, 60.54(C18), 83.56(C17), 211.97(C3)。
第95化合物之製備作用
在2.12克（7.25毫莫耳）的第94化合物於150毫升的二氯甲烷中之一冷(0℃)溶液中，依序添加三乙基胺（1.6毫升，11毫莫耳）、4－溴苯磺醯氯（2.59克，10.1毫莫耳）及4－（二甲基胺基）吡啶（88毫克，0.72毫莫耳)。5分鐘之後，將冷浴移開，該溶液在室溫中攪拌直至藉由TLC觀察到反應完成（約3小時）為止。然後以定量方式將溶液轉移到一分離漏斗，及水、1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗二次。進行乾燥（硫酸鈉)，接著蒸發除去溶劑。粗製的產物混合物大部分含有第95化合物及一些17β－OS2 OAr異構物，其直接用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 ) δ： 3.79(t, 1H, J＝8.6Hz, C17－H), 4.11(AB d, 1H, J＝10.0 Hz, C18－H2 ), 4.27(AB d, 1H, J＝10.0 Hz, C18－H2 ), 7.64－7.92(m, 4H, Ar－H)。
第96化合物之製備作用
粗製的第95化合物產物、碘化鋰（小珠，4.84克，36.2毫莫耳）及12－冠－4（0.12毫升，0.74毫莫耳）於3－戊酮（100毫升，沸點為102℃）中之一混合物，在迴流狀態下加熱3小時；藉由TLC分析確認反應完成。在真空中蒸發除去大部分的溶劑，將殘餘物溶於175毫升的乙酸乙酯中；該溶液以5%硫代硫酸鈉水溶液（2×15毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。進行乾燥（硫酸鈉）及汽提除去溶劑而得一固體物，及在位於己烷中的30%乙酸乙酯中研製。製得白色固體形式的第96化合物，重量為1.458克。在矽膠上的閃蒸層析（位於己烷中的40%乙酸乙酯）及如上述研製之後，自母液中回收更多的第96化合物，而總產量為1.49克（自第8化合物的整體產率為22.5%）。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 ) δ：3.34(s, 2H, C18－H2 ), 3.94(t, 1H, J＝8.5Hz, C17－H)。
自第92與93化合物的混合物製備第94化合物之製備作用
第97化合物之製備作用
如上述第94化合物的製備作用所述，以氟化四丁基銨處理第92與93化合物的混合物。粗製的第97化合物未經純化即加以使用。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δ：3.483.62(m,1H,C3－H),3.64－3.93(m,3H,C17－H,C18－H2 )；1 3 C NMR(100 MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δ：23.07,24.84,28.26,30.18,30.56,30.97,33.18,35.29,40.98,41.04,42.84,45.18,45.99,47.92,49.50,60.45(C18),70.07(C3),83.17(C17)。
第98化合物之製備作用
如第9化合物的合成作用所述，進行二醇97變成丙酮化合物98之保護作用。使用位於己烷中的20%－40%乙酸乙酯作為洗提液，藉由在矽膠上閃蒸層析而純化第98化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.37(s,3H,CH3 ),1.40(s,3H,CH3 ),3.52－3.73(m,3H,C3－H,C18－H2 ),3.86－3.93(m,1H,C17－H)。
第99化合物之製備作用
在第98化合物（1.94克，5.80毫莫耳）於50毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加4埃分子篩（經活化的粉末狀，2.9克，0.50克/毫莫耳受質）與4－甲基嗎啉N－氧化物（2.04克，17.4毫莫耳）。將溶液冷卻至0℃，及添加過釕酸四丙基銨（102毫克，0.29毫莫耳）。在數分鐘之後，將冷浴移開，該混合物於室溫中攪拌1小時。過濾通過矽藻土，及藉由閃蒸層析（矽膠，位於己烷中的30%乙酸乙酯），而得1.76克（產率為91%）的第99化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.38(s,3H,CH3 ),1.40(s,3H,CH3 ),3.61－3.73(m,2H,C18－H2 ),3.89－3,96(m,1H,C17－H)。
自第99化合物製備第94化合物之製備作用
在室溫中，溶於50毫升的丙酮中之丙酮化合物99（1.86克，5.59毫莫耳），以5毫升的1N鹽酸處理2小時，在如第11化合物部份所述地處理及藉由閃蒸層析（位於甲苯中的20%－30%丙酮）純化之後，而得1.26克（產率為77%）的二醇94。
4,5α－二氫－18－（苯甲醯基氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(100)
在氬氣及攪拌作用下，在室溫中，在溶於四氫呋喃（35毫升）的18－碘－19去甲二氫睪固酮96（1085毫克，2.69毫莫耳）中，添加碘代甲基苯甲酸酯（3540毫克，13.84毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）中的一溶液。在該溶液中，添加水（30毫升）與氯化銅（365毫克，2.69毫莫耳），及在該系統中通入氬氣三次。一次添加錳（1500毫克，26.9毫莫耳）。攪拌該反應24小時，然後將混合物過濾通過矽藻土，蒸發除去四氫呋喃，及以乙酸乙酯稀釋水層。以水與鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以5%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗提之閃蒸層析，純化殘餘物，而得475毫克的第100化合物與19－去甲二氫睪固酮之一混合物。藉由1 H NMR分析，該混合物的組成為53莫耳%的第100化合物（296毫克，產率為27%）及47莫耳%的19－去甲二氫睪固酮（179毫克）。亦分離出碘代甲基苯甲酸酯與18－碘－19去甲二氫睪固酮之同偶合產物為副產物，及進行特性分析。1 H－NMR(400MHz, CDCl3 )δ：3.78(t, 1H, J＝8.4Hz, 17－CHα), 4.39－4.43(m, 1H, －CH2 －O－CO－Ar), 4.79－4.83(m, 1H, －CH2 －O－CO－Ar), 7.42－7.50(m, 2H, Ar－H), 7.57－7.61(m, 1H, Ar－H), 8.08(d, 2H, J＝7.3Hz, Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－18－（羥基亞甲基）－19－去甲睪固酮(101)
在室溫中，在4,5α－二氫－18－（苯甲醯基氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(100)（234毫克，0.57毫莫耳）與19－去甲二氫睪固酮於甲醇（10毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加3N氫氧化鈉（570微升，1.71毫莫）水溶液。繼續攪拌16小時，然後蒸除去甲醇。及將殘餘物溶於乙酸乙酯中。以水（二次）與鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以10%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗提之閃蒸層析，純化殘餘物，而得141毫克的二醇101（產率為81%）及140毫克的19－去甲DHT。1 H－NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：3.14(br s, 2H, 2 x－OH), 3.72(t, 1H, J＝8.7 Hz, 17－CHα), 3.77－3.80(m, 2H, －CH2 －OH)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（羥基亞甲基）－19－去甲睪固酮(102)
在室溫中，在4,5α－二氫－18－（羥基亞甲基）－19－去甲睪固酮(101)（96毫克，0.31毫莫耳）於無水的苯（12毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加乙二醇（700微升，12.5毫莫耳）、原甲酸三甲基酯（105微升，0.94毫莫耳）及PTSA（6毫克，0.03毫莫耳）。繼續攪拌90分鐘，該混合物然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷稀釋。以水（三次）與鹽水（50毫升）清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以10%丙酮/三氯甲烷至40%丙酮/三氯甲烷與0.5%三乙基胺的梯度洗提之閃蒸層析，純化殘餘物，而得90毫克之白色固體形式的乙縮醛－二醇102（產率為82%）。1 H－NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：2.30(br s, 2H, 2 x－OH), 3.73(t, 1H, J＝8.7 Hz, 17－CHα), 3.72－3.80(m, 2H, －CH2 －OH), 3.958（s, 2H, －CH2 －O－酮縮醇），3.963（s, 2H, －CH2 －O－酮縮醇）ppm；IR（溴化鉀）3200－3350(－OH)公分－ 1 。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（特－丁基二甲基甲矽烷基氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(103)
在室溫中，在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（羥基亞甲基）－19－去甲睪固酮(102)（85毫克，0.24毫莫耳）於無水二氯甲烷（3毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加咪唑（50毫克，0.73毫莫耳）、4－（二甲基胺基）吡啶（30毫克，0.24毫莫耳）及特－丁基二甲基甲矽烷基氯（50毫克，0.31毫莫耳）。繼續攪拌30分鐘，然後以乙酸乙酯稀釋該混合物。以水（五次）與鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，所得的白色固體物未經純化即用於下一步驟。1 H－NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.11(s,6H,2 x －CH3 ),0.93(s,9H,tert－butyl)3.58(t,1H,J＝8.2 Hz,17－CHα),3.76(t,2H,－CH2 －OTBDMS),3.949（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇），3.953（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇）ppm；IR（溴化鉀）3416(17－βOH)公分－ 1 。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（特－丁基二甲基甲矽烷基氧亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(104)
在室溫中，在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（特－丁基二甲基甲矽烷基氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(103)（125毫克，0.27毫莫耳）於無水二氯甲烷（3毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加粉末狀的4埃分子篩（135毫克）、4－甲基嗎啉N－氧化物（95毫克，0.80毫莫耳）及過釕酸四丙基銨（10毫克，0.02毫莫耳）。繼續攪拌2小時，該混合物然後過濾通過矽藻土，及在矽膠上藉由以己烷至20%乙酸乙酯/己烷與0.5%三乙基胺的梯度洗提之閃蒸層析，直接純化，而得87毫克的第104產物（產率為70%）。1 H－NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.043(s,3H,－CH3 ),0.050(s,3H,－CH3 ),0.89（s,9H，特－丁基）2.00－2.14(m,1H,16－CH),2.41－2.50(m,1H,16－CH),3.42－3.53(m,1H,－CH2 －OTBDMS),3.58－3.65(m,1H,－CH2 －OTBDMS),3.961（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇），3.966（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇）ppm；IR（氯化鈉）1736(C＝O)公分－ 1 。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（羥基亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(105)
在室溫中，在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（特－丁基二甲基甲矽烷基－氧亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(104)（99毫克，0.21毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氟化四丁基銨（640微升，0.64毫莫耳）之1M四氫呋喃溶液，及進行迴流50分鐘。然後，將混合物冷卻，以二氯甲烷稀釋，以水與鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，所得的白色固體物在矽膠上藉由以10%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷與0.5%三乙基胺的梯度洗提之閃蒸層析加以純化，而得64毫克之白色固體形式的第105產物（產率為86%）。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：2.02－2.15(m,1H,16－CH),2.42－2.54(m,1H,16－CH),3.68－3.86(m,2H,－CH2 －OH),3.963（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇），3.967（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇）ppm；IR（溴化鉀）3387(－OH)公分－ 1 ；C2 1 H3 2 O4 的LRMS經計算為：348.48，測得[M＋H]＋ 349.2m/z。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（碘代亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(106)
在室溫中，在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（羥基亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(105)（43毫克，0.12毫莫耳）於無水甲苯（3毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加咪唑（42毫克，0.62毫莫耳）、三苯基膦（98毫克，0.37毫莫耳）及碘（88毫克，0.34毫莫耳），及於70℃加熱25分鐘。然後，將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以5%硫代硫酸鈉水溶液、水與鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以5%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷與0.5%三乙基胺的梯度洗提之閃蒸層析，純化所得的白色固體物，而得51毫克之白色固體形式的第106產物（產率為90%）。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：2.02－2.15(m,1H,16－CH),2.42－2.54(m,1H,16－CH),2.90－3.00(m,1H,－CH2 －I),3.08－3.18(m,1H,－CH2 －I),3.961（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇），3.967（s,2H,－CH2 －O－酮縮醇）ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（哌啶－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(107a)
在N－（3－羥基基）－哌啶(22b)（13毫克，0.065毫莫耳）於DMF（0.5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸銫（43毫克，0.13毫莫耳），及於70℃加熱15分鐘。然後緩慢地添加4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（碘代亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(106)（15毫克，0.032毫莫耳）於DMF（1毫升）中的一溶液，及該混合物於70℃加熱2小時。然後，冷卻後的混合物以乙酸乙酯稀釋，有機層以碳酸氫鈉水溶液、水與鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，在矽膠上藉由以10%丙酮/己烷至30%丙酮/己烷與0.5%三乙基胺的梯度洗提之閃蒸層析，純化所得的白色固體物，而得12毫克之白色固體形式的第107a產物（產率為70%）。亦分離出2毫克的鏈烯。1 H－NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：2.34（哌啶為br s,4H,2 x α－CH2 －）,2.48－2.60(m,1H,16－CH),3.39(s,2H,Ar－CH2 －),3.78－3.92(m,1H,－CH2 －O－Ar),3.89（s,4H,2 x－CH2 －O－酮縮醇），3.94－4.02(m,1H,－CH2 －O－Ar),6.68－6.74(m,1H,Ar－H),6.83－6.90(m,2H,Ar－H),7.14－7.22(m,1H,Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（哌啶－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(108a)
在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（哌啶－N－基－3’－氧亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(107a)（12毫克，0.023毫莫耳）於甲醇（2毫升）與二氯甲烷（1毫升）的一混合物中之一冰冷的溶液中，添加硼氫化鈉（2毫克，0.05毫莫耳）。讓混合物回溫至室溫，及攪拌1小時。然後，以二氯甲烷稀釋該澄清溶液，有機層以碳酸氫鈉水溶液、水與鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，所得之粗製的第108a化合物（12毫克）未經純化即用於下一步驟。
4,5α－二氫－18－（哌啶－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(109a)
在室溫中，在4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（哌啶－N－基－3’－氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(108a)（12毫克，0.023毫莫耳）於丙酮（2毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加1M的鹽酸溶液（600微升），及攪拌2小時。然後，以二氯甲烷稀釋該混合物，有機層以碳酸氫鈉水溶液（二次）、水（二次）與鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及加以過濾。除去溶劑，所得之粗製的第109a化合物（10毫克，產率為91%）未經純化即用於生物試驗中。1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)δ：3.54(s,2H,Ar－CH2 －),3.72(t,1H,J＝8.7 Hz,17－CHα),4.02－4.14(m,1H,－CH2 －O－Ar),4.38－4.50(m,1H,－CH2 －O－Ar),6.84－6.90(m,2H,Ar－H),6.91－6.97(m,1H,Ar－H),7.20－7.29(m,1H,Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（環己基胺－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(107b)
依據第107a化合物之程序，使用N－（3－羥基基）－環己基胺(22a)而製備第107b化合物。以57%產率製得白色固體形式的第107b化合物。1 H－NMR(300 MHz, CD3 OD)δ：3.73(s, 2H, Ar－CH2 －), 3.80－3.91(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 3.90（s, 4H, 2 x－CH2 －O－酮縮醇），3.92－4.02(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 6.70－6.78(m, 1H, Ar－H), 6.82－6.91(m, 2H, Ar－H), 7.13－7.22(m, 1H, Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（環己基胺－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(108b)
依據第108a化合物之程序，製備第108b化合物。
4,5α－二氫－18－（環己基胺－N－ 基－3’－氧亞甲基）－19－去甲睪固酮(109b)
依據第109a化合物之程序，以量化產率製得第109b化合物。1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)δ：3.72(t, 1H, J＝8.6 Hz, 17－CHα), 3.79(s, 2H, Ar－CH2 ), 4.00－4.13(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 4.38－4.48(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 6.82－6.91(m, 2H, Ar－H), 6.92－6.99(m, 1H, Ar－H), 7.19－7.28(m, 1H, Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（1’,2’－二甲基丙基胺－N－ 基－3”－氧－亞甲基）－19－去甲雄甾烯二酮(107c)
依據第107a化合物之程序，使用N－（3’－羥基基）－1,2－二甲基丙基胺（自1,2－二甲基丙基胺與3－羥基基醇製得），而製備第107c化合物。所得的第107c化合物摻雜一些胺基苯酚。1 H－NMR(300 MHz, CD3 OD)δ：0.87(d, 3H, J＝6.7 Hz, －CH3 ), 0.89(d, 3H, J＝6.8 Hz, －CH3 ), 1.00(d, 3H, J＝6.3 Hz, －CH3 ), 2.43－2.54(m, 1H, CH3 －CH－NH－), 3.58－3.80(m, 4H, －CH2 －O－Ar and ArCH2 －), 3.90（s, 4H, 2 x－CH2 －O－酮縮醇）， 6.64－6.70(m, 1H, Ar－H), 6.73－6.82(m, 1H, Ar－H), 7.10－7.19(m, 1H, Ar－H)ppm。
4,5α－二氫－3,3－（乙烯二氧）－18－（1’,2’－二甲基丙基胺－N－ 基－3”－氧－亞甲基）－19－去甲睪固酮(108c)
依據第108a化合物之程序，製備第108c化合物。
4,5α－二氫－18－（1’,2’－二甲基丙基胺－N－ 基－3”－氧－亞甲基）－19－去甲睪固酮(109c)
依據第109a化合物之程序，製備第109c化合物。藉由以2：2：1的乙腈：甲醇：水作為洗提液之逆相層析，純化粗製的第109c化合物，而得白色固體形式之所欲產物（產率為50%）。1 H－NMR(300 MHz, CD3 OD)δ：0.88(d, 3H, J＝6.9Hz, －CH3 ), 0.90(d, 3H, J＝6.8 Hz, －CH3 ), 1.01(d, 3H, J＝6.4Hz, －CH3 ), 2.46－2.58(m, 1H, CH3 －CH－NH－), 3.60－3.78(m, 1H, 17－CHα), 4.01－4.17(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 4.38－4.47(m, 1H, －CH2 －O－Ar), 6.80－6.90(m, 2H, Ar－H), 6.91－6.98(m, 1H, Ar－H), 7.19－7.28(m, 1H, Ar－H)ppm。
第X例 二氫睪固酮衍生物之合成作用
第31流程圖說明該程序。
條件：a)Ac2 O、吡啶；b)1)TMSCN、碘化鋅、二氯甲烷，2)10%鹽酸、丙酮；c)Pb(OAc)4 、碳酸鈣、碘、hn、環己烷；d)間－CPBA、12－二氯乙烷、50℃；e)1)NaOMe、甲醇，2)10%鹽酸；f)瓊斯氏(Jones)試劑、丙酮；g)HC(OMe)3 、TsOH、(CH2 OH)2 /苯；h)LAH、四氫呋喃；i)TBDMSC1、三乙基胺、DMAP、二氯甲烷；j)TPAP、N－甲基－嗎啉－N－氧化物、二氯甲烷；k)TBAF、四氫呋喃；l)三苯基膦、四溴甲烷、二氯甲烷；m)被取代的－苯酚、碳酸銫、DMF或丙酮；n)1)硼氫化鈉、甲醇、0℃至室溫，2)10%鹽酸水溶液、丙酮、室溫。
3β－乙醯氧基－5α－孕烷－20－酮(111)
在5α－孕烷－3β－醇－20－酮(110)（200克，0.628莫耳）於吡啶（1750毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加乙酸酐（593毫升，6.28莫耳）。固體物在2小時之後溶解，及讓該反應在室溫中過夜。以二乙基醚（5公升）稀釋該反應混合物，及轉移至一個12公升的分離漏斗中。攪拌該混合物，同時在藉由冰浴而小心地監測溫度（溫度最高為35℃）之下，添加10%鹽酸（150毫升）。以冰冷的10%鹽酸（8×500毫升）、飽和的碳酸氫鈉清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。淡黃色的固體物於40℃乾燥過夜，而得3－乙醯基化的第111化合物（223克，產率為99%）。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ：0.58(s,3H),0.81(s,3H),2.01(s,3H),2.10(s,3H),2.51(t,1H,J ＝9Hz),4.67（七重峰，1H,J＝5Hz）。
3β－乙醯氧基－5α－孕烷－20－氰基－20－醇(112)
在第111化合物（223克，0.619莫耳）於二氯甲烷（4公升）中之一冷卻(0℃)的溶液中，添加碘化鋅（9.89克，0.031莫耳），接著添加TMSCN（165毫升，1.238耳）。讓反應回溫至室溫，藉由TLC分析顯示，該反應在1小時30分鐘完成。在減壓下除去揮發性物質（以避免水解期間的二相系統），將殘餘物溶於3公升的丙酮與500毫升的10%鹽酸。1小時之後，在強烈的攪拌作用下，添加4公升的冰水。藉由過濾作用收集沈澱物，在減壓下乾燥，而得氰基聚環氧氯丙烷112（232克，產率為97%）。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ：0.83(s,3H),0.99(s,3H),1.61(s,3H),2.01(s,3H),4.67（七重峰，1H,J ＝5Hz）。
3β－乙醯氧基－5α－孕烷－18－氰基－20－酮(113)
在配備有冷凝器之一個5公升的三頸圓底燒瓶中，將氰基聚環氧氯丙烷112（15克，0.039莫耳）部份溶於環己烷（1公升）與苯（500毫升）中。在氬氣下，該混合物進行脫氧作用15分鐘。然後，依序添加碳酸鈣（11.6克，0.116莫耳）、四乙酸鉛（34.3克，0.077莫耳）與碘（9.8克，0.039莫耳），及以二個250W的IR燈泡照射該混合物。主要以一加熱槍直接加熱紫色的反應混合物，直至溫度達到50℃為止。反應在1小時內完成。以700毫升的冰水將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯（1公升）稀釋，及轉移至一個6公升的漏斗中。以水（2×500毫升）、5%硫代硫酸鈉水溶液（1×500毫升）與鹽水（1×500毫升）清洗有機層，加以乾燥及在減壓下濃縮。在矽膠上藉由閃蒸層析（8：2之己烷：乙酸乙酯）純化殘餘物，而得18－氰基化合物113（9.08克，產率為61%）。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.84(s,3H),2.05(s,3H),2.20(d,1H,J ＝17 Hz),2.31(s,3H),2.53(d,1H,J ＝17 Hz),2.35(dt,1H,J ＝13&2 Hz),2.72(t,1H,J ＝9 Hz),4.70（七重峰，1H,J ＝5 Hz）。
3β－17β－二乙醯氧基－18－氰基－5α－雄甾烷(114)
在第113化合物（1克，0.0026莫耳）於1,2－二氯乙烷（8毫升）中的一溶液中，以3－氯過氧苯甲酸（2.9克，0.013莫耳）處理，及於60℃加熱6小時。添加另一份的間－CPBA（2.9克），該反應於50℃過夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以5%硫代硫酸鈉溶液、5%碳酸鉀溶液及鹽水清洗，及於減壓下濃縮。在矽膠上藉由閃蒸層析（7：3之乙酸乙酯：己烷）純化殘餘物，而得第114化合物（742毫克，產率為71%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：0.84(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.25(d, 1H,J ＝17 Hz), 2.44(d, 1H,J ＝17 Hz), 4.69（七重峰，1H,J ＝5Hz）, 4.85(dd, 1H,J ＝7 & 2 Hz)。
3β－羥基－5α－雄甾烷－17β－18β－（17－氧－四氫呋喃－20－酮）(115)
將第114化合物（15.5克，0.038莫耳）溶於甲醇（500毫升）中，及在5分鐘期間分次添加NaOMe（20.7克，0.38莫耳）。該混合物於室溫中攪拌2小時。緩慢地添加10%鹽酸（200毫升），及該溶液於60℃再加熱2小時，以確保將亞胺化物水解。在減壓下除去大部分的甲醇，以二氯甲烷萃取粗製產物，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮，而得標的化合物115（11.7克，產率為97%），其未經純化即用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：0.79(s, 3H), 2.27(d, 1H,J ＝18 Hz), 2.41(d, 1H,J ＝18Hz), 3.61(sept, 1H, J＝5Hz), 4.54(dd, 1H,J ＝8 &2 Hz)。
3β－羥基－5α－雄甾烷－17β－18β－（17－氧－四氫呋喃－20－酮）(116)
在第115化合物（11.7克，0.036莫耳）於700毫升丙酮中之一冷卻(0℃)的溶液中，逐滴添加2.7M的瓊斯氏(Jones)試劑溶液（20.3毫升，0.055莫耳）。TLC顯示該反應在15分鐘內完成，然後藉由添加2－丙醇而將過量的氧化劑破壞。將溶劑除去而得綠色殘餘物，將其溶於二氯甲烷中，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，及藉由矽膠上的閃色層分析法加以純化，而得所欲的第116化合物（9.1克，產率為78%）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ：0.98(s,3H),4.53(dd,1H,J ＝8 & 2Hz)。
二噁茂烷117
在含有位於120毫升的苯/乙二醇（體積：體積為3/1）中的內酯116（6.34克，20毫莫耳）之一溶液中，添加原甲酸三甲基酯（6.56毫升，60毫莫耳）與對－甲苯磺酸單水合物（190毫克，1毫莫耳）。在氬氣下，反應混合物於室溫中攪拌2小時，以100毫升的飽和碳酸氫鈉驟冷。以乙酸乙酯萃取，接著進行有機層之清洗、乾燥及乾燥，而得7.35克之黃色油形式的粗製二噁茂烷117；IR（溴化鉀）：1769（C＝O，內酯）公分－ 1 ；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.84(s,3H,19－CH3 ),2.22與2.49（二個d,2H,J ＝8.4 Hz,CH 2 COO）,3.88（s,4H,3－二噁茂烷），4.50(dd 1H,J ＝8.4 & 1.7Hz,17α－CH)。
二醇118
在氬氣及攪拌作用下，在0℃，在二噁茂烷117（7.2克，20毫莫耳）於四氫呋喃（100毫升）中的一溶液中，分次添加氫化鋁鋰（760毫克，20毫莫耳）。讓反應混合物在過夜期間回溫至室溫。在反應完成之後，將該混合物冷卻至0℃，藉由小心地添加300毫升的羅謝爾(Rochele)鹽而加以驟冷，然後以乙酸乙酯萃取。以水清（3×200毫升）洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，而得6.67克之白色固體形式的二醇118，其未經純化即用於下一步驟；IR（溴化鉀）：3540(OH)公分－ 1 ；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.84(s,3H,19－CH3 )3.62(m,2H,CH2 OH),3.78(m,1H,17α－H),3.87（s,4H,3－二噁茂烷），4.42（s,1H,OH－二醇），4.83（t,1H,J＝4.8 Hz,OH－二醇）。
甲矽烷基醚119
在氬氣及室溫中，在二醇118（6.67克）於無水的二氯甲烷（100毫升）中之經攪拌的一溶液中，依序添加三乙基胺（6.5毫升，46毫莫耳）、TBDMSC1（2.76克，18.3毫莫耳）及DMAP（108毫克，0.91毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌4小時。藉由添加水（300毫升），而將該反應驟冷，及以二氯甲烷萃取該混合物。在減壓下濃縮有機層，及以乙酸乙酯萃取粗製的產物。以水清洗有機層數次，然後過濾及以棉花墊與硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，而得8.97克之白色固體形式的甲矽烷基醚119，其直接用於下一步驟。IR（溴化鉀）：3540(OH)公分－ 1 ；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.09(s,6H,－Si(CH3 )2 ,TBDMS),0.86(s,3H,19－CH3 ),0.92（s,9H，特－丁基，TBDMS）,3.59－3.62與4.03－4.06(m,2H,CH2 OSi),3.74－3.80(m,1H,17α－H),3.88（s,4H,3－二噁茂烷），4.07－4.10（m,1H,OH－二醇）。
酮120
在氬氣下，在粗製的甲矽烷基醚119（8.94毫克）溶於無水二氯甲烷（100毫升）中的一溶液中，依序添加分子篩（5.6克）、N－甲基－嗎啉－N－氧化物（6.56克，56.02毫莫耳）及作為催化劑的過釕酸四丙基銨（352毫克，1毫莫耳）。所產生的混合物在室溫中攪拌4小時，在減壓下濃縮，及以己烷：丙酮(80：20)過濾通過矽石，而得8克之泡沫體形式的酮120。該產物未經任何純化，即用於下一步驟。IR（氯化鈉，薄膜）：1738(C＝O)公分－ 1 ；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.06(s, 6H,－Si(CH 3 )2 , TBDMS),0.89（s, 9H，特－丁基，TBDMS）, 0.90(s, 3H, 19－CH3 ), 3.50－3.58與3.63－3.72(m, 2H,CH 2 OSi), 3.88（s, 4H, 3－二噁茂烷）。
半酮縮醇121
在酮120（8克，16.78毫莫耳）於四氫呋喃（100毫升）中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加氟化四丁基銨（34毫升）的1M四氫呋喃溶液。該反應混合物於室溫中攪拌過夜，及藉由添加水（100毫升）而驟冷，及以乙酸乙酯（200毫升）萃取之。以水（3×150毫升）清洗有機層，過濾通過硫酸鎂，及在減壓下濃縮。藉由以己烷：丙酮(80：20)洗提的閃蒸層析，純化粗製的產物，而得4.71克之白色泡沫體形式的半酮縮醇121；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.90(s, 3H, 19－CH3 ), 3.60－3.66與3.68－3.76(m, 2H, CH2 O), 3.88（s, 4H, 3－二噁茂烷），4.52(s, 1H, 17α－OH)。
18β－溴甲基－17－酮122
在半酮縮醇121（4.71克，11.03毫莫耳）於無水二氯甲烷（100毫升）中的一溶液中，依序添加三苯基膦（4.45克，16.55毫莫耳）與四溴化碳（9.15克，27.58毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌15分鐘，然後以飽和的碳酸氫鈉（50毫升）驟冷。在以二氯甲烷萃取之後，混合後的有機層在減壓下濃縮。藉由以己烷：丙酮(85：15)洗提的閃蒸層析，純化粗製的產物，而得5.16克的溴化化合物122。6個步驟的總產率為60.6%；1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.88(s,3H,19－CH3 ),2.40－2.60(m,1H,16－CH2 )3.13－3.22與3.40－3.49(m,2H,CH 2 Br),3.87（s,4H,3－二噁茂烷）。
18－（胺基－ 基－3－氧亞甲基）－17β－羥基－3－酮124：
EM－6470（第59化合物，R1 為氫，R2 為外－降冰片烷－2－基）的合成作用，係該等化合物系列之一代表程序：在碳酸銫（73毫克，0.225毫莫耳）、作為催化劑的碘化鈉（1毫克）、胺基苯酚（40毫克，0.184毫莫耳）及丙酮（7毫升）之一混合物中，添加溴化類固醇122（32毫克，0.075毫莫耳）。該混合物進行迴流過夜，及讓其冷卻至室溫。添加飽和的碳酸氫鈉，及以二氯甲烷（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物123。以甲醇（5毫升）稀釋該粗製產物，及在0℃添加硼氫化鈉（10毫克，0.264毫莫耳）。將冰浴移開，及攪拌該混合物2小時。添加飽和的碳酸氫鈉，及以二氯甲烷（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物，以丙酮（10毫升）加以稀釋，及在攪拌作用下添加10%鹽酸（2毫升）。在攪拌作用下，該混合物置於室溫中1小時。添加飽和的碳酸氫鈉，及以二氯甲烷（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物，其藉由矽膠上的管柱層析加以純化，而得EM－6470（第124化合物）（13.3毫克，三個步驟的產率為33%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：7.20(t, 1H,J ＝7.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H,J ＝7.5 Hz),6.80－6.84 (m, 1H), 4.55－4.60 (m, 1H), 4.08－4.18 (m, 1H),3.72－3.80 (m, 3H), 2.64－2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。
第XI例 18－（單烷基胺基－ 基－3－氧亞甲基）－5α－雄甾烷－17β－羥基－3－酮之合成作用
第32至38流程圖說明該合成作用。
條件：m)被取代的－苯酚、碳酸銫、DMF或丙酮；n)1)硼氫化鈉、甲醇、0℃至室溫，2)10%鹽酸水溶液、丙酮、室溫；0)RNH2 、NaBH3 CN、AcOH；p)RCHO或R1 R2 CO、NaBH3 CN、AcOH。
3－烷氧基苯甲醛125
在3－羥基苯甲醛（78毫克，0.634毫莫耳）於DMF（21毫升）中的一混合物中，添加溴化類固醇122（180毫克，0.423毫莫耳）與碳酸銫（551毫克，1.69毫莫耳）。該混合物於80℃攪拌30分鐘。讓混合物冷卻至室溫。添加水（50毫升），及以乙酸乙酯（3×50毫升）萃取該產物。以水與鹽水（2×20毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物，其藉由矽膠上的管柱層析加以純化，而得純的第125產物（136毫克，產率為69%）.1 H NMR(400 MHz,acetone－d6 )δ：10.01(s,1H),7.51＝7.53(m,2H),7.39－7.41(m,1H),7.20－7.23(m,1H),4.10－4.20(m,1H),3.92－4.00(m,1H),3.88－3.90(m,4H),2.50－2.60(m,1H),0.89(s,3H)。
EM－6511（第62化合物，R1為1,2－二甲基丙基）
以乙醇（2毫升）稀釋醛125（20毫克，0.0429毫莫耳）與1,2－二甲基丙基胺（7.5微升，0.0643毫莫耳）。在混合物中添加催化量的乙酸，接著添加氰基硼氫化鈉（4毫克，0.0643毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌過夜。添加10%氫氧化鈉（10毫升），及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製的產物，以甲醇（5毫升）稀釋，及於0℃添加硼氫化鈉（10毫克，0.264毫莫耳）。將冰浴移開，及攪拌該混合物2小時。添加飽和的碳酸氫鈉溶液，及以二氯甲烷（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物，以丙酮（10毫升）加以稀釋，及在攪拌作用下，添加10%鹽酸（2毫升）。在攪拌作用下，該混合物置於室溫中1小時。添加飽和的碳酸氫鈉溶液，及以二氯甲烷（3×15毫升）萃取該產物。以鹽水（2×10毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製產物，其藉由矽膠上的管柱層析加以純化，而得純的EM－6511（11毫克，三個步驟的產率為52%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：7.19(t,1H,J ＝7.8 Hz),7.01(s,1H),6.90－6.95(m,1H),6.80－6.82(m,1H),4.55－4.60(m,1H),4.12(m,1H),3.71－3.82(m,3H),1.09(s,3H)。
EM－6339（第59化合物，R1為C2H5，R2為二乙基甲基）
在氬氣下，在胺基苯酚（32毫克，0.141毫莫耳）於無水DMF（2毫升）中的一溶液中，添加碳酸銫（92毫克，0.282毫莫耳）。反應混合物於室溫中攪拌10分鐘，然後添加溴化物122（40毫克，0.094毫莫耳），將反應升高至80℃及攪拌2小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯（15毫升）稀釋，及依序以10%氫氧化鈉（3×8毫升）與鹽水（8毫升）清洗。將有機層乾燥、過濾及濃縮。藉由矽膠上之使用己烷中的30至50%丙酮之一梯度之閃蒸層析，而得酮（35毫克，產率為66%）。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.76－0.88(m,12H),2.52(d,1H,J ＝18Hz),3.60－3.64(m,1H),3.92－3.95(m,6H),3.99－4.03(m,1H),6.77(d,1H,J ＝7Hz),6.83(s,1H),6.86(d,1H,8Hz),7.24(t,1H,8Hz)。在0℃，在酮（35毫克，0.0679毫莫耳）於甲醇（2毫升）中的一溶液中，添加硼氫化鈉（2毫克，0.0679毫莫耳）讓該反應回溫至室溫，及攪拌30分鐘。蒸發除去溶劑，在室溫中，將位於丙酮（1毫升）與10%鹽酸水溶液（0.5毫升）中的殘餘物攪拌90分鐘，然後以5%碳酸鉀水溶液驟冷，及以二氯甲烷（3×10毫升）萃取之。將有機層乾燥、過濾與濃縮。藉由矽膠上之使用己烷中的30至50%丙酮之一梯度之閃蒸層析，而得EM－6339（24毫克，產率為67%）。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.76－0.86(m,9H),1.08(2s,3H),2.39(t,1H,J ＝17Hz)2.46(td,1H,J ＝17&7Hz),3.56－3.60(m,1H),3.73(t,1H,J ＝6Hz),4.10－4.14(m,1H),4.36－4.40(m,1H),6.85(d,2H,7.5Hz),6.92(s,1H),7.24(t,1H,7.8Hz)。
EM－6415（第59化合物，R1為C2H5，R2為環乙基）
依據上述程序，以49%產率製備酮，及未經任何純化即用於下一步驟。以95%產率製得EM－6415。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.75(t,3H,J ＝7.4Hz),1.08(2 s,3H),2.37(t,1H&17Hz),2.52(td,1H,J ＝17&7Hz),3.63－3.67(m,1H),3.72(t,1H),4.15－4.17(m,1H),4.43－4.47(m,1H),6.85(d,1H,J ＝7.8Hz),6.92(s,1H),7.24(t,1H,7.9Hz)。
EM－6445（第59化合物，R1為C3H7，R2為二乙基甲基）
以55%產率製備酮。1 H NMR（300MHz，甲醇－d4 ）δ：0.79－0.90(m,12H),2.21－2.29(m,1H),2.53(2d,1H,J ＝8.8Hz),3.72－3.76(m,1H),3.85－3.90(m,5H),3.97－4.01(m,1H), 6.77(d, 1H,J ＝ 8.2Hz), 6.82(s, 1H), 6.85(d, 1H,J ＝7.8Hz), 7.23(t, 1H, 7.8Hz)。以99%產率製得EM－6445。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.82－0.93(m, 9H), 1.07(s, 3H), 2.39(t, 1H, J＝17Hz), 2.52(td, 1H, J＝17 & 7Hz), 3.68－3.79(m, 2H), 4.08－4.19(m, 1H), 4.42－4.55(m, 1H), 6.80－6.85(m, 2H), 6.88－6.92(m,1H), 7.24(t, 1H, J＝8Hz)。
EM－6495（第62化合物，R1為二乙基甲基）
依據上述程序製備酮，其未經任何純化作用，即用於下一步驟。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：0.88－0.92(m, 9H),2.39（五個1H,J ＝6Hz）, 2.62(q, 1H,J ＝9 Hz), 3.85(s, 2H), 3.89(s, 4H), 4.05(m, 1H), 4.16(m, 1H), 7.11(d, 1H,J ＝7.8 Hz), 7.23(s, 1H), 7.56(d, 1H,J ＝7.8 Hz)。自第122化合物，以三個步驟製得產率為38%（35毫克）之白色固體形式的EM－6495。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：0.90（二個t, 6H,J ＝7.5 Hz）, 1.11(s, 3H), 3.80(t, 1H,J ＝8.2 Hz), 3.85(s, 2H), 4.18(d, 1H,J ＝3.8 Hz), 4.38(m, 1H), 4.70(m, 1H), 7.09(d, 1H,J ＝7.8 Hz), 7.40(s, 1H), 7.57(d, 1H,J ＝7.8 Hz)。
以37%產率製備酮。1 H NMR（300MHz，丙酮－d6 ）δ：0.81(t,6H,J ＝7.4 Hz),0.83(t,3H,J ＝7.2Hz),0.87(s,3H),2.54(q,1H,J ＝9 Hz),3.59(t,1H,J ＝6.7 Hz),3.87(s,4H),3.93(m,1H),4.08(m,1H),6.86(m,1H),7.02(dd,1H,J ＝8 and 11 Hz),7.11(d,1H,J ＝8.5 Hz)。以56%產率製得EM－6449。1 H NMR（300MHz，丙酮－d6 ）δ：0,81(t,3H,J ＝7.2 Hz),0.82(t,6H,J ＝7.5 Hz),1.07(s,3H),3.59（td,1H,J ＝2,5與6.7 Hz）,3.76(t,1H,J ＝8.3 Hz),4.18(m,2H),4.64(m,1H),6.84(m,1H),7.03（dd,1H,J ＝8與11.5 Hz）,7.26（td,1H,J ＝2與8.8 Hz）。
EM－6534（第59化合物，R1為二甲基，R2為異丁基）
以51%產率製備酮，及未經任何純化作用，即用於下一步驟。自該酮以95%產率製得EM－6534。1 H NMR（400MHz，甲醇－d4 ）δ：0.89(d,6H,J＝6.6Hz),1.07(s,3H),1.49(s,6H),2.37(t,1H,J ＝16Hz)2.52(td,1H,J ＝16,7Hz),3.55(t,1H,J ＝6Hz),4.10－4.16(m,1H),4.42－4.48(m,1H),6.82(d,1H,J ＝8Hz),6.99(d,1H,J ＝8.1Hz),7.03(s,1H),7.24(t,1H,J ＝8Hz)。
第XIII例 18－（二烷基胺基－ 基－3－氧亞甲基）－5α－雄甾烷－17β－羥基－3－酮之合成作用
第39流程圖說明該合成作用。
以40%產率製備酮。1 H NMR（丙酮d6 ）：0.89(s,1H,19－CH3 ),2.53－2.60(2m,2H),2.75(dt,1H,J ＝11.5&2.8Hz),3.13(dd,1H,J ＝9.8&2.3 Hz),3.52(dd,1H,J ＝10.5&2.3 Hz),3.81－3.87與4.01－4.07(m,2H,CH2 OPh),3.88（s,4H，二噁茂烷）,6.72(dd,1H,J ＝7.6&2.2 Hz),6.94(m,2H),7.18(t,1H,J ＝8.0 Hz)。
N－異丁基哌啶
在上述胺（66毫克，0.1265毫莫耳）於乙腈（5毫升）中之經攪拌的一溶液中，依序添加異－丁醛（70微升，0.9毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（56毫克，0.26毫莫耳）及冰醋酸（數滴，以將pH直調整至5）。反應混合物於室溫中攪拌3小時，然後以飽和的碳酸氫鈉（2毫升）驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的有機層濃縮，而得78毫克的粗製產物，其直接用於下一步驟。1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.69與0.86(2d,6H,J ＝6.6 Hz,(CH3 )2 CH－),0.89(s,1H,19－CH3 ),2.53－2.60(2m,2H),2.85－2.95（m,1H，被溶劑尖峰所掩蔽），3.20(d,1H,J ＝9.8 Hz),3.80－2.87與3.96－4.10(m,2H,CH2 OPh),3.88（s,4H，二噁茂烷），6.72(dd,1H,J ＝7.6&2.2 Hz),6.89(m,2H),7.18(t,1H,J ＝8.0 Hz)。
自酮以三個步驟及23%產率製得EM－6493。1 H NMR（丙酮－d6 ）δ：0.69與0.86(2d,6H,J ＝6.6 Hz,(CH 3 )2 CH－),1.09(s,1H,19－CH3 ),2.34(t,1H,J ＝14.3 Hz),2.44(m,1H),2.91(dd,1H,J ＝10.9&2.6 Hz),3.18(d,1H,J ＝9.8 Hz),3.76(m,1H,17－H),4.07(m,1H,17β－OH),4.11與4.55(m,2H,CH 2 OPh),6.79(dd,1H,J ＝7.6&2.7Hz),6.85(d,1H,J ＝7.6Hz),6.98(d,1H,J ＝6.6Hz),7.20(t,1H,J ＝7.8Hz)。
第XIV例 18－（單烷基胺基－ 基－3－氧亞甲基）－5α－雄甾烷－17β－甲氧基－3－酮之合成作用
第40流程圖說明該合成作用。
EM－6474
在EM－6271（40毫克，0.07毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中的一溶液中，添加2,6－二－特－丁基－4－甲基－吡啶（63毫克，0.3毫莫耳）、三氟甲基磺酸銀（59毫克，0.02毫莫耳）及甲基碘（6微升，0.09毫莫耳）。反應混合物於室溫中攪拌12小時。該混合物以二氯甲烷稀釋，以鹽水清洗，加以乾燥與濃縮。在矽膠上進行純化（2：8之丙酮：己烷），而得非對映立體異構物的一混合物形式之產物（21毫克，產率為51%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮d6 ）δ：1.08(2 s,3H),1.25(2 d,3H,J ＝7Hz),2.45(td,1H,J 1 ＝7&15Hz),3.34(2 s,3H),3.36(m,1H),3.94(m, 1H), 4.13(m, 1H), 6.80(2 d, 1H,J ＝8 Hz),6.90(t, 1HJ ＝8 Hz), 7.01(2 d, 1H,J ＝8 Hz), 7.20(2t, 1H,J ＝8 Hz)。
第XV例 胺類的合成作用
第41與42流程圖說明該等合成作用。
A.3－（外－降冰片烷－2－基－胺基甲基）－苯酚
下列係一代表程序：在3－羥基基醇（100毫克，0.80毫莫耳）與(±)外－2－胺基降冰片烷（0.47毫升，4.02毫莫耳）於丙腈（2.0毫升）中之一混合物中，添加碘化（氰基甲基）三甲基鏻（782毫克，3.22毫莫耳）與二異丙基乙基胺（0.70毫升，4.02毫莫耳）。讓混合物冷卻至室溫。添加飽和的碳酸氫鈉溶液，及以二氯甲烷（3×30毫升）萃取該產物。以鹽水（2×20毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥與濃縮，而得粗製的產物，其藉由矽膠上的管柱層析加以純化，而得純的產物（145毫克，產率為83%）。1 H NMR（400 MHz， 丙酮－d6 ）δ：7.10(t, 1H,J ＝7.8 Hz), 6.85(d, 1H,J ＝1.8), 6.79(d, 1H,J ＝7.5 Hz, 1H), 6.68(dd, 1H,J ＝2.4&6.0 Hz), 3.65(d, 2H,J ＝3.3 Hz), 2.6(m, 1H), 2.17(m, 2H), 1.61(m, 1H), 1.40－1.50(m, 3H), 1.00－1.20(m,4H)。
B.3－[1－（1－乙基－丙基胺基）－丙基]－苯酚：
下列係一代表程序：
1－（3－甲氧基－苯基）－丙基胺
在氬氣下，在配備有一迴流冷凝器之一個經火焰乾燥的250毫升圓底燒瓶中，裝入3－甲氧基苯甲腈（2克，15毫莫耳）與無水的四氫呋喃（33.5毫升）。然後添加位於四氫呋喃（16.5毫升，16.5毫莫耳）中的溴化甲基鎂(1M)，然後添加溴化亞銅(I)（43毫克，0.3毫莫耳）。反應混合物進行迴流30分鐘，及冷卻至0℃，然後添加甲醇（0.61毫升，15毫莫耳）。攪拌該反應混合物10分鐘，然後添加位於四氫呋喃（30毫升，30毫莫耳）中的LAH(1M)，及於室溫中攪拌60分鐘。藉由羅謝爾(Rochele)鹽的2M溶液（200毫升）而將反應驟冷，在室溫中攪拌60分鐘，以二乙基醚（4×30毫升）萃取，將有機萃取物乾燥、過濾與濃縮，而製得產物（2.37克，產率為96%），其純度足以用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：0.85(t,3H,J ＝7.4Hz),1.68－1.77(m,2H),3.70(dd,1H,J ＝6.6Hz), 3.81(s, 3H), 6.81(d, 1H,J ＝8.2Hz), 6.90(d, 1H,J ＝8.0Hz), 6.91(s, 1H), 7.24(t, 1H,J ＝7.8Hz)。
（1－乙基丙基）－[1－（3－甲氧基－苯基）－丙基]－胺
在胺（150毫克，0.908毫莫耳）於無水乙腈（2毫升）中的一溶液中，添加3－戊酮（0.1毫升，0.999毫莫耳）。該混合物在室溫中攪拌10分鐘。添加氧基硼氫化鈉（69毫克，1.09毫莫耳），接著添加乙酸（0.06毫升，1.09毫莫耳）。乳色反應混合物在室溫中攪拌過夜，以濃鹽酸驟冷，蒸發除去乙腈，殘餘物以水（15毫升）稀釋及以二乙基醚（2×8毫升）清洗。以氫氧化鉀鹼化水層，及以二乙基醚（4×8毫升）萃取之。將混合後的有機層乾燥、過濾與濃縮，而製得胺（100毫克，產率為47%），其直接用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：0.77(t, 3H,J ＝7.4Hz), 0.83(m, 6H), 1.25－1.85(m, 6H),2.18(m, 1H), 3.55(dd, 1H),3.81(s, 3H), 6.83(d, 1H,J ＝8.2Hz), 6.86(d, 1H,J ＝8.0Hz), 6.88(s, 1H), 7.24(t, 1H,J ＝7.8Hz)。
3－[1－（1－乙基－丙基胺基）－丙基]－苯酚
在氬氣下及－10℃，在二級胺（98毫克，0.416毫莫耳）於無水二氯甲烷（1毫升）中的一溶液中，緩慢地添加三溴化硼於二氯甲烷中的1M溶液（1.25毫升，1.25毫莫耳）。讓反應混合物回溫至室溫，及於室溫中攪拌90分鐘。該反應以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，以二氯甲烷（3×10毫升）萃取，將有機萃取物乾燥、過濾與濃縮，而製得苯酚（64毫克，產率為70%），其直接用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：0.76(t,3H,J ＝7.4Hz),0.79－0.86(m,6H),1.29－1.91(m,6H),2.23(m,1H),3.55(dd,1H,4.9Hz),6.69(d,1H,J ＝7.7Hz),6.73(s,1H),6.76(d,1H,J ＝7.6Hz),7.16(t,1H,J ＝7.8Hz)。
C.4－[（1－乙基丙基胺基）－甲基]－2－羥基苯甲腈
4－甲醯基－2－甲氧基苯基三氟甲磺酸酯
在香草醛（500毫克，3.286毫莫耳）於DMF（10毫升）中的一溶液中，添加碳酸鉀（908毫克，6.572毫莫耳）與4－硝基苯基三氟甲磺酸酯（1.34克，4.929毫莫耳），及攪拌該反應混合物3小時。在反應混合物中添加二乙基醚，以水清洗有機層三次，加以乾燥、過濾與濃縮。粗製的化合物藉由閃蒸層析（1：9至3：7之乙酸乙酯－己烷）純化，而製得磺酸酯（880毫克，產率為94%）。1 H RMN(400 MHz,CDCl3 )δ：4.03(s,3H),7.44(d,J＝8.2 Hz,1H),7.54(dd,1H,J ＝1.7 and 8.2 Hz),7.59(d,1H,J ＝1.7 Hz),10.02(S,1H)。
4－甲醯基－2－甲氧基苯甲腈
以氬氣沖洗一個經烘箱乾燥的燒瓶，磺酸酯（880毫克，3.096毫莫耳）、氰化鋅（1.454毫克，12.385毫莫耳）及四（三苯基膦）鈀(0)（573毫克，0.464毫莫耳）於DMF（30毫升）中之一混合物於110℃攪拌4小時。在反應混合物中添加二乙基醚，以水清洗有機層三次，加以乾燥、過濾與濃縮。粗製的化合物藉由閃蒸層析（3：7之乙酸乙酯－己烷）純化，而製得腈（280毫克，產率為56%）。1 H RMN（400 MHz，丙酮d6 ）δ：4.11(s,3H),7.68（dd,1H,J ＝1.2與7.7 Hz）,7.72(d,1H,J ＝1.2 Hz),7.95(d,1H,J ＝7.7 Hz),10.14(s,1H)。
4－甲醯基－2－羥基苯甲腈
腈（280毫克，1.737毫莫耳）與鹽酸吡啶（過量）的一混合物，進行攪拌與迴流30分鐘。在反應混合物中添加水，及以乙酸乙酯萃取三次。以10%鹽酸清洗有機層三次，加以乾燥、過濾與濃縮，而得粗製的羥基腈（230毫克，產率為90%）。1 H RMN（400 MHz，丙酮d6 ）δ：7.58(d,1H,J ＝6.2Hz),7.59(d,1H,J ＝2.1 Hz),7.88(dd,1H,J ＝2.1 and 6.2Hz),10.07(s,1H),10.4(s,1H)。
4－[（1－乙基丙基胺基）－甲基]－2－羥基苯甲腈
在室溫中，在羥基腈（230毫克，1.563毫莫耳）於乙腈（12毫升）的一溶液中，添加1－乙基丙基胺（729微升，6.253毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（196毫克，3.126毫莫耳）。以乙酸將溶液的pH直調整至5－6，及攪拌該反應混合物過夜。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉中，以二氯甲烷萃取三次，加以乾燥、過濾與濃縮。粗製的化合物藉由閃蒸層析（4：6之丙酮－己烷）純化，而製得胺基化合物（107毫克，產率為31%）。1 H RMN(400 MHz,CD3 OD)δ：0.97(t,6H,J ＝7.5 Hz),1.65（dt,4H,J ＝6與7.5 Hz）,2.73(tt,1H,J ＝6 Hz),3.89(s,2H),6.72（dd,1H,J ＝1.3與8.0 Hz）,6.83(d,1H,J ＝1.3 Hz),7.41(d,1H,J ＝8.0 Hz)。
2－（3－甲氧基苯基）－丙－2－醇
在氬氣下，在配備有一迴流冷凝器之一個經火焰乾燥的250毫升圓底燒瓶中，裝入0°的3－甲氧基乙醯苯（1克，6.66毫莫耳）。然後添加位於二乙基醚中的碘代甲基鎂（4.4毫升，13.3毫莫耳，3M）。反應混合物進行迴流60分鐘，然後冷卻至0℃，及藉由連續添加水（5毫升）與飽和的氯化銨（25毫升）而驟冷。以二乙基醚（3×20毫升）萃取該混合物，有機萃取物依序以20%硫代硫酸鈉及飽和的碳酸氫鈉清洗，加以乾燥、過濾與濃縮。藉由使用位於己烷中的15%丙酮洗提之閃蒸層析加以純化，而得丙－2－醇（0.832克，產率為75%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.51(s,6H),3.79(s,3H),6.77(d,1H,J ＝8.1Hz),7.07(d,1H,J ＝7.7Hz),7.13(s,1H),7.22(t,1H,J ＝7.9Hz)。
1－（1－疊氮基－1－甲基乙基）－3－甲氧基苯
在氬氣下及－5℃，在丙－2－醇（1.16克，6.97毫莫耳）與疊氮化鈉（904毫克，13.9毫莫耳）於無水氯仿（7毫升）中的一混合物中，逐滴添加三氟乙酸（2.8毫升，36.3毫莫耳）於無水氯仿（7毫升）中的一溶液。該混合物在室溫中以機械方式攪拌過夜，然後以二氯甲烷（15毫升）稀釋，以氨水（30毫升）驟冷，將有機層分離，及以另一份的二氯甲烷（15毫升）萃取水層。以水清洗混合後的有機層，加以乾燥、過濾與濃縮。藉由使用位於己烷中的10%丙酮洗提之閃蒸層析加以純化，而得疊氮化物（1.3克，產率為97%）；IR（薄膜）：2101(N3 )公分－ 1 ；1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：1.62(s, 6H), 3.82(s, 3H), 6.87(d, 1H,J ＝8.0Hz), 7.02(s, 1H,), 7.13(d, 1H,J ＝7.7Hz), 7.29(t, 1H,J ＝7.9Hz)。
1－（3－甲氧基苯基）－1－甲基乙基胺
將疊氮化物（1.3克，6.8毫莫耳）置於2－丙醇中，及加熱至70℃。緩慢地添加蘭尼氏(Raney)鎳（約1.2克），一旦氣體釋出現象停止之後，以甲醇稀釋該混合物，及在矽藻土上過濾。濾液以10%鹽酸水溶液酸化，在減壓下蒸發除去溶劑，以二乙基醚（2×15毫升）清洗含水的殘餘物，以氫氧化鉀鹼化，及以二乙基醚（4×15毫升）萃取之。將有機層乾燥、過濾與濃縮，而得胺（638毫克，產率為57%），其純度足以用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：1.49(s, 6H), 3.81(s, 3H), 6.79(d, 1H,J ＝8.0Hz), 7.05－7.07(m, 2H,), 7.25(t, 1H,J ＝8.3Hz)。
異丁基－[1－（3－甲氧基苯基）－1－甲基乙基]－胺
在胺（50毫克，0.303毫莫耳）於無水乙腈（1毫升）中的一溶液中，依序添加異丁醛（0.03毫升，0.333毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌10分鐘。在添加氧基硼氫化鈉（23毫克，0.363毫莫耳）之後，接著添加乙酸（3至4滴）。乳色的反應混合物於室溫中攪拌過夜，以濃鹽酸驟冷，在減壓下蒸發除去乙腈，殘餘物以水（10毫升）稀釋，及以二乙基醚（2×5毫升）清洗。以氫氧化鉀鹼化水層，及以二乙基醚（4×5毫升）萃取之。將混合後的有機層乾燥、過濾與濃縮，而製得異丁基胺（67毫克，產率為100%），其直接用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：0.88(d,6H,J ＝6.6Hz),1.49(s,6H),1.63－1.69(m,1H),2.11(d,2H,J ＝6.8Hz),3.81(s,3H),6.78(d,1H,J ＝7.9Hz),7.01－7.04(m,2H),7.23(t,1H,J ＝8.1Hz)。
3－（1－異丁基胺基－1－甲基乙基）－苯酚
在氬氣下及－10℃，在異丁基胺4（70毫克，0.316毫莫耳）於無水二氯甲烷（1毫升）中的一溶液中，緩慢地添加三溴化硼於二氯甲烷中的1M溶液（0.95毫升，0.95毫莫耳）。讓反應混合物回溫至室溫，及在該溫度攪拌90分鐘。該反應以飽和的碳酸氫鈉驟冷，以二氯甲烷（3×10毫升）萃取，將有機萃取物乾燥、過濾與濃縮，而製得苯酚（49毫克，產率為75%），其直接用於下一步驟。1 H NMR（400 MHz，甲醇－d4 ）δ：0.89(d,6H,J ＝6.7Hz),1.49(s,6H),1.62－1.70(m,1H),2.14(d,2H,J ＝6.8Hz),6.71(d,1H,J ＝8.0Hz),6.88(s,1H),6.92(d,1H,J ＝8.1Hz),7.17(t,1H,J ＝7.9Hz)。
3－哌啶－2－基－苯酚
在一個管形瓶中，在磷酸鉀（1.28克，6毫莫耳）、2－溴－吡啶（0.2毫升，2毫莫耳）、3－羥基－苯基硼酸（338毫克，2.4毫莫耳）於DMF（4毫升）中的一混合物中，通入氬氣及同時攪拌15分鐘。在添加四（三苯基膦）鈀（235毫克，0.1毫莫耳）之後，將管形瓶密封。該混合物於80℃及於室溫加熱12小時，該混合物以水（1毫升）驟冷。一旦以10%鹽酸將pH值調整至7－8之後，以二氯甲烷萃取該混合物。將混合後的有機層濃縮。以水（5×20毫升）與鹽水（25毫升）清洗位於乙酸乙酯（35毫升）中的殘餘物，然後加以濃縮。進行閃蒸層析，而得產物（300毫克，產率為88%）。1 H RMN（丙酮－d6 ）δ：6.92(ddd, 1H,J ＝8.0, 2.5 & 0.9 Hz), 7.32(m, 2H), 7.59(ddd, 1H,J ＝7.8, 2.5 & 1.0 Hz), 7.67(dd, 1H,J ＝2.3 & 1.9 Hz), 7.88(m, 2H), 8.49(s, 1H, OH), 8.66(ddd, 1H,J ＝4.8, 1.7 &1.0 Hz)。
3－哌啶－2－基－苯酚乙酸鹽
在氫氣環境下，位於乙酸（10毫升）與氧化鉑（60毫克，20%重量/重量）中的吡啶（300毫克，1.75毫莫耳），在室溫中攪拌。5小時之後，該混合物在矽藻土上過濾。然後濃縮濾液，而得396毫克的粗製鹽。進行以二氯甲烷：甲醇(90：10)洗提的閃蒸層析，而得乙酸鹽（300毫克，產率為72%）。1 H RMN（丙酮－d6 ）δ：2.75(dt,1H,J ＝11.5 & 2.4 Hz),3.13(dd,1H,J ＝9.8 & 2.4 Hz),3.52(dd,1H,J ＝10.5 & 2.3 Hz),6.68(dd,1H,J ＝8.0 & 2.4 Hz),6.84(d,1H,J ＝7.8 Hz),6.91(s,1H),7.10(t,1H,J ＝7.8 Hz)。
第XVI例 4－氮雜－二氫睪固酮衍生物之合成作用
第46流程圖說明該合成作用。
條件：a)溴氣、乙酸；b)碘化鈉、丙酮、迴流；c)1)LAH、四氫呋喃，2)二氧化錳、二氯甲烷；d)AcCl、吡啶、二氯甲烷；e)高碘酸鈉、碳酸鈉、特－丁醇/水、70℃；f)1)CH3 NH2 、(CH2 OH)2 、175℃，2)二氧化鉑、乙酸、50 psi氫氣、60℃；3)TBDMSC1、三乙基胺、DMAP、二氯甲烷；g)1)TPAP、MNO、二氯甲烷，2)TBAF、四氫呋喃，3)三苯基膦、四溴甲烷、二氯甲烷；h)1)被取代的－苯酚、碳酸銫、DMF、80℃，2)硼氫化鈉、甲醇、0℃。
二溴酮65
在室溫中，在內酯（529毫克，1.67毫莫耳）於冰醋酸(30mL)中的一溶液中，添加數滴位於乙酸中的30%溴化氫，接著緩慢地添加位於乙酸（5毫升）中的溴（0.18毫升，3.49毫莫耳）。1小時之後，再度添加數滴30%溴化氫，及攪拌該混合物24小時。將該混合物倒入冰水中。藉由過濾作用回收固體物，及在真空中乾燥。粗製的化合物（793毫克）未經進一步純化即加以使用。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.29(s,3H),2.27(d,1H,J ＝18 Hz),2.55(d,1H,J AB ＝18 Hz),2.65－2.75(m,1H),4.06(d,1H,J ＝7 Hz),5.12(d,1H,J ＝13Hz),5.20－5.30(m,1H)。
烯酮66
粗製的第129化合物（793毫克，1.67毫莫耳）與碘化鈉（1.0克，6.67毫莫耳）於丙酮（30毫升）中之的一混合物，進行迴流2小時。將溴化鈉濾出，濾液在沸點加熱24小時。在減壓下蒸發除去丙酮，以二乙基醚稀釋殘餘物。以5%亞硫酸氫鈉與鹽水清洗有機層，及加以乾燥。除去溶劑，藉由矽膠上的閃蒸層析（8：2之己烷：丙酮）純化殘餘物，而得282毫克（二個步驟的產率為54%）的第130化合物。1 H NMR（400MHz，丙酮－d6 ）δ：1.24(s,3H),2.31(d,1H,J AB ＝18 Hz),2.56(d,1H,J AB ＝18 Hz),4.54(dd,1H,J ＝8.4&1.6 Hz),5.65(s,1H)。
二醇131
在烯酮66（146毫克，0.46毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之冷卻(0℃)的一溶液中，添加LAH（60毫克，1.58毫莫耳），讓混合物回溫至室溫。過夜之後，以羅謝爾(Rochele)鹽的0℃溶液(5M)加以驟冷。以二乙基醚萃取該混合物，以鹽水清洗有機層，加以乾燥與濃縮。粗製的物質（148毫克）未經進一步純化，即用於下一步驟。在室溫中，在三醇（148毫克，0.46毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加二氧化錳（400毫克，4.6毫莫耳）。30分鐘後，添加過量的二氧化錳（400毫克，4.6毫莫耳），及攪拌該溶液過夜。在矽藻土墊上過濾及濃縮，而得殘餘物，其藉由矽膠上的閃蒸層析（7：3之己烷：丙酮）純化，而得50毫克（二個步驟的產率為34%）的二醇131。1 H NMR（400MHz， 丙酮－d6 ）δ： 1.24(s, 3H), 3.60－3.68(m, 2H), 3.70－3.85 (m, 1H), 4.40－4.45(m, 1H), 4.88(d, 1H,J ＝5.1 Hz),5.63(s, 1H)。
二乙酸基－烯酮132
在二醇131（195毫克，0.61毫莫耳）於二氯甲烷（12毫升）中之經攪拌的一溶液中，依序以吡啶（0.3毫升，3.71毫莫耳）與乙醯氯（0.18毫升，2.52毫莫耳）處理。1小時之後，將混合物倒入飽和的氯化銨溶液中，及以二乙基醚萃取。以鹽水清洗有機層，加以乾燥與蒸發。藉由矽膠上的閃蒸層析（8：2之己烷：丙酮）純化粗製的化合物，而得154毫克（產率為63%）的第132產物。1 H NMR（400 MHz， 丙酮－d6 ）δ：1.26(s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04(s, 3H), 4.18－4.29(m, 1H), 4.30－4.45(m,1H),4.64(t,1H,J ＝8,3 Hz),4.88(d,1H,J ＝5.1 Hz),5.64(S,1H)。
閉聯－酸133
在第132化合物（154毫克，0.38毫莫耳）於2－甲基－2－丙醇（4毫升）中的一溶液中，添加碳酸鈉（60毫克，0.56毫莫耳）及數滴水。在70℃，該混合物以高錳酸鉀（5毫克，0.03毫莫耳）與高碘酸鈉（410毫克，1.91毫莫耳）於水中的一混合物（之前於70℃加熱）處理。在該溫度攪拌該混合物10分鐘。以水稀釋該反應混合物，及以10%鹽酸酸化（pH值為4）。以二乙基醚萃取水層，以鹽水清洗，加以乾燥與蒸發。粗製的第133化合物未經進一步純化即加以使用（156毫克）。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：1.20(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.62－2.73(m,1H),4.20－4.28(m,1H),4.33－4.42(m,1H),4.66(t,1H,J ＝8.3Hz)。
氮雜類固醇134
在第133產物（156毫克，0.37毫莫耳）於乙二醇(4毫升）中之經攪拌的一溶液中，通入甲基胺15分鐘。將混合物逐漸加熱至175℃，及維持於該溫度15分鐘。讓混合物冷卻至室溫，及添加水。以二乙基醚萃取該溶液，以鹽水清洗，加以乾燥及於真空中濃縮。殘餘物過濾通過矽膠（6：4之己烷：丙酮），而得51毫克固體形式之經去保護的氮雜類固醇。在50 psi的氫氣中，在10%二氧化鉑存在下，氮雜類固醇在3毫升的冰醋酸中，於60℃進行氫化作用。4小時之後，該溶液在一矽藻土墊上過濾，及蒸發至乾。將粗製的產物溶於二氯甲烷（3毫升）與三乙基胺（0.05毫升，0.35毫莫耳）中。在室溫中，在上述混合物中添加催化量的DMAP與四丁基二甲基甲矽烷基氯（40毫克，0.26毫莫耳）。1小時之後，將混合物倒入飽和的氯化銨溶液中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，加以乾燥與蒸發。藉由矽膠上的閃蒸層析（5：5之己烷：丙酮）純化殘餘物，而得8.5毫克（五個步驟的產率為3%）的第134產物。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ：0.12(s, 3H), 0.13(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.40－2.45(m, 1H), 2.94(s, 3H), 3.18(dd, 1H,J ＝12.6 & 3.4 Hz), 3.62(t, 1H,J ＝8.5 Hz), 3.77－3.82(m, 1H), 4.00－4.04(m, 1H)。
溴化氮雜類固醇135
在室溫中，在氮雜類固醇134（8.5毫克，0.02毫莫耳）於乙二醇（1毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加4－甲基嗎啉N－氧化物（4毫克，0.03毫莫耳）與一催化量的過釕酸四丙基銨。1小時之後，該混合物在矽膠管柱上（6：4之己烷：丙酮）過濾，而得17－酮基產物。將17－酮基氮雜類固醇溶於四氫呋喃（2毫升）中，及以氟化正－四丁基銨（0.08毫升，0.08毫莫耳）處理。15分鐘之後，以水稀釋該混合物，以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，加以乾燥及濃縮。在0℃，將粗製的化合物溶於二氯甲烷（2毫升）中，及依序添加三苯基膦（15毫克，0.05毫莫耳）與四溴化碳（20毫克，0.06毫莫耳）。該反應於30分鐘內完成，及該化合物藉由矽膠上的閃蒸層析（7：3之己烷：丙酮）純化，而得8毫克（三個步驟的產率為79%）的溴化化合物135。1 H NMR（400 MHz，丙酮－d6 ）δ：0.96(s, 3H),2.88(s,3H),3.10－3.25(m,2H),3.40－3.50(m,1H)。
EM－6549
溴化化合物135（8毫克，0.02毫莫耳）、1－（3’－羥基苯基）－N－（3－戊基）－丙基胺（13毫克，0.05毫莫耳）與碳酸銫（15毫克）於DMF（1毫升）的一混合物，在80℃加熱2小時。以乙酸乙酯稀釋該溶液，以水與鹽水清洗，加以乾燥與濃縮。在0℃，將殘餘物溶於甲醇（1毫升）中，及添加1.5當量的硼氫化鈉。讓混合物回溫至室溫。30分鐘後，該反應以飽和的氯化銨驟冷，以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，加以乾燥與蒸發。藉由矽膠上之二個連續的閃蒸層析（4：6之己烷：丙酮）與（9.5：0.5之二氯甲烷：甲醇）純化EM－6549，而得5毫克（二個步驟的產率為46%）之非對映立體異構物混合物形式之純的第9化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：0.90(s,3H),0.91(s,3H),2.94(s,3H),3.19(dd,1H,J ＝12.6 & 3.2 Hz),3.58－3.63(m,1H),3.74(t,1H,J ＝8.5 Hz),4.10－4.15(m,1H),4.43－4.47(m,1H),6.86(d,2H,J ＝7.6 Hz),6.92(s,1H),7.25(t,1H,J ＝7.8 Hz)。
第XVII例 睪固酮衍生物之合成作用
第47流程圖說明該合成作用。
條件：a)Ac2 O、吡啶、99%；b)1)TMSCN、氯化鋅、二氯甲烷，2)10%鹽酸、二噁烷、97%；c)Pb(OAc)4 、碳酸銫、碘氣、hν、環己烷/苯、51%；d)溴氣、乙酸/二乙基醚、99%；e)過氧化氫（無水）、(CF3 CO)2 O、二氯甲烷/二乙基醚、649%；f)鋅、乙酸/二乙基醚、99%；g)1)NaOMe、甲醇，2)10%鹽酸、99%；h)奧本瑙爾(Oppenauer)氧化作用、99%；i)1)四溴化碳、三苯基膦，2)丙酮/甲醇(1：1)、10%鹽酸40℃、34%。
第137化合物
依據第31流程圖中之程序，處理孕烯醇酮136（25克，0.097莫耳），而得乙醯化的化合物137（27.7克，產率為98%）。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：5.36(br.d,1H,J ＝5Hz),4.57－4.62(m,1H),2.53(t,1H,J ＝9 Hz),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.01(s,3H),0.62(s,3H)。
依據第31流程圖中之程序,以99%產率製備第138化合物。在水解作用中使用二噁烷，而非丙酮。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：5.36(d,1H,J ＝5 Hz),4.56－4.63(m,1H,),2.04(s,3H),1.63(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)。
依據第31流程圖中之程序，以51%產率製備第139化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：5.36(d,1H,J ＝5 Hz),4.58(m,1H),2.72(t,1H,J ＝J ＝9 Hz),2.54(dt,1H,J 1 ＝13Hz,J 2 ＝3 Hz),2.30(s,3H),2.04(s,3H),1.02(s,3H)。
第140化合物
在第139化合物（5克，0.013莫耳）與乙酸鉀（14克，0.143莫耳）於二乙基醚（250毫升）與乙酸（75毫升）的一混合物中之一冰冷的溶液中，逐滴添加溴（1.07毫升，0.021莫耳）與乙酸（75毫升）。在0℃攪拌2小時之後，藉由一整份的1 H NMR分析顯示反應完成。以乙酸乙酯稀釋該懸浮液，及藉由過濾作用移除大部分的固態乙酸鉀。固體物以乙酸乙酯充分地沖洗，濾液於減壓下濃縮。將所產生的稠漿溶於乙酸乙酯中，以5%硫代硫酸鈉與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得7.1克的二溴化合物140，其未經任何純化作用，即用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：5.43－5.51(m,1H),4.80(dd,1H,J 1 ＝4 Hz,J 2 ＝2 Hz),2.30(s,3H),2.06(s,3H),1.47(s,3H)。
第141化合物
以乙基醚（4×25毫升）萃取50%過氧化氫溶液（43.8毫升，0.644莫耳），以硫酸鎂乾燥，及逐滴添加至三氟乙酸酐（91毫升，0.644莫耳）於200毫升的二氯甲烷中之一冷的溶液中，其添加速率係將溫度維持在10－12℃以下。在陳化1小時之後，在混合物中直接添加第140化合物（7克，0.013莫耳），將冷浴移開，及溫度升至27－28℃。1小時之後，藉由TLC監測該反應，而顯示反應在2小時內完成。以500毫升的二氯甲烷稀釋該混合物，加以冷卻，及在劇烈的攪拌作用下，藉由緩慢地添加飽和的碳酸氫鈉溶液而加以中和。將各層分離，以5%硫代硫酸鈉溶液與鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥。試驗有機層中是否存在過氧化物（亞德瑞齊(Aldrich)公司的Quantofix過氧化物試驗棒），然後在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠（7：3之己烷/乙酸乙酯）上純化，而得4.65克（產率為64%）之純的第141化合產物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：5.43－5.49(m,1H),4.89(dd,1H,J 1 ＝9 Hz,J 2 ＝7 Hz),4.81(dd,1H,,J 1 ＝4Hz,J 2 ＝2 Hz),2.13(s,3H),2.05(s,3H),1.47(s,3H)。
第142化合物
在0℃，在第141化合產物（587毫克，1.05×10－ 3 莫耳）於乙酸（15毫升）與乙基醚（15毫升）的一混合物中之經攪拌的一溶液中，添加鋅粉（137毫克，2.1×10－ 3 莫耳），及將冷浴移開。2小時之後，藉由一整份的1 H NMR分析顯示反應完成。過濾通過矽藻土，以飽和的碳酸氫鈉溶液中和，以硫酸鎂乾燥，及濃縮而得粗製的第142化合物（416毫克，產率為99%），其未經純化即用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：5.34(br.s,1H),4.85(dd,1H,J 1 ＝10 Hz,J 2 ＝7 Hz),4.54－4.62(m,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.00(s,3H)。
依據第11流程圖中之程序，以量化產率製備第143化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：5.35(t,1H,J ＝2 Hz),4.55(dd,1H,J 1 ＝8 Hz,J 2 ＝2 Hz),3.49－3.57(m,1H),0.97(s,3H)。
第144化合物
將第143化合物（1.3克，3.16×10－ 3 莫耳）與環己酮（3.2毫升,0.032莫耳）溶於150毫升的甲苯中，及該混合物使用迪恩－史塔克丁(Dean－Stark)截留器進行迴流，而除去約15毫升的甲苯。將溶液冷卻至正低於沸點，以進行異丙醇鋁（775毫克，3.79×10－ 3 莫耳）之添加，在添加之後，繼續進行迴流3小時。在冷卻至室溫之後，添加60毫升的10%鹽酸溶液，以二氯甲烷萃取該溶液，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮。在劇烈的攪拌作用下，以己烷稀釋該油質的殘餘物，而得一淡黃色固體物，藉由過濾作用取出，以己烷沖洗及乾燥，而得1.27克（產率為99%）之純的第144化合物。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：5.75(s, 1H), 4.55(dd, 1H,J 1 ＝8 Hz,J 2 ＝2 Hz), 1.16(s, 3H)。
藉由使用第31流程圖中所報導的程序，自第144化合物製備第145化合物。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：5.30－5.32(m, 1H), 5.2(s, 1H,), 3.8－3.9(m, 4H), 3.2－3.3(m, 1H), 2.95－3.05(m, 1H), 1.09－1.10(m, 1H)。
條件：a) i－PrMgCl、CH3 CH2 CHO、四氫呋喃、室溫、57%；b) 1) CH3 SO2 Cl、三乙基胺、0℃至室溫、二氯甲烷，2)環己基胺或嗎啉、碳酸鉀、DMA、室溫、57%（二個步驟）；c) TMAH Al2 Cl7 、二氯甲烷、室溫至迴流狀態、85%。
第149化合物
在室溫中，3－溴－5－甲氧基吡啶148（940毫克，50毫莫耳）於25毫升的四氫呋喃中之一溶液，以5毫升的氯化異丙基鎂(5M)處理。2小時之後，在室溫中添加0.72毫升的丙醛（10.0毫升）。10分鐘之後，以水將反應混合物驟冷，以二乙基醚萃取，以鹽水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。藉由矽膠上的閃蒸層析（8：2之己烷：丙酮）純化第149化合物，而得476毫克（產率為57%）的醇149。1 H NMR(400 MHz,CD3 COCD3 )δ：8.16－8.14(m,2H),7.34－7.32(m,1H),4.66(q,1H,J＝5.6 Hz),4.42－4.40(m,1H),3.88(s,3H),1.79－1.70(m,2H),0.92(t,3H,J＝7.4 Hz)。
第150化合物
在0℃，在476毫克（2.9毫莫耳）第149化合物於25毫升的二氯甲烷中之經攪拌的一溶液中，依序添加0.6毫升（4.3毫莫耳）的三乙基胺、0.3毫升（3.9毫莫耳）的甲磺醯氯。10分鐘之後，讓反應混合物回溫至室溫。藉由TLC監測該反應。將溶液倒入水中，以二氯甲烷萃取，以鹽水溶液清洗，然後以硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑。粗製的甲磺酸鹽未經進一步純化，即加以使用。704毫克（2.9毫莫耳）的粗製甲磺酸鹽、0.66毫升（5.8毫莫耳）的環己基胺與795毫克（5.8毫莫耳）的碳酸鉀於10毫升DMA中的一混合物，於室溫中攪拌72小時。以二乙基醚稀釋讓反應混合物，以水與鹽水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，及加以濃縮。藉由矽膠上的閃蒸層析（5：5之己烷：丙酮）純化殘餘物，而得210毫克（產率為30%）的第150化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 COCD3 )δ：8.15－8.12(m,2H),7.36－7.35(m,1H),3.88(s,3H),3.76(t,1H,J＝6.8 Hz),2.26－2.19(m,1H),1.99－1.96(m,1H),1.80－1.45(m,6H),1.15－0.95(m,5H),0.83(t,3H,J＝7.4Hz)。
第151化合物
在室溫中，在210毫克（0.85毫莫耳）第150化合物於8毫升的二氯甲烷中之的一溶液中，添加0.75毫升（2.55毫莫耳）的離子型液體(TMAH Al2 Cl7 )。該異質溶液進行迴流過夜。將該反應轉移至飽和的碳酸氫鈉溶液中，及以二乙基醚萃取。以飽和的氯化鈉水溶液清洗萃取物，以硫酸鈉乾燥，及加以濃縮。粗製的苯酚151（169毫克，產率為85%）未經進一步純化，即加以使用。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.99(d,1H,J＝2.6 Hz),7.91(d,1H,J＝1.3 Hz)7.20(dd,1H,J＝2.1 Hz J＝2.1 Hz),3.80－3.75(dd,1H,J＝9.6 Hz J＝4.8 Hz),2.30－2.28(m,1H),2.10－2.00(m,1H),1.99－1.80(m,1H),1.80－1.50(m,5H),1.25－1.00(m,5H),0.79(t,3H,J＝7.4 Hz)。
條件：a)第151化合物、碳酸銫、DMF、80℃、51%；b)1)硼氫化鈉、甲醇、0℃至室溫，2)丙酮/甲醇(1：1)、10%鹽酸、40℃、79%（二個步驟）。
第152化合物
65毫克（0.15毫莫耳）的溴化化合物122在含有54毫克（0.23毫莫耳）的苯酚151與99毫克（0.30毫莫耳）的碳酸銫之1.5毫升DMF中的一溶液，在80℃加熱過夜。以二乙基醚稀釋該反應混合物，以5%氫氧化鈉、水與鹽水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，及在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠上的閃蒸層析（7：3之己烷：丙酮）純化，而得45毫克（產率為51%）的第152化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 COCD3 )δ：8.12－8.08(m,2H),7.31－7.30(m,1H),4.05－4.18(m,1H),4.00－3.80(m,5H),3.80－3.70(m,1H),2.60－2.40(m,1H),2.30－0.70(m,42H)。
EM－7093
在0℃，45毫克（0.078毫莫耳）第152化合物於1.5毫升的甲醇中之一溶液，以1當量的硼氫化鈉處理。在室溫中攪拌30分鐘之後，添加1毫升的丙酮與1毫升的10%鹽酸。在40℃攪拌30分鐘之後，將該反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，及以二乙基醚萃取，混合後的有機層以鹽水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及加以蒸發。粗製的化合物藉由閃蒸層析（95：5之二氯甲烷：甲醇）純化，而得白色固體形式的EM－7093，產量為33毫克(79%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.17－8.15(m,1H),8.06－8.04(m,1H),7.52－7.50(m,1H),4.60－4.45(m,1H),4.35－4.18(m,1H),3.85－3.65(m,2H),2.60－2.40(m,1H),2.39－2.30(m,1H),2.30－0.70(m,41H)。
條件：a)4埃的分子篩、TMSCN、(CH3 )2 NCOCl、二氯甲烷、0℃至室溫、16小時；b)EtMgBr、苯：乙醚(1：1)、0℃至室溫、2小時；c)硼氫化鈉、甲醇、0℃至室溫、2小時；d)三乙基胺、CH3 SO2 Cl、DCM、0℃至室溫、2小時；e)烷基胺、CH3 CN、60－80℃、16－24小時；f)Me3 NHAl2 Cl7 、DCM、45℃、16小時。
2－氰基－4－甲氧基吡啶153
在4－甲氧基吡啶－N－氧化物（1.25克，10毫莫耳）於二氯甲烷（毫升）中的一溶液中，添加分子篩（4埃，300毫克/毫莫耳），及將混合物攪拌過夜。將所產生的懸浮液冷卻至0℃，及依序添加三甲基甲矽烷基氰化物（1.6毫升，12毫莫耳）與N,N－二甲基胺基甲醯氯（1毫升，10.5毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌過夜。最後，該混合物在矽藻土上過濾，以二氯甲烷（80毫升）與碳酸鉀水溶液（1M，70毫升）稀釋濾液。該混合物於pH 10－12以二氯甲烷（3×80毫升）萃取。藉由在無水硫酸鎂上過濾，而將混合後的有機層乾燥，將濾液濃縮，而得1.2克的粗製產物。藉由以己烷：丙酮（95：5至70：30，5%梯度）洗提之管柱層析加以分離，而得1.023克（產率為76%）之白色固體形式的氰基吡啶18。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：4.01(s,3H,OCH3 ),7.27(dd,1H,J ＝5.8 & 2.6 Hz),7.55(d,1H,J ＝2.6 Hz),8.54(d,1H,J ＝5.8 Hz)。
2－丙醯基－4－甲氧基吡啶154
在2－氰基－4－甲氧基吡啶153（503毫克，3.75毫莫耳）於苯：乙醚（20毫升，1：1體積/體積）中之冷卻至0℃的一溶液中，逐滴添加EtMgBr於四氫呋喃中的1M溶液（5毫升，5毫莫耳），及讓混合物在攪拌作用下回溫至室溫。4小時之後，再度將反應燒瓶冷卻至0℃，及逐滴添加2.3毫升的鹽酸(10%)，及再攪拌5分鐘。然後，將混合物倒入二氯甲烷（80毫升）與水（60毫升）中，以10%氫氧化鈉水溶液將水層的pH值調整至10。所產生的混合物以二氯甲烷（3×80毫升）萃取。藉由在無水硫酸鎂上過濾，而將混合後的有機層乾燥，將濾液濃縮，而得694毫克的粗製酮154。該產物未經純化，即用於該步驟中。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：1.14(t,3H,J ＝7.3 Hz),3.20(q,2H,J ＝7.3 Hz),3.97(s,3H),7.16(dd,1H,J ＝5.6 & 2.6 Hz),7.50(d,1H,J ＝2.6 Hz),8.52(d,1H,J ＝5.6 Hz)。
2－丙基－（1’－醇）－4－甲氧基吡啶155
在酮154（694毫克）於0℃的甲醇中之經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鈉（430毫克，11.25毫莫耳）。讓反應混合物回溫至室溫，及2小時之後，以5毫升的丙酮與3毫升的10%鹽酸驟冷。該混合物於pH 10（藉由添加10%氫氧化鈉）以乙酸乙酯（100毫升）萃取，及以水（3×50毫升）清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，及濃縮而得694毫克之粗製產物形式的醇。藉由以己烷：丙酮（95：5至70：30，5%梯度）洗提之管柱層析加以純化，而得572毫克（二個步驟的產率為91%）的第155化合物。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.92(t, 3H,J ＝7.4 Hz), 1.61－1.90(2m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.51(d, 1H,J ＝5.2 Hz), 4.50－4.59(m, 1H), 6.81(dd, 1H,J ＝5.7 & 2.6Hz), 7.04(d, 1H,J ＝2.6 Hz), 8.52(d, 1H,J ＝5.7 Hz)。
2－丙基－（1’－甲基磺醯基）－4－甲氧基吡啶156
在二級醇155（195毫克，1.17毫莫耳）與三乙基胺（250微升，1.80毫莫耳）於0℃的二氯甲烷（5毫升）中的一溶液中，添加甲磺醯氯（120微升，1.52毫莫耳）。在添加之後，讓混合物回溫至室溫。1小時之後，藉由將pH值調整至10，而以飽和的碳酸氫鈉將反應混合物驟冷。該混合物以乙酸乙酯（20毫升）萃取，及以水（3×15毫升）清洗。藉由在硫酸鎂上過濾而將有機層乾燥，然後濃縮而得量化產率的甲磺酸鹽156（313.4毫克）。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.96(t, 3H,J ＝7.4 Hz), 2.01－2.10(m, 2H), 3.02(s, 3H), 3.93(s, 3H), 5.48(t, 1H,J ＝7.0 Hz,), 6.93(dd, 1H,J ＝5.7 & 2.6 Hz), 7.10(d, 1H,J ＝2.6 Hz), 8.40(d, 1H,J ＝5.7 Hz)。
胺157
在一個反應管形瓶中，在甲磺酸鹽156（53毫克，0.215毫莫耳）的乙腈（3毫升）溶液中，添加1－乙基丙基胺（165微升，1.37毫莫耳）。將反應管形瓶密封，及於70℃攪拌過夜。將管形瓶冷卻至室溫，將反應混合物倒入二氯甲烷（80毫升）與水中，以飽和的碳酸氫鈉溶液將pH值調整至10。將有機萃取物（3×80毫升的二氯甲烷）混合，及藉由在硫酸鎂上過濾而乾燥。將濾液濃縮，而得32.3毫克之所欲的胺。該產物未經純化，即用於下一步驟。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.79與0.86(3t, 9H,J ＝7.4 Hz), 1.21－1.40(2m, 2H), 1.41－1.66(2m, 4H), 2.06－2.08(m, 1H), 3.65(t, 1H,J ＝6.8 Hz), 3.88(s, 1H), 6.78(dd, 1H,J ＝5.7 & 2.6 Hz), 6.99(d, 1H,J ＝2.6 Hz), 8.33(d, 1H,J ＝5.7 Hz)。
苯酚158
在一個反應管形瓶中，在第157化合物（33毫克，0.136毫莫耳）的二氯甲烷（3毫升）溶液中，添加剛製備的離子型液體(CH3 )3 NH＋ Al2 Cl7 － （125微升，0.41毫莫耳）。將反應管形瓶密封，及於45℃攪拌過夜。將管形瓶冷卻至室溫，將反應混合物倒入二氯甲烷（80毫升）與水中，以飽和的碳酸氫鈉溶液將pH值調整至8。將有機萃取物（8×80毫升的二氯甲烷）混合，及藉由在硫酸鎂上過濾而乾燥。將濾液濃縮，而得25毫克之所欲的胺。該產物未經任何純化，即用於下一步驟。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.83, 0.85與0.90(3t, 9H,J ＝7.4 Hz), 1.27－1.73(4m, 6H), 2.25－2.28(m, 1H), 3.61(t, 1H,J ＝7.1 Hz), 6.28(dd, 1H,J ＝6.9 & 1.9 Hz), 6.35(d, 1H,J ＝1.9 Hz), 7.80(d, 1H,J ＝6.9 Hz)。
條件：a)碳酸銫、丙酮、50－60℃、16小時；b)1)硼氫化鈉、0℃至室溫、2小時，2)10%鹽酸、丙酮、室溫、1小時。
第159化合物
在配備有磁性攪拌器的一個6毫升管形瓶中，裝入C13－碘代乙基類固醇145（85毫克，0.18毫莫耳）、4－羥基－吡啶158（25毫克，0.112毫莫耳）、碳酸銫（70毫克，0.210毫莫耳）及3.5毫升的丙酮。該管形瓶以鐵氟隆(Teflon)蓋密封，及在攪拌作用下，置於石墨浴上而於50℃加熱12小時。將反應混合物轉移至一個裝有水（20毫升）的萃取漏斗中，及以二氯甲烷（4×30毫升）萃取。在一個棉花墊與硫酸鎂上，過濾混合後的有機層，及加以濃縮。藉由以己烷：丙酮（85：15至65：35，5%梯度）洗提之閃蒸管柱層析，將產物分離，而得40毫克的苯酚－乙醚159（產率為64%）。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.80, 0.84與0.86(3t, 9H,J ＝7.4 Hz), 1.07(s, 1H), 2.40－2.60(m, 1H), 3.61(t, 1H,J ＝7.1 Hz), 3.82－4.20(m, 6H), 5.2－5.40(m, 1H), 6.72(dd, 1H,J ＝5.6 & 1.9Hz), 6.94(d, 1H,J ＝1.9Hz), 7.80(d, 1H,J ＝5.6Hz)。
EM－7136
在酮159（40毫克，0.071毫莫耳）於0℃的甲醇中之經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鈉（1至2毫克，過量）。讓反應混合物回溫至室溫，及2小時之後，以2毫升的飽和氯化銨溶液驟冷，然後以乙酸乙酯萃取。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾與濃縮，而得40毫克的醇。將其溶於5毫升的丙酮中，及添加10%鹽酸（0.2毫升）。在攪拌1小時之後，將反應混合物倒入乙酸乙酯（30毫升）與10%氫氧化鈉的一混合物中。在萃取作用及後續以水清洗之後，以硫酸鎂乾燥有機層，及加以濃縮。藉由閃蒸層析法純化，而得20毫克（產率為54%）白色泡沫體形式之純的化合物EM－7136。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.79,0.84與0.86(3t, 9H,J ＝7.4Hz), 1.26(s, 1H), 2.45(m, 1H), 3.61(t, 1H,J ＝7.1Hz), 3.70－3.80(m, 1H), 4.20－4.37(m, 1H)4.60－4.78(m, 1H), 5.64(s, 1H), 6.80(d, 1H,J ＝5.6Hz), 7.03(dd, 1H,J ＝5.6 & 2.4Hz), 8.31(d, 1H,J ＝5.6Hz)。
EM6798
在配備有磁性攪拌器的一個6毫升管形瓶中，裝入對應的C13－碘代乙基類固醇145（25毫克，0.05毫莫耳）、酚胺（19毫克，0.08毫莫耳）、碳酸銫（33毫克，0.11毫莫耳）及3.5毫升的丙酮。該管形瓶以鐵氟隆(Teflon)蓋密封，及該混合物在攪拌作用下，置於石墨浴上而於50℃加熱12小時。在該時點，將石墨浴移開，讓該系統回溫至室溫。將反應混合物轉移至一個裝有水（20毫升）的萃取漏斗中，以10%氫氧化鈉將pH值調整至12，及以二氯甲烷（4×15毫升）萃取。在一個棉花墊與硫酸鎂上，過濾混合後的有機層，及濃縮而得33毫克的酮160。在位於0℃的甲醇中之酮（33毫克）中，添加硼氫化鈉（1至2毫克，過量）。讓反應混合物回溫至室溫，及2小時之後，以2毫升的氯化銨水溶液驟冷，然後以10%氫氧化鈉將溶液的pH值調整至12，及以二氯甲烷（4×15毫升）萃取。以硫酸鎂乾燥有機層，加以過濾及濃縮而得24毫克的醇。將其溶於5毫升的丙酮中，及在攪拌作用下，添加10%鹽酸（0.2毫升）。1小時之後，將反應混合物倒入含有乙酸乙酯（30毫升）與10%氫氧化鈉的一萃取漏斗中。在萃取作用及後續以水清洗之後，以硫酸鎂乾燥有機層，及加以濃縮。藉由閃蒸層析法純化，而得10毫克（三個步驟的產率為38%）之純的EM－6798。1 H NMR（丙酮d6 ）δ：0.82(t,3H,J ＝7.4 Hz),1.26(s,1H),3.68(t,1H,J ＝7.1 Hz),3.76(t,1H,J ＝8.4 Hz),4.13－4.20(m,1H),4.55－4.60(m,1H),5.65(s,1H),6.82(d,1HJ ＝7.4 Hz),6.86(d,1H,J ＝7.4 Hz),7.03(s,1H),7.21(t,1H,J＝7.4 Hz)。
第XVIII例 二胺基二氫睪固酮衍生物之合成作用
第53流程圖說明該合成作用。
條件：a)位於四氫呋喃中的二甲基胺、90%；b)乙基丙基胺、乙醇、乙酸、氰基硼氫化鈉、40%；c)三溴化硼、二氯甲烷、29%；d)苯酚、第57化合物、碳酸銫、DMF、60%；e)1)硼氫化鈉、甲醇，2)丙酮、10%鹽酸、72%。
酮基－胺161
在2－溴－3’－甲氧基乙醯苯（2.00克，8.73毫莫耳）於四氫呋喃（40.0毫升）中的一溶液中，添加二甲基胺於四氫呋喃（40.0毫升，78.6毫莫耳）中的2M溶液。該混合物於室溫中攪拌20分鐘。添加飽和的碳酸氫鈉溶液，及以乙酸乙酯（3×50毫升）萃取產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物（1.52克，產率為90%）。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ：7.56(d, 1H, J＝7 Hz), 7.51(s, 1H), 7.36(t, 1H, J＝7 Hz), 7.13(d, 1H, J＝7 Hz), 3.85(s,3H), 3.81, (s, 2H), 2.43(s, 6H)。
二胺162
在乙基丙基胺（0.800毫升，6.83毫莫耳）於乙醇（2.0毫升）中的一溶液中，添加乙酸（0.456毫升，7.08毫莫耳）。所產生的溶液於65℃攪拌15分鐘，添加位於乙醇（1.0毫升）中的酮161（440毫克，2.28毫莫耳），接著添加氰基硼氫化鈉（429毫克，6.83毫莫耳）。反應混合物在迴流狀態下攪拌過夜。添加10%氫氧化鈉水溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。在矽膠上藉由管柱層析法純化該粗製產物，而得純的第162產物（240.0毫克，產率為40%）。1 H NMR（400 MHz， 丙酮－d6 ）δ：7.20(t, 1H, J＝7 Hz), 7.08(s, 1H), 6.97(d, 1H, J＝7 Hz), 6.77(d, 1H, J＝7 Hz), 3.89(dd, 1H, J＝6 Hz), 3.78(s, 1H), 2.39(t, 1H, J＝11 Hz), 2.10, (s, 6H), 2.052.10(m, 2H), 1.4－1.6(m, 2H), 1.18－1.35, (m, 2H), 0.88(m, 3H), 0.81(m, 3H)。
酚二胺163
在0℃，在二胺（85.1毫克，0.321毫莫耳）於二氯甲烷（10.0毫升）中的一溶液中，添加1M的三溴化硼（0.946毫升，0.946毫莫耳）溶液。所產生的溶液於0℃攪拌20分鐘。添加飽和的碳酸氫鈉溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。在矽膠上藉由使用二氯甲烷中的5%至10%甲醇的一梯度洗提之管柱層析，純化該粗製產物，而得純的第163產物（23.0毫克，產率為29%）。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ：7.13(t, 1H, J＝8 Hz), 6.83(d, 1H, J＝8 Hz), 6.81(s, 1H), 6.69(d, 1H, J＝8Hz), 3.78－3.80(m, 1H), 3.32(t, 1H, J＝11 Hz), 2.28(s, 8H), 1.43－1.53(m, 2H), 1.21－1.40(m, 2H), 0.88(t, 3H, J＝7 Hz), 081(t, 3H, J＝7 Hz)。
第164化合物
在苯酚163（22.0毫克，0.0879毫莫耳）於二甲基甲醯胺（1.0毫升）中的一溶液中，添加碳酸銫（86.0毫克，0.264毫莫耳）。所產生的溶液於60℃攪拌10分鐘，及添加溴化類固醇（86.0毫克，0.131毫莫耳）。該反應於60℃攪拌3小時。添加10%氫氧化鈉水溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。在矽膠上藉由使用二氯甲烷中的1%至5%甲醇的一梯度洗提之管柱層析，純化該粗製產物，而得純的第164產物（31.0毫克，產率為60%）。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ：7.21(t, 1H, J＝7Hz), 6.93(s, 1H), 6.92(d, 1H, J＝7 Hz), 6.71(d, 1H, J＝7 Hz), 3.97－4.10(m, 1H), 3.92(s, 4H), 3.90－3.95(m, 1H), 2.28(s, 6H), 0.88(s, 3H), 0.87(t, 3H, J＝7 Hz), 0.82(t, 3H, J＝7 Hz)。
EM－7118
在0℃，在酮164（45.0毫克，0.00756毫莫耳）於甲醇（2毫升）中的一溶液中，添加硼氫化鈉（86.0毫克，0.227毫莫耳）。讓反應回溫至室溫，及攪拌30分鐘。蒸發除去溶劑，將殘餘物溶於丙酮（2毫升）及10%鹽酸水溶液（2毫升）中。該溶液於室溫中攪拌3小時。添加10%氫氧化鈉水溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。在矽膠上藉由使用二氯甲烷中的5%至10%甲醇的一梯度洗提之管柱層析，純化該粗製產物，而得純的產物EM－7118（30.0毫克，產率為72%）。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ：7.21(t, 1H, J＝7 Hz)，7.00(s, 1H), 6.91(d, 1H, J＝7 Hz), 6.80(d, 1H, J＝7 Hz), 4.39－4.50(m, 1H), 4.07－4.20(m, 1H), 3.85－3.90(m, 1H), 3.65(t, 1H, J＝7 Hz), 2.28(s, 6H), 1.16(s, 3H), 0.81－0.88(m, 6H)。
第XIX例 胺基甲氧基二氫睪固酮衍生物之合成作用
第54流程圖說明該合成作用。
條件：a)正－丁基鋰、四氫呋喃、－78℃、60%；b)LAH、四氫呋喃、75%；c)MsCl、三乙基胺、二氯甲烷、99%；d)環己基胺、DMF、42%；f)第122化合物、碳酸銫、DMF、60%；g)1)硼氫化鈉、甲醇，2)丙酮、10%鹽酸、86%。
酮165
在－78℃，在3－溴異丙基苯（1.33克，6.20毫莫耳）於四氫呋喃（12.0毫升）中的一溶液中，添加正丁基鋰於己烷中的2.5M溶液（2.72毫升，6.82毫莫耳）。所產生的混合物於－78℃攪拌15分鐘，然後添加位於四氫呋喃（2.0毫升）中的溫瑞柏(Weinreb)醯胺（908毫克，6.82毫莫耳）。讓反應回溫至室溫，及攪拌1小時。添加飽和的氯化銨溶液，以乙酸乙酯（3×20毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析，純化該粗製產物，而得純的第165產物（761.0毫克，產率為60%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮）δ：7.53(d, 1H, J＝8 Hz), 7.47(s, 1H), 7.42(t, 1H, J＝7 Hz), 7.20(d, 1H, J＝8 Hz), 4.74(s, 2H), 4.72－4.77(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.32(d, 6H, J＝6 Hz)。
醇166
在0℃，在酮165（761毫克，3.65毫莫耳）於四氫呋喃（12.0毫升）中的一溶液中，添加氫化鋁鋰於四氫呋喃中的1M溶液（5.50毫升，15.5毫莫耳）。該反應於0℃攪拌30分鐘，然後添加羅謝爾(Rochele)鹽的一溶液。以乙酸乙酯（3×20毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析（50%乙酸乙酯/己烷），純化該粗製產物，而得純的第166產物（670毫克，產率為75%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮）δ：7.21(t, 1H, J＝8 Hz), 6.98(s, 1H), 6.81(d, 1H, J＝8 Hz), 6.78(d, 1H, J＝8 Hz), 4.78－4.82(m, 1H), 4.59－4.67(m, 1H), 4.26(d, 1H, J＝4 Hz), 3.36－3.50(m, 2H), 3.33(s, 3H), 1.30(d, 6H, J＝6 Hz)。
甲磺酸鹽167
在0℃，在醇166（670毫克，3.20毫莫耳）於二氯甲烷（3.0毫升）中的一溶液中，添加三乙基胺（0.9毫升，6.40毫莫耳）與甲磺醯氯（0.32毫升，4.16毫莫耳）。該反應於0℃攪拌3小時。添加水，及以乙酸乙酯（3×20毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的第167產物（957毫克，產率為99%）。1 H NMR（400 MHz，丙酮）δ：7.32(t,1H,J＝8HZ),6.98(s,1H),6.97(d,1H,J＝8 Hz),6.92(d,1H,J＝8Hz),5.60－5.65(m,1H),4.60－4.69(m,1H),3.58－3.83(m,2H),3.41(s,3H),3.00(s,3H),1.31(d,6H,J＝6 Hz)。
胺168
在甲磺酸鹽167（100毫克，0.350毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2.0毫升）中的一溶液中，添加環己基胺（0.120毫升，1.05毫莫耳）。所產生的混合物於40℃攪拌過夜。添加10%氫氧化鈉水溶液。及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析，純化該粗製產物，而得純的第168化合物（40.0毫克，產率為42%）。1 H NMR(400 MHz，MeOD)δ：7.20(t,1H,J＝8 Hz),7.00(s,1H),6.95(d,1H,J＝8 Hz),6.78(d,1H,J＝8 Hz),4.58－4.63(m,1H),4.06(dd,1H,J＝5 Hz),3.31(s,3H)3.20－3.37(m,2H),3.31(s,1H),2.21－2.27(m,1H),1.60－1.45(m,4H),1.30(d,7H,J＝6 Hz),1.05(m,5H)。
苯酚169
在0℃，在胺168（40.0毫克，0.137毫莫耳）於二氯甲烷（2.0毫升）中的一溶液中，添加三氯化硼於二氯甲烷中的1M溶液（0.288毫升，0.289毫莫耳）。該反應於0℃攪拌45分鐘。添加飽和的碳酸氫鈉溶液。及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析（70%乙酸乙酯/己烷），純化該粗製產物，而得純的第169化合物（20.0毫克，產率為59%）。1 H NMR(400 MHz，MeOD)δ：7.12(t,1H,J＝8 Hz),6.87(s,1H),6.86(d,1H,J＝8 Hz),6.66(d,1H,J＝8 Hz),4.01(dd,1H,J＝5 Hz),3.40(m,2H),3.29(s,3H),2.20－2.26(m,1H)1.60－1.45(m,4H),1.20－0.95(m,5H)。
第170化合物
在0℃，在苯酚169（20.0毫克，0.0778毫莫耳）於二甲基甲醯胺（1.0毫升）中的一溶液中，添加碳酸銫（39.0毫克，0.121毫莫耳）。所產生的混合物於60℃攪拌10分鐘，及添加溴化類固醇（22.0毫克，0.0517毫莫耳）。該反應於60℃攪拌3小時。添加10%氫氧化鈉水溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析（50%乙酸乙酯/己烷），純化該粗製產物，而得純的第170產物（19.0毫克，產率為60%）。
EM－6972
在0℃，在酮170（24.0毫克，0.04毫莫耳）於甲醇（2毫升）中的一溶液中，添加硼氫化鈉（4.5毫克，0.120毫莫耳）。讓反應回溫至室溫，及攪拌30分鐘。蒸發除去溶劑，將殘餘物溶於丙酮（2毫升）與10%鹽酸水溶液（2毫升）中。該溶液於室溫中攪拌3小時。添加10%氫氧化鈉水溶液，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取該產物。將有機層混合，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，而得粗製的產物。藉由矽膠上的管柱層析（100%乙酸乙酯），純化該粗製產物，而得純的產物EM－6972（19.0毫克，產率為86%）。1 H NMR（400MHz，丙酮）δ：7.21(t,1H,J＝8Hz),7.07(s,1H),6.91(d,1H,J＝8Hz),6.81(d,1H,J＝8Hz),4.43－4.62(m,1H),4.00－4.10(m,2H),3.71(t,1H,J＝7Hz),3.31(s,3H),1.09(s,3H)。
第XX例 嗎啉二氫睪固酮衍生物之合成作用
第55流程圖說明該合成作用。
苯甲醛171
在一個200毫升的圓底燒瓶中，添加位於40毫升乙腈中之4克（32.8毫莫耳）的3－羥基苯甲醛、4.3毫升（36毫莫耳）的溴化及12.8克（39.3毫莫耳）的碳酸銫。該反應混合物於室溫中攪拌4小時，然後在減壓下蒸發除去溶劑，將殘餘物溶於50毫升的乙酸乙酯中，及依序以20毫升的飽和的碳酸氫鈉水溶液、20毫升的1N氫氧化鈉水溶液及20毫升的鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾與濃縮，而以量化產率製得第171化合物，其純度足以用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ：5.13(s, 2H), 7.34－7.50(m, 9H), 9.96(s, 1H)。
胺172
在一個圓底燒瓶中，以三氯甲烷（60毫升）稀釋醛171（3克，22.0毫莫耳）。添加2－胺基丁－1－醇（2.08毫升，22毫莫耳），該混合物於室溫中攪拌1小時。然後在0℃緩慢地添加三甲基甲矽烷基氰化物（5.5毫升，44.1毫莫耳），該混合物於室溫中再攪拌2小時。然後以40毫升的10%鹽酸將該該反應驟冷，攪拌1小時，及以碳酸氫鈉中和。以乙酸乙酯（3×30毫升）萃取水層，以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾與濃縮。以位於己烷中的20至40%丙酮洗提的閃蒸層析，純化殘餘物，而得3.65克（產率53%）的第172化合物。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：0.88－1.00(2t, 3H), 1.50－1.72(2m, 2H), 2.90－2.94與3.20－3.24(2m, 1H), 3.34－3.71(m, 2H), 5.03與5.10(2s, 1H), 5.14與5.15(2s, 2H), 7.04－7.53(m, 9H)。
甲基酯173
在鹽酸之一飽和的甲醇性溶液（30毫升）中，置入第172化合物（1.4克），及於室溫中攪拌3小時。在減壓下蒸發除去溶劑，殘餘物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。以二氯甲烷（3×20毫升）萃取水層，混合後的有機層以硫酸鎂乾燥，加以過濾與濃縮。以己烷中的20至40%丙酮之一梯度洗提之閃蒸層析，純化殘餘物，而得860毫克（產率56%）的第173化合物。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：0.87與0.89(2t, 3H),1.41－1.44(m, 2H), 2.40－2.46 (m, 1H), 3.39－3.69 (m, 2H), 3.68 (s,3H), 4.57與.61 (2s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.95－7.46 (m, 9H)。
二醇174
以10毫升的四氫呋喃稀釋第173化合物（860毫克，2.50毫莫耳），及使溫度成為0℃。添加LAH（5毫升，5毫莫耳，位於四氫呋喃中的1M溶液），及該反應混合物於室溫中攪拌2小時。以15毫升的20%酒石酸鉀鈉水溶液，將反應驟冷，及於室溫中攪拌45分鐘。在減壓下蒸發除去溶劑，殘餘物以乙酸乙酯（3×10毫升）萃取。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾與濃縮。粗製的二醇174（844毫克）未經進一步純化，即用於下一步驟。
嗎啉175
將二醇174（400毫克）置於4毫升的甲磺酸中，及於140℃加熱18小時。將反應混合物冷卻，以15毫升的水稀釋，以碳酸氫鈉中和，及以乙酸乙酯（3×15毫升）萃取。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾與濃縮。以己烷中的30至50%丙酮之一梯度洗提之閃蒸層析，純化殘餘物，而得31毫克（產率12%）的第175化合物。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：0.96(t, 3H,J ＝7.5Hz), 1.59－1.77(m, 2H), 2.77－2.80(m, 1H), 3.60－3.68(m, 2H), 3.78－3.85(m, 2H), 4.02(dd, 1H,J ＝8Hz), 6.71(d, 1H,J ＝8Hz), 6.90－6.92(m, 2H), 7.17(t, 1H,J ＝8Hz)。
類固醇176
依據前述的已知程序，將嗎啉（1毫克，0.141毫莫耳）與溴化類固醇（60毫克，0.141毫莫耳）偶合，而得48毫克（產率62%）的類固醇176。
EM－7111
依據已知程序，進行類固醇176（22毫克）的還原與去保護作用，及藉由以己烷中的40至50%丙酮洗提之閃蒸層析加以純化，而得15毫克（產率76%）的EM－7111。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ：0.97(t, 3H,J ＝8Hz), 1.08(s, 3H), 2.39(t, 1H,J ＝17Hz), 2.48(td, 1H,J ＝17Hz), 2.78－2.82(m, 1H), 3.62－3.88(m, 4H), 4.07－4.18(m, 2H), 4.42－4.49(m, 1H), 6.88(d, 1H,J ＝8Hz), 7.00(d, 1H,J ＝8Hz), 7.09(s, 1H), 7.26(t, 1H,J ＝8Hz)。
藥學組成物實例
如下藉由例示與非限制的方式，列出使用供全身用的較佳活性化合物EM－6549及供局部施用的EM－6445之數種藥學組成物。本發明的其他化合物及其組合物，可用於取代EM－6549或EM－6445（或附加添加）。如在此所論述者，活性成份的濃度可能具有廣範圍的變異。可納入之其他成份的量與類型，係技藝中所熟知的。
第A例
第B例
第C例
第D例
第E例
其他的抗雄性激素可取代上述配方中的EM－6549或EM－6445。就組合療法而言，5α－還原酶抑制劑、17β－羥基類固醇去氫酶第5型抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶抑制劑能以重量%添加（其他組成成份按比例減少）。
第F例
第G例
第H例
第I例
第J例
第K例
第L例
第M例
第N例
第O例
第P例
第O例
第R例
第S例
第T例
本發明已就較佳實施例與實例加以說明，但非因此而受限。嫻熟技藝者可即刻認知本發明之廣泛應用性與範疇，其僅受限於本申請案或主張優先權（直接或間接）的任一專利申請案所提出之申請專利範圍。
第1圖（A：側視圖，B：俯視圖）顯示在EM－5744分子周圍的電子密度。以1.75埃解析數據計算之2Fo－Fc圖，係示於1σ平面。
第2圖顯示代表hAR(LBD)－EM－5744複合結構中的配位基結合凹處之靜電表面。該表面係依據靜電位著色：藍色為正，白色為中性，及紅色為負。

Claims (45)

  1. 一種具有下列分子式的化合物， 其中n為1；其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自於由一碳原子與一氮原子所構成之群組中；其中B係苯基或吡啶基；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R16 係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中R10 係不存在或選自於由氫與甲基所構成之群組中；其中R17α 係氫、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基或C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；或R17α 及R17β 一起為酮基-氧；其中R17β 係選自於由下列所構成之群組中：氫、羥 基、OR’(其中R’為C1 -C20 直鏈或支鏈烷基、C2 -C20 直鏈或支鏈烯基、C2 -C20 直鏈或支鏈炔基或C2 -C20 醯基)；或R17 α及R17β 一起為酮基-氧；其中X係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、酮基-氧、羥基及NOH；其中Y為-CH2 CH2 O-；其中Z1 為一個烴，其附加地具有與B相隔1至4個居間原子之至少一個亞碸基或氮原子，及該氮原子為一胺、一醯胺、一種N-氧化物或一種四級銨鹽，Z1 選擇性地具有其他的氧、硫或氮原子；其中Z2 係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；或其鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中B係選自於由伸苯基與單取代的吡啶基所構成之群組中，及其中Z1 係位於相對於Y基為間位的位置，及Z1 的氮原子係與伸苯基或單取代的吡啶環之間以一個居間原子相隔。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1 係選自下列部份之清單：
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7 係選自於由甲基、乙基與2-丙烯基所構成之群組中。
  5. 如申請專利範圍第1項之具有下列分子式的化合物， 其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自於由碳與氮所構成之群組中；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R16 係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中R10 係不存在或選自於由氫與甲基所構成之群組中；其中R17α 係氫或C1 -C5 直鏈或支鏈烷基；其中R17β 係選自於由下列所構成之群組中：氫、羥基、OR’(其中R’為C1 -C20 直鏈或支鏈烷基、C2 -C20 直鏈或支鏈烯基、C2 -C20 直鏈或支鏈炔基、C2 -C20 醯基)；其中X係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、酮基-氧、羥基及NOH；其中Z2 係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、C1 -C10 直鏈或支鏈烷基、C2 -C10 直鏈或支鏈烯基、C2 -C10 直鏈或支鏈炔基、C3 -C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他部份形成一環之C3 -C7 部份、芳基及苄基；或Ra與Rh以及氮原子一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或 氰基取代；或Rb與Rc一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子；或其鹽類。
  6. 如申請專利範圍第5項之具有下列分子式的化合物， 其中虛線代表選擇性π鍵；其中R2 、R7 與R16 係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中R17α 係氫或C1 -C5 直鏈或支鏈烷基；其中R17β 係選自於由下列所構成之群組中：氫、羥基、OR’(其中R’為C1 -C20 直鏈或支鏈烷基、C2 -C20 直鏈或支鏈烯基、C2 -C20 直鏈或支鏈炔基、C2 -C20 醯基)；其中X係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、酮基-氧、羥基及NOH；其中Z2 係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基； 其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、C1 -C10 直鏈或支鏈烷基、C2 -C10 直鏈或支鏈烯基、C2 -C10 直鏈或支鏈炔基、C3 -C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他部份形成一環之C3 -C7 部份、芳基及苄基；或Ra與Rb以及氮原子一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；或Rb與Rc一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子；或其鹽類。
  7. 如申請專利範圍第1項之具有一選自於由下列所構成之群組中的分子結構的化合物，、及；或其鹽類。
  8. 如申請專利範圍第1項之具有一選自於由下列所構成之群組中的分子結構的化合物， 與；或其鹽類。
  9. 一種藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑，及一治療有效量之至少一如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類。
  10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中B係選自於由伸苯基與單取代的吡啶基所構成之群組中，以及Z1 係位在相對於Y基為間位的位置，及Z1 的氮原子係與伸苯基或單取代的吡啶環之間以一個居間的原子相隔。
  11. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中Z1 係選自下列部份之清單：
  12. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中R7 係選自於由甲基、乙基與2-丙烯基所構成之群組中。
  13. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該化合物係具有下列分子式 其中虛線代表選擇性π鍵；其中A係選自於由碳與氮所構成之群組中；其中R2 、R4 、R6 、R7 與R16 係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中R10 係不存在或選自於由氫與甲基所構成之群組中； 其中R17α 係氫或C1 -C5 直鏈或支鏈烷基；其中R17β 係選自於由下列所構成之群組中：氫、羥基、OR’(其中R’為C1 -C20 直鏈或支鏈烷基、C2 -C20 直鏈或支鏈烯基、C2 -C20 直鏈或支鏈炔基、C2 -C20 醯基)；其中X係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、酮基-氧、羥基及NOH；其中Z2 係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、C1 -C10 直鏈或支鏈烷基、C2 -C10 直鏈或支鏈烯基、C2 -C10 直鏈或支鏈炔基、C3 -C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他部份形成一環之C3 -C7 部份、芳基及苄基；或Ra與Rb以及氮原子一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；或Rb與Rc一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子；或其鹽類。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該化合物具有下列分子式 其中虛線代表選擇性π鍵；其中R2 、R7 與R16 係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中R17α 係氫或C1 -C5 直鏈或支鏈烷基；其中R17β 係選自於由下列所構成之群組中：氫、羥基、OR’(其中R’為C1 -C20 直鏈或支鏈烷基、C2 -C20 直鏈或支鏈烯基、C2 -C20 直鏈或支鏈炔基、醯基)；其中X係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、酮基-氧、羥基及NOH；其中Z2 係選自於由下列所構成之群組中：氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1 -C5 直鏈或支鏈烷基、C2 -C5 直鏈或支鏈烯基及C2 -C5 直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb與Rc係獨立地選自於由下列所構成之群組中：氫、C1 -C10 直鏈或支鏈烷基、C2 -C10 直鏈或支鏈烯基、C2 -C10 直鏈或支鏈炔基、C3 -C7 飽和或不飽和的環狀烴部份、與該分子的其他部份形成一環之C3 -C7 部 份、芳基及苄基；或Ra與Rb以及氮原子一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；或Rb與Rc一起形成一環，該環係選擇性地被氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氰基取代；其中Ra、Rb與Rc可選擇性地具有氧、硫或氮原子；或其鹽類。
  15. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑及一治療有效量之具有選自於由下列所構成之群組中的一分子式之至少一化合物、及；或其鹽類。
  16. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或載劑及一治療有效量之具有選自於由下列所構成之群組中的一分子式之至少一化合物與；或其鹽類。
  17. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該稀釋劑或 載劑係適於局部施用。
  18. 如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其中該稀釋劑或載劑係適於口服投藥。
  19. 一種如申請專利範圍第1至6項、第8至14項、第16項及第18項中任一項的化合物或藥學組成物用於製造一藥物的用途，該藥物係用於治療前列腺癌。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該藥物係與至少一選自於由下列所構成之群組中的抑制劑一併投予：第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑、前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑及雄性激素合成酵素的抑制劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑一併投予。
  22. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  23. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  24. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  25. 如申請專利範圍第21或22項之用途，其中該藥物係隨睪 丸切除術投予，或該藥物係與一LHRH促效劑或拮抗劑或第3型17β-羥基類固醇去氫酶(17β-HSD)的抑制劑一併投予。
  26. 一種如申請專利範圍第1至6項、第8至14項、第16項及第18項中任一項的化合物或藥學組成物用於製造一藥物的用途，該藥物係用於治療良性前列腺增生過度。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該藥物係與至少一選自於由下列所構成之群組中的抑制劑一併投予：第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑一併投予。
  29. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  30. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  31. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  32. 一種如申請專利範圍第1至6項、第8至14項、第16項及第18項中任一項的化合物或藥學組成物用於製造一藥 物的用途，該藥物係用於治療多囊性卵巢徵候群。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該藥物係與至少一選自於由下列所構成之群組中的抑制劑一併投予：第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑。
  34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑一併投予。
  35. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  36. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  37. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  38. 一種如申請專利範圍第1至7項、第9至15項及第17項中任一項的化合物或藥學組成物用於製造一藥物的用途，該藥物係用於治療痤瘡、皮脂溢、多毛症或雄性禿頭症。
  39. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該藥物係與至少一選自於由下列所構成之群組中的抑制劑一併投予：第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制 劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑。
  40. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑一併投予。
  41. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該藥物係與5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  42. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  43. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該藥物係與第5型17β-羥基類固醇去氫酶的抑制劑、5α-還原酶的抑制劑及前列腺短鏈去氫酶還原酶1的抑制劑一併投予。
  44. 一種具有一選自於由下列所構成之群組中的分子結構的化合物， 及；或其鹽類。
  45. 一種藥學組成物，其包括一種藥學上可接受的稀釋劑或 載劑，及一治療有效量之至少一如申請專利範圍第44項之化合物或其鹽類。
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