JPH09511506A - ステロイドホルモン及びその拮抗薬の永久的イオン性誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関するものであり、薬物はステロイドの作動薬、拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬または部分的な作動薬であり、またそのような化合物を抗炎症剤及び抗腫瘍剤として使用することに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイドホルモン及びその拮抗薬の永久的イオン性誘導体 発明の分野 本発明はステロイドホルモンあるいはそれらの拮抗薬を必要とする治療法にお ける使用に適した薬剤組成物に関するものであり、またそのような方法に使用さ れる新規な永久的にイオン性の化合物に関するものである。 発明の背景 一般に治療上の処置に使用されるある種のステロイドホルモンは、中枢神経系 （ＣＮＳ）に侵入することを有効に排除される。末梢組織及び器官において活性 を示し、ＣＮＳ活性を欠くようなホルモンの誘導体を合成することは有効なこと である。ＣＮＳに侵入するには、化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するため に十分脂溶性であることが必要である。従ってＢＢＢを通過する侵入の回避は、 イオン性の薬物誘導体、特に結合された大きな荷電部分を有する誘導体を合成す ることによって達成される。しかしながら、ステロイドホルモンがその作用を示 す受容体は細胞内に存在する。従って、ＢＢＢを通過することが不可能な誘導体 が、実際に適切な受容体に到達するために細胞膜を透過可能であるかは明かでは ない。言い換えれば、細胞膜もまた荷電された分子の通過を妨げるような脂溶性 バリアーから構成されている。 ＣＮＳから有効に排除されるステロイド受容体結合薬のカテゴリーの例として は、神経細胞の損失を生ずることが示されるコルチコステロイド類、子宮内膜の 過形成を阻止するためにエストロゲン代償療法の付加剤として使用されるプロゲ スチン類及び腫瘍の成長を阻止あるいは遅らせるために広く使用される抗エスト ロゲン剤が含まれる。 更年期あるいは閉経期の女性におけるホルモン代償療法のエストロゲン付加剤 としてのプロゲスチン類の使用は、エストロゲンの効果に対するそれらの競合（ opposition）が予測される。エストロゲンが脳、骨、及び心臓血管系において強 い所望の作用を有する一方、競合されないエストロゲンは特に子宮の内膜層にお いては好ましいものではない。プロゲスチン類は子宮内膜の好ましくない過形成 を阻止する。しかしながらＣＮＳにおいて、それらは抗エストロゲン活性によっ て欝病及び顔面紅潮を引き起こす。末梢活性を抑制されたプロゲスチン類の使用 は有効である。 コルチコステロイド類は炎症反応の抑制において特に有効である。それらの臨 床での使用は、好ましくない副作用、特に長期投与時における副作用によって厳 しく制限されている（サポルスキー（Sapolsky）ら、ジェイ．ニューロサイ．（ J．Neurosci.）、１９８５年、５刊、１２２２−１２２７頁；ランドフィールド （Landfield）、プロ．ブレイン レス．（Prog．Brain Res.）、１９８７年、７ ２刊、２７９−３００頁）。これら化合物がＣＮＳにおける有害な活性を示すこ とが不可能であれば、これらの有害な副作用の多くが回避される。 乳癌に対する薬剤療法は、現在のところ細胞毒剤及びホルモン剤から構成され ている。多くの女性において乳癌細胞がステロイドホルモンエストロゲンの受容 体を有することからホルモン療法が発達している。これらエストロゲン受容体陽 性癌細胞の成長は、エストロゲンによって刺激される。抗エストロゲン療法はエ ストロゲンの合成を低減あるいは停止するために、または癌細胞におけるエスト ロゲンの作用を阻止するために試みられている。 これらのホルモン剤のうちでは、タモキシフェン（アメリカ合衆国特許第４， ５３６，５１６号）が優れている。エストロゲン受容体陽性腫瘍を有する患者の 乳癌を治療するための抗エストロゲン剤として当初デザインされたものであるが 、この薬物はまたエストロゲン受容体陰性腫瘍を有する女性の乳癌の成長をも遅 らせることが明らかにされている。従ってタモキシフェンは大部分の患者に有効 で ある。抗エストロゲン剤タモキシフェンは乳癌患者の再発を遅らせること及び進 行性かつ転移性の乳癌の待期療法において特に有効である。前立腺新生物を含む その他の種類の癌の治療においても有効である（リザーランド，エス．（Lither land S.）ら、キャンサー トリートメント レビューズ（Cancer Treatment Revi ews）、１９８８年、１５刊、１８３頁；ジョーダン、シー．(Jordan，C.）、ビ ーアール．ジェー．ファーマコル．(Br．J．Pharmacol.）、１９９３年、１１０ 刊、５０７頁）。 タモキシフェンを含む抗エストロゲン剤は、癌細胞組織の受容体部位において エストロゲンと競合する。抗エストロゲン剤によって受容体部位が占有されると エストロゲンによって発生する更なる転写作用を引き出すことに失敗し、活性が 抑制される。一般に、エストロゲンは標的細胞のサイトゾル受容体に結合し、細 胞核中に移動し、次いでＤＮＡ転写に影響を与えることによって作用すると考え られている。 タモキシフェン及び他の抗エストロケン剤はまた、直接的ではない機構によっ て細胞、腫瘍及び器官の応答に影響を与える。抗エストロゲン剤はＣＮＳに侵入 し、下垂体前葉及び視床下部におけるエストロゲン受容体を遮断することによっ て、ホルモンバランス（視床下部下垂体軸）における通常のフィードバックルー プを中断する。変更された循環系ホルモンレベルから引き起こされる生理学的活 性はしばしば好ましいものではなく、抗エストロゲン剤投与の周知の種々の副作 用が発生する。ＣＮＳによって介在される顔面紅潮は、タモキシフェンの最も一 般的な副作用である（ジョーダン、シー、同誌）。 タモキシフェン及び他の非ステロイド抗エストロゲン剤の作用は、作動薬と拮 抗薬の両方の性質の混在によって更に複雑化されている。タモキシフェンは部分 的に作動薬（エストロゲン）の活性を有し、作動薬対拮抗薬（抗エストロゲン） 活性の程度は、標的細胞の関数である（ファール，ビー．（Furr，B.）ら、ファ ーマコロジー及びセラピューティクス（Pharmacology & Therapeutics）、１９ ８４年、２４刊、１２７頁）。タモキシフェンは乳房及び脳においては拮抗薬と し て主に作用することが示されており、一方その作動薬活性は骨及び心臓血管系に おいてより顕著である。 純粋な抗エストロゲン化合物はより効果的な抗腫瘍剤であると仮定されている が、作動エストロゲン活性が骨粗しょう症、心臓血管疾患及び顔面紅潮（ジョー ダン、シー．ビーアール．ジェー．ファーマコル．、１９９３年、１１０刊、５ ０７頁）及び可能性のある加齢による認識衰微及び認識低下（シェルウィン，ビ ー．（Sherwin，B.）、サイコニューロエンドクリノロジー（psychoneuroendocr inology）、１９８８年、１３刊、３４５頁）のような閉経後の症状を阻止する ことが明らかにされているので、これらの抗腫瘍剤の部分的なエストロゲン活性 を保持することは有効であるという別の考えも主張されている。特に、抗エスト ロゲン療法は、乳癌の発生する高い危険性を有する健康な女性に対しても予防的 に投与されうることが予見され、この考えを立証するために大規模な臨床試験が 現在実施されている。この母集団においてエストロゲン遮断（あるいは拮抗）の 有害な作用を最小限にすることが非常に望ましいことである。 抗エストロゲン化合物として選択性の増大（例えばアメリカ合衆国特許第４， ９７３，７５５号、ヨーロッパ特許第０，１６８，１７５号）、あるいはエスト ロゲン受容体とのより強い親和性（国際特許出願公開第９２／０６０６８号）に よる改善された治療可能性を有すると推測される新規なタモキシフェン類似体の 開発においてはかなりの努力がなされてきた。 種々の場合において、タモキシフェン誘導体の生体外及び生体内活性の間に矛 盾が見られた。例えば、フォスター（Foster）ら（アンチキャンサー ドラッグ デザイン（Anticancer drug design）、１９８６年、１刊、２４５頁）は、培養 中のＭＣＦ−７乳癌細胞系の成長における種々のタモキシフェンヒドロキシ誘導 体の作用について述べている。生体外において強い活性を示すヒドロキシタモキ シフェン誘導体は、生体内であるラットにおけるＤＭＢＡ（7,12-dimethyl benz anthracene）誘導エストロゲン受容体陽性腫瘍に対してタモキシフェンより弱 い活性しか示さず、マウスにおけるホルモン依存乳房腫瘍に対しては僅かに強い 活 性を示すのみであることが明らかにされた。しかしながら、４−ヒドロキシ−タ モキシフェン自身を生体内に投与した場合、その極性によって細胞膜を透過する 能力が低減され、それにより細胞質に存在するエストロゲン受容体への接近が低 減される。実際に生体内試験の結果は、４−ヒドロキシタモキシフェンはタモキ シフェンより弱い活性であることを示している（フォスターら、ジェー．メド． ケム．（J．Med．Chem.）、１９８５年、２８刊、１４９１頁）。 ジャーマン（Jarman）ら（アンチキャンサー ドラッグデザイン、１９８６年 、１刊、２５９−２６８頁）は、タモキシフェン並びにタモキシフェンメチオダ イド、タモキシフェンエチルブロマイド及びタモキシフェンＮ−オキサイドの調 製及び試験について記載している。生体外における試験の場合、これらの誘導体 は培養中の乳房腫瘍細胞系の過形成を停止しないことが報告されている。提示さ れた解釈では、４級化された類似体は細胞に侵入ずることができないと述べてい る（ジャーマン エム．（Jarman M.）ら、同誌；カナブラナ，ビー．（Canabran a, B.）、ヒダルゴ，エー．（Hidalgo，A.），ファーマコロジー（Pharmacology ），１９９２年、３２９頁）。従って、これらの化合物は生体内における治療上 の価値はないものと予測される。 発明の概要 本発明は、必要に応じて末梢器官及び組織にステロイド作動薬及び／あるいは 拮抗薬として作用する一方、中枢神経系における活性を実質的には欠くような化 合物を提供することにある。従来技術の示唆に反して、ここにおいては、イオン 性を有する化合物が標的細胞における好ましい治療作用を達成し、細胞内におい てさえもそれらの効果が現れることが示されている。 本発明によると、生体外における活性を欠くことから生体内においては価値が ないと予測された抗エストロゲン剤タモキシフェンのイオン性誘導体が予測に反 して、実際には生体内において親化合物よりも強い活性を示すことが開示されて いる。 視床下部及び下垂体領域における性腺刺激作用に対する通常のフィードバック ループの中断は別として、脳におけるタモキシフェン及び他の抗エストロゲン剤 の強い活性を考慮すると、ＣＮＳ及び脳に侵入しない抗エストロゲン剤を使用す ることが望ましい。そのような末梢に作用する抗エストロゲン剤は、一般的には 臨床での使用、特に閉経後の女性への使用の際に副作用の低減が見られる。 親水性化合物及び特にイオン電荷（カチオン性あるいはアニオン性）を有する 化合物は、親油性のバリアー（血液脳関門あるいは“ＢＢＢ”）が存在するＣＮ Ｓ及び脳へは通常非常に分布されにくい。薬物に永久的な電荷を与える１つの方 法は、４級アンモニウム塩（４つの炭素原子が結合した窒素）を結合させること である。アミノ基を有するタモキシフェン及び他の抗エストロゲン剤は４級化さ れ（４級アンモニウム基に置換されて）、それにより本質的に親油性であり、か つイオンの透過、特に大きなイオンの透過に抵抗する生理学的な膜への透過を効 果的に低減すべき親化合物が永久的な正の電荷を有する結果となる。 薬物が適切なアミノ基を含まない場合、イオン化が可能なアミンあるいは他の イオン種（species）を与えるために架橋基が使用される。例えば１７−ヒドロ キシプロゲステロンあるいはメドロキシプレゲステロン（medroxypregesterone ）のような水酸基を有するプロゲスチン類の場合、架橋基が永久的なイオン部分 を与えるようなエステル、リン酸塩あるいは他の適切な種の形にて結合される。 コルチコステロイド類の場合、２１−ヒドロキシ基が同様に、イオン性部分を提 供するため架橋基を攻撃するために使用される。従って架橋基を含む方法を使用 することによって、ステロイドホルモン作動薬は、本発明の主旨に従って、永久 的にイオン性の誘導体に変えられる。 本発明の目的は、癌、他の疾病及び病理学的状態の臨床上の治療のための末梢 抗エストロゲン剤を提供することにある。これらの末梢抗エストロゲン剤はエス トロゲン拮抗薬活性を有し、かつ部分的なエストロゲン作動活性あるいは両者の 混在した活性を有する可能性もあるが、ＣＮＳあるいは脳から排除されることに よって生体内分布に限定されるものであり、それにより副作用の低減を示し、臨 床上の使用において有効的なものとなる。従って本発明の第１の目的は、腫瘍組 織における抗エストロゲン活性を維持しながら、一方では脳への侵入を不可能に するような新規な化合物を提供することにある。 本発明の他の目的及び臨床上の使用における有効性は、該薬剤が脂肪組織中に 隔離されないという事実に基づいて、これらの薬剤が比較的高い循環系のレベル にあり、それにより投与量のより正確なコントロールを可能にすることである。 本発明の更なる別の目的は上述の末梢抗エストロゲンの製剤及びその薬物送達 （drug delivery）を提供することにある。 本発明のこれらの及びその他の目的は以下に示す一般式の化合物を提供するこ とによって達成される。 ここで、Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオン、薬物はステロイド拮抗 薬、混合したステロイド作動薬−拮抗薬あるいは部分的なステロイド作動薬、Ｘ は、直接結合している、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あ るいは−ＰＯ₃−、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキ ル、７〜１６の炭素を有するアラルキルあるいはアリール、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそ れぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の１〜１０の炭素を有す るアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロあるいはニトロ基にて 置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状あるいは直鎖状の、環 状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアルキルあるいはアリール 、ｎは０〜１２であり、 同様に以下の式に従う化合物を提供することによっても達成される。 ここで、Ｘは直接結合している、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ −、−ＳＯ₂−、あるいは−ＰＯ₃−、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆はそれぞれ、Ｈ、１〜１ ０の炭素原子を有するアルキル、７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、ある いはアリール、ｎは０〜１２、Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、− （Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’ ’）（Ｒ’’’）からなるグループより選択された部分であり、ここでＲ’は１ 〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ ロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、４〜 ８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環状アルキル −アルキル（cycloalkyl-alkyl）あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキ ル及びＲ’’とＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであってＮとともにＲ’ ’及びＲ’’’が４〜８員環を形成し、Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるい はＢと同一のエチレン炭素に結合されたフェニルでも、永久的なイオン基Ｇを含 んだラジカルによって置換されたフェニルでもないフェニルの２位に結合された 部分で、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグル ープより選択されており、Ｌ及びＭはそれぞれ、０〜３、ｌ，ｍ及びｐはそれぞ れ１〜７、かつＹは、薬剤的に許容可能なアニオン、Ｇが−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’ ）（Ｒ’’’）あるいは−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）である場合、Ｒ’及びＲ ’’が共に 置換されていないアルキルにはならない。 図面の簡単な説明 図１は、子宮重量に対するタモキシフェン及びタモキシフェンメチオダイドの 効果を比較したものである。 図２は、骨及び子宮中のクレアチンキナーゼ活性に対するタモキシフェン及び タモキシフェンメチオダイド単独あるいはエストラジオールとの併用時の用量作 用（dose response）を比較したものである。 図３は、体重に対するタモキシフェン及びタモキシフェンメチオダイドの効果 を比較したものである。 図４は、乳癌腫瘍に対するタモキシフェン及びタモキシフェンメチオダイドの 効果を比較したものである。 図５は、乳癌腫瘍におけるタモキシフェンメチオダイドの効果の用量依存性を 示すものである。 発明の詳細な説明 本発明は、ステロイド作動薬、拮抗薬として作用する、あるいは作動薬と拮抗 薬の混在した活性を有する新規な薬剤組成物を提供し、かつこれらの分子がＣＮ Ｓに侵入するのを阻止するような永久的なイオン性部分を有するという限定を備 えた組成物を提供する。従来技術の示唆に対して、これらの永久的に荷電された 薬物誘導体は、受容体が細胞内に存在する場合でさえも標的細胞中において望ま しい治療活性を達成する。 従って、本発明は脳に侵入することがほぼ不可能である一方、腫瘍組織中にて 抗エストロゲン活性を維持するような新規な薬剤組成物を提供する。より詳細に は、本発明による化合物は乳房あるいは他の再生器官における抗腫瘍活性を備え 、 かつ付随的に、エストロゲン活性が有効である骨あるいは心臓血管系のような器 官における部分的なエストロゲン活性を備えている。本発明の最も好ましい実施 例は、ＢＢＢを通過することが不可能なことによりＣＮＳでの活性を欠く一方、 同時に抗腫瘍剤（関連した機構には関係なく）及び非腫瘍組織においてはエスト ロゲン剤としての効果を有するものである。 本発明の１つの態様は、抗腫瘍活性を有し、かつ活性成分として以下の式にて 示される化合物の治療上有効な量を含む薬剤組成物である。 ここで、Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオン、薬物はステロイド作動 薬、拮抗薬、混合したステロイド作動薬−拮抗薬あるいは部分的なステロイド作 動薬、Ｘは、直接結合している、あるいは−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ₂−あるいは−ＰＯ₃−、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有 するアルキル、７〜１６の炭素を有するアラルキルあるいはアリール、Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の１〜１０の 炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロあるいはニ トロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状あるいは直 鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアルキルあるい はアリール、ｎは１〜１２あるいは、薬物あるいはＸの部分が４級窒素原子に直 接結合している場合ｎは０である。 この薬剤組成物の好ましい亜属性（subgeneric）グループは、活性成分として 以下の式の化合物の治療上有効な量を含んでいる。 ここで、抗エストロゲンは、エストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬、 あるいは部分的な作動薬であり、残りの変数（置換基）は既に定義したようなも のである。 以下においてより詳細に述べられるように、これらの薬剤組成物は薬剤的に許 容可能な希釈剤あるいは担体を初めから含んでおり、例えば、薬剤的に許容可能 な共溶媒（cosolvent）からなる水性共溶媒溶液、天然あるいは合成のイオン性 あるいは非イオン性界面活性剤からなるミセル溶液、あるいはそれら共溶媒及び ミセル溶液の組み合わせから構成される希釈剤、エタノール、界面活性剤及び水 から実質的に構成される希釈剤、トリグリセリド、レシチン、グリセロール、乳 化剤、抗酸化剤及び水からなる乳剤から実質的に構成される希釈剤、あるいはコ ーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ ン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム及びガム類から構成されるグループから 選択された担体が挙げられる。 これらの薬剤組成物は、経口投与のための錠剤、あるいは他の一回投与の剤形 （unit dosage form）から調製される。この化合物の典型的な１日の用量は、体 重ｋｇ当たり約０．０１〜１０ｍｇであり、更に好ましくは体重ｋｇ当たり約０ ．０５〜５ｍｇである。 また既に述べたような薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することが含 まれる腫瘍の治療法のような方法も、本発明に従って考慮されている。従って本 発明の組成物は、乳房、卵巣、子宮あるいは前立腺癌の治療、癌、悪性腫瘍細胞 、あるいは新生物の成長を阻止あるいは遅延、かつ癌細胞の転移を低減あるいは 阻止するために使用されるものである。抗エストロゲン剤 種々のクラスの抗エストロゲン剤が本発明の主旨に従って修飾された。これら は、（ａ）例えばタモキシフェン、トレミフェン（toremifene）及びクロミフェ ンのようなトリフェニルエチレンに由来する抗エストロゲン剤、（ｂ）例えばナ フォキシジン（nafoxidine）のようなジフェニルナフタレンに由来する抗エスト ロゲン剤、及び（ｃ）例えばエタモキシトリフェトール (ethamoxytriphetol) のようなトリフェニルエタノールに由来する抗エストロゲン剤から構成されてい る。 以下の式にて示されるタモキシフェンはトリフェニルエチレン抗エストロゲン 剤とみなされる。 他のトリフェニルエチレン抗エストロゲン剤としては、 エンクロミフェン（enclomiphene)、 ズクロミフェン（zuclomiphene)、 ニトロミフェン （nitromifene）、 ナフォキシデン（nafoxidene）、 デスメチルタモキシフェン、トレミフェン及びデスメチルトレミフェンが含ま れる。 構造的に類似の抗エストロゲン剤としては、 エタモキシトリフェトール、 セントクロマン（centchroman）、 及びトリオキシフェン（trioxifene）、 が含まれる。永久的なイオン電荷 ＣＮＳへの接近を回避するための薬物の修飾は、４級塩の調製によって最も簡 便に達成される。そのような化合物は種々の化学反応によって調製される。タモ キシフェン及びその類似体のようなアミノ窒素側鎖を含む抗エストロゲン剤の場 合、１つの方法としては、側鎖の窒素原子を４級化するために抗エストロゲン剤 をアルキル化剤と反応させることがある。アルキル化剤としては、アルキルハラ イド、トシラート、アルキルあるいはジアルキル硫酸塩、または他の適切な置換 基が可能である。アルキル化は、反応が完全に満足のいくように進むことを確実 にするために、必要に応じて有機溶媒を加え、あるいは加えずに、かつ必要に応 じて冷却下、室温下、あるいは加熱下にて行われる。しかしながら、シス−トラ ンス異性化が起こり得る場合冷却が望ましい。反応は当業者に周知の一般的な分 析方法にて確認され、それらの分析方法としては、薄層クロマトグラフィー、高 速液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル、あるいは他の適切な方法が 含まれる。得られた４級塩は、通常再結晶を含む少なくとも１つの工程を備えた 当業者に周知の一般的な方法によって精製される。結合しているアニオンは、必 要に応じてイオン交換カラムのような一般的な方法によって変えられる。本発明 に従う薬剤的に許容可能なアニオンとしては、クエン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ ウ化物、トシラート、メシラート、硫酸塩及び一般にアルキル化剤あるいはその 類似体に由来し、かつ無毒であるいかなるアニオンも含まれる。薬理学 得られた化合物は、患者への投与に適する薬剤組成物を得るために必要な方法 によって製剤化される。 新規な組成物は、活性成分に加えて、従来より薬剤的に許容可能な担体、希釈 剤等が含まれる。錠剤、丸剤、カプセル剤等のような経口投与に適用される固体 組成物は、活性成分と、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、 タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム及びガ ム類のような周知の薬剤的に許容可能な成分とを、薬剤的に許容可能な希釈剤と ともに混合することによって調製される。錠剤あるいは丸剤は、長時間作用ある いは持続性放出を与えるような剤形を得るためにコーティングされるか、あるい は当業者にとって周知の薬剤的に許容可能な材料とともに混合されろ。他の固体 組成物は非経目投与に適するようにマイクロカプセルとして調製される。液剤は 、経口投与あるいは、皮下、筋肉内、静脈内及び他の非経口投与経路を含む注射 剤に適用されるよう調製される。液体組成物としては、有機共溶媒を含むあるい は含まない水溶液、水性あるいは油性懸濁剤、食用油並びに同様の薬剤的な賦形 剤を含んだ乳剤が挙げられる。加えて、本発明の組成物は、持続性の送達を得る ために、カプセル化されたペレット剤、あるいはその他デポ剤として調製される 。 ヒトに対する有効投与量は、通常体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの 範囲であり、１日１〜４回投与される。しかしながら、長い間隔をおいた投与も また、長時間作用を有する化合物あるいは製剤において可能である。好ましい投 与量の範囲は、体重ｋｇ当たり０．０５〜５ｍｇある。しかしながら当業者にと っては自明のように、投与量は、処置される疾病、投与方法、患者の一般的な状 態に応じて、使用する医師によって決定される。本発明の薬剤組成物の最も好ま しい投与方法は、治療される臨床適用に応じて第１にかつ最優先して考えられ る。悪性乳房腫瘍における高い危険性を有する健康な女性の予防処置としては、 持続性が維持された剤形による投与方法が必要である。これに対して、存在する 乳癌の治療には、より頻繁な間隔にてより多くの投与量が必要である。生物学的活性 本発明は、周知の化合物（ジャーマンら、アンチキャンサー ドラッグ デザイ ン、１９８６年、１刊、２５９頁）及び既に述べたような新規な抗エストロゲン 誘導体の両方における新規な医学上の使用法を提供する。これらの化合物は、タ モキシフェンと比較して予想以上に改良された抗腫瘍活性を有することが明らか にされた。加えて、これらの化合物は、脳への影響を示すことなく、生体内にお ける末梢のエストロゲン作用及び抗エストロゲン作用を示す。エストロゲン、抗 エスロトジェン及び抗腫瘍活性は、以下に示す例において記載されている。 ＣＮＳにおける腫瘍の転移が疑われる場合、ＣＮＳにおける腫瘍がＢＢＢの部 分的な破壊を引き起こすので、本発明の非ＢＢＢ通過化合物の使用を禁止すべき ではないことを明記しておきたい。事実、転移した脳腫瘍の場合、４級化された 抗腫瘍剤の使用は、周知のように腫瘍部位におけるＢＢＢの破壊によって腫瘍へ の好ましい薬物送達が達成される。 例 本発明を更に述べるために特殊な例を以下に挙げた。与えられた例は例示のた めのみのものであって、これらに限定されるものではないことを理解されたい。 例 １ タモキシフェン（２．０ｇ）及びヨウ化メチル（１３ｍｌ）が混合され、混合 物は０℃にて２４時間保持された。酢酸エチル（１５ｍｌ）が加えられ、ろ過に よって白色固形物が回収され、酢酸エチルにて洗浄後乾燥され、２．７ｇのＮ− ヨウ化メチルタモキシフェン（タモキシフェンメチオダイド）が得られた。シス −トランス異性化を避けるために全ての操作は０〜５℃にて行われた。 例 ２ タモキシフェン（０．５ｇ）及びヨウ化エチル（１．５ｍｌ）の混合物が０〜 ５℃にて２４時間保存された。酢酸エチルが加えられ、ろ過によって固体が回収 され、洗浄された。真空条件にて乾燥後、０．７ｇのＮ−ヨウ化エチルタモキシ フェンが得られた。全ての操作は、０〜５℃にて行われた。 例 ３ 例２と類似して、タモキシフェン（０．５ｇ）、ヨウ化プロピル（１．５ｍｌ ）及びエーテル（３ｍｌ）を、０〜５℃にて一週間反応させ、得られた白色固形 物がろ過によって回収され、０．４１ｇのＮ−ヨウ化プロピルタモキシフェンが 得られた。 例 ４ タモキシフェン（０．５ｇ）及びエーテル（５ｍｌ）中のブロモメタン（０． ２５ｇ）が混合され、初めの粘性のある沈澱物が白色固体に変わるまで０〜５℃ にて２４時間保持された。白色固形物がろ過によって回収され、エーテルにて洗 浄された。乾燥後、０．６０ｇのＮ−臭化メチルタモキシフェンが得られた。 例 ５ 未成熟雌性ラットの子宮重量に対するタモキシフェン及びタモキシフェンメチ オダイドの効果：子宮肥大の誘導及び遮断。思春直前期の雌性ラットは、エスト ロゲン及びエストロゲン作動薬による処置に応答して、子宮の体積及び重量が増 大する。抗エストロゲン剤は、作動薬とともに投与されるとこの効果を遮断する ことは周知である。このモデルにおける子宮肥大の誘導は、生体内のエストロゲ ン活性における標準的な試験であると考えられる。エストロゲン誘導された応答 の遮断は、生体内の抗エストロゲン活性における標準的な試験であると考えられ る。 日齢２２〜２３日雌性ラットの群に、２５％／７５％エタノール／水（賦形剤 のみ）、タモキシフェン（０．５ｍｇ／動物）の２５％／７５％エタノール／水 懸濁液あるいはタモキシフェンメチオダイド（０．４ｍｇ／動物）の２５％／７ ５％エタノール／水懸濁液を腹腔内注射した。注射された量は、１５０マイクロ リットルである。２４時間後に動物は屠殺され、摘出された子宮の湿重量が測定 された。 実験の結果を図１に示す。結果は一元配置分散分析（one-way analysis of va riance)がなされ、標準誤差エラーバーにて示された。タモキシフェン（“ＴＡ Ｍ”）及びタモキシフェンメチオダイド（“ＴＡＭ−Ｑ”）は子宮重量を有意に 増大した（全体的な治療効果：Ｐ＜０．０００６、シェッフェ（Scheffe）の検 定によるポストホック（post-hoc）分析：タモキシフェン対コントロール Ｐ＜ ０．０１５、タモキシフェンメチオダイド対コントロール Ｐ＜０．０００８） 。 例 ６ 骨及び子宮におけるタモキシフェンメチオダイドの生体内エストロゲン及び抗 エストロゲン活性：クレアチンキナーゼ活性の誘導。エストロゲンは、骨及び子 宮を含む多くの標的器官においてクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の酵素活性を増大 させることが周知である。抗エストロゲン剤は、ＣＫ活性におけるエストロゲン 誘導型増加を抑制する。骨のＣＫ活性を増大する化合物は、骨の質量を維持する ことが予測され、即ちエストロゲン様抗骨粗しょう症効果を有する。 日齢２２〜２３日雌性ラットの群に、賦形剤のみ（ＨＰＣＤ）、用量が０．１ 〜１．０μｍｏｌｅ／動物の範囲にあるタモキシフェンあるいはタモキシフェン メチオダイド、エストロゲンのみ（０．０１μｍｏｌｅ／動物）あるいはエスト ロゲンとタモキシフェンあるいはタモキシフェンメチオダイドのいずれかの組み 合わせ、が腹腔内注射された。 動物は２４時間後に屠殺され、脛骨及び大腿骨が摘出され、長骨の骨端及び骨 幹が回収され、冷生理食塩水にて完全に洗浄された。組織はホモジネートされ、 １２０００×ｇにて５分間遠心分離された。この遠心分離による上澄み液がＣＫ 活性アッセイ（ソムジェン（Somjen）ら、バイオケム．（Biochem.）、１９９１ 年、２７７刊、８６３頁）に使用された。酵素活性は、波長３５０ｎｍにおける 吸光光度計にて測定された。蛋白は、結果がμｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ蛋白におけ るＣＫ特異活性としてユニット単位にて表現される クマシーブルー（Coomasieb lue）法にて測定された。 タモキシフェンメチオダイドは骨においてタモキシフェンに匹敵するエストロ ゲン活性を示した（図２）。骨における２つの薬物の抗エストロゲン効能もまた 、同様であった。しかしながら子宮においては、タモキシフェンメチオダイドは 、作動薬としてはタモキシフェンよりかなり効能は弱いものであった。投与され た用量において、タモキシフェン自身は、エストロゲンとともに達成可能な完全 な応答を誘導することが可能である一方、タモキシフェンメチオダイドの効果は 、エストロゲンあるいはタモキシフェンと比較した場合かなり弱いものであり、 ほとんどないと言える程であった。子宮におけるタモキシフェンメチオダイドの 抗エストロゲン活性は、タモキシフェンのそれと同様であった（図２）。これら の結果は、タモキシフェンの４級化は骨における有効な活性を変えることはない ことを示している。驚くべきことに、肥大及び子宮内膜癌を含む有害な作用を導 く子宮におけるタモキシフェンメチオダイドの作動薬活性は顕著に低減された。 例 ７ 体重変化に対するタモキシフェンメチオダイドの効果：卵巣摘出された雌性ラ ットにおける体重変化の誘導及び遮断。雌性ラットの体重は、ＣＮＳに直接作用 して食物及び水の摂取を抑制し、それにより成長を抑制するエストロゲンによっ て精密に調節される。卵巣の摘出は食物及び水の摂取と体重に累積する増加を引 き起こす。エストロゲン及びその作動薬は、卵巣摘出によるこの作用を阻止し、 かつ抗エストロゲン剤はエストロゲンの結果と逆になる。従って、卵巣を摘出し た雌における体重の変化はエストロゲン及び抗エストロゲン活性に対する標準的 な試験となる。ＢＢＢを通過しない化合物は、このモデルにおいて効果を期待で きない。 ５ｍｇのタモキシフェンあるいは７ｍｇのタモキシフェンメチオダイドを含む ペレツト剤がイノベーティブリサーチオブアメリカ（Innovative Research of A merica）（アメリカ合衆国オハイオ州トレドに所在）にて製造された。１００μ ｇのエストラジオール−１７βを含むペレット剤が、同じ製造業者によって供給 された。この実験は、ラットの中枢及び末梢部分の両方におけるＴＡＭ及びＴＡ Ｍ−Ｑの抗エストロゲン作用の評価を続けるためにデザインされた。体重１５０ 〜１７０ｇのＳＤ（Sprague-Dawley）系雌性ラットは、左右両方の卵巣が摘出さ れ、ラットがエストロゲン環境における変化に対して最大に敏感になるまでに９ 日の回復期間をおいた。ラットは、ＴＡＭ、ＴＡＭ−Ｑ、エストラジオール、あ るいはエストラジオールと抗エストロゲン剤との併用したもののいずれかが投与 された（１つの組成物につき６匹の動物）。全てのペレット剤は、２１日にわた って活性化合物が放出されるようにデザインされている。実験群を表１に示す。 生体内における実験が図３に示されている。結果から明らかなように、ＴＡＭ −Ｑは、ＴＡＭと違い、これらの動物の体重においてエストロゲンの中枢作用を 遮断せず、従ってＣＮＳへ侵入するのは不可能であることを示している。これに 対して図１に示すように、４級化合物（ＴＡＭ−Ｑ）は、その末梢抗エストロゲ ン作用を確実にする子宮重量におけるエストロゲンの末梢効果を遮断することに おいて有効である。 例 ８ タモキシフェンメチオダイドの脳及び血漿レベル。 １群４匹からなる成熟ラットに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のタモ キシフェンメチオダイド０．５ｍｇ／ｋｇあるいは等モルのタモキシフェン（０ ．３６ｍｇ／ｋｇ）が静脈内に注射された。１５分後に動物が屠殺され、それら の血清及び脳が回収され、ホモジネートされ、ＨＰＬＣにて分析された。 結果（表２）は、この時点においてタモキシフェンは脳に急速に蓄積され、か つ血清レベルはかなり低いことを示し、これはたぶん脂質部分への隔離及び排泄 によるものであると推測される。これに対してタモキシフェンメチオダイドは、 １〜２μｇ／ｍｌの濃度にて血清中に存在し、一方脳レベルは検出値以下であっ た。これの結果は、実際にタモキシフェンの４級化は脳への侵入を不可能にする ことを示している。 例 ９ ネズミにおけるタモキシフェンメチオダイドの抗腫瘍活性：ヒトの乳癌細胞が埋 め込まれたヌードマウスにおける抗腫瘍活性。ヒトの乳癌細胞を培養中にて成長 させる。遺伝的に無胸腺のヌードマウスの側腹部にその細胞を注射し、かつエス トロゲン処置を行うと、２〜３週間の内に腫瘍の発現が起こる。処置をしない場 合、外原性の（投与された）エストロゲンを除去しても、動物が死に至るまで腫 瘍は時間とともに成長する。腫瘍サイズは比較的測定が容易であり、かつ腫瘍の 成長を停止あるいは最も好ましくは腫瘍の成長の後退を引き起こすような化合物 の能力は、それらの抗腫瘍活性の試験にて考慮される。 ＭＣＦ７細胞（ヒト乳癌由来の細胞系）を培養にて成長させる。総計３０のヌ ードマウスのそれぞれが、側腹部に２×１０⁶の腫瘍細胞を注射された。付随し て、エストロゲン皮下ペレット剤が首の後ろに埋め込まれた。動物の腫瘍発現が 観察された。目に見える腫瘍が検知される場合（埋め込み後２〜４週間）、その 長さ、幅及び高さがカリパスを用いて測定された。記録された値は、体積を測定 するた めに増幅され、ベースライン（時間＝０）の腫瘍サイズとして記録された。この 時点において、エストロゲンペレット剤がブランクのペレット剤（動物数９／コ ントロール群）、５ｍｇタモキシフェンのモル等量を含むタモキシフェンメチオ ダイドペレット剤（動物数１０）、あるいはタモキシフェン５ｍｇのペレット剤 （動物数９）に置き換えられた。ペレット剤はイノベーションリサーチ（Innova tion Research）から購入され、２１日間一定の放出をするようにデザインされ ている。動物は少なくとも週１回、６週間にわたって腫瘍の成長及び一般的な外 観が観察された。時間＝０と比較した腫瘍ザイズにおける変化は、以下に示すよ うなパーセント変化として計算される。 従って腫瘍が完全に後退すると、−１００％の変化と解釈される。繰り返し測 定による統計的な分散分析では、かなり有意な処置（ｐ＜０．０００１）及び時 間（繰り返し測定、ｐ＜０．０００１）の効果、そして有意な相互作用（ｐ＜０ ．０００１）が示された。ポストホック分析は、α（有意水準）が０．０５まで に予め設定されたシェッフェＦ検定を用いて行われた。 実験の結果を図４に示す。ここで●は、ブランクペレット剤によって得られた 結果を示し、Ｘは、タモキシフェンペレット剤から得られた結果を示し、かつ△ は、タモキシフェンメチオダイドペレット剤から得られた結果を示す。この図か ら明らかなように、タモキシフェンメチオダイドはペレット剤を埋め込んだ後、 早ければ１０日にて有意な腫瘍の後退が予想以上に誘導された。 腫瘍の成長におけるタモキシフェンメチオダイドの効果は用量に依存する。別 の実施例においては、既に記載されたように処置された動物が、ＨＰＣＤ中のタ モキシフェンメチオダイド、２，５，あるいは１０ｍｇ／ｋｇを毎日、腹腔内投 与され、一方コントロール群には賦形剤が与えられた。低用量では効果を示さず 、５ｍｇ／ｋｇ用量では腫瘍の成長率において有意な減少を引き起こし（図５） 、かつ高用量では１０日にて腫瘍の成長が完全に停止し、またそれより後の時点 において有意な腫瘍後退を引き起こし、既に述べた１回投与量のペレット剤の結 果と同様であった。 ＲＡＳ肉腫細胞（形質転換されたラット繊維芽細胞）を埋め込まれたヌードマ ウスにおける抗腫瘍活性：タモキシフェンがエストロゲン受容体陰性腫瘍の抗腫 瘍活性を有することは周知であり、再生的な、あるいはステロイド標的器官と無 関係な腫瘍においても、生体内におけるタモキシフェンメチオダイドの活性を調 べてみた。１０匹の雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスが、ヒトＨａ−ｒａｓ形質転 換ラット１繊維芽細胞（左大腿関節上に２×１０⁵細胞／動物が皮下注射）を注 射された。腫瘍が０．５ｍｌ以上の体積に達した場合（７〜１０日以内）、動物 にタモキシフェンメチオダイド（２ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）あるいは賦形剤が 投与される。処置後１１日までに、タモキシフェンメチオダイドは５０％に達す る腫瘍成長率の有意な減少（ｐ＜０．０５）を引き起こした。これらの結果は、 ＴΛＭ−Ｑが生体内におけるｒａｓ肉腫細胞の成長を抑制することを示し、すな わち薬物の抗腫瘍活性がエストロゲン依存性腫瘍に限定されないことが示された 。新規化合物 上述されたように、本発明に従う薬剤組成物及び治療方法に使用されるある化 合物が明らかにされた。しかしながら以下に述べる新規化合物は、ここで記載さ れた発明の別の態様を構成するものである。 以下の式を有する永久的にイオン性の化合物であり、 ここで、Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオン、薬物はステロイド作動 薬、拮抗薬、混合したステロイド作動薬−拮抗薬あるいは部分的なステロイド作 動薬、抗エストロゲン剤は、エストロゲン拮抗薬、混合したエストロゲン作動薬 −拮抗薬あるいは部分的なエストロゲン作動薬、Ｘは、直接結合している、また は−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるいは−ＰＯ₃−、Ｒ₁及びＲ₂ はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭素を有する アラルキルあるいはアリール、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖 状の、環状あるいは非環状の１〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒ ドロキシ、アルコキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原 子を有するアルキル、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６ の炭素を有するアリールアルキルあるいはアリール、ｎは１〜１２あるいは０、 薬物あるいは抗エストロゲン剤がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２− メチルタモキシフェンの場合、Ｒ₃及びＲ₄はメチル、かつＲ₅はメチルあるいは エチルであり、Ｙはハロゲン化物ではない。 上式に従う好ましい化合物は、抗エストロゲン剤がタモキシフェン、デスメチ ルタモキシフェン、トレミフェン、デスメチルトレミフェン、クロミフェン、ナ フォキシジン及びエタモキシトリフェトールからなるグループから選択されてい る。 本発明に従う別の新規化合物のグループは、以下の式を有する化合物である。 ここで、Ｘは直接結合している、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ −、−ＳＯ₂−、あるいは−ＰＯ₃−、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₈はそれぞれ、Ｈ、１〜１ ０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭素を有するアラルキル、あるいはアリ ール、ｎは０〜１２、Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ （Ｒ’）（Ｒ’’）、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ ’’’）からなるグループより選択された部分であり、ここでＲ’は１〜１０の 炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロあるい はニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、４〜８の炭素 原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環状アルキル−アルキ ル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル及びＲ’’とＲ’’’はそ れぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル及びＮとともにＲ’’及びＲ’’’が４〜８員環を形 成し、Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合 されたフェニルでも永久的なイオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフ ェニルでもないフェニルの２位に結合される部分で、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、Ｌ及びＭ はそれぞれ、０〜３、ｌ，ｍ及びｐはそれぞれ１〜７、かつＹは薬剤的に許容可 能なアニオン、Ｇが−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）あるいは−（Ｏ）Ｎ（ Ｒ’）（Ｒ’’）の場合、Ｒ’及びＲ’’は共に置換されていないアルキルには ならない。 このグループにおける好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−、Ｒ₁及びＲ₂がＨ、ｎが ２、Ｇが−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、ＢがＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ハロ、ニ トロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合されたフェニルでも永久的なイオン 基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニルでもないフェニルの２位に結 合される部分で、前記部分が−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグルー プより選択されており、Ｌ及びＭは０あるいは１、ｌ及びｍは１、ｐは２、かつ Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンである。 これらの化合物は、癌、他の疾病及び病理学的状態に対する臨床治療において 有効な末梢抗エストロゲン剤としての有効性を有する。これらの末梢抗エストロ ゲン剤は、エストロゲン拮抗活性を有し、また部分的なエストロゲン作動活性あ るいは混在した活性を有する可能性もある。しかしながら化合物は、ＣＮＳ及び 脳から排除されることによって生体内分布に限定され、それにより副作用の低減 を示す。本発明の化合物の臨床での有効性を顕著に高めるのはこの限定された生 体分布である。臨床上の治療においての有効性を高める本発明の化合物の別の有 効な態様は、該化合物が脂肪組織に隔離されないという事実に基づいて、これら の薬剤が比較的高い循環系のレベルにあり、それにより投与量のより精密なコン トロールを許容することである。癌性腫瘍の治療における本発明の化合物の使用 を以上に示した。 本発明は種々の好ましい実施例によって記載されたが、種々の修正、代替、省 略及び変更を発明の主旨から逸脱しない範囲でなし得ることは当業者に理解され るであろう。 従って本発明の範囲は、以下に示す請求の範囲によってのみ限定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年９月５日 【補正内容】 １４．前記抗エストロゲン剤がクロミフェンである請求項２に記載の薬剤組成物 。 １５．前記抗エストロゲン剤がナフォキシジンである請求項２に記載の薬剤組成 物。 １６．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗腫瘍活性 を有する薬剤組成物において、 Ｘは直接結合、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、あ るいは−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆はそれぞれ、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、７ 〜１６の炭素原子を有するアラルキル、あるいはアリールであり、 ｎ０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合され たフェニルでも、イオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニルでも ないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂ ）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭはそれぞれ０〜３であり、 ｌ，ｍ及びｐはそれぞれ１〜７であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンである薬剤組成物。 １７．以下に示す化合物を有する４級アンモニウム塩において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤はエストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部 分的な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 抗エストロゲン剤がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモ キシフェンである場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル及びＲ₅がメチルあるいはエチルで あり、Ｙがハロゲン化物ではない４級アンモニウム塩。 １８．以下に示す化合物を有する４級アンモニウム塩において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤−Ｎ−（Ａ）₂は、抗エストロゲン剤、エストロゲン作動薬 、混合したエストロゲン作動薬−拮抗薬あるいは部分的な作動薬であり、 Ｒは、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の１〜１６の炭素を有す るアルキル、アリールアルキルあるいはアリールヒドロカルビル基であり、 抗エストロゲン剤がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモ キシフェンの場合、Ａの両方の置換基がメチル、あるいは一方のＡがメチル、か つ他方のＡがエチルであり、Ｙ^-がハロゲン化物でない４級アンモニウム塩。 １９．請求項１８に従う４級アンモニウム塩において、 抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、デスメチルタモキシフェン、トレミフ ェン、デスメチルトレミフェン、クロミフェン、ナフォキシジン及びエタモキシ トリフェトールからなるグループより選択される４級アンモニウム塩。 ２０．抗エストロゲン剤がタモキシフェンである請求項１８に記載の４級アンモ ニウム塩。 ２１．抗エストロゲン剤がトレミフェンである請求項１８に記載の４級アンモニ ウム塩。 ２２．抗エストロゲン剤がクロミフェンである請求項１８に記載の４級アンモニ ウム塩。 ２３．抗エストロゲン剤がナフオキシジンである請求項１８に記載の４級アンモ ニウム塩。 ２４．請求項１９に記載の４級塩において、 ＲがＣＨ₂であり、ＸがＨであり、Ｙ^-が薬剤的に許容可能なアニオンである４ 級塩。 ２５．以下に示す式の化合物において、 Ｘは直接結合、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、あ るいは−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆はそれぞれ、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、７ 〜１６の炭素原子を有するアラルキル、あるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキルあるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そして Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’及 びＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合され たフェニルでも、イオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニルでも ないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂ ）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭはそれぞれ０〜３であり、 ｌ、ｍ及びｐはそれぞれ１〜７であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンであり、 Ｇが−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）あるいは−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’ ’）である場合、Ｒ’及びＲ’’は共に置換されたアルキルにはならない化合物 。 ２６．請求項２５に従う化合物において、 Ｘは−Ｏ−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂はＨであり、 ｎは２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）であり、 Ｂは、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結 合されたフェニルでも、イオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニ ル でもないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂ＣＨ₂−及 び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭは０あるいは１であり、 ｌ及びｍは１であり、 ｐは２であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンである化合物。 ２７．以下に示す化合物を有する４級アンモニウム塩において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 薬物はステロイド拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部分的な作動薬で あり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 薬物がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモキシフェンで ある場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル及びＲ₅がメチルあるいはエチルであり、Ｙがハ ロゲン化物でない４級アンモニウム塩。 ２８．請求項１に記載のコルチコステロイド誘導体の治療上の有効量を投与する ことを含む、急性、慢性あるいは府発性の炎症疾患及び自己免疫疾患からなるグ ループより選択された炎症症状を治療する方法。 ２９．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を投与することを含む、ホ ルモン欠乏症を治療する方法。 ３０．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を患者に投与することを含 む腫瘍の治療方法。 ３１．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を投与することを含む、乳 癌、卵巣癌あるいは前立腺癌を治療する方法。 ３２．薬物が合成抗エストロゲンである請求項３１に記載の方法。 ３３．薬物が合成プロゲスチンである請求項３１に記載の方法。 ３４．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上有効な量を細胞あるいは生体に投与 することを含む、癌、悪性腫瘍細胞あるいは新生物の成長を阻止あるいは遅延さ せる方法。 ３５．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上有効な量を投与することを含む、癌 細胞の転移を低減あるいは阻止する方法。 ３６．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗炎症活性 及び抗腫瘍活性からなるグループより選択された生体作用活性を有する薬剤組成 物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 薬物はステロイドの作動薬、拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部分的 な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成している薬剤組成物。 ３７．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗腫瘍活性 を有する薬剤組成物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤はエストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部 分的な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成している薬剤組成物。 ３８．以下に示す式のイオン性化合物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤はエストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部 分的な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、 −Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグル ープより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 抗エストロゲン剤がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモ キシフェンである場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル、かつＲ₅がメチルあるいはエチル であり、Ｙがハロゲン化物でないイオン性化合物。 ３９．以下に示す式のイオン性化合物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 薬物はステロイド拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部分的な作動薬で あり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あ るいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状あ るいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアルキ ルあるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 薬物がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモキシフェンで ある場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル及びＲ₅がメチルあるいはエチルであり、Ｙがハ ロゲン化物でないイオン性化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/135 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/135 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗炎症活性及 び抗腫瘍活性からなるグループより選択された生体作用活性を有する薬剤組成物 において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 薬物はステロイド作動薬、拮抗薬、混合したステロイド作動薬−拮抗薬あるい は部分的なステロイド作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは、０〜１２である薬剤組成物。 ２．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗腫瘍活性を 有する薬剤組成物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤はエストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部 分的な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは、０〜１２である薬剤組成物。 ３．請求項１に記載の薬剤組成物は更に薬剤的に許容可能な希釈剤または担体を 含む。 ４．請求項３に記載の薬剤組成物において、 前記希釈剤が薬剤的に許容可能な共溶媒、天然または合成のイオン性または非 イオン性界面活性剤によって調製されたミセル溶液、あるいはそのような共溶媒 及びミセル溶液の組み合わせからなる薬剤組成物。 ５．請求項３に記載の薬剤組成物において、 前記希釈剤が実質的にエタノール溶液、界面活性剤及び水よりなる薬剤組成物 。 ６．請求項３に記載の薬剤組成物において、 前記希釈剤がトリグリセリド、レシチン、グリセロール、乳化剤、抗酸化剤及 び水よりなる乳剤から実質的に構成されている薬剤組成物。 ７．請求項３に記載の薬剤組成物において、 担体がコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム及びゴム類からなるグループ より選択される薬剤組成物。 ８．経口投与のための錠剤として製剤化された請求項７に記載の薬剤組成物。 ９．１回投与剤である請求項３に記載の薬剤組成物。 １０．請求項１に記載の薬剤組成物において、 前記化合物の１日投与量が体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである 薬剤組成物。 １１．請求項１０に記載の薬剤組成物において、 前記１日の投与量が体重ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇである薬剤組成 物。 １２．前記抗エストロゲン剤がタモキシフェンである請求項２に記載の薬剤組成 物。 １３．前記抗エストロゲン剤がトレミフェンである請求項２に記載の薬剤組成物 。 １４．前記抗エストロゲン剤がクロミフェンである請求項２に記載の薬剤組成物 。 １５．前記抗エストロゲン剤がナフォキシジンである請求項２に記載の薬剤組成 物。 １６．活性成分として以下に示す式の化合物の治療上有効な量を含む抗腫瘍活性 を有する薬剤組成物において、 Ｘは直接結合、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、あ るいは−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆はそれぞれ、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、７ 〜１６の炭素原子を有するアラルキル、あるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、 −Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなる グループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキル、あるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そし てＲ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’ 及びＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合され たフェニルでも永久的なイオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニ ルでもないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭはそれぞれ０〜３であり、 ｌ，ｍ及びｐはそれぞれ１〜７であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンである薬剤組成物。 １７．以下に示す化合物を有する永久的イオン性化合物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤はエストロゲン拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部 分的な作動薬であり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キ ルあるいはアリールであり、 ｎが０〜１２であり、 抗エストロゲン剤がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタ モキシフェンである場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル及びＲ₅がメチルあるいはエチル であり、Ｙがハロゲン化物ではないイオン性化合物。 １８．以下に示す化合物を有する請求項１７に従う永久的イオン性化合物におい て、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 抗エストロゲン剤−Ｎ−（Ａ）₂は、抗エストロゲン剤、エストロゲン作動薬 、混合したエストロゲン作動薬−拮抗薬あるいは部分的な作動薬であり、 Ｒは、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の１〜１６の炭素を有す るアルキル、アリールアルキルあるいはアリールヒドロカルビル基であり、 Ｘは、クエン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート、メシラート及び 硫酸塩からなるグループより選択される、永久的イオン性化合物。 １９．請求項１８に従う永久的イオン性化合物において、 抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、デスメチルタモキシフェン、トレミフ ェン、デスメチルトレミフェン、クロミフェン、ナフォキシジン及びエタモキシ トリフェトールからなるグループより選択される永久的イオン性化合物。 ２０．抗エストロゲン剤がタモキシフェンである請求項１８に記載の永久的イオ ン性化合物。 ２１．抗エストロゲン剤がトレミフェンである請求項１８に記載の永久的イオン 性化合物。 ２２．抗エストロゲン剤がクロミフェンである請求項１８に記載の永久的イオン 性化合物。 ２３．抗エストロゲン剤がナフオキシジンである請求項１８に記載の永久的イオ ン性化合物。 ２４．請求項１９に記載の４級塩において、 ＲがＣＨ₂であり、ＸがＨであり、Ｙ^-が薬剤的に許容可能なアニオンである４ 級塩。 ２５．以下に示す式の化合物において、 Ｘは直接結合、または−Ｏ−、−ＮＲ₆−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、あ るいは−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆はそれぞれ、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルキル、７ 〜１６の炭素原子を有するアラルキル、あるいはアリールであり、 ｎは０〜１２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’） 、−Ｓ（Ｒ’）（Ｒ’’）及び−Ｐ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）からなるグ ループより選択された部分であり、 Ｒ’は１〜１０の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロあるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアル キル、４〜８の炭素原子を有する環状アルキル、５〜１８の炭素原子を有する環 状アルキル−アルキルあるいは７〜１６の炭素原子を有するアラルキル、そして Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルであり、ＮとともにＲ’’及 ぴＲ’’’が４〜８員環を形成しており、 Ｂは、Ｃ_pＨ_2p+1、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結合され たフェニルでも永久的なイオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフェニ ルでもないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂）−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭはそれぞれ０〜３であり、 ｌ、ｍ及びｐはそれぞれ１〜７であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンであり、 Ｇが−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）あるいは−（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’ ’）である場合、Ｒ’及びＲ’’は共に置換されていないアルキルにはならない 化合物。 ２６．請求項２５に従う化合物において、 Ｘは−Ｏ−であり、 Ｒ₁、Ｒ₂はＨであり、 ｎは２であり、 Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）であり、 Ｂは、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ5、ハロ、ニトロあるいはＢと同一のエチレン炭素に結 合 されたフェニルでも永久的なイオン基Ｇを含んだラジカルによって置換されたフ ェニルでもないフェニルの２位に結合された部分であり、前記部分が−ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂−及び−ＣＨ₂−Ｏ−からなるグループより選択されており、 Ｌ及びＭは０あるいは１であり、 ｌ及びｍは１であり、 ｐは２であり、 Ｙは薬剤的に許容可能なアニオンである化合物。 ２７．以下に示す化合物を有する永久的イオン性化合物において、 Ｙ^-は、無毒の薬剤的に許容可能なアニオンであり、 薬物はステロイド拮抗薬、混合した作動薬−拮抗薬あるいは部分的な作動薬で あり、 Ｘは、直接結合、または−Ｏ−、ＮＲ₆、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−あるい は−ＰＯ₃−であり、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ、Ｈ，１〜１０の炭素を有するアルキル、７〜１６の炭 素を有するアラルキルあるいはアリールであり、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ、分枝状あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の １〜１０の炭素を有するアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ あるいはニトロ基にて置換された１０までの炭素原子を有するアルキル、分枝状 あるいは直鎖状の、環状あるいは非環状の７〜１６の炭素を有するアリールアル キルあるいはアリールであり、 ｎは、０〜１２であり、 薬物がタモキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−２−メチルタモキシフェンで ある場合、Ｒ₃及びＲ₄がメチル、かつＲ₅がメチルあるいはエチルであり、Ｙが ハロゲン化物でない永久的イオン性化合物。 ２８．請求項１に記載のコルチコステロイド誘導体の治療上の有効量を投与する ことを含む、急性、慢性あるいは再発性の炎症疾患及び自己免疫疾患からなるグ ループより選択された炎症症状を治療する方法。 ２９．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を投与することを含む、ホ ルモン欠乏症を治療する方法。 ３０．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を患者に投与することを含 む腫瘍の治療方法。 ３１．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上の有効量を投与することを含む、乳 癌、卵巣癌あるいは前立腺癌を治療する方法。 ３２．薬物が合成抗エストロゲンである請求項３１に記載の方法。 ３３．薬物が合成プロゲスチンである請求項３１に記載の方法。 ３４．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上有効な量を細胞あるいは生体に投与 することを含む、癌、悪性腫瘍細胞あるいは新生物の成長を阻止あるいは遅延さ せる方法。 ３５．請求項１に記載の薬剤組成物の治療上有効な量を投与することを含む、癌 細胞の転移を低減あるいは阻止する方法。