PT750502E

PT750502E - Utilizacao de derivados fosforados de alcaloides para o tratamento de endocrinopatias

Info

Publication number: PT750502E
Application number: PT95911149T
Authority: PT
Inventors: Wassyl Nowicky
Original assignee: Nowicky Wassili
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-20
Publication date: 2001-09-28
Also published as: ES2158089T3; DK0750502T3; AU690232B2; SK118496A3; CZ264596A3; AT407608B; CA2180717A1; GR3036205T3; EP0750502B1; EP0750502A1; AU1884895A; CZ290669B6; CA2180717C; NZ281889A; JPH09510459A; JP4130473B2; DE59509229D1; ATA57894A; US5888991A; WO1995025522A1

Description

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DESCRICAO “Utilização de derivados fosforados de alcaloides para o tratamento de endocrinopatias” O presente invento refere-se à utilização de derivados fosforados de alcaloides para a fabricação de um medicamento para tratamento de endocrinopatias.

Por endocrinopatias entendem-se diagnósticos nosográfícos em que, no que se refere às causas determinantes da doença, estão em primeiro plano perturbações hormonais. As causas de diagnósticos deste género podem ser uma doença das glândulas endócrinas, por exemplo um aumento da produção de hormonas, uma deficiência ou ausência de hormonas, perturbações funcionais das glândulas endócrinas com base em processos reguladores, um desvio na formação das hormonas como consequência de sistemas enzimáticos patológicos, ou uma alteração da acessibilidade dos diferentes órgãos pelas hormonas.

Entre outras, também a osteoporose pode ser considerada como sendo uma endocrinopatia, tratando-se neste caso, sob conservação da estrutura óssea, de uma diminuição quantitativa do tecido ósseo através de uma decomposição aumentada e/ou uma formação diminuída dos ossos, acompanhada de uma ocorrência aumentada, na medula óssea, de mastócitos contendo heparina. E verdade que a etiologia desta doença é amplamente desconhecida, no entanto existem fortes indícios para que a mesma, pelo menos, seja fortemente favorecida através da falta de estrogénio devido à ocorrência da menopausa.

Num artigo de H. Resch et. al. (CalcifTissue Int. (1989) 45: 209-213) propõe-se para o tratamento da osteoporose uma administração combinada de calcitonina e de uma terapia cíclica de substituição hormonal. Além disso, para o tratamento da osteoporose foram descritas pelo mesmo autor em Acta Endocrinologica 1990, 123, pp. 14-18 terapias cíclicas de substituição de estrogénio/gestagénio. Os resultados destes estudos mostram que um tratamento com hormonas promete ter sucesso em pacientes com osteoporose.

Também B.E.C. Nordin descreve em Osteoporose, Verlag Wilhelm Maudrich, Wien-Mímchen-Bem, 1989, que pelo menos em mulheres, a ressorção óssea aumentada, implicada com a osteoporose, se deve provavelmente a uma diminuição da função ovariana, sendo após a menopausa a androstenodiona, produzida pelo córtex da cápsula supra-renal, a única fonte de estrogénio da qual, por sua vez, é produzida uma pequena quantidade de estradiol. Uma pequena quantidade de estradiol é formada através de transformação periférica de testosterona a qual, por sua vez. é formada em parte da androstenodiona proveniente do

86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ 2 córtex da cápsula supra-renal e, em parte, no ovário pós-menopausa. Frente a este mecanismo bastante complexo é difícil dizer quais são as alterações hormonais responsáveis pela subida da ressorção óssea durante a menopausa. Dado que esta ressorção é reversível através de uma terapia com estrogénio, é provável que a sua causa seja a diminuição da eficácia de toda a actividade estrogénica (estradiol e estrona). No entanto, não é necessário que a insuficiência ovariana tenha um efeito directo nos ossos; teria um efeito indirecto através de alterações da secreção de calcitonina. Na fase pós-menopausa imediata, o cálcio no soro e na urina sobe certamente sem que haja um aumento da ressorção de cálcio, e a necessidade de cálcio pode mesmo crescer, nesta fase, até 35 mmol/dia. Em relação aos efeitos de hormonas diferentes ou à sua deficiência, respectivamente, na osteoporose, refira-se à última obra citada de B.E.C. Nordin.

Em AT-PS-377 988 e AT-PS-354 644 descrevem-se processos para a fabricação de novos derivados fosforados de alcaloides ou de novos sais de derivados de alcaloides do ácido tiofosfórico. Os compostos deste género possuem um efeito farmacológico e podem ser utilizados como substâncias citostáticas.

Inesperadamente descobriu-se agora que os derivados fosforados de alcaloides revelados em AT-PS-377 988 e AT-PS-354 644 podem ser utilizados para a fabricação de medicamentos para o tratamento de endocrinopatias, especialmente para o tratamento da osteoporose.

De AT-PS-377 988 conhecem-se processos para a fabricação de derivados fosforados de alcaloides da fórmula geral (I)

em que m e n = 1, 2 ou 3; R1, R2 e R3 significam, cada um independentemente um dos outros, H ou metoxi, podendo R1 e R2 ou R2 e R3, juntamente, também representar um grupo metilenodioxi; R4 e R0 formam, juntamente com os átomos C aos quais estão ligados, um grupo fenilo ou naftilo eventualmente parcial ou totalmente hidrogenado, grupo esse que por sua vez pode

86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ estar substituído por metoxi, hidroxi ou dioximetilo, sendo R7 H ou =0 ou um sistema anelar igual, ligado através de uma cadeia -CH2-CO-CH2-, R6 significa -CH3, podendo haver ligações duplas nas posições 1, 2 e/ou 7, 8; ou R6 e R' formam, juntamente com os átomos de C e N aos quais estão ligados, um sistema anelar benzo ou nafío eventualmente hidrogenado, sistema esse que por sua vez pode estar substituído por grupos metoxi, oxo, metilo ou dioximetilo, podendo faltar a ligação C-N na posição 1, 2 e significando R4 e R“ H; R10 significa 2H, -CH^-CH?-, H ou -CH2-CH2CI; X é O ou N, R8 + R9 e R11 + R12 significam -CH2-CH2- e, no caso de Y — S, X — N e n — 2, R2 e R' significam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-N-CH2-CH2-; no caso de CHh γ=^ xe n=2, R2 e R3 representam ΧΉ2ΧΗ2-, / \

\

N-P-M

A ou (-C2H.O2, ^IhCOOCj Hj , ^iCOOCHi / ou

Y^S, X = Oen=f

no caso de 0 Λ ! 1

-O-P-N

N ΖΛ

no caso de Y ^0,X = Nen=UR3 significa -co no caso de γ = Ο, X = N e n = 2, R2 e RJ são ch3 4 86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ e, no caso de Υ = Ο, X = Ο e η = 1, R8 e R9 significam cada um, -CH2-CH2-C1, R10 é H2 e R11 + R12 -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-, no caso de Y = S, X = N, R3 é -CH2-CH2-, assim como dos seus sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A fabricação de derivados de alcaloides do ácido tiofosfórico da fórmula geral

em que 11 é 1, 2 ou 3; m é 1, 2 ou 3; R1, R2 e RJ significam, cada um independentemente um dos outros, hidrogénio ou metoxi, podendo R e R'ou R" e R , juntamente, também representar um grupo metilenodioxi; R4 significa hidrogénio, hidroxi ou metilo; e, no caso de Rò ser hidrogénio, R' e R7 formam, juntamente, 0 grupo

o ou, no caso de R7 significar um grupo metilo, os grupos R~ e R6 significam 0 grupo

e em que pode haver uma ligação dupla nas posições 1, 8 e/ou 2, 3; e A significa um anião monovalente ou a parte equivalente de um anião polivalente, é revelada na AT-PS-354 644.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida do presente invento, utiliza-se o produto de transformação dos alcaloides de Chelidonium maijus L. com

86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ 5 tiofosfato de triaziridina, para a fabricação de um medicamento para tratamento de endocrinopatias, especialmente para o tratamento da osteoporose.

Para simplificar as coisas, este produto de transformação é designado a seguir por “produto de transformação”. O efeito inesperado deste produto de transformação no tratamento de endocrinopatias é demonstrado a seguir por meio de um modelo de ensaio em animais.

Neste ensaio foi estudado o efeito a longo prazo do produto de transformação em alguns parâmetros bioquímicos e biomecânicos, em ratazanas ovariectomizadas. A ovariectomia é um modelo reconhecido para a osteoporose experimental. Neste caso, as cobaias receberam cada dia injecções intraperitoneais do produto de transformação numa dose de 28 mg/kg de peso físico durante 6 meses a partir do segundo dia após a remoção dos ovários ou após uma operação correspondente sem remoção dos ovários (grupo de controlo com choque de operação). A ovariectomia provocou alterações na morfologia sanguínea periférica, na actividade de aminotransferases (ALT e AST) e no nível proteico total no soro, assim como nas concentrações de hormonas no soro e na quantidade de catecolaminas em todo o cérebro das ratazanas. As alterações são indicadas pormenorizadamente nas tabelas seguintes (Segue Tabela I)

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& O o o 00 1) X Ό

\Q O

oo r. & O "O id 2 t> N» Ç3 C3 ^ c ^ 3 o c ti Í3 n <U Ό P 5 CS C O B 3 ç3 G) G cs O G “O T3 C &9 G «u *5 "o '•G CS ua ^ 2 σ* cs G

T3 = tri-iodotiroidina T4 = tiroxina

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Tabela II

Efeito do tratamento de 6 meses com o produto de transformação, nas quantidades de noradrenalina (NA) e dopamina (DA) em todo o cérebro de ratazanas ovariectomizadas (N = 10)

Tratamento ng/g de tecido fresco NA DA Grupo de controlo 1.21410,043 0.778=0,032 Grupo de controlo c/ choque de operação 1,4703-0,077 0.913+0,061 Grupo de controlo ovariectomizado 1,62510,064 1.020810,047 Ovariectomia, tratamento com o produto de transformação. 1.274=0,085 0.920+0,027 28 mg/kg de peso físico i.p.

Tabela III

Efeito do tratamento de 6 meses com o produto de transformação, na actividade de aminotransferases (ALT e AST) no soro de ratazanas ovariectomizadas (N = 10) T ratamento Actividade i.p. ALT AST Grupo de controlo 25,310,4 1910,6 Grupo de controlo c/ choque de operação 25.8=0.4 23,510.5 Grupo de controlo ovariectomizado 25,1=0,6 21,3+0,3 Ovariectomia. tratamento com o produto de transformação. 28 mg/kg de peso físico i.p. 2410.4 19,4=0,5 __

Tabela IV

Efeito do tratamento de 6 meses com o produto de transformação, na morfologia sanguínea periférica de ratazanas ovariectomizadas (N = 10)

Tratamento Hemoglobina g% Eritrócitos 106/mm' Hematócrito % Leucócitos lOVmm3 Grupo de controlo 14,4+0,14 7,510,08 40,8=0,3 14,410,14 Grupo de controlo c/ choque de operação 15,5+0,2 8,18+0,06 45,6+0,17 15,5+0,2 Grupo de controlo ovariectomizado 15,510,3 8,05=0,02 44,9+0,04 15,5+0,3 Ovariectomia, tratamento com o produto de transformação, 28 mg/kg de peso físico i.p. 14,8+0,07 7,9+0,03 43.2+0,2 14,8+0,07 8 86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ

Das Tabelas I a IV supra indicadas resulta que as alterações que o produto de transformação provoca em ratazanas ovariectomizadas são significativas, no sentido em que são melhorados todos os parâmetros que se encontram fora do normal após uma ovariectomia e, portanto, com a maior das probabilidades, também em caso de osteoporose.

Neste contexto é também particularmente notável que após o tratamento e sacrificação dos animais se verifique uma significativamente melhor resistência mecânica à ruptura dos fémures nos animais tratados com o produto de transformação em comparação com o grupo de controlo ovariectomizado.

Como componente de alcaloide revelaram-se particularmente apropriados os seguintes: coptisina, estilopina. berberina, protopina, alo-criptopina, esparteína, corisamina, quelidimerina, oxisanguinarina, sanguinarina, di-hidroxi-sanguinarina, quelidonina, homoquelidonina, metoxi-quelidonina, queleritrina, quelilutina, winblastina, colquicina, colquiceína, desacetil-N-metil-colquinina.

Compostos fosforados que interessam para a transformação são os seguintes: (Seguem fórmulas) 86 479ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ •CHj-ΝΗ

Hj C 0=Ρ· •Μ

HiCHiCl

CHj-Ο

CHiCHjCI

:h,ch,ci (XXXIX) (XL)

ÍLVI) (EVH)

(LX1 (LXI) 10 86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ

KiC- CH: (LXV)

N

=f>-N(CHιCH;Ci 1 j -HjO

_? -Ν' "\j

O l\

C.H.CONH 4-<]

o s

N 11 86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ

Os medicamentos fabricados de acordo com o invento consistem, de preferência, numa solução aquosa dos derivados fosforados de alcaloides, ou seus sais, se for necessário em combinação com outros aditivos auxiliares em princípio usuais. A administração do medicamento de acordo com o invento é realizada de preferência através de injecção, por exemplo intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa, sendo a dosagem dependente do caso e relacionada com a gravidade da doença a tratar, assim como com o estado do doente.

Em todo o caso, a determinação da dosagem apropriada para cada caso concreto, é deixada ao cuidado do perito que o trata.

Lisboa, -4 jyL 2001

Por WASSYL NOWICKY -O AGENTE OFICIAL-

Claims

86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de derivados fosforados de alcaloides da fórmula geral (I)

em que m e n = 1, 2 ou 3; R1, R2 e R3 significam, cada um independentemente um dos outros, H ou metoxi, podendo R1 e R2 ou R2 e RJ, juntamente, também representar um grupo metilenodioxi; R4 e RD formam, juntamente com os átomos C aos quais estão ligados, um grupo fenilo ou naftilo eventualmente parcial ou totalmente hidrogenado, grupo esse que por sua vez pode estar substituído por metoxi, hidroxi ou dioximetilo, sendo R' H ou =0 ou um sistema anelar igual ligado através de uma cadeia de -CH2-CO-CH2-. R(’ significa -CH?, podendo haver ligações duplas nas posições 1, 2 e/ou 7, 8; ou Rb e R7 formam, juntamente com os átomos de C e N aos quais estão ligados, um sistema anelar benzo ou nafto eventualmente hidrogenado, sistema esse que por sua vez pode estar substituído por grupos metoxi, oxo, metilo ou dioximetilo, podendo faltar a ligação C-N na posição 1, 2 e significando R4 e R' H; R10 significa 2H, -CH2-CH2-, H ou -CH2-CH2C1; X é O ou N, R8 + R9 e R11 + R12 significam -CH2-CH2- e, no caso de Y = S, X = N e n
= 2, R2 e RJ significam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-N-CH2-CH2-; no caso de CH3 Y = s, X=N e n = 2, R2 e R3 representam -CH2-CH2-,

/' \ \ o A | n-p-n

\ h ou (-C2H5)2,

86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ 2/3

0U

+*ν. >]/ no caso de Υ = S, X = Ο e η = 1, R3 é

•Ο-Ρ-Ν Ο Λ Ν

no caso de Υ = Ο, X = Ν e η = 1, R~ significa _ç0

no caso de Υ = Ο, X = N e η = 2, R“ e RJ são no caso de Y = Ο, X = O e n = 1, Rs e Rl) significam, cada um, -CH2-CH2-CI, R10 é H? e R'' + R12 -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-, e no caso de Y = S. X = N, R3 é -CH2-CH2-, assim como dos seus sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para tratamento de endocrinopatias.

em que n é 1, 2 ou 3; m representa 1, 2 ou 3; R1, R1 e RJ representam, cada um independentemente um dos outros, hidrogénio ou metoxi, podendo R1 e R1 ou R1 e R3, 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por serem utilizados como derivados fosforados de alcaloides, os derivados de alcaloides do ácido tiofosfórico da fórmula geral 86 479 ΕΡ Ο 750 502 / ΡΤ 3/3 juntamente, também representar um grupo metilenodioxi; R4 significa hidrogénio, hidroxi ou metilo; e, no caso de R6 ser hidrogénio, RJ e R7 formam, juntamente, o grupo

ou, no caso de R7 significar um grupo metilo, os grupos R; e R3 significam o grupo

e em que pode haver uma ligação dupla nas posições 1. 8 e/ou 2, 3; e A significa um anião monovalente ou a parte equivalente de um anião polivalente.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por se utilizar o produto de transformação dos alcaloides de Chelidonium mciijiis L. com tiofosfato de triaziridina.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por se fabricar um medicamento para o tratamento de osteoporose. Lisboa, -4. jft. 2001 Por WASSYL NOWICKY - O AGENTE OFICIAL -