AT354644B - Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen vonAlkaloidderivaten von Thiophosphorsäure. Die neuen Salze besitzen eine pharmakologische Wirksamkeit und können als Cytostatika Verwendung finden. Weiterhin können die neuen Verbindungen auch als Mutagene und schliesslich als Schädlingsbekämpfungsmittel eingesetzt werden. Alkaloidderivate von Thiophosphorsäure in Form der freien Basen sind bereits bekannt. Beispiele derartiger bekannter Derivate sind Thiophosphorsäure-di-(äthylenimido)-N-berberinol-äthylamid, Thiophos- phorsäure-tri- (N-sanguinarinol)-äthylamid sowie Thiophosphorsäureamidoderivate der Gesamtalkaloide der kondensierten Isochinolinsysteme des grossen Schöllkrautes. Alle diese Verbindungen besitzen eine cytostatische Wirksamkeit ; es haftet ihnen jedoch der Nachteil an, dass sie in Wasser nur schwer löslich sind und sie daher zur pharmakologischen Anwendung in organischen Lösungsmitteln gelöst werden müssen. Als besonders geeignet hat sich für ihre Lösung ein Lösungmittelgemisch von 1, 5 Teilen Wasser, 1, 5 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molgewicht von400 und 2 Tei- len Dimethylsulfoxyd erwiesen. Abgesehen davon, dass die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel insbesondere für die Zubereitung von Injektionslösungen stets der Verwendung von organischen Lösungsmitteln für den gleichen Zweck vorzuziehen ist, hat sich nun in letzter Zeit herausgestellt, dass insbesondere Dimethylsulfoxyd zur Verwendung für pharmazeutische Zwecke ungeeignet ist, da es toxische Wirkungen entfaltet. Es hat sich nun überraschenderweise herausgestellt, dass man die oben genannten Wirkstoffe, ohne dass sie dabei ihre cytostatisehe Wirkung einbüssen bzw. unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, in eine leicht wasserlösliche Form überführen kann, wenn man sie in ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt. Diese Tatsache ist um so überraschender, als die Tatsache der Löslichkeit der Basen in Säuren bereits bekannt ist ; trotzdem wurde jedoch bisher nicht versucht, die Salze der Basen herzustellen und als Injek- tionslösungen zu verwenden. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuenAlkaloidderivaten von Thiophosphorsäure der allgemeinen Formel EMI1.1 worin n 1, 2 oder 3 ist ; m 1, 2 oder 3 bedeutet;R ,RundR unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, wobeiRundRoderR und R zusammen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können ; B4 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl bedeutet ; und, wenn Re Wasserstoff ist, B5 und B 7 zusammen die Gruppe EMI1.2 EMI1.3 ; oder, wenn R 7 einedarstellen ; und in Stellung 1, 8 und/oder 2,3 eine Doppelbindung vorhanden sein kann ; und A ein einwertiges oder den äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bedeutet, wobei ein oder mehrere Alkaloide der <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 EMI2.2 EMI2.3 diedurch gekennzeichnet ist, dass während oder nach der Umsetzung in Anwesenheit einer zur Salzbildung hinreichenden Menge eines Säureanions gearbeitet wird. Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren praktisch mit jeder pharmazeutisch unbedenklichen Säure, die an sich hinreichend wasserlöslich ist und damit hinreichend wasserlösliche Salze liefert, durchgeführt werden kann, wird es aus ökonomischen Gründen vorzugsweise unter Verwendung von Salzsäure bzw. des Alka- loid-hydrochlorids durchgeführt, wodurch die entsprechenden Hydrochloride entstehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Alkaloidthiophosphorsäureamid-Salze unterscheiden sich in ihrer cytostatischen und damit pharmakologischen Wirksamkeit nicht von den entsprechenden Basen ; sie sind jedoch im Hinblick auf ihre wesentlich bessere Wasserlöslichkeit leichter und exakter zu dosieren, und es treten keine, den bisher notwendigerweise verwendeten organischen Lösungsmitteln zuzuschreibenden störenden Nebeneffekte auf. Als Alkaloidsalze der Formel (II) kommen vor allem Salze, insbesondere das Hydrochlorid, von Berberin, von Sanguinarin sowie schliesslich die Salze der Alkaloide des grossen Schöllkrautes in Frage. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch Umsetzung der Alkaloidsalze mit dem Thiophosphorsäureamid, zweckmässig in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, bei erhöhter Temperatur durchgeführt ; die Umsetzung derAlkaloidthiophosphorsäureamidbase mit der jeweils gewünschten Säure wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei nach Salzbildung das jeweilige Salz ausfällt bzw. durch Ausschütteln mit Wasser oder wässeriger Säure in die wässerige Lösung extrahiert werden kann. Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern, ohne dass dieses jedoch hierauf beschränkt sein soll. EMI2.4 l : lDurch die Lösung wird HCl-Gas durchgeleitet. Nach kurzer Zeit beginnt das Hydrochlorid auszufallen. Die mit Salzsäure gesättigteBenzollösung wird über Nacht stehengelassen, anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand, das Thiophosphorsäure-tri-(N-sanguinarinol)-äthylamid-hydrochlorid ist leicht und vollständig wasserlöslich. Fp. 220 bis 221 C. Beispiel 2 : 5 mMol Berberinhydrochlorid und 10 mMolThiophosphorsäureamid werden in 500 ml wasserfreiem Dioxan 2 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle entfärbt, die Kohle abfiltriert und die erhaltene klare Lösung im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2 g Thiophosphorsäure-di- (äthylenimido)-N-berberinäthylamidhydrochlorid, welches in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich, in Wasser jedoch gut löslich ist. Fp. 204 bis 205 C. EMI2.5 amid werden in einem Gemisch aus 50 Vol. -Teilen wasserfreiem Äther und 50 Vol. -Teilen Dichloräthan gelöst ; die Lösung wird mit HCl-Gas gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid, ein gelbes, hygroskopisches Pulver, wird abfiltriert und im Vakuumexsiccator über Silikagel getrocknet. Es ist in Wasser sehr leicht löslich. Schmelzintervall 39 bis 42oC, 215 bis 228oC, Zersetzung bei 285 bis 350 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Alkaloidderivaten von Thiophosphorsäure der allgemeinen Formel EMI3.1 1 2 3 worin n 1, 2 oder 3 ist ; m l, 2 oder 3 bedeutet ; R, R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 Ridarstellen ; und in Stellung 1, 8 und/oder 2,3 eine Doppelbindung vorhanden sein kann ; und A ein einwertiges oder den äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bedeutet, wobei ein oder mehrere Alkaloid der Formel EMI3.5 worin R1 bis R 7 die obige Bedeutung haben, mit Thiophosphorsäureäthylenimid umgesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass während oder nach der Umsetzung in Anwesenheit einer zur Salzbildung hinreichenden Menge eines Säureanions gearbeitet wird.
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- 1975-12-19 AT AT972375A patent/AT354644B/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
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