CN100436462C - 生物碱的反应方法、反应产物及其应用 - Google Patents

生物碱的反应方法、反应产物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种生物碱的反应方法，将磷衍生物加入一含有生物碱的有机溶液中，随后将此包含生物碱反应产物及磷衍生物未反应残留物的有机溶液以水冲洗，所得的反应产物可作为药剂使用。

Description

生物碱的反应方法、反应产物及其应用
技术领域
本发明涉及一种生物碱和磷衍生物进行反应的方法，以及获得的反应产物及其应用。
背景技术
生物碱在外界的有机体中具有生物活性，如白屈菜(Chelidonium majusL.)的乳汁可作为治疗疣的通用药物，白屈菜中含有超过30种的生物碱，其中白屈菜碱(chelidonine)占组成物的量80％以上。
若将细胞抑制剂和/或制癌的磷衍生物加入生物碱中，合成的产物较起始物质毒性低，但对于某些癌细胞株具有细胞毒性。
DE 2028330与US 3865830公开了由白屈菜中选择的生物碱及三(1-吖啶基)硫化膦(tris(1-aziridinyl)phosphine sulphide)于有机溶剂中反应而制备三胺硫磷-异奎宁的加成物。
AT 354644与AT 377988公开了通过与制癌的磷化合物反应以制备生物碱的磷衍生物，并利用转换成盐的方式，提供水溶性的型式。此方法的缺点为转换反应产物成水溶性盐类不完全，且反应产物的主要成分保持在不溶于水的状态。
US 598751公开了在AT 377988及AT 354644中公开的物质在辐射损伤治疗中的应用。
上述的专利中所公开的化合物具有不同的细胞抑制活性与制癌性。生物碱的混合物，尤其是白屈菜中的总生物碱，于疗效上被证实为有效的，且一些研究表明其对癌细胞治疗具有药学活性，此外，也发现所制备的化合物在临床功效上十分重要。根据植物化学与植物疗法，可假设除了个别的成份外，其反应生物碱的总混合物也具有药学活性。
反应后，需将未反应试剂的残留物从合成混合物中除去。由于三(1-氮丙啶基)硫化膦能溶于有机溶剂中，如苯、醚或氯仿，因此可根据现有技术所公开的方法，利用醚冲洗反应产物以从合成混合物中除去未反应的三(1-氮丙啶基)硫化膦。
发明内容
本发明的主要目的，在于提供一种以磷衍生物和生物碱制备反应产物的新方法，该方法可将生物碱转换成水溶性状态。特别是，除所选择的生物碱之外，白屈菜的总生物碱也可转换，且可得到具有尽可能宽的作用光谱的低毒性药物制剂。
为达成上述目的，本发明的制备方法，包括使生物碱或生物碱混合物与磷衍生物于有机溶剂中反应，随后以水冲洗反应产物，其中磷衍生物优选包括至少一个氮丙啶基。该经过水洗的反应产物可随后转换成水溶性状态。尤其是如果具有毒性时，磷衍生物为水溶性状态较佳。
具体来讲，本发明提供了一种生物碱的反应方法，包括以下步骤：
(a)至少一种生物碱与包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物于有机溶剂中在升高的温度下进行反应，制备反应产物，且
(b)冲洗由步骤(a)所得的反应产物，
其中，在步骤(b)中用水冲洗反应产物。以水冲洗反应产物，实际上简化了制备方法，原因在于不再需要由于醚爆炸的危险而设置复杂的安全性预防措施，因此，该制备方法可于工业规模下进行而不带来任何问题。此外，决定药学活性的反应产物的组份，会于冲洗步骤中改变，原因在于液态-液态分配使得水溶性成份发生溶解而从反应产物移除。令人意外的发现是，水于反应产物中还具有催化作用，并因此影响产物的结构和组成。该产物中可转换为水溶性状态的反应产物的量，为用有机溶剂冲洗的产物中的10至15倍。
利用水冲洗，将反应产物转换至一个随后便于转换成水溶性型的状态。此方式适用于白屈菜的生物碱以及产生于其它来源的生物碱。该制备方法适用于例如AT 377988权利要求1所提及的生物碱与制癌磷化合物的反应，而对图3中所示的磷衍生物，特别是含氮丙啶基的磷衍生物尤为适用。
合适的有机溶剂为可溶解反应生物碱的任何溶剂，例如，生物碱可溶于二氯甲烷或氯仿中。
生物碱的反应可于升高的温度下进行，优选在溶剂的沸点下进行。
用水冲洗后，反应产物优选转换成水溶性状态，根据AT 377988与AT 354644描述的方法，可转换成水溶性盐类，尤其是盐酸盐型式，例如，利用通过HCl气体或加入盐酸溶液至水洗后的反应产物有机溶液中，随后进行盐酸盐沉淀出来，所得的反应产物水溶性盐可用于注射溶液。
在本发明的一种实施方式中，以三(1-氮丙啶基)硫化膦(CAS No.52-24-4)进行反应，三(1-氮丙啶基)硫化膦于药典中称为噻替派(thiotepa，一种肿瘤抑制剂)，而同义字为ledertepa、onco噻替派(onco thiotepa)、TESPA、tespamin、硫代磷酰胺(thiophosphamide)、硫代-TESPA(thic-TESPA)、硫代三乙烯磷酰胺(thiotriethylenephosphoramide)、tifosyl、三氮丙啶基硫化磷(triaziridinylphosphine sulphide)、N，N’，N’-三-1，2-乙二基硫磷三胺(N，N’，N’-tri-1，2-ethanediylphosphorothioine triamide)、N，N’，N’-三乙烯硫代磷酰氨(N，N’，N’-triethylenethiophosphoramide)、三-(乙烯亚氨基)硫代-磷酰氨(tri-(ethyleneimino)thio-phosphoramide)、m-三乙烯硫代磷酰胺(m-triethylenethiophosphoramide)、m-三-(氮丙啶-1-基)硫化膦(m-tris(aziridin-l-yl)phosphine sulphide)、三乙烯基硫代磷酰铵(triethylenethiophosphoramide)、三(1-氮丙啶基)-硫化膦(tris(1-aziridinyl)phosphine sulphor)、三(乙烯-亚氨基)硫代磷酸盐(tris(ethylene-imino)thiophosphate)、TSPA.、WR 45312。
本发明进一步的实施方式中，由白屈菜的生物碱，任选总生物碱的萃取物，于有机溶剂中与三(1-氮丙啶基)硫化膦反应，所得的反应产物可随意存在，如一复合物，随后以水冲洗至少一次。而且三(1-氮丙啶基)硫化膦可于水中分解，反应后未转换的三(1-氮丙啶基)硫化膦的过剩残留物可利用此方式由有机相中移除。较好的方式是将包含反应产物的有机溶剂水洗数次，且每一次皆须浸透水。特别优选地，重复冲洗直至过量的高毒性三(1-氮丙啶基)硫化膦完全从反应产物中除去。
此外，利用水相从合成混合物中除去会造成药学应用上不良反应或肝硬化的毒性生物碱，或使其浓度降低。然而，以致突变测试法(Ames test，安氏试验)测试，结果表明根据本发明所制备具体实施例的反应产物不具有致突变性。
根据上述方法制备得到的反应产物包括生物碱、生物碱及包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物的反应产物，以及包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物的分解物。
具体来讲，此反应产物为生物碱，三(1-氮丙啶基)硫化膦和生物碱的高分子量反应产物，以及三(1-氮丙啶基)硫化膦分解物的复杂混合物。合成方法的结果，使得生物碱的溶解性改变，三级生物碱的浓度增加，而一种四级生物碱的浓度减少。反应产物包含一复合物，此复合物为60％至70％的白屈菜生物碱及30至40％的三(1-氮丙啶基)硫化膦反应产物。
三级白屈菜生物碱为组分的主要部分，如下列三级生物碱包含于合成混合物中：白屈菜碱(chelidonine)、前鸦片碱(protopin)、次罂粟碱(stylopin)、别隐品碱(allocryptopin)、α-高白屈菜碱(α-homochelidonine)、chelamidine、chelamine、L-司巴丁(L-sparteine)、二聚体白屈菜默碱(chelidimerine)、二氢血根碱(dihydrosanguinarine)、oxysanguarine、氧化白屈菜碱(oxychelidonine)、甲氧基白屈菜碱(methoxychelidonine)。
大部分的四级白屈菜碱(如小檗碱)可通过水以液态-液态分配的方式从合成混合物中除去，在所叙述的反应条件下，小檗碱与三(1-氮丙啶基)硫化膦不会形成化合物。
本实施方式的反应产物与以醚冲洗的反应产物相比，具有较佳的药物作用范围，可利用编程性细胞死亡毁坏癌细胞-而与已知的细胞生长抑制剂相比-其不会攻击到健康的细胞。这种制剂于治疗上具有良好的耐受性，并且广泛适用于预防治疗。操作简单且于治疗用量上并没有明显的不良反应。其药物效用是合成混合物中物质相互作用的结果。
因此，本发明的反应产物可用于制备预防及治疗选自癌症、免疫疾病与新陈代谢疾病或有机障碍的药物。
白屈菜总生物碱的反应产物对代谢调控具有生物活性，适用于预防与治疗新陈代谢疾病，如骨质疏松，而且还适用于风湿病、过敏、病毒感染、癫痫症、多发性硬化症、瘢痕、皮肤癌与手术后伤口。
优选白屈菜干燥根的萃取物作为合成反应的起始物质，白屈菜的根与叶及茎相比，具有较高的生物碱含量。
常规的药物赋形剂，尤其是用溶液，如注射液或输注液，或用软膏、敷布或悬吊绷带，都适用于包含了本发明反应产物的药物。
附图说明
图1为白屈菜根中特有的总生物碱组合物的HPLC图谱；
图2为实施例1制剂的HPLC图谱；
图3为根据US 5981512可选择作为试剂的磷衍生物。
具体实施方式
以下为本发明实施例的描述：
实施例1
A.生物碱的萃取
a.25克的生物碱盐混合物悬浮于水中并转移到分液漏斗内，在加入100ml的二氯甲烷之后，摇晃分液漏斗，分离有机相并过滤至玻璃瓶中。
b.将1N的NaOH(pH8-9)加入液相直到产生混浊。在加入100ml的二氯甲烷之后，摇晃混合物。随后有机相会分离且与步骤a中的二氯甲烷相结合在一起，重复此步骤，如重复3次。有机相都过滤出来并与二氯甲烷相结合。
c.加入NaOH调整液相pH值为10，在加入二氯甲烷之后，摇晃混合物，随后分离有机相、过滤并与其它的有机相混合。用NaOH将液相pH调整至13，并利用二氯甲烷重复萃取。
d.将结合的有机相蒸发至一油质的、棕色物质。
B.与三(1-氮丙啶基)硫化膦反应
生物碱残留物溶解于二氯甲烷中，加入三(1-氮丙啶基)硫化膦，此混合物于80℃回流2小时，在冷却至室温以后，澄清反应混合物。随后进行过滤且以250ml的水于分液漏斗中冲洗滤出物数次，如3次或更多次。
C.与HCl反应
将水洗的溶液转换至玻璃烧杯中，搅拌下充入HCl气体至饱和，盐酸盐复合物逐步沉淀，过滤沉淀产物且用二乙醚冲洗，干燥后溶解在水中。
在大鼠中，测定实施例1反应产物的LD50(半数致死量测试)为485mg/kg。于小鼠与大鼠中的研究表明，本发明的产物调节胸腺荷尔蒙且在移除胸腺的动物中诱导具有类似胸腺素活性的物质的合成，此效果与剂量有直接关系。此制剂于动物实验中，可增加周围血液中的T淋巴细胞的数量达50％(处理前4.04±0.43×109/l，处理后6.24±0.73×109/l)、调节对渗透抗原与脾脏细胞的自然杀伤性细胞活性的体液性免疫反应(198.20±17.69％，而对照组为71.50±9.10％)，且增强白血球的干扰素释放潜能。动物试验的结果得到了门诊观察的印证。因此，在癌症病人中发现免疫参数得到了改善。
在预防治疗及免疫的应用中，每70kg体重采用实施例1制剂5mg的剂量，在癌症治疗中，体重每20kg摄取5mg剂量较佳。
实施例2：高效液相色谱(HPLC)指纹图谱
以离子对反向色谱仪于剃度模式进行测定，且利用DAD检测器以285nm进行光谱测量。相同时间下，利用参考生物碱制作色谱。此外，也进行HPLC-MSD分析，结果显示没有高峰从这些生物碱中分开。图1与图2的HPLC图谱基于下述的实验数据而获得。
色谱仪参数：
柱：LiChrospher 60 RP Select B，5μm，125mm×4mm ID
洗脱液：(A)200ml(乙腈)+800ml(水)+1.5g(己磺酸(hexanesulphonic acid))+0.3ml(85％的磷酸)
(B)900ml(乙腈)+100ml(水)+1.5g(己磺酸(hexanesulphonicacid))+0.3ml(85％的磷酸)
梯度：5分钟等度100％A；
24分钟内达40％B
1分钟内达100％B
5分钟100％B；
5分钟利用100％A平衡
检测：285nm的UV光
洗脱流速：1ml/min，于35分钟后停止
注入体积：10μl
样品制备：
反应前萃取物(图1)：以超音波方式将25克的生物碱溶解在40ml的甲醇中，制成50ml且以膜过滤器过滤。
反应产物(图2)：将反应产物转换为盐酸盐，以1mg/ml的浓度溶解于水中，并将pH调整至2.5至6.5。
下述的实施例描述了由实施例1方法制备化合物(以下称之为
Figure C0215133800091
)的各种应用。
实施例3：I及II型骨质疏松
30个I及II型骨质疏松的病人接受
Figure C0215133800092
治疗，经静脉给药，剂量5mg/次，浓度1mg/ml，每星期一次，治疗超过10星期。利用检测血液和生化参数，以及测量血清中促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)与泌乳激素(prolactin)的浓度以监控正在进行的治疗，并测量血清与尿液中的钙与磷。在治疗三个月后，所有病人在临床表现上有改善，且生理活性增加，治疗时没有发现任何不良反应。
实施例4：骨形成不全症
14岁的女性病人，诊断为I型骨形成不全症。X-射线图显示发生了弥漫骨质疏松、蓝巩膜(blue sclera)、乳齿(齿质形成不全)、圆锥形的胸腔、脊椎侧凸、肌肉低血压。经静脉提供
Figure C0215133800101
治疗，剂量5mg/次，每星期一次，做三个治疗循环，循环间有三个月间歇。治疗使肌肉功能发生重大改善；且巩膜及牙齿变白。脊椎侧凸改善，且由于较高的荷重能力，治疗的物理运动程度显著增加。病人的身体又变得均衡，体重与体型对本年龄来说变为正常。X-射线图显示骨结构修复；且X-射线图中观察不到任何骨质疏松症状。
实施例5：脊椎关节炎
一位71岁的女性病人抱怨于腰背部，于L1至L3部分有严重疼痛，且移动性受到限制。经静脉提供
Figure C0215133800102
治疗，剂量5mg/次，每星期一次，且利用敷布敷于表面超过4个星期。病人的情况获得改善且移动性完全恢复。
实施例6：皮肤病灶溃疡形成
一位7岁的男孩，于肩胛骨左部手术后的皮肤病灶有大溃疡形成，由于瘢痕太大以致于需要整形手术。以包含
Figure C0215133800103
的敷布敷于表面超过12个星期，瘢痕获得明显的感善，溃疡减低且无任何发炎产生。
实施例7：气喘过敏症
一位12岁的男病人，患有严重的过敏、咳嗽及气喘发作。每日以
Figure C0215133800104
5mg的剂量治疗超过3个星期，病人情况有明显的改善，现认为已治愈。
实施例8：牛乳过敏症
一位12岁的男病人，患有严重的牛乳过敏症，过敏发生的原因是包含有牛乳的食品，如巧克力。经肌肉以每两天5mg剂量的提供治疗2个星期。病人情况有明显的改善，现认为已治愈。
实施例9：对猫过敏症
一位9岁的女性病人对于猫过敏，会造成严重气喘发作。以
Figure C0215133800106
5mg的剂量治疗，每个星期两次。病人情况具有明显的改善且认为已治愈。
实施例10：带状庖疹
一位64岁的女性病人，诊断为带状庖疹感染复发，Th3-Th4部分有典型的庖疹撕裂且形成溃疡。以
Figure C0215133800107
经静脉治疗，剂量5mg/次，每星期两次，治疗超过8星期。病人四年没有再复发的情形。
实施例11：C型肝炎
一位患有慢性的C型肝炎的42岁男性病人，其HCV-RNA(C型肝炎病毒核糖核酸)结果呈阳性，且HCV基因型(病毒基因型)为1b，病人抱怨疲倦、且伴随着疼痛，体力虚弱。以
Figure C0215133800111
经静脉给药，剂量5mg/次，每星期两次，治疗超过5星期。治疗的结果为，病人感觉不再疼痛，且整体情况获得改善，体力增进，病人如今的HCV-RNA结果呈阴性。
实施例12：过敏
病人A.N.，12岁，患有严重的过敏发作，伴随咳嗽并有气喘。口服
Figure C0215133800112
剂量5mg/天，4星期治疗之后，病人有显著改善且发作减少。
实施例13：手术后的伤口(皮肤病灶溃疡)
病人S.D.，7岁，手术后于左肩部位有大的皮肤溃疡，此皮肤溃疡太大而需要整形重建。以
Figure C0215133800113
敷布局部治疗3个月。皮肤溃疡大面积减少，并且没有溃疡，也没有发炎。
实施例14：骨质疏松
病人H.J.，68岁，行走困难、疲劳，通过临床与实验室研究，诊断为I型骨质疏松。以
Figure C0215133800114
经静脉治疗，剂量5mg/星期，10星期后，病人主观上认为有改善，且实验室结果证实骨密度、钙及荷尔蒙的水平都有明显的改变。
实施例15：带状庖疹
病人K.R.，37岁，7岁时患有水痘，如今沿着肋骨有典型的皮肤疼痛发疹-带状庖疹(Herpes zoster)。以经静脉治疗，剂量5mg/次，每星期两次，共4星期。病人6年内没有再复发。
实施例16：B型肝炎
病人G.H.，48岁，虚弱、疲劳、活力减少，通过临床与实验室的研究，诊断为慢性B型肝炎，HBs-Ag(表面抗原)为阳性反应，血液中酶增加。以
Figure C0215133800116
经静脉治疗，剂量5mg/次，每星期一次，共三个月。病人主观上认为改善且活力增加，实验室实验结果显示病毒负荷量(viral load)明显减少，且酶含量恢复正常化。
实施例17：风湿病，骨关节炎
病人I.N.，71岁，于L1-L3部位患有严重背痛，且移动性受限制，通过临床与实验室的研究，诊断为骨关节炎(关节退化)。治疗：以经静脉治疗，剂量5mg/次，每星期两次，治疗6星期。病人疼痛明显减低，与参考范围相比，移动范围增加。
实施例18：癫痫症
病人D.R.，46岁，患有复杂性局部癫痫发作，且症状有恶化倾向。然而用高剂量的苯妥英(phenytoin)会伴随有腺病的副作用。以
Figure C0215133800121
经静脉治疗，剂量10mg/次，每星期两次，治疗6星期，观察到症状减轻相当多，发作稀少且诊断减少。可减少施用抗癫痫药的剂量。
实施例19：多发硬化症
病人M.G.，36岁，感觉腿部无名虚弱，且随后会有头昏现象，发病的间隔变短，研究后诊断为多发硬化症，使用物理治疗不成功。经静脉以
Figure C0215133800122
治疗，剂量5mg/次，每星期两次，共4个月。病人发作的间隔变长，感觉腿更有力且不会头昏。
实施例20：瘢痕
病人I.N.，腹部手术后于腹部上留下较大硬瘢痕。经静脉以
Figure C0215133800123
治疗，剂量5mg/次，每星期两次，共4星期，并配合局部敷布，有明显的修饰效果。
实施例21：流行性感冒
病人B.N.，24岁，周年流行性感冒，于一些情况下还会伴随肺炎。用
Figure C0215133800124
作预防处理，经静脉用药，剂量5mg/次，每星期两次，在流行病发生期之前总剂量为50mg。此病人如今四年没有患过疾病。
实施例22：II型糖尿病
病人B.L.，62岁，患有II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，每日使用10mg剂量的格列吡嗪(glipizide)(包含磺酰尿的抗糖尿病药物)治疗，病人显示高血压、不论如何节食都超重、不耐烦、容易疲劳且活力低等症状。以
Figure C0215133800125
进行静脉内治疗，剂量5mg/次，每星期两次。治疗2个月后，病人整体的情况获得改善，活力增加，体重减少。逐渐地中断格列吡嗪，病人感觉良好。
实施例23：复原
病人O.L.，74岁，左髋关节骨折。在持续数小时的植入关节大手术后，病人卧床，静脉注射
Figure C0215133800126
剂量5mg/次，每星期两次，治疗6个星期后，整体的情况获得改善，复原时间明显缩短。
实施例24：巧克力过敏症
病人V.P.，8岁，对巧克力过敏。口服
Figure C0215133800131
剂量5mg/次，每星期3次，治疗4星期，没有进一步的过敏发生。
实施例25：复原
病人J.R.，78岁，接受胆石及胆囊炎(胆囊切除)外科手术。手术后，口服
Figure C0215133800132
5mg/次，每星期3次，治疗2星期。病人复原快速且少痛苦，并且无任何的并发症。病人比预期更快地离开了医院。
实施例26：痔疮
病人J.N.，64岁，于典型的3及7点钟位置患有外部疼痛的痔疮，且粪便中带血。施用含有0.5％
Figure C0215133800133
的栓剂，每日一次整夜治疗，持续用药两星期。病人痔疮缩小，且两年内没有更多的疼痛。
实施例27：痤疮
病人R.G.，14岁，患有孩童型痤疮/青春痘(Acne Juvenilis)，进行了超过4个月的阻碍疗程。施用包含0.1％
Figure C0215133800134
的药膏，每日两次，治疗10天后，痤疮永久脱除。
实施例28：扁桃腺炎
病人H.D.，10岁，患有扁桃腺炎，伴随咽喉疼痛，吞咽困难，且发烧至38.2°。扁桃体上包覆有白色薄层。服用口服
Figure C0215133800135
溶液5ml，每日两次，在治疗5天后，病人完全康复。
即使使用AT377988中公开的化合物在某些案例中功效较小，但实施例3-25中所有的应用都是成功的。

Claims (15)

1.一种生物碱的反应方法，包括以下步骤：
(a)至少一种生物碱与包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物于有机溶剂中在升高的温度下进行反应，制备反应产物，且
(b)冲洗由步骤(a)所得的反应产物，
其特征在于，在步骤(b)中用水冲洗反应产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述升高的温度为溶剂的沸点。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述磷衍生物为三(1-氮丙啶基)硫化膦。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述生物碱选自包含于白屈菜中的生物碱。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应使用生物碱混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应使用白屈菜的全部生物碱混合物。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应产物在冲洗步骤之后转换成盐类。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述盐类是水溶性盐类。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述盐类为氯化物。
11.一种反应产物，包括生物碱、生物碱及包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物的反应产物，以及包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物的分解物，该反应产物由下列方法制备得到：
(a)至少一种包含于白屈菜中的生物碱与包含至少一个氮丙啶基的磷衍生物于有机溶剂中在升高的温度下进行反应，制备反应产物，且
(b)用水冲洗由步骤(a)所得的反应产物。
12.根据权利要求11所述的反应产物，其特征在于，所述磷衍生物为三(1-氮丙啶基)硫化膦。
13.根据权利要求11所述的反应产物，其特征在于，所述反应产物所包括的生物碱选自白屈菜碱、前鸦片碱、次罂粟碱、别隐品碱、高白屈菜碱、血根碱、chelamidine、chelamine、L-司巴丁或氧化白屈菜碱中的至少一种。
14.根据权利要求11所述的反应产物在制备用于预防及治疗选自癌症、免疫疾病与新陈代谢疾病或有机障碍的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自过敏、骨质疏松、皮肤癌、病毒感染、风湿病、瘢痕、手术后伤口、癫痫与多发性硬化症中的一种或多种。
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