UA76535C2 - Process for reacting alkaloids by adding phosphorus derivative, reaction products suitable for drug subnstances - Google Patents

Process for reacting alkaloids by adding phosphorus derivative, reaction products suitable for drug subnstances Download PDF

Info

Publication number
UA76535C2
UA76535C2 UA20040604558A UA20040604558A UA76535C2 UA 76535 C2 UA76535 C2 UA 76535C2 UA 20040604558 A UA20040604558 A UA 20040604558A UA 20040604558 A UA20040604558 A UA 20040604558A UA 76535 C2 UA76535 C2 UA 76535C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkaloid
product
interaction
alkaloids
water
Prior art date
Application number
UA20040604558A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA76535C2 publication Critical patent/UA76535C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до нового способу взаємодії алкалоїдів з похідним фосфору і застосування одержаних 2 продуктів реакції.
Відомо, що алкалоїди мають біологічну активність в чужорідних організмах. Наприклад, молочний сік
Спеїїдопішт таї|сз І. ("великий хеландин") протягом тривалого часу відомий в народній медицині як засіб для лікування бородавок. СПеїїдопішт та|из І. містить більше 30 алкалоїдів, один з яких є хелідоніном, який складає до 8095 композиції. 70 У випадку додання до алкалоїдів цитостатичного і/або канцерогенного похідного фосфору, одержують синтетичні продукти, які є менш токсичними, ніж початкові речовини, але мають цитотоксичну активність проти деяких клітинних ліній раку.
ІЕ 2028330 ії 05 38658301 розкривають одержання адуктів тіофосфораміду-ізохіноліну взаємодією вибраних алкалоїдів Спеїїдопішт таї|сиз Г. з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну в органічному розчиннику. 12 ІАТ 354644 і АТ 377988) описують способи одержання фосфоровмісних похідних алкалоїдів взаємодією з карциностатичними фосфоровмісними сполуками, які надані у водорозчинній формі перетворенням в їх солі.
Недолік розкритих способів полягає в тому, що перетворення продуктів реакції у водорозчинну сіль не є повним і переважаюча частина продуктів реакції залишається водонерозчинною. (5 59815121) розкриває застосування речовин, розкритих |в АТ 377988 і АТ 354644) для лікування радіаційного ураження.
Сполуки, описані у вказаних патентах, мають різну цитостатичну і карциностатичну активність. Суміші алкалоїдів, зокрема, сумарні алкалоїди СНеїїдопіцт та/|)сиз І. виявилися терапевтично особливо перспективними, причому їх фармакологічна активність була продемонстрована в деяких дослідженнях по лікуванню раку. Було виявлено, що композиція препарату є важливою для клінічного ефекту. У відповідності до фітохімічних і с фітотерапевтичних рекомендацій передбачають, що не тільки індивідуальні компоненти, але вся суміш загалом (39 взаємодіючих алкалоїдів є фармакологічно активною.
Залишки реагенту, який не прореагував, після реакції видаляють з синтетичної суміші. Оскільки сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну є розчинним в органічних розчинниках, таких як бензол, ефір або хлороформ, в способах попереднього рівня техніки пропонується видаляти сульфід, який не прореагував, о трис(1-азиридиніл)фосфіну з синтетичної суміші промиванням продуктів реакції ефіром. со
Фіг.1 представляє ВЕРХ-діаграму характеристичної сумарної алкалоїдної композиції коріння СНеїїдопішт та|шв І. о
Фіг.2 представляє ВЕРХ-профіль препарата, одержаного відповідно до Прикладу 1. Ге)
Фіг.3 представляє вибрані похідні фосфору, придатні як реагенти. 3о Метою даного винаходу є новий спосіб одержання продукту реакції алкалоїдів з похідними фосфору, причому в спосіб сприяє перетворенню алкалоїдів у водорозчинну форму. Зокрема, таким чином мають на увазі, що крім вибраних алкалоїдів, сумарні алкалоїди СПеїїдопішт та) Ї. також можуть зазнавати конверсії, Її може бути одержаний фармацевтичний препарат з низькою токсичністю і що володіє максимально широким спектром дії. «
Дану мету досягають з використанням ознак пункту 1. Подальші втілення і розвитки винаходу представлені в З залежних пунктах. с Спосіб відповідно до даного винаходу включає взаємодію алкалоїду або суміші алкалоїдів в органічному
Із» розчиннику з похідним фосфору і далі промивання продукту реакції водою. Похідне фосфору переважно містить, щонайменше, одну азиридинову групу. Промитий продукт реакції може далі бути перетворений у водорозчинну форму. Зокрема, якщо воно є токсичним, похідне фосфору переважно є водорозчинним.
Внаслідок промивання водою стає можливим істотно спростити спосіб одержання, оскільки більш не є 7 необхідним вживати складних заходів безпеки, зумовлених ризиком вибуху ефіру. Отже, спосіб може також бути
Ге»! здійснений без проблем в промисловому масштабі. Крім того, склад продукту реакції, який є вирішальним для фармакологічної дії, змінюється способом промивання, оскільки при розподілі в системі рідина-рідина і-й водорозчинні продукти розчиняються в реакції і видаляються з продукту. Несподівано в цей час було виявлено, со 20 що вода додатково володіє каталітичним ефектом по відношенню до продуктів реакції і, таким чином, впливає на структуру і склад продукту, одержаного внаслідок синтезу таким чином, що 10-15 кратна кількість продукту сл реакції може бути перетворена у водорозчинну форму в порівнянні з промиванням органічним розчинником.
Промивання водою приводить продукт реакції в стан, який істотно полегшує подальше перетворення у водорозчинну форму. Отже, дана міра придатна як для алкалоїдів СПпеїїдопішт та/|з Ї., так і для алкалоїдів, 22 які виділяють з інших джерел. Даний спосіб може бути використаний, наприклад, для реакцій алкалоїдів з
ГФ) карциностатичними фосфоровмісними сполуками, як вказано в пункті 1 формули винаходу АТ 377988, причому похідні фосфору, представлені на Фіг.3, особливо таку, які мають азиридинову групу, є особливо придатними. о Відповідний органічний розчинник являє собою будь-який засіб, в якому алкалоїди, призначені для реакції, є розчинними. Алкалоїди можуть наприклад, розчинятися в дихлорметані або хлороформі. 60 Реакція алкалоїдів відбувається при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння розчинника.
Продукт реакції переважно перетворюють у водорозчинну форму після промивання водою. Дана дія може бути здійснена у відповідності до способу, (описаного в АТ 377988 і АТ 354644), перетворенням у водорозчинні солі, зокрема в гідрохлориди, наприклад, пропущенням газоподібного НСТ або додаванням розчину НСІ до органічного розчину промитого продукту реакції, після якого гідрохлориди осаджуються. Водорозчинна сіль бо продукту реакції придатна для застосування в ін'єкційних розчинах.
В одному з варіантів винаходу реакцію проводять з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну (СА Мо52-24-4), який в фармакопеї також відомий як тіотепа. Подальшими синонімами є ледертепа, онкотіотепа, ТЕЗРА, теспамін, тіофосфамід, тіо-ТЕПА, тіотриетиленфосфорамід, тифозил, сульфід триазиридинілфосфіну, триамід
М.М М"-три-1,2-етандіїлтіофосфораміду, М,М'М"-три-1,2-етандіїлтіофосфорамід, три-(етиленіміно)тіофосфорамід; М,М',М"-триетилентіофосфорамід, триетилентіофосфортриамід, м-триетилентіофосфорамід, сульфід м-трис(азиридин-1-іл)фосфіну, триетилентіофосфорамід, трис(1-азиридиніл)фосфін сірки, трис(етиленіміно)тіофосфат, ТОРА і МУК 45312.
В іншому варіанті винаходу екстракт алкалоїдів, необов'язково сумарних алкалоїдів СПеїїдопішт та/)шз ., в 7/0 органічному розчиннику взаємодіє з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну і одержаний в результаті продукт реакції, необов'язково присутній у вигляді комплексу, далі промивають, щонайменше, однократно, водою.
Оскільки сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну розкладається у воді, невитрачений залишок сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну, присутній в надлишку після реакції таким чином може бути видалений з органічної фази. Переважно, органічний розчин, що містить продукт реакції, промивають декілька разів і кожний раз /5 насичують водою. Особливо переважно, промивання повторюють, поки надлишок високотоксичного сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну повністю не буде видалений з продукту реакції.
Крім того, токсичні алкалоїди, які вносять внесок в реакції що несприятливо впливають на медичне застосування і навіть здатні викликати цироз печінки, видаляються з водною фазою з синтетичної суміші або їх концентрації знижуються. Тестом Амеса було продемонстровано, що продукт реакції даного варіанту, одержаний
Відповідно до винаходу, не є мутагенним.
Даний продукт реакції являє собою складну суміш алкалоїдів з високою молекулярною масою, продуктів реакції сульфіду трис(1-азиридиніл)уфосфіну з алкалоїдами і продуктів розкладання сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну. Внаслідок синтетичного способу розчинність алкалоїдів змінюється. Концентрація третинних алкалоїдів збільшується, в той час як концентрація четвертинних алкалоїдів меншає. Продукт реакції сч об складається з комплексу приблизно 60-7095 алкалоїдів СПеїйдопішт з приблизно 30-4095 продуктів реакції сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну. і)
Третинні алкалоїди СПеїїдопішт являють собою основну частину компонентів. Наприклад, в синтетичній суміші можуть міститися наступні третинні алкалоїди: хелідонін, протопін, стилопін, алокриптопін, о-гомохелідонін, хеламідин, хеламін, Ї-спартеїн, хелідимерин, дигідросангвінарин, ою оксисангвінарин, оксихелідонін і метоксихелідонін.
Четвертинні алкалоїди (наприклад, берберин) по суті видаляються водою з синтетичної суміші за допомогою о розподілу в системі рідина-рідина. У встановлених реакційних умовах берберин, крім того, не утворює сполукз сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну.
Продукт реакції даного втілення також виявляє кращий спектр медичної дії, ніж продукт реакції, промитий і-й з5 ефіром. Він руйнує ракові клітини внаслідок апоптозу, але, на відміну від більшості відомих цитостатичних /- че агентів, без одночасної атаки здорових клітин. Це приводить до хорошої переносимості терапії даним препаратом і його придатності загалом для профілактичного застосування. З ним просто маніпулювати і він не надає значних несприятливих дій в терапевтичних дозах. Поєднання речовин в синтетичній суміші є « відповідальним за медичний ефект.
Продукт реакції сумарних алкалоїдів СПеїїдопішт та|из ЇЇ. виявляє біологічну активність при регуляції - с метаболізму і є придатним для запобігання і терапії метаболічних захворювань, таких як остеопороз, але також ц і ревматичних захворювань, алергій, вірусних інфекцій, епілепсії, розсіяного склерозу, рубців, пухлин шкіри і "» післяопераційних ран.
Екстракт висушеного коріння СПеїїдопішт та|из Ї. переважно застосовують як початковий матеріал для синтезу. Коріння має більш високий вміст алкалоїдів, ніж листя або стебло. -І Загальноприйняті фармацевтичні ексципієнти, конкретно для розчинів, наприклад, розчинів для ін'єкцій або інфузій або для мазі, компресу або суспензійних основ, є придатними для ліків, які містять продукти реакції, б одержані відповідно до даного винаходу. с Наступні приклади ілюструють винахід:
Приклад 1
Мамі А) Екстракція алкалоїдів: с а. 25г суміші солі алкалоїдів суспендують у воді і переносять в ділильну лійку. Після додання 100мл дихлорметану, ділильну лійку струшують. Органічну фазу далі відділяють і фільтрують в скляний бутель. р. Ін Маон (рн 8-9) додають до водної фази до помутніння.
Після додання 100мл дихлорметану суміш струшують. Органічну фазу далі відділяють і об'єднують з дихлорметановою фазою зі стадії а. Даний процес повторюють, наприклад, З рази. Органічні фази фільтрують і
Ф, об'єднують. ко с. Водну фазу приводять до рНІ1О доданням Маон. Після додання дихлорметану суміш струшують. Органічну фазу далі відділяють, фільтрують і змішують з іншими органічними фазами. Водну фазу тепер приводять до 60 /рНІЗ за допомогою Маон і повторюють екстракцію дихлорметаном. а. Об'єднані органічні фази випаровують з одержанням маслянистої, коричневої речовини.
В) Реакція з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну:
Залишок алкалоїдів розчиняють в дихлорметані і додають сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при 80 С протягом 2 годин. Після охолоджування до кімнатної 65 температури, реакційну суміш освітлюють. Далі здійснюють фільтрацію і фільтрат промивають декілька разів, наприклад, З рази або більше 250 мл води в ділильній лійці.
С) Реакція з НОСІ
Промитий розчин переносять в скляну склянку, перемішують і насичують газоподібним НС, при цьому осаджується гідрохлоридний комплекс. Осаджений продукт відфільтровують і промивають діетиловим ефіром,
Сушать і далі розчиняють у воді.
У щурів визначають значення І О 50, яке дорівнює 485мг/кг для продукту реакції відповідно до прикладу 1.
Дослідження на мишах і щурах показали, що продукт відповідно до даного винаходу модулює гормональну регуляцію тимусу і індукує синтез речовин, що мають тимозинподібну активність у тварин, чий тимус був видалений. Даний ефект є дозозалежним. Препарат збільшує кількість Т-лімфоцитів в периферичній крові на 70 5090 (4,04--0,43х109/л до лікування, 6,24--0,73х109/л після лікування), модулює гуморальну імунну відповідь на проникнення антигену і активність природних клітин-кілерів спліноцитів (198,20 -17,6995 в порівнянні з 71,50-9,1095 в контрольній групі) і посилює потенціал вивільнення інтерферону білих кров'яних клітин в експериментах на тваринах. Результати експериментів на тваринах підтверджуються клінічними спостереженнями. Таким чином, поліпшення імунних параметрів також спостерігають у онкологічних пацієнтів.
Дози, що дорівнюють приблизно 5мг препарату з прикладу 1 на 7Окг маси тіла можуть бути використані для профілактичних і імунологічних застосувань. Для лікування раку переважно вводять 5мг препарату на 20кг маси тіла.
Приклад 2: ВЕРХ-профілі
Визначення проводять іон-парною зворотно-фазною хроматографією в градієнтному режимі зі спектральним вимірюванням, використовуючи ОАЮ-детектор при 285бнм. У той же час, одержують хроматограми, використовуючи контрольні алкалоїди. Крім того, проводять ВЕРХ-МСД аналіз, який показує відсутність піків, крім піків алкалоїдів. ВЕРХ-діаграми Фіг.1 і 2 одержують на основі наступних експериментальних даних:
Хроматографічні параметри:
Колонка: І іСпгозрпег 60 КР зеїесі В, 5мкм, 125х24мм ВД с
Елюент: А) 200мл (ацетонітрил) -800мл (вода) ї-1,5г (гексансульфонова кислота) О0,Змл (8595 фосфорна Ге) кислота)
В) 90Омл (ацетонітрил) «10Омл (вода) -11,5г (гексансульфонова кислота) ї0,Змл (8595 фосфорна кислота)
Градієнт: 5хв. ізократично 10095 А; до 4095 В протягом 24хв. іс) до 10095 В протягом 1хв. со бхв. 10095 В; 5хв. урівноваження з 10095 А Щео,
Детектування: УФ-випромінювання при 285нмМ «о
Об'ємна витрата елюату: І1мл/хв., зупинка після З5хв. 3 Об'єм, що вводиться: 10мкл в.
Одержання зразка:
Екстракт перед реакцією (Фіг.1): 25мг алкалоїдів розчиняють в 4Омл метанолу при ультразвуковому опроміненні, доводять до 5Омл і фільтрують через мембранний фільтр. «
Продукт реакції (Фіг.2): Продукт реакції перетворюють в гідрохлоридну сіль, розчиняють у воді з концентрацією 1мг/мл і приводять рН до значення в інтервалі 2,5-6,5. З с Наступні приклади демонструють різні застосування сполуки (яке надалі називають ОКгаїп?), одержаної "» внаслідок методики, описаної в прикладі 1. " Приклад З: Остеопороз типу | і ІІ:
ЗО пацієнтів з остеопорозом типу | і ІЇ лікували ОКгаїпя?. Дози по мг з концентрацією Імг/мл вводили внутрішньовенно, в кожному випадку однократно на тиждень протягом 10 тижнів. Протікання терапії реєстрували і по визначенню гематологічних і біохімічних параметрів і вимірюванню концентрацій в сироватці ФСГ, ЛГ і
Ф пролактину. Кальцій і фосфор визначали в сироватці і сечі. Після лікування протягом трьох місяців, у випадку всіх пацієнтів виявлене поліпшення клінічної картини і збільшена фізична активність. Не спостерігали ніяких 1 несприятливих реакцій на лікування. с 50 Приклад 4: Незавершений остеогенез
У 14-річної пацієнтки діагностували незавершений остеогенез типу І. Рентгенівські знімки вказували на сл наявність дифузного остеопорозу і синьої склери, молочних зубів (незавершений дентіогенез), конічного тораксу, сколіозу і м'язової гіпотензії. Пацієнтці вводили ОКгаїп? внутрішньовенно в дозі 5мг один раз на тиждень. Були проведені три цикли терапії з тримісячною паузою між циклами. Лікуванням досягнуте значне поліпшення м'язової функції; склера і зуби стали знов білими. Сколіоз поліпшився і міра терапевтичних
ГФ! фізичних вправ могла бути значно збільшена внаслідок більш високої здатності до навантаження. Тіло пацієнтки стало добре складеним. Вага тіла і розмір тіла стали нормальними для віку. Рентгенівські знімки показали о відновлення кісткової структури; на рентгенівських знімках більше не відмічалося яких-небудь помітних ознак остеопорозу. бо Приклад 5: Спонділартрит:
Пацієнтка у віці 71 року скаржилася на сильні болі в нижній ділянці спини, ділянці І. 4-53, з обмеженнями рухливості. Пацієнтку лікували ОКгаїп? дозою в 5мг, що вводиться внутрішньовенно один раз на тиждень, а також компресами, що прикладаються на поверхню, протягом чотирьох тижнів. Стан пацієнтки поліпшився.
Рухливість повністю відновилася. 65 Приклад 6: Виразкоутворювальне пошкодження шкіри:
Хлопчик семи років мав велике виразкоутворювальне післяопераційне пошкодження шкіри в лівій ділянці лопатки. Рубець був дуже великим, щоб застосовувати пластичну хірургію. Пацієнта лікували поверхнево компресами, що містять ОКгаїпФ протягом 12 тижнів. Рубець значно поліпшився. Виразка пішла на спад і, крім того, запалення не розвивалося.
Приклад 7: Астматична алергія
Сильна алергія з кашлем і астматичними приступами спостерігалася у 12-річного пацієнта. Лікування проводили ОКгаїп? добовою дозою 5мг протягом З тижнів. Його стан значно поліпшився і пацієнт в цей час вважається вилікуваним.
Приклад 8: Молочна алергія 70 Пацієнт 12 років страждав від тяжкої молочної алергії, алергічні приступи також викликалися їжею, що містить молоко, наприклад, шоколадом. Пацієнту вводили ШОКгаїп? внутрішньом'язово кожний другий день протягом 2 тижнів. Його стан значно поліпшився. Пацієнт в цей час вважається вилікуваним.
Приклад 9: Алергія на кішок
Пацієнтка 9 років страждала від алергії на кішок, яка викликала тяжкі астматичні приступи. Пацієнтку лікували ОКгаїп? дозою 5мг двічі на тиждень. її стан поліпшився і в цей час вона вважається вилікуваною.
Приклад 10: Оперізувальний лишай
Пацієнту 64 років діагностували інфекцію оперізувального лишаю, яка відновилася. Були виявлені типові пухирі вздовж слізної ділянки ТИ 3-Тй; з укриванням виразками. ОКгаїп?У вводили внутрішньовенно в дозі 5мг двічі на тиждень протягом 8 тижнів. Протягом 4 років рецидиву не спостерігали.
Приклад 11: Гепатит С
Пацієнт чоловік 42 років з хронічним гепатитом С, позитивним НСМ-КМА і НСМ генотипом 16 з скаргами на стомлюваність, що супроводжується болем і фізичною слабкістю. Йому вводили ОКгаїп? внутрішньовенно в дозі мг двічі на тиждень протягом 5 тижнів. Внаслідок лікування пацієнт звільнився від болю, його загальний стан поліпшився і його фізичні здатності збільшилися. Пацієнт в цей час є НСМ-КМА негативним. сч
Приклад 12: Алергія
Пацієнт А.М., 12 років, відчував тяжкі алергічні приступи з кашлем, включаючи приступи астми. Його і) лікували ОКгаїп? перорально, 5мг на добу. Після 4 тижнів він виявляв значне поліпшення, і більше приступів не відбувалося.
Приклад 13: Післяопераційна рана (пошкодження шкіри з укриванням виразками). ю зо Пацієнт 5.0., 7 років, мав велике пошкодження шкіри в ділянці лівого плеча після операції. Пошкодження шкіри було дуже великим для пластичної реконструкції. Пацієнта лікували місцево компресами з ОКгаїпФ), З о місяці. Пошкодження шкіри значно поменшало в розмірі. Відсутність виразки, відсутність запалення. ю
Приклад 14: Остеопороз
Пацієнт Н.)., 68 років, мав труднощі при ходьбі, стомлення. Після ретельного клінічного і лабораторного ісе) дослідження діагностований остеопороз типу І. Після 10-тижневого лікування ОКгаїпФ), 5мг внутрішньовенно на ї- тиждень, пацієнт відчував суб'єктивне поліпшення, підтверджене значними змінами лабораторних результатів, що стосуються щільності кістки, рівня кальцію і гормонів.
Приклад 15: Оперізувальний лишай
Пацієнт К.К., 37 років, що переніс курячу віспу у віці 7 років, в цей час виявляв типові хворобливі «
Висипання на шкірі вздовж ребер - оперізувальний лишай (Негрез 2озіег). Після лікування 5мг ОКгаїпе з с внутрішньовенно, двічі на тиждень протягом 4 тижнів, рецидив відсутній протягом 6 років.
Приклад 16: Гепатит В з Пацієнт О.Н., 48 років, виявляв слабкість, стомлюваність і зменшення життєздатності. Діагноз після ретельного клінічного і лабораторного дослідження: хронічний гепатит В, НВ 5-Ад - позитивний, підвищені рівні ферментів в крові. Після лікування 5мг ОКгаїп? внутрішньовенно один раз на тиждень протягом З місяців, -І відбувалося очевидне суб'єктивне поліпшення і збільшувалася життєздатність. У лабораторних тестах продемонстроване значне зниження вірусного навантаження і нормалізація ферментативних рівнів.
Ме, Приклад 17: Ревматичні захворювання, остеоартрит. с Пацієнт І.М., 71 рік, відчував сильний біль в спині в ділянці Ї/1-13, з обмеженою рухливістю. Діагноз 5ор Після клінічного і радіологічного дослідження: остеоартрит (артроз). Лікування: ОКгаїпФ), 5мг внутрішньовенно і двічі на тиждень, протягом 6 тижнів. Біль очевидно поменшав і пацієнт досяг збільшеного діапазону рухливості сп в порівнянні з посилальним діапазоном.
Приклад 18: Епілептичні приступи
Пацієнт О.К., 46 років, відчував комплексні фокусні епілептичні припадки з тенденцією наростання ов бимптомів. Високі дози фенитоїну з аденопатією як побічний ефект. Після лікування 7Омг ОкКгаїпФ внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 6 тижнів, відмічене значне зменшення симптомів, приступи стали
Ф) більш рідкими і менш вираженими. Можуть застосовуватися значно менші дози антиепілептичних ліків. ка Приклад 19: Розсіяний склероз
Пацієнт М.О., 36 років, відчував нез'ясовну слабкість в ногах і подальше запаморочення. Інтервали між бо приступами ставали коротшими. Після ретельного дослідження діагностований розсіяний склероз. Безуспішно застосовували фізіотерапію. Після лікування 5мг ОКгаїпУ внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 4 місяців відмічено збільшення тривалості інтервалів між приступами, пацієнт відчував більше сили в ногах і не відчував більше запаморочення.
Приклад 20: Рубці 65 Пацієнт І.М. мав великий грубий рубець в абдомінальній ділянці після абдомінальної операції. Після лікування 5мг ОКгаїп? внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 4 тижнів і місцево у вигляді компресів,
відмічений очевидний позитивний косметичний ефект.
Приклад 21: Грип
Пацієнт В.М., 24 років, переносив щорічні інфекції грипу, в деяких випадках з пневмонією. ОкКгаїпеУ застосовували як профілактичну міру: 5мг внутрішньовенно двічі на тиждень, загальна доза 5О0мг протягом періоду перед спалахом епідемії. Пацієнт в цей час 4 роки не схильний до захворювання.
Приклад 22: Цукровий діабет типу ІЇ
Пацієнт В.ІГ., 62 років, мав цукровий діабет типу ІІ (інсуліннезалежний діабет), лікували щоденною дозою 10мг гліпіциду (антидіабетичні ліки з групи сульфонілсечовин). Пацієнт мав високий артеріальний тиск, /о надмірну вагу, незважаючи на дієту, стомлення, швидку втому і низьку життєздатність. Після лікування мг
ОКгаїп? внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 2 місяців, загальний стан очевидно поліпшився, життєздатність збільшилася, вага тіла поменшала. Гліпіцид був поступово виключений і пацієнт в цей час відчуває себе добре.
Приклад 23: Реабілітація
Пацієнт О.Ї., 74 років, мав розрив зв'язок тазостегнового суглоба. Після основної операції, що тривала декілька годин з імплантацією зв'язки, пацієнт був обмежений постільним режимом. Після лікування 5мг ОКгаїпФ внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 6 тижнів, загальний стан очевидно поліпшився, період реабілітації був значно скорочений.
Приклад 24: Алергія на шоколад
Пацієнт М.Р., 8 років, мав алергію на шоколад. Після лікування 5мг ОКгаїп? при пероральному введенні З рази на тиждень протягом 4 тижнів, не відбувалося подальших алергічних приступів.
Приклад 25: Реабілітація
Пацієнт У.К., 78 років, переніс хірургічне втручання з приводу каменів в жовчному міхурі і холециститу (холецистектомія). Після операції ОКгаїю вводили перорально, 5мг З рази на тиждень протягом 2 тижнів. сч
Відмічене швидке і безболісне відновлення без яких-небудь ускладнень. Пацієнт був виписаний з госпіталю о швидше, ніж очікувалося.
Всі застосування, продемонстровані в прикладах 3-25 можуть також бути успішно проведені - навіть якщо в деяких випадках з трохи меншою ефективністю - із сполуками, описаними в АТ 377988.
ІС)

Claims (21)

30 Формула винаходу со
1. Спосіб взаємодії алкалоїдів з похідною фосфору, що включає стадії: а) взаємодії щонайменше одного алкалоїду з похідною фосфору, яка містить щонайменше одну азиридинову з5 Групу, в органічному розчині при підвищеній температурі, аж до температури кипіння розчинника, з одержанням їч- продукту реакції і Б) промивання продукту реакції, одержаного на стадії а), який відрізняється тим, що алкалоїд вибирають з алкалоїдів, які містяться в СПеїїдопішт та)|сз І., |і продукт реакції промивають водою. «
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що похідною фосфору є сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну (СА5 з с 52-24-4).
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що взаємодіє суміш алкалоїдів. :з»
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що взаємодіє суміш всіх алкалоїдів Спеїдопішт та|шзв І.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчинником є дихлорметан.
б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що продукт реакції перетворюють в сіль, конкретно - у - водорозчинну сіль, після стадії промивання.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що сіль є хлоридом. б»
8. Продукт взаємодії алкалоїдів, одержаний способом за будь-яким з пп. 1-7, де продукт реакції після сл стадії промивання водою а) містить похідну алкалоїду, одержану внаслідок реакції третинного алкалоїду з похідною фосфору, яка о містить щонайменше одну азиридинову групу; с р) є за природою таким, щоб суттєво полегшити подальше перетворення у водорозчинну сіль таким чином, що 10-15 кратна кількість продукту реакції може бути перетворена у водорозчинну форму у порівнянні з продуктом взаємодії алкалоїду, який промитий органічним розчинником; с) має кращий спектр медичної дії, ніж продукт реакції, промитий ефіром, і, переважно, руйнує ракові клітини, але не здорові клітини; (Ф) а) має знижену кількість або не містить водорозчинного токсичного алкалоїду або сполук розкладання ГІ похідної фосфору.
9. Продукт взаємодії алкалоїдів за п. 8,, який відрізняється тим, що є сумішшю, що містить щонайменше во алкалоїд, продукт взаємодії оалкалоїду з похідною фосфору, яка переважно є сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну, і продукти розкладу вказаної похідної фосфору.
10. Продукт взаємодії алкалоїдів за пп. 8 або 9, який відрізняється тим, що щонайменше один алкалоїд вибрано з групи: хелідонін, протопін, стилопін, алокриптопін, гемохелідонін, сангвінарин, хеламідин, хеламін, І -спартеїн і оксихелідонін. 65
11. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, визначеного у будь-якому з пп. 8-10, як лікарського засобу.
12. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, визначеного у будь-якому з пп. 8-10, для виробництва препарату для профілактики або лікування захворювань або органічних порушень, вибраних з групи: рак, імунні захворювання і метаболічні захворювання.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що захворювання вибрано з групи: алергії, остеопороз, пухлини шкіри, вірусні інфекції, ревматичні захворювання, рубці, післяопераційні рани, епілепсія і розсіяний склероз.
14. Продукт взаємодії алкалоїдів, що містить щонайменше один продукт реакції алкалоїду з похідною фосфору, що містить щонайменше одну азиридинову групу, та цей продукт є промитим водою, де алкалоїд вибрано з групи: хелідонін, протопін, стилопін, алокриптопіну гемохелідонін, сангвінарин, хеламідин, хеламін,
7/0. І-спартеїн і оксихелідонін, і де продукт реакції а) є за природою таким, щоб суттєво полегшити наступне перетворення у водорозчинну сіль у порівнянні з продуктом взаємодії алкалоїду, який промитий органічним розчинником; Б) виявляє кращий спектр медичної дії, ніж продукт реакції, промитий ефіром, або с) має знижену кількість або не містить водорозчинного токсичного алкалоїду або сполук розкладання 7/5 похідної фосфору.
15. Продукт взаємодії алкалоїдів за п. 14, який відрізняється тим, що 10-15 кратна кількість продукту реакції може бути перетворена у водорозчинну форму у порівнянні з продуктом взаємодії алкалоїду, який промитий органічним розчинником.
16. Продукт взаємодії алкалоїдів за пп. 14 або 15, який відрізняється тим, що він руйнує ракові клітини, го але не здорові клітини.
17. Продукт взаємодії алкалоїдів за будь-яким з пп. 14-16, який відрізняється тим, що він є сумішшю, що містить щонайменше один алкалоїд, продукт взаємодії алкалоїду з похідною фосфору та продукти розкладу вказаної похідної фосфору.
18. Продукт взаємодії алкалоїдів за будь-яким з пп. 14-17, який відрізняється тим, що похідною фосфору є сч ов сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну.
19. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, визначеного у будь-якому з пп. 14-18, як лікарського засобу. і)
20. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, визначеного у будь-якому з пп. 14-18, для виробництва препарату для профілактики або лікування захворювань або органічних порушень, вибраних з групи: рак, імунні захворювання і метаболічні захворювання. ю зо
21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що захворювання вибрано з групи: алергії, остеопороз, пухлини шкіри, вірусні інфекції, ревматичні захворювання, рубці, післяопераційні рани, епілепсія та розсіяний о склероз. ю (Се) і -
- . и? -і (о) 1 (95) сл іме) 60 б5
UA20040604558A 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids by adding phosphorus derivative, reaction products suitable for drug subnstances UA76535C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76535C2 true UA76535C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604558A UA76535C2 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids by adding phosphorus derivative, reaction products suitable for drug subnstances

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (uk)
EP (1) EP1443943B1 (uk)
JP (1) JP2005509006A (uk)
KR (1) KR100849488B1 (uk)
CN (1) CN100436462C (uk)
AR (1) AR037527A1 (uk)
AT (1) ATE485826T1 (uk)
AU (1) AU2002346888B2 (uk)
BR (1) BR0214173A (uk)
CA (1) CA2465723C (uk)
CH (1) CH695417A5 (uk)
CO (1) CO5580784A2 (uk)
CR (1) CR7340A (uk)
CU (1) CU23451B7 (uk)
CY (1) CY1111139T1 (uk)
DE (1) DE60238134D1 (uk)
DK (1) DK1443943T3 (uk)
EA (1) EA007097B1 (uk)
EC (1) ECSP045107A (uk)
ES (1) ES2353207T3 (uk)
GE (1) GEP20053701B (uk)
HK (1) HK1054041A1 (uk)
HR (1) HRP20040430A2 (uk)
HU (1) HU229688B1 (uk)
IL (2) IL161766A0 (uk)
IS (1) IS2812B (uk)
MA (1) MA26232A1 (uk)
MX (1) MXPA04004643A (uk)
NO (1) NO334701B1 (uk)
NZ (1) NZ532941A (uk)
PL (1) PL212111B1 (uk)
PT (1) PT1443943E (uk)
RS (1) RS51219B (uk)
SA (1) SA02230496B1 (uk)
TN (1) TNSN04084A1 (uk)
TW (1) TWI262080B (uk)
UA (1) UA76535C2 (uk)
WO (1) WO2003041721A1 (uk)
ZA (1) ZA200403371B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
SU368254A1 (ru) * 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28
HRP20040430B1 (uk) 2012-11-30
GEP20053701B (en) 2005-12-12
IL161766A (en) 2009-11-18
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
BR0214173A (pt) 2004-09-28
TWI262080B (en) 2006-09-21
IS2812B (is) 2012-11-15
AR037527A1 (es) 2004-11-17
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
NZ532941A (en) 2006-08-31
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
RS51219B (sr) 2010-12-31
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26
IS7245A (is) 2004-04-30
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
NO334701B1 (no) 2014-05-12
RS40804A (en) 2006-12-15
CR7340A (es) 2004-12-06
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
PL212111B1 (pl) 2012-08-31
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22
HK1054041A1 (en) 2003-11-14
IL161766A0 (en) 2005-11-20
HU229688B1 (en) 2014-04-28
CH695417A5 (de) 2006-05-15
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
ECSP045107A (es) 2004-06-28
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
PT1443943E (pt) 2010-12-03
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
NO20041845L (no) 2004-06-25
CN1422859A (zh) 2003-06-11
CU23451B7 (es) 2009-10-16
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
ZA200403371B (en) 2005-05-04
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
CA2465723C (en) 2010-01-05
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
PL368879A1 (en) 2005-04-04
HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
CN100436462C (zh) 2008-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011344030B2 (en) 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and pain
JP2013107888A (ja) 抗関節炎活性を有するプレクトランサス・アンボイニクス画分
UA76535C2 (en) Process for reacting alkaloids by adding phosphorus derivative, reaction products suitable for drug subnstances
US20240009265A1 (en) Methods of treatment comprising stable reduced glutathione
WO2017146230A1 (ja) 試験方法
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
US20220288148A1 (en) Methods for relieving back pain with terminalia chebula compositions
CN104055777B (zh) 一种含有甲硫氨酸维b1的冻干药物组合物
CN107802632B (zh) 一种治疗风湿、类风湿关节炎的中药有效成分组合物及应用
WO2019135363A1 (ja) 腱滑膜病変を主体とした疾患の治療薬
CN115120604A (zh) 芹菜素7-o-葡萄糖苷作为降尿酸和痛风性关节炎制剂的应用
INFEcro et al. MGL LMT TGGGGM