PL212111B1 - Sposób prowadzenia reakcji alkaloidów, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie produktu reakcji alkaloidów - Google Patents

Sposób prowadzenia reakcji alkaloidów, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie produktu reakcji alkaloidów

Info

Publication number
PL212111B1
PL212111B1 PL368879A PL36887902A PL212111B1 PL 212111 B1 PL212111 B1 PL 212111B1 PL 368879 A PL368879 A PL 368879A PL 36887902 A PL36887902 A PL 36887902A PL 212111 B1 PL212111 B1 PL 212111B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkaloids
reaction product
water
organic solvent
reaction
Prior art date
Application number
PL368879A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368879A1 (pl
Inventor
Wassyl Nowicky
Original Assignee
Nowicky Wassili
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nowicky Wassili filed Critical Nowicky Wassili
Publication of PL368879A1 publication Critical patent/PL368879A1/pl
Publication of PL212111B1 publication Critical patent/PL212111B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób prowadzenia reakcji alkaloidów z pochodną fosforową, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie otrzymanych produktów reakcji.
Alkaloidy znane są ze swojej aktywności biologicznej w organizmach żywych. Na przykład, mleczny sok z Chelidonium majus L. („glistnik jaskółcze ziele”) stosowany jest od dawna w medycynie ludowej w leczeniu brodawek. Chelidonium majus L. zawiera ponad 30 alkaloidów, z których jednym jest chelidonina stanowiąca do 80% kompozycji.
Jeżeli do alkaloidów dodaje się cytostatyczną i/lub rakotwórczą pochodną fosforową, otrzymuje się produkty syntezy, które są mniej toksyczne niż materiały wyjściowe, lecz wykazują aktywność cytotoksyczną przeciwko pewnym liniom komórek rakowych.
W opisach patentowych DE nr 2 028 330 i US nr 3 865 830 ujawniono wytwarzanie związków addycyjnych tiofosforamidu - izochinoliny, przez reakcję wybranych alkaloidów z Chelidonium majus L. z siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny w rozpuszczalniku organicznym.
W opisach patentowych AT nr 354 644 i AT nr 377 988 opisano procesy otrzymywania pochodnych fosforowych alkaloidów przez reakcję z kancerostatycznymi związkami fosforowymi, które są otrzymywane w postaci rozpuszczalnej w wodzie przez przekształcenie w sole. Wadą ujawnionych procesów jest to, że przekształcenie produktów reakcji w rozpuszczalne w wodzie sole nie jest całkowite i przeważająca część produktów reakcji pozostaje nierozpuszczalna w wodzie.
W opisie patentowym US nr 5 981 512 ujawniono zastosowanie substancji ujawnionej w AT nr 377 988 i AT nr 354 644 do leczenia uszkodzenia popromiennego.
Związki opisane w wymienionych opisach patentowych wykazują zróżnicowaną aktywność cytostatyczną i kancerostatyczną. Wykazano, że mieszaniny alkaloidów, w szczególności wszystkich alkaloidów z Chelidonium majus L. są szczególnie obiecujące pod względem terapeutycznym, a ich aktywność farmakologiczną zademonstrowano w kilku badaniach nad leczeniem raka. Stwierdzono, że skład preparatu jest ważny dla efektu klinicznego. Zgodnie z wiedzą fitochemiczną i fitoterapeutyczną uważa się, że nie tylko pojedyncze składniki, ale całość mieszaniny reagujących alkaloidów jest aktywna farmakologicznie.
Pozostałości nieprzereagowanego odczynnika po reakcji usuwa się z mieszaniny reakcyjnej. Ponieważ siarczek tris(1-azyrydynylo)fosfiny jest rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, eter lub chloroform, w procesach znanych ze stanu techniki zaproponowano, aby usuwać z mieszaniny reakcyjnej nieprzereagowany siarczek tris(1-azyrydynylo)fosfiny przez przemywanie produktów reakcji eterem.
Wynalazek dotyczy zastosowania alkaloidów z mlecznego soku z Chelidonium majus L., których chromatogramy przedstawia rysunek fig. 1 i fig. 2 oraz znanych pochodnych fosforowych, przedstawionych na fig. 3.
Figura 1 przedstawia chromatogram HPLC z charakterystycznym całkowitym składem alkaloidów korzeni Chelidonium majus L.
Figura 2 przedstawia chromatogram HPLC z charakterystycznym dla alkaloidów obrazem (fingerprint) preparatu według przykładu 1.
Figura 3 przedstawia wybrane pochodne fosforowe odpowiednie jako odczynniki.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania produktu reakcji alkaloidów z pochodnymi fosforowymi, który sprzyja przemianie alkaloidów w postać rozpuszczalną w wodzie. W szczególności w zamyśle wynalazku leżało, aby w ten sposób, w dodatku do wybranych alkaloidów, wszystkie alkaloidy z Chelidonium majus L. również ulegały przemianie i można było otrzymać preparat farmaceutyczny o małej toksyczności i tak szerokim obszarze działania, jak to możliwe.
Sposób według wynalazku obejmuje reakcję alkaloidu lub mieszaniny alkaloidów w rozpuszczalniku organicznym z pochodną fosforową i następnie przemywanie produktu reakcji wodą. Pochodna fosforowa korzystnie zawiera co najmniej jedną grupę azyrydynylową. Przemyty produkt reakcji może następnie ulegać przekształceniu w postać rozpuszczalną w wodzie. Szczególnie, gdy jest toksyczna, pochodna fosforowa jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie.
W wyniku przemywania wodą obecnie stało się zasadniczo możliwe uproszczenie sposobu otrzymywania produktu, ponieważ skomplikowane środki bezpieczeństwa spowodowane ryzykiem wybuchu eteru nie są już konieczne. Zgodnie z tym sposób może być realizowany bez problemów również na skalę przemysłową. Co więcej, skład produktu reakcji, który ma zasadnicze znaczenie dla działania farmakologicznego, jest zmieniany przez proces przemywania, ponieważ z powodu rozdziału
PL 212 111 B1 ciecz-ciecz rozpuszczalne w wodzie składniki są rozpuszczane i usuwane z produktu reakcji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że woda wykazuje dodatkowo efekt katalityczny w odniesieniu do produktów reakcji i w ten sposób wpływa na strukturę i skład otrzymywanego produktu w procesie syntezy tak, że 10 do 15 razy większa ilość produktu reakcji może podlegać przekształceniu w postać rozpuszczalną w wodzie niż w przypadku przemywania rozpuszczalnikiem organicznym.
Przemywanie wodą powoduje przemianę produktu reakcji do stanu, który zasadniczo ułatwia późniejsze przekształcenie w postać rozpuszczalną w wodzie. Z tego powodu środek ten jest odpowiedni zarówno w przypadku Chelidonium majus L., jak i alkaloidów pochodzących z innych źródeł. Niniejszy sposób może być stosowany na przykład do reakcji alkaloidów z kancerostatycznymi związkami fosforowymi, jak wspomniano w zastrzeżeniu patentowym 1 w AT nr 377 988, pochodnymi fosforowymi przedstawionymi na fig. 3, w szczególności pochodnymi posiadającymi grupę azyrydynylową, które są szczególnie odpowiednie.
Przedmiotem wynalazku jest sposób prowadzenia reakcji polegający na działaniu pochodną fosforową która zawiera co najmniej jedną grupę azyrydynową i która jest wybrana z grupy pochodnych fosforowych obejmujących pochodne Nr: LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI, LXII, LXIII, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI i LXXII na co najmniej jeden alkaloid wybrany spośród alkaloidów, które są zawarte w Chelidonium majus L. w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia tego rozpuszczalnika organicznego, przy czym rozpuszczalnik organiczny rozpuszcza alkaloidy, oraz schładzaniu produktu reakcji do temperatury pokojowej i przemywaniu produktu reakcji, przy czym produkt reakcji przemywa się wodą.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się pochodną fosforową która jest siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny (CAS 52-24-4).
Korzystnie, reakcji poddaje się mieszaninę alkaloidów.
Jeszcze korzystniej, mieszaninę wszystkich alkaloidów z Chelidonium majus L. poddaje się reakcji.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się dichlorometan.
Korzystnie, po etapie przemywania produkty reakcji przekształca się w sól, w szczególności w sól rozpuszczalną w wodzie, korzystnie w chlorek.
Przedmiotem wynalazku jest także produkt reakcji alkaloidów otrzymywany sposobem według wynalazku określonym wyżej, uzyskany po przemywaniu wodą, który:
a) zawiera pochodne alkaloidu otrzymane w reakcji trzeciorzędowego alkaloidu wybranego spośród alkaloidów zawartych w Chelidonium majus L. z pochodną fosforową, która zawiera co najmniej jedną grupę azyrydynową;
b) znacząco łatwiej przekształca się w rozpuszczalną w wodzie sól, korzystnie 10-15-krotnie, w porównaniu do produktu reakcji alkaloidów przemytego rozpuszczalnikiem organicznym;
c) zawiera ograniczoną ilość lub nie zawiera rozpuszczalnych w wodzie toksycznych alkaloidów lub związków pochodzących z rozpadu pochodnej fosforowej określonej wyżej.
Produkt reakcji alkaloidów według wynalazku korzystnie zawiera co najmniej jeden alkaloid wybrany z grupy obejmującej: chelidoniny, protopiny, stylopiny, allokryptopiny, homochelidoniny, sangwinaryny, chelamidyny, chelaminy, L-sparteiny i oksychelidoniny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie produktu reakcji alkaloidów, określonego powyżej, do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie produktu reakcji alkaloidów, określonego powyżej, do wytwarzania preparatu do zapobiegania lub leczenia chorób lub osteoporozę, wrzody na skórze, infekcje wirusowe, choroby reumatyczne, blizny, rany pooperacyjne, epilepsję i stwardnienie rozsiane.
Proces otrzymywania produktu reakcji według wynalazku prowadzi się w znany sposób w rozpuszczalniku organicznym, którym jest dowolny środek, w którym rozpuszczają się alkaloidy poddawane reakcji. Alkaloidy można, na przykład, rozpuszczać w dichlorometanie lub chloroformie. Reakcja alkaloidów zachodzi w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Produkt reakcji korzystnie ulega przekształceniu w postać rozpuszczalną w wodzie po przemywaniu wodą. Może to być przeprowadzone według procesu opisanego w AT nr 377 988 i AT nr 354 644 przez przekształcenie w rozpuszczalne w wodzie sole, w szczególności w chlorowodorki, na przykład przez przepuszczenie gazowego HCl lub dodanie roztworu HCl do roztworu organicznego przemywanego produktu reakcji, po czym chlorowodorki wytrącają się. Rozpuszczalna w wodzie sól produktu reakcji jest odpowiednia do stosowania w roztworach iniekcyjnych.
PL 212 111 B1
W wariancie realizacji wynalazku reakcję przeprowadza się z siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny (CAS nr 52-24-4), który w farmakopei występuje również pod nazwą tiotepa. Inne synonimy to ledertepa, Onko tiotepa, TESPA, tespamina, tiofosfamid, tio-TEPA, tiotrietylenofosforamid, tifosyl, siarczek triazyrydynylofosfiny, triamid N,N',N”-tri-1,2-etanodiylofosforotioiny, N,N'N”-tri-1,2-etanodilotiofosforamid, tri(etylenoimino)tiofosforamid, m-trietylenotiofosforamid, siarczek m-tris(azyrydyn-1-ylo)fosfiny, trietylenotiofosforamid, tris(1-azyrynynylo)fosfinosiarka, tris(etylenoimino)tiofosforan, TSPA i WR 45312.
W kolejnym wariancie realizacji wynalazku ekstrakt alkaloidów, opcjonalnie wszystkie alkaloidy z Chelidonim majus L. w rozpuszczalniku organicznym poddaje się reakcji z siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny i następnie powstający produkt reakcji, opcjonalnie obecny w postaci kompleksu, przemywa się co najmniej raz wodą. Ponieważ siarczek tris(1-azyrydynylo)fosfiny rozkłada się w wodzie, nie ulegająca przemianie reszta siarczku tris(azyrydynylo)fosfiny obecna w nadmiarze po reakcji może być w ten sposób usunięta z fazy organicznej. Korzystnie, roztwór organiczny zawierający produkt reakcji jest przemywany kilka razy i za każdym razem jest nasycany wodą. Szczególnie korzystnie, przemywanie jest powtarzane aż do momentu, gdy z produktu reakcji zostanie całkowicie usunięty nadmiar wysoce toksycznego siarczku tris(1-azyrydynylo)fosfiny.
Dodatkowo, toksyczne alkaloidy, które przyczyniają się do wystąpienia działań niepożądanych w zastosowaniach medycznych i mogą nawet powodować marskość wątroby, usuwa się z fazą wodną z mieszaniny reakcyjnej lub zmniejsza się ich stężenia. Za pomocą testu Amesa wykazano, że produkt reakcji według tego wariantu realizacji wynalazku, otrzymany według wynalazku, nie jest mutagenny.
Ten produkt reakcji jest złożoną mieszaniną alkaloidów i produktów (o wyższej masie cząsteczkowej) reakcji siarczku tris(1-azyrydynylo)fosfiny z alkaloidami i produktów degradacji siarczku tris(1-azyrydynylo)fosfiny. W wyniku procesu syntezy zmieniają się rozpuszczalności alkaloidów. Stężenie trzeciorzędowych alkaloidów jest zwiększone, podczas gdy stężenie czwartorzędowych alkaloidów jest zmniejszone. Produkt reakcji składa się z kompleksu około 60 do 70% alkaloidów z Chelidonium z około 30 do 40% produktów reakcji siarczku tris(1-azyrydynylo)fosfiny.
Trzeciorzędowe alkaloidy z Chelidonium reprezentują główną część komponentów. Na przykład następujące trzeciorzędowe alkaloidy mogą być zawarte w mieszaninie reakcyjnej: chelidonina, protopina, stylopina, allokryptopina, α-homochelidonina, chelamidyna, chelamina, L-sparteina, chelidimeryna, dihydrosangwinaryna, oksysangwinaryna, oksychelidonina i metoksychelidonina.
Czwartorzędowe alkaloidy (np. berberyna) zasadniczo usuwa się z wodą z mieszaniny reakcyjnej przez rozdział ciecz-ciecz. Ponadto, w wymienionych warunkach reakcji berberyna nie tworzy związków z siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny.
Produkt reakcji według tego wariantu realizacji wykazuje także szerszy obszar działania medycznego niż produkt reakcji przemywany eterem. Niszczy on komórki nowotworowe poprzez apoptozę, lecz w przeciwieństwie do większości znanych środków cytostatycznych - bez jednoczesnego atakowania zdrowych komórek. Skutkiem tego jest dobra tolerancja terapii tym preparatem i jego ogólna przydatność do zastosowania profilaktycznego. Jest on łatwy w stosowaniu i nie powoduje znaczących działań niepożądanych w dawkach terapeutycznych. Wzajemna zależność między substancjami mieszaniny reakcyjnej jest odpowiedzialna za efekt medyczny.
Produkt reakcji wszystkich alkaloidów z Chelidonium majus L. wykazuje aktywność biologiczną w regulowaniu metabolizmu i jest odpowiedni do zapobiegania i leczenia chorób metabolicznych takich, jak osteoporoza, lecz również chorób reumatycznych, alergii, infekcji wirusowych, epilepsji, stwardnienia rozsianego, blizn, nowotworów skóry i ran pooperacyjnych.
Jako materiał wyjściowy do syntezy korzystnie stosuje się ekstrakt suszonych korzeni Chelidonium majus L. Korzenie zawierają większą ilość alkaloidów niż liście lub łodyga.
Znane składniki farmaceutyczne, w szczególności do roztworów, na przykład roztworów do iniekcji lub infuzji, do maści, do kompresów lub suspensoriów są również odpowiednie do leków, zawierających produkty reakcji otrzymywane według wynalazku.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
A) Ekstrakcja alkaloidów
a. 25 g mieszaniny soli alkaloidów zawiesza się w wodzie i przenosi do rozdzielacza. Po dodaniu 100 ml dichlorometanu wytrząsa się rozdzielacz. Następnie, fazę organiczną oddziela się i przesącza do szklanej butelki.
PL 212 111 B1
b. Do fazy wodnej dodaje się 1N NaOH (pH 8-9) do momentu wystąpienia zmętnienia. Po dodaniu 10 ml dichlorometanu mieszaninę wytrząsa się. Następnie, fazę organiczną oddziela się i łączy z fazą dichlorometanową z etapu a. Proces powtarza się, na przykład trzykrotnie. Fazy organiczne odsącza się i łączy.
c. Faza wodna jest dostosowywana do pH 10 przez dodanie NaOH. Po dodaniu dichlorometanu mieszanina jest wytrząsana. Faza organiczna jest następnie oddzielana, filtrowana i mieszana z innymi fazami organicznymi. Faza wodna jest teraz dostosowywana do pH 13 za pomocą NaOH i ekstrakcja jest powtarzana przy użyciu dichlorometanu.
d. Złożone fazy organiczne są odparowywane do uzyskania oleistego, brązowego materiału.
B) Reakcja z siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny
Reszta alkaloidu jest rozpuszczana w dichlorometanie i dodawany jest siarczek tris(1-azyrydynylo)fosfiny. Mieszanina jest wygrzewana w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszanina reakcyjna jest klarowana. Następnie przeprowadzana jest filtracja i filtrat jest przemywany kilka razy, na przykład 3 razy lub więcej, za pomocą 250 ml wody w rozdzielającym lejku.
C) Reakcja z HCl
Przemyty roztwór jest przenoszony do szklanej zlewki, mieszany i nasycany gazem HCl, kompleks chlorowodorku ulega strąceniu. Strącony produkt jest filtrowany i przemywany eterem dietylowym, suszony i rozpuszczany w wodzie.
Wartość LD50 u szczurów wynosząca 485 mg/kg była określona dla produktu reakcji według przykładu 1. Badania na myszach i szczurach wykazały, że produkt według wynalazku moduluje regulację hormonalną grasicy i indukuje syntezę substancji posiadających aktywność tymozynopodobną u zwierząt, którym usunięto grasicę. Efekt jest zależny od dawki. Preparat zwiększa liczbę limfocytów T w krwi obwodowej o wartość do 50% (4,04 ± 0,43 x 109/l przed leczeniem, 6,24 ± 0,73 x 109/l po leczeniu), moduluje humoralną odpowiedź immunologiczną na wnikający antygen i aktywność komórek naturalnych zabójców wśród komórek śledziony (198,20 ± 17,69% w porównaniu z 71,50 ± 9,10% w grupie kontrolnej) i nasila potencjał uwalniania interferonu z białych ciałek krwi w eksperymentach na zwierzętach. Wyniki eksperymentów na zwierzętach są potwierdzone w obserwacjach klinicznych. U pacjentów z rakiem również obserwowano poprawę parametrów immunologicznych.
Dawki około 5 mg preparatu z przykładu 1 na 70 kg masy ciała mogą być używane w zastosowaniach profilaktycznych i immunologicznych. W leczeniu raka korzystnie stosuje się 5 mg preparatu na 20 kg masy ciała.
P r z y k ł a d 2
HPLC z charakterystycznym dla alkaloidów obrazem (fingerprints)
Badanie przeprowadzano przez chromatografię par jonowych z odwróconymi fazami w trybie gradientu i z analizą spektralną przy użyciu detektora DAD przy 285 nm. W tym samym czasie przygotowywano chromatogramy przy użyciu alkaloidów porównawczych. Dodatkowo przeprowadzono analizę HPLC-MSD, która wykazała, że nie było innych pików niż piki alkaloidów. Diagramy HPLC na rysunkach 1 i 2 uzyskano na podstawie następujących danych eksperymentalnych:
Parametry chromatografii:
Kolumna: LiChrospher 60 RP Select B, 5 μm, 125 x 24 mm ID
Eluent:
A) 200 ml (acetonitryl) + 800 ml (woda) + 1,5 g (kwas heksanosulfonowy) + 0,3 ml (85% kwas fosforowy)
B) 900 ml (acetonitryl) + 100 ml (woda) + 1,5 g (kwas heksanosulfonowy) + 0,3 ml (85% kwas fosforowy)
Gradient:
min izokratycznie 100% A; do 40%) B w 24 min do 100% B w 1 min 5 min 100% B;
min równoważenie za pomocą 100% A
Detekcja: światło UV przy 285 nm
Szybkość przepływu eluatu: 1 ml/min, zatrzymanie po 35 minutach.
Wstrzyknięta objętość: 10 μl
PL 212 111 B1
Przygotowanie próbki
Ekstrakt przed reakcją (rysunek 1); 25 mg alkaloidów jest rozpuszczane w 40 ml metanolu metodą ultradźwięków, dopełniane do 50 ml i filtrowane przez filtr błonowy.
Produkt reakcji (rysunek 2); produkt reakcji jest przekształcany w chlorowodorek, rozpuszczany w wodzie w stężeniu 1 mg/ml i dostosowywany do pH pomiędzy 2,5 a 6,5.
Następujące przykłady ukazują różne zastosowania związku (który jest dalej nazywany Ukrain®) uzyskanego w procedurze opisanej w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Osteoporoza typu I i II ® pacjentów z osteoporozą typu I i II leczono preparatem Ukrain®. Dawki 5 mg w stężeniu 1 mg/ml podawano dożylnie, w każdym przypadku raz na tydzień przez 10 tygodni. Postęp terapii był monitorowany przez określanie parametrów hematologicznych i biochemicznych i mierzenie stężeń FSH, LH i prolaktyny w osoczu i moczu. Po leczeniu przez trzy miesiące, u wszystkich pacjentów stwierdzono poprawę w obrazie klinicznym oraz zwiększoną aktywność fizyczną. Nie obserwowano działań niepożądanych terapii.
P r z y k ł a d 4
Wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta)
U 14-letniej pacjentki stwierdzono wrodzoną łamliwość kości typu I. Zdjęcia rentgenowskie wskazywały na rozsianą osteoporozę, wystąpiło niebieskie zabarwienie twardówki, stwierdzono obecność mlecznych zębów (zwyrodnienie dziedziczne zębiny), stożkowatą klatkę piersiową, skoliozę i podciśnienie mięśniowe. Pacjentce podawano dożylnie Ukrain® w dawce 5 mg raz w tygodniu. Przeprowadzono trzy cykle terapii z trzymiesięczną przerwą pomiędzy cyklami. Leczenie spowodowało znaczącą poprawę w funkcji mięśni; twardówka i zęby stały się znowu białe. Nastąpiła poprawa w zakresie skoliozy i zakres terapeutycznych ćwiczeń fizycznych mógł być znacząco zwiększony dzięki większej zdolności do wykonywania czynności. Ciało pacjentki uzyskało ponownie właściwe proporcje. Masa ciała i wymiary ciała stały się właściwe dla wieku. Zdjęcia rentgenowskie wskazywały na przywrócenie struktury kostnej; nie było więcej zauważalnych oznak osteoporozy.
P r z y k ł a d 5
Zapalenie stawów kręgosłupa
71-letnia pacjentka skarżyła się na ciężkie bóle w dolnej części kręgosłupa, regionie L1 do L3, ® z ograniczeniem mobilności. Pacjentkę leczono preparatem Ukrain® w dawce 5 mg podawanej dożylnie raz w tygodniu, jak również kompresami stosowanymi powierzchniowo przez cztery tygodnie. Stan pacjentki poprawił się. Mobilność została całkowicie przywrócona.
P r z y k ł a d 6
Tworzące wrzód uszkodzenie skóry
Chłopiec wieku siedmiu lat miał duże tworzące wrzód uszkodzenie skóry w rejonie lewej łopatki.
Blizna była za duża do zastosowania chirurgii plastycznej. Pacjenta leczono powierzchownymi kom® presami zawierającymi Ukrain® przez 12 tygodni. Blizna uległa znaczącemu zmniejszeniu. Wrzód cofnął się i nie rozwinęło się zapalenie.
P r z y k ł a d 7
Alergia astmatyczna
Ciężka alergia z kaszlem i atakami astmy była obserwowana u 12-letniego chłopca. Przeprowadzono leczenie preparatem Ukrain® w dawce dziennej 5 mg przez 3 tygodnie. Jego stan poprawił się znacznie i pacjent jest obecnie uważany za wyleczonego.
P r z y k ł a d 8
Alergia na mleko
12-letni chłopiec cierpiał na ciężką alergię na mleko, ataki alergii były również wywoływane ® przez pokarmy zawierające mleko np. czekoladę. Pacjentowi podawano Ukrain® domięśniowo co drugi dzień przez 2 tygodnie. Jego stan znacznie się poprawił. Pacjent uważany jest obecnie za wyleczonego.
P r z y k ł a d 9
Alergia na sierść kotów
9-letnia dziewczynka cierpiała na alergię na i sierść kotów, która powodowała ciężkie ataki astmy. Pacjentkę leczono preparatem Ukrain® w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu. Jej stan poprawił się i obecnie jest uważana za wyleczoną.
PL 212 111 B1
P r z y k ł a d 10
Infekcja wirusem Herpes zoster
U 64-letniej pacjentki zdiagnozowano infekcję Herpes zoster, która nawracała. Stwierdzono ty® powe pęcherzyki wzdłuż pęknięcia w regionie Th3-Th4 z owrzodzeniem. Podawano Ukrain® dożylnie w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu przez 8 tygodni. Nie obserwowano nawrotu przez 4 lata.
P r z y k ł a d 11
Zapalenie wątroby typu C
42-letni pacjent z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, pozytywny pod względem HCY-RNA i genotypem HCV Ib skarżył się na zmęczenie, towarzyszący ból i osłabienie fizyczne. Podawano mu ®
Ukrain® dożylnie w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu przez 5 tygodni. W wyniku leczenia u pacjenta ustąpił ból, jego stan ogólny poprawił się i ustąpiło osłabienie fizyczne. Pacjent jest obecnie negatywny pod względem HCV-RNA.
P r z y k ł a d 12
Alergia
Pacjent A. N., w wieku 12 lat, miał ciężkie ataki alergii z kaszlem, włącznie z epizodami astma® tycznymi. Był leczony preparatem Ukrain® podawanym doustnie, 5 mg dziennie. Po 4 tygodniach wykazywał znaczną poprawę i ataki więcej nie wystąpiły.
P r z y k ł a d 13
Rana pooperacyjna (uszkodzenie skóry z owrzodzeniem)
Pacjent S. D., w wieku 7 lat, miał duże uszkodzenie skóry w rejonie lewego ramienia po operacji. Uszkodzenie skóry było za duże do rekonstrukcji plastycznej. Pacjenta leczono miejscowo kom® presami z preparatem Ukrain® przez 3 miesiące. Uszkodzenie skóry zasadniczo zmniejszyło się. Nie wystąpił wrzód ani zapalenie.
P r z y k ł a d 14
Osteoporoza
Pacjent H. J. w wieku 68 lat, miał trudności z chodzeniem i skarżył się na zmęczenie. Po dokładnym badaniu klinicznymi i laboratoryjnym zdiagnozowano osteoporozę typu I. Po 10 tygodniach ® leczenia preparatem Ukrain® w dawce 5 mg dożylnie na tydzień pacjent zgłaszał subiektywną poprawę potwierdzoną przez znaczące zmiany w wynikach laboratoryjnych dotyczącej gęstości kości, poziomu wapnia i hormonów.
P r z y k ł a d 15
Półpasiec
Pacjent K. R. w wieku 37 lat, chorujący na ospę wietrzną w wieku 7 lat, obecnie wskazywał typowe bolesne wykwity skórne wzdłuż żeber - półpasiec (Herpes zoster). Po leczeniu preparatem ®
Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie, nie wystąpił nawrót przez 6 lat.
P r z y k ł a d 16
Zapalenie wątroby typu B
Pacjent G. H., w wieku 48 lat, uskarżał się na osłabienie, zmęczenie i zmniejszenie witalności.
Diagnoza po szczegółowym badaniu klinicznym i laboratoryjnym: przewlekłe zapalenie wątroby typu
B, pacjent pozytywny pod względem HBs-Ag, wzrost poziomu enzymów we krwi. Po leczeniu dawką ® mg dożylnie preparatu Ukrain® raz w tygodniu w czasie 3 miesięcy wystąpiła wyraźna poprawa subiektywna i wzrosła witalność. W testach laboratoryjnych wykazano znaczące zmniejszenie miana wirusa i normalizację poziomu enzymów.
P r z y k ł a d 17
Choroby reumatyczne, zapalenie kostno-stawowe
Pacjent I. N., w wieku 71 lat, uskarżał się na ciężki ból pleców w regionie L1-L3 z ograniczoną mobilnością. Diagnoza po szczegółowym badaniu klinicznym i radiologicznym: zapalenie kostno® stawowe (zwyrodnienie stawu). Leczenie: Ukrain® 5 mg dożylnie dwa razy w tygodniu w czasie 6 tygodni. Ból wyraźnie zmniejszył się i pacjent uzyskał zwiększony zakres mobilności w porównaniu z zakresem odniesienia.
P r z y k ł a d 18
Ataki epilepsji
Pacjent D. R., w wieku 46 lat, uskarżał się na kompleksowe ogniskowe ataki epilepsji z tendencją do pogorszenia objawów. Stosowano duże dawki fenytoiny z adenopatią jako działaniem ubocznym. Po leczeniu 10 mg preparatu Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu w czasie 6 tygodni obser8
PL 212 111 B1 wowano znaczne zmniejszenie objawów, ataki stały się rzadsze i mniej nasilone. Było możliwe stosowanie znacznie mniejszych dawek leków przeciwepileptycznych.
P r z y k ł a d 19
Stwardnienie rozsiane
Pacjent M. G., w wieku 36 lat, odczuwał niewyjaśnioną słabość nóg i później zawroty głowy.
Odstępy między epizodami stały się krótsze. Po szczegółowym badaniu stwierdzono stwardnienie ® rozsiane. Stosowano terapię fizykalną bez powodzenia. Po leczeniu 5 mg preparatu Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu w czasie 4 miesięcy stwierdzono wydłużenie okresów pomiędzy atakami, pacjent odczuwał zwiększenie siły nóg i brak zawrotów głowy.
P r z y k ł a d 20
Blizny
Pacjent I. N. miał dużą twardą bliznę w rejonie brzucha po operacji brzusznej. Po leczeniu 5 mg ® preparatu Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie i miejscowo w postaci kompresów zaobserwowano wyraźnie pozytywny efekt kosmetyczny.
P r z y k ł a d 21
Grypa
Pacjent B. N., w wieku 24 lat, chorował na coroczne infekcje grypowe, w niektórych wypadkach ® z zapaleniem płuc. Zastosowano profilaktycznie preparat Ukrain®: 5 mg dożylnie dwa razy w tygodniu, całkowita dawka 50 mg w okresie przed wybuchem epidemii. Obecnie pacjent nie chorował od 4 lat.
P r z y k ł a d 22
Cukrzyca typu II
Pacjent B. L., w wieku 62 lat, z cukrzycą typu II (cukrzyca niezależna od insuliny) był leczony dzienną dawką 10 mg glipizydu (lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych sulfonylomocznika). Pacjent wykazywał wysokie ciśnienie krwi, nadwagę mimo diety, osłabienie, szybko się męczył i wyka® zywał małą witalność. Po leczeniu 5 mg preparatu Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu w czasie 2 miesięcy stan ogólny wyraźnie się poprawił, zwiększyła się witalność, zmniejszyła się masa ciała. Glipizyd stopniowo odstawiono i pacjent obecnie czuje się dobrze.
P r z y k ł a d 23
Rehabilitacja
Pacjent O. L., w wieku 74 lat, miał złamanie lewego stawu biodrowego. Po poważnej operacji wszczepienia stawu trwającej kilka godzin pacjent pozostawał w łóżku. Po leczeniu 5 mg preparatu ®
Ukrain® dożylnie dwa razy w tygodniu w czasie 6 tygodni ogólny stan wyraźnie się poprawił, okres rehabilitacji został znacznie skrócony.
P r z y k ł a d 24
Alergia na czekoladę ®
Pacjent V. P, w wieku 8 lat, miał alergię na czekoladę. Po leczeniu 5 mg preparatu Ukrain® podawanego doustnie 3 razy w tygodniu w czasie 4 tygodni nie obserwowano kolejnych ataków alergii.
P r z y k ł a d 25
Rehabilitacja
Pacjent J. R., w wieku 78 lat, przechodził operację z powodu kamieni żółciowych i zapalenia ® pęcherzyka żółciowego (usunięcie pęcherzyka żółciowego). Po operacji podawano preparat Ukrain® doustnie, 5 mg 3 razy w tygodniu przez 2 tygodnie. Obserwowano szybkie i bezproblemowe wyzdrowienie, bez jakichkolwiek komplikacji. Pacjent był wypisany ze szpitala szybciej niż oczekiwano.
Wszystkie zastosowania zilustrowane w przykładach 3 do 25 mogą być przeprowadzone - nawet, jeżeli w pewnych przypadkach będzie to nieco mniej skuteczne - również z użyciem związków opisanych w AT nr 377 988.

Claims (11)

1. Sposób prowadzenia reakcji polegający na działaniu pochodną fosforową, która zawiera co najmniej jedną grupę azyrydynową i która jest wybrana z grupy pochodnych fosforowych obejmujących pochodne nr: LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI, LXII, LXIII, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI i LXXII, o wzorach:
PL 212 111 B1
PL 212 111 B1
PL 212 111 B1 na co najmniej jeden alkaloid wybrany spośród alkaloidów, które są zawarte w Chelidonium majus L. w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia tego rozpuszczalnika organicznego, przy czym rozpuszczalnik organiczny rozpuszcza alkaloidy, oraz schładzaniu produktu reakcji do temperatury pokojowej i przemywaniu produktu reakcji, znamienny tym, że produkt reakcji przemywa się wodą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna fosforowa jest siarczkiem tris(1-azyrydynylo)fosfiny (CAS 52-24-4).
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę alkaloidów poddaje się reakcji.
PL 212 111 B1
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że mieszaninę wszystkich alkaloidów z Chelidonium majus L. poddaje się reakcji.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest dichlorometan.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po etapie przemywania produkty reakcji przekształca się w sól, w szczególności w sól rozpuszczalną w wodzie.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że sól jest chlorkiem.
8. Produkt reakcji alkaloidów otrzymywany w procesie określonym w zastrz. od 1 do 7, znamienny tym, że jest to produkt uzyskany po przemywaniu wodą, który:
a) zawiera pochodne alkaloidu otrzymane w reakcji trzeciorzędowego alkaloidu wybranego spośród alkaloidów zawartych w Chelidonium majus L. z pochodną fosforową, która zawiera co najmniej jedną grupę azyrydynową;
b) znacząco łatwiej przekształca się w rozpuszczalną w wodzie sól, korzystnie 10-15-krotnie, w porównaniu do produktu reakcji alkaloidów przemytego rozpuszczalnikiem organicznym;
c) zawiera ograniczoną ilość lub nie zawiera rozpuszczalnych w wodzie toksycznych alkaloidów lub związków pochodzących z rozpadu pochodnej fosforowej określonej w zastrz. 1.
9. Produkt reakcji alkaloidów według zastrz. 8, znamienny tym, że co najmniej jeden alkaloid jest wybrany z grupy obejmującej chelidoniny, protopiny, stylopiny, allokryptopiny, homochelidoniny, sangwinaryny, chelamidyny, chelaminy, L-sparteiny i oksychelidoniny.
10. Produkt reakcji alkaloidów, określony w zastrz. 8 albo 9, do zastosowania jako lek.
11. Zastosowanie produktu reakcji alkaloidów, określonego w zastrz. 8 albo 9, do wytwarzania preparatu do zapobiegania lub leczenia chorób lub dysfunkcji narządowych wybranych z grupy obejmującej nowotwory, cukrzycę, alergie, osteoporozę, wrzody na skórze, infekcje wirusowe, choroby reumatyczne, blizny, rany pooperacyjne, epilepsję i stwardnienie rozsiane.
PL368879A 2001-11-15 2002-10-28 Sposób prowadzenia reakcji alkaloidów, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie produktu reakcji alkaloidów PL212111B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368879A1 PL368879A1 (pl) 2005-04-04
PL212111B1 true PL212111B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368879A PL212111B1 (pl) 2001-11-15 2002-10-28 Sposób prowadzenia reakcji alkaloidów, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie produktu reakcji alkaloidów

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (pl)
EP (1) EP1443943B1 (pl)
JP (1) JP2005509006A (pl)
KR (1) KR100849488B1 (pl)
CN (1) CN100436462C (pl)
AR (1) AR037527A1 (pl)
AT (1) ATE485826T1 (pl)
AU (1) AU2002346888B2 (pl)
BR (1) BR0214173A (pl)
CA (1) CA2465723C (pl)
CH (1) CH695417A5 (pl)
CO (1) CO5580784A2 (pl)
CR (1) CR7340A (pl)
CU (1) CU23451B7 (pl)
CY (1) CY1111139T1 (pl)
DE (1) DE60238134D1 (pl)
DK (1) DK1443943T3 (pl)
EA (1) EA007097B1 (pl)
EC (1) ECSP045107A (pl)
ES (1) ES2353207T3 (pl)
GE (1) GEP20053701B (pl)
HK (1) HK1054041A1 (pl)
HR (1) HRP20040430A2 (pl)
HU (1) HU229688B1 (pl)
IL (2) IL161766A0 (pl)
IS (1) IS2812B (pl)
MA (1) MA26232A1 (pl)
MX (1) MXPA04004643A (pl)
NO (1) NO334701B1 (pl)
NZ (1) NZ532941A (pl)
PL (1) PL212111B1 (pl)
PT (1) PT1443943E (pl)
RS (1) RS51219B (pl)
SA (1) SA02230496B1 (pl)
TN (1) TNSN04084A1 (pl)
TW (1) TWI262080B (pl)
UA (1) UA76535C2 (pl)
WO (1) WO2003041721A1 (pl)
ZA (1) ZA200403371B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU368254A1 (ru) 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
CR7340A (es) 2004-12-06
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
IS7245A (is) 2004-04-30
HRP20040430B1 (pl) 2012-11-30
CU23451B7 (es) 2009-10-16
ECSP045107A (es) 2004-06-28
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26
IL161766A (en) 2009-11-18
CN1422859A (zh) 2003-06-11
RS40804A (en) 2006-12-15
NO334701B1 (no) 2014-05-12
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
RS51219B (sr) 2010-12-31
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
CN100436462C (zh) 2008-11-26
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
NO20041845L (no) 2004-06-25
CH695417A5 (de) 2006-05-15
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
ZA200403371B (en) 2005-05-04
NZ532941A (en) 2006-08-31
UA76535C2 (en) 2006-08-15
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
AR037527A1 (es) 2004-11-17
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
GEP20053701B (en) 2005-12-12
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
TWI262080B (en) 2006-09-21
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
IL161766A0 (en) 2005-11-20
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
PL368879A1 (pl) 2005-04-04
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
HK1054041A1 (en) 2003-11-14
CA2465723C (en) 2010-01-05
IS2812B (is) 2012-11-15
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
BR0214173A (pt) 2004-09-28
PT1443943E (pt) 2010-12-03
HU229688B1 (en) 2014-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4698360A (en) Plant extract with a proanthocyanidins content as therapeutic agent having radical scavenger effect and use thereof
CN106866733A (zh) 左旋美普他酚前药及其制备方法和用途
JP4377130B2 (ja) 初期アルツハイマー病の予防および治療に用いられるクリプトタンシノン
EP0318330A2 (en) Glutathione esters for treating ventricular arrhythmia
PL212111B1 (pl) Sposób prowadzenia reakcji alkaloidów, produkt reakcji alkaloidów i zastosowanie produktu reakcji alkaloidów
JP3681637B2 (ja) 骨粗鬆症の治療用のジホスホン酸塩
CN106491680B (zh) 一种预防或治疗老年痴呆的中药组合物及其制备方法
EP1359934B1 (en) Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
RU2084449C1 (ru) 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью
EP4137130A1 (en) Use of ovatodiolide against novel coronavirus
US10596193B2 (en) Copper (I) complexes with glycine, pyruvate, and succinate
JPS63107939A (ja) 抗貧血剤
PT86061B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina
CN112386600B (zh) 湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途
JP2008542369A (ja) Ａｖｒ１１８を用いて苦痛緩和医療を提供する方法
CN117106011A (zh) 一类肽基磺胺类衍生物及其应用
RU2016571C1 (ru) Средство для лечения гиперурикемии
CN116987091A (zh) 用于治疗癫痫发作疾病的药物及其制备方法
CN113694055A (zh) 沉香四醇在制备治疗血管性痴呆疾病的药物中的应用
RU2203656C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе производного оксованадия и способ его получения
KR20070071350A (ko) 피부질환 치료에 유용한 은행잎 추출물
JPS63295579A (ja) 骨粗鬆症治療剤
CZ45998A3 (cs) Injikovatelná farmaceutická kompozice pro fotodynamickou terapii a diagnostiku nádorových onemocnění

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification