NO334701B1 - Fremgangsmåte for å reagere alkaloider og anvendelse av reaksjonsprodukter i fremstillingen av medikamenter - Google Patents

Fremgangsmåte for å reagere alkaloider og anvendelse av reaksjonsprodukter i fremstillingen av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO334701B1
NO334701B1 NO20041845A NO20041845A NO334701B1 NO 334701 B1 NO334701 B1 NO 334701B1 NO 20041845 A NO20041845 A NO 20041845A NO 20041845 A NO20041845 A NO 20041845A NO 334701 B1 NO334701 B1 NO 334701B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction product
alkaloid
accordance
alkaloids
water
Prior art date
Application number
NO20041845A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041845D0 (no
NO20041845L (no
Inventor
Wassyl Nowicky
Original Assignee
Nowicky Wassili
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nowicky Wassili filed Critical Nowicky Wassili
Publication of NO20041845D0 publication Critical patent/NO20041845D0/no
Publication of NO20041845L publication Critical patent/NO20041845L/no
Publication of NO334701B1 publication Critical patent/NO334701B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for å reagere alkaloider ved å tilsette et fosforderivat til en organisk løsning av alkaloidene, og at deretter vaskes den organiske løsning som inneholder reaksjonsproduktene av alkaloidene og den ikkereagerte rest av fosforderivatet med vann. Reaksjonsproduktene som oppnås er egnet som medikamenter.

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å reagere alkaloider med et fosforderivat slik det er angitt i innledningen i krav 1, alkaloidreak-sjonsprodukter oppnådd med denne fremgangsmåte, og anvendelse av reaksjonsproduktene som oppnås.
Bakgrunn og teknikkens stilling
Alkaloider er kjent for sin biologiske aktivitet i fremmede organismer. F.eks. har melkesevjen av Chelidonium majus L. («større celandin») lenge vært kjent å være en populær medisin for behandling av vorter. Chelidonium majus L. inneholder mer enn 30 alkaloider, og ett av disse er chelidonin, som utgjør opp til 80% av sammensetningen.
Dersom et cytostatisk og/eller karcinogenisk fosforderivat tilsettes til alkaloider, oppnås syntetiske produkter som er mindre toksiske enn utgangsmaterialene, men som har cytotoksisk aktivitet mot visse cancercellelinjer.
DE nr. 2.028.330 og US-Patent nr. 3-865-830 beskriver fremstillingen av tri-fosforamidisokinolin-addukter ved å reagere utvalgte alkaloider av Chelidonium majus L. med tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid i en organisk løsning.
AT nr. 354.644 og AT nr. 377.988 beskriver fremgangsmåter for fremstillingen av fosforderivater av alkaloider ved reaksjon med karcinostatiske fosforforbindelser, som er tilveiebrakt i en vannløselig form ved omdanning til sitt salt. En ulempe med den beskrevne fremgangsmåte er at omdanningen av reaksjonsproduktene til et vannløselig salt ikke er fullstendig, og at den predomi-nerende del av reaksjonsproduktene forblir vann-uløselige.
US-Patent nr. 5.981.512 beskriver anvendelsen av substansene beskrevet i AT nr. 377.988 og AT nr. 354.644 for behandling av stråleskade.
WO01/70203 beskriver anvendelse av et reaksjonsprodukt basert på alkaloider fra Chelidonium majus L. med tiofosforsyretriaziridid for behandling av hepatitt
C.
Forbindelsen beskrevet i nevnte patenter har forskjellige cytostatiske og karci-nostatisk aktivitet. Blandinger av alkaloider, spesielt av de totale alkaloider av Chelidonium majus L., har vist seg å være terapeutisk spesielt lovende, og den farmakologiske aktivitet er blitt demonstrert i flere forsøk på cancerbehandling. Det ble funnet at sammensetningen av preparatet er viktig for den kliniske effekt. I samsvar med den fytokjemiske- og fytoterapeutiske lære er det antatt at ikke kun individuelle komponenter, men totaliteten av blandingen av de reagerte alkaloider er farmakologisk aktiv.
Restene av ikke-reagert reagens etter reaksjonen fjernes fra synteseblandingen. Siden tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid er løselig i organiske løsemidler, så som benzen, eter eller kloroform, er det antatt at fremgangsmåtene i samsvar med teknikkens stilling for å fjerne ikke-reagert tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid fra synteseblandingen gjøres med vasking av reaksjonsblandingen med eter.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 viser et HPLC-diagram med en karakteristisk total alkaloidsammen-setning av røttene av Chelidonium majus L.
Fig. 2 viser HPLC fingerprint av et preparat i samsvar med Eks. 1.
Fig. 3 viser utvalgte fosforderivater som er egnet som reagenser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er et formål å tilveiebringe en ny prosess for fremstilling av et reaksjonsprodukt av alkaloider med fosforderivater, hvor prosessen fremmer omdanningen av alkaloidene til en vannløselig form. Spesielt er det tiltenkt at, i tillegg til utvalgte alkaloider, kan de totale alkaloider av Chelidonium majus L. også omdannes, og et farmasøytisk preparat med lav toksisitet og som har et bredt virkningsspektrum, skulle være mulig å oppnå.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte slik den er angitt i krav 1. Foretrukne utførelser av fremgangsmåten er angitt i under-kravene 2-6.
I et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelsen et alkaloidreaksjonsprodukt ifølge et av kravene 7-9, for bruk som et medikament.
I et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av alkaloidreaksjonsproduktet som definert i ethvert av kravene 7-9 for fremstillingen av et preparat for profylakse eller behandling av sykdommer eller organiske feilfunksjoner valgt fra gruppen som består av cancer, immune sykdommer og metabolske sykdommer
Fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfatter således å reagere et alkaloid som angitt i krav i et organisk løsemiddel med et fosforderivat som angitt i krav 1, og deretter vaske reaksjonsproduktet med vann.
Som et resultat av vasking med vann er det nå mulig i hovedsak å forenkle fremstillingsprosessen siden kompliserte sikkerhetsforanstaltninger pga. risiko for eksplosjon av eteren ikke lenger trenger å tas. Således kan prosessen også utføres uten problemer i en industriell skala. Videre forandres sammensetningen av reaksjonsproduktet som er bestemmende for den farmasøytiske virkning siden, med væske-væske-partisjonering, vannløselige komponenter oppløses ut av reaksjonsproduktet og fjernes. Overraskende er det blitt funnet at vannet videre har en katalytisk effekt i forhold til reaksjonsproduktene og på-virker således strukturen, og sammenblandingen av produktene oppnådd fra syntesen idet 10-15 ganger mengden av reaksjonsproduktene kan omdannes i en vannløselig form enn om det ble vasket med organisk løsemiddel.
Vasking med vann omdanner reaksjonsproduktet til en form som i hovedsak fremmer påfølgende omdanning til en vannløselig form. Denne faktor er derfor egnet både for alkaloider av Chelidonium majus L., og for alkaloider som har sitt opphav fra andre kilder. Fremgangsmåte kan f.eks. anvendes for reaksjoner av alkaloider med karsinostatiske fosforforbindelser, som angitt i krav 1 i AT Nr 377.988, fosforderivatene i Fig. 3, og de er spesielt egnet, de som har en aziridingruppe.
Et egnet organisk løsemiddel er et middel hvori alkaloidene som er tiltenkt for reaksjonen er løselige. Alkaloidene kan f.eks. oppløses i diklormetan eller kloroform.
Reaksjonen av alkaloidene foregår ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet til løsningen.
Reaksjonsproduktet omdannes fortrinnsvis til en vannløselig form etter vasking med vann. Dette kan utføres i samsvar med prosessen beskrevet i AT nr. 377.988 og AT nr. 354.644, med omdanning til vannløselige salter, spesielt til hydroklorider, f.eks. ved å plassere HCI-gass eller ved å tilsette en HCI-løsning til den organiske løsning av det vaskede reaksjonsprodukt, hvoretter hydro-kloridene presipiteres. Det vannløselige salt av reaksjonsproduktet er egnet for applisering i injeksjonsløsninger.
Reaksjonen kan utføres med tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid (CAS Nr 52-24-4) som i legemiddelboken er kjent som tiotepa. Ytterligere synonymer er ledertepa, Onco tiotepa, TESPA, tespamin, tiofosfamid, tio-TEPA, tiotrietylenfosforamid, tifosyl, tiaziridinylfosfinsulfid, N,N',N"-tri-1,2-etandiylfosfortiointriamid; N,N',N"-tri-1,2-etandiyltiofosforamid, tri-(etylenimino)tiofosforamid; N,N'N"-trietylentiofosforamid, trietylentiofosfortriadmi, m-trietylentiofosforamid, m-tris(aziridin-1-yl)fos-finsulfid, trietylentiofosforamid, tris(1-aziridinyl)fosfinsvovel, tris(etylen-imino)-tiofosfat, TSPA og WR 45312.
Ekstraktet av alkaloider, valgfritt de totale alkaloider, av Chelidonium majus L. kan reageres i et organisk løsemiddel med tris(1 -aziridinyI)-fosfinsulfid, og det resulterende reaksjonsprodukt, valgfritt foreliggende som et kompleks, vaskes deretter minst 1 gang med vann. Siden tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid dekomponeres i vann, kan den ikke-omdannede rest av tris(1-aziridinyl)fosfin-sulfid som foreligger i overskudd etter reaksjonen fjernes fra den organiske fase med denne handling. Fortrinnsvis vaskes den organiske løsning som inneholder reaksjonsproduktet flere ganger, og hver gang mettes den med vann. Spesielt foretrukket er det at vaskingen repeteres inntil overskudd av sterk toksisk tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid er blitt fullstendig fjernet fra reaksjonsproduktet.
I tillegg fjernes toksiske alkaloider som bidrar til skadelige reaksjoner i medisinske applikasjoner og som kan forårsake skrumplever med den vandige fase fra synteseblandingen, eller deres konsentrasjoner reduseres. Ved hjelp av Ames test ble det vist at reaksjonsproduktet av denne utførelse, fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ikke er mutagenisk.
Reaksjonsproduktet er en kompleks blanding av alkaloider med høymole-kylvektreaksjonsprodukter av tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid med alkaloider og degraderingsprodukter av tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid. Som et resultat av syn-teseprosessen vil løseligheten av alkaloidene forandres. Konsentrasjonen av de tertiære alkaloider økes, mens de for kvaternære alkaloider reduseres. Reaksjonsproduktet består av et kompleks av ca. 60-70% chelidonium-alkaloider med ca. 30-40% av reaksjonsprodukter av tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid.
Tertiære chelidonium-alkaloider representerer hoveddelen av komponentene. F.eks. kan de følgende tertiære alkaloider inneholdes i synteseblandingen: chelidonin, protopin, stylopin, allokryptopin, a-homo-chelidonin, chelamidin, chelamin, L-spartein, chelidimerin, dihydrosanguinarin, oksysanguarin, oksychelidonin og metoksychelidonin.
Kvaternære alkaloider (f.eks. berberin) fjernes i hovedsak med vannet fra synteseblandingen med væske-væske-partisjonering. Under angitte reaksjons-betingelser vil berberin ikke danne noen forbindelse med tris(1-aziridinyl)fosfin-sulfid.
Reaksjonsproduktet av denne utførelse viste også et bedre medisinsk virkningsspektrum enn et reaksjonsprodukt vasket med eter. Det ødelegger cancer-celler ved apoptose, men, i motsetning til de fleste kjente cytostatiske midler, uten også å angripe friske celler. Dette resulterer i god toleranse for en terapi med dette preparat, og er generelt egnet for profylaktisk anvendelse. Det er enkelt å håndtere, og har ingen signifikante, skadelige reaksjoner i terapeutiske doseringer. Samspillet av substansene i den syntetiske blanding er ansvarlig for den medisinske effekt.
Reksjonsproduktet av de totale alkaloider av Chelidonium majus L. utviser bio-logisk aktivitet i reguleringen av metabolismen, og er egnet for å hindre, og for terapi av metabolske sykdommer, så som osteoporose, men også reumatiske sykdommer, allergier, virale infeksjoner, epilepsi, multippel sklerose, sår, hudtumorer og postoperative skader.
Et ekstrakt av de tørkede røtter av Chelidonium majus L. anvendes fortrinnsvis som et utgangsmateriale for syntesen. Røttene har et høyere innhold av alkaloider enn bladene eller stammen.
De vanlige farmasøytiske eksipienter, spesielt for løsninger, f.eks. injeksjoner eller infusjonsløsninger, eller for salve, kompress eller stikkpillebaser, er egnet for medikamenter som inneholder reaksjonsproduktene fremstilt i samsvar med foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
A) Ekstrahering av alkaloidene:
a. 25 g av en alkaloidsaltblanding suspenderes i vann og overføres til en separeringstrakt. Etter tilsetning av 100 ml diklormetan ristes separerings-trakten. Den organiske fase separeres deretter av, og filtreres i en glassflaske. b. 1 N NaOH (pH 8-9) tilsettes til den vandige fase inn til turbiditet fore-kommer. Etter tilsetning av 100 ml diklormetan ristes blandingen. Den organiske fase separeres deretter fra, og kombineres med diklormetanfasen fra trinn a. Denne prosess repeteres f.eks. 3 ganger. De organiske faser filtreres og kombineres. c. Den vandige fase justeres til en pH av 10 ved tilsetning av NaOH. Etter tilsetningen av diklormetan ristes blandingen. Den organiske fase separeres deretter av, filtreres og blandes med de andre organiske faser. Den vandige fase justeres nå til en pH av 13 med NaOH, og ekstraheringen repeteres med diklormetan. d. De kombinerte organiske faser evaporeres for å gi et oljelignende brunt materiale.
B. Reaksjon med tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid:
Alkaloidenheten oppløses i diklormetan, og tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid tilsettes. Blandingen reflukseres ved 80°C i 21. Etter avkjøling til romtemperatur klarnes reaksjonsblandingen. Filtrering utføres deretter, og filtratet vaskes flere ganger, f.eks. 3 ganger eller mer, med 250 ml vann i en separeringstrakt.
C. Reaksjon med HCI.
Den vaskede løsning overføres til et glasskår, omrøres og mettes med HCI-gass, og et hydrokloridkompleks presipiteres. Det presipiterte produkt filtreres av, og vaskes deretter med dietyleter, tørkes og oppløses deretter i vann.
I rotter ble en LD50-verdi av 485 mg/kg bestemt fra reaksjonsproduktet i samsvar med Eks. 1. Forsøk i mus og rotter viste at produktet i samsvar med oppfinnelsen modulerte hormonreguleringen av thymus og induserte syntesen av substanser som har thymosin-lignende aktivitet i dyr hvis thymus er blitt fjernet. Denne effekt er doseavhengig. Preparatet øker antallet T-lymfocytter i perifert blod med opptil 50% (4.04±0.43 x 10<9>/l før behandlingen, 6.24±0.73 x 10<9>/l etter behandlingen), modulerer den humorale immunrespons til penetrerende antigen og naturlig drepecelleaktivitet av miltcellene (198.20±17.69% sammenlignet med 71.50±9.10% i kontrollgruppen) og forsterker interferonfrigjøringspoten-sialet av hvite blodlegemer i dyreforsøk. Resultatene av dyreforsøkene bekref-tes av kliniske observasjoner. Således ble forbedringen i immunparametrene også observert i cancerpasienter.
Doseringer av ca. 5 mg av preparatet fra Eks. 1 pr. 70 kg kroppsvekt kan anvendes for profylaktiske og immunologiske applikasjoner. For cancerbehandling kan 5 mg av preparatet pr. 20 kg kroppsvekt fortrinnsvis administreres.
Eksempel 2: HPLC fingerprint
Bestemmelsen ble utført med ionepar-reversfase-kromatografi i en gradient-modus og med spektralmåling ved anvendelse av en DAD-detektor ved 285 nm. Samtidig ble kromatogrammene fremstilt ved anvendelse av preferanse-alkaloider. I tillegg ble en HPLC-MSD-analyse utført som viste at det ikke var noen topper i tillegg til dem som kom fra alkaloidene. HPLC-diagrammene av fig. 1 og 2 ble oppnådd på basisen av følgende eksperimentelle data:
Kromatografiparametre:
Kolonne: LiChrospher 60 RP Select B, 5 |am, 125 x 24 mm ID
Eluent: A) 200 ml (acetonitril) + 800 ml (vann) + 1,5 mg (heksasulfonisk
syre) + 0,3 ml (85% fosforsyre)
B) 900 ml (acetonitril) + 100 ml (vann) + 1,5 g (heksansulfonisk syre) + 0,3 ml (85% fosforisk syre)
Gradient: 5 min. isokratisk 100% A;
opp til 40% B i 24 min.
opp til 100% B i 1 min.
5 min. 100% B;
5 min. ekvilibrering ved 100% A
Deteksjon: UV-lys ved 285 nm
Leveringsstrømningsrate: 1 ml/min., stopp etter 35 min.
Injisert volum: 10 jlxI
Prøvefremstilling:
Ekstrahere før reaksjon (Fig. 1): 25 mg av alkaloider oppløses i 40 ml metanol med ultrasonisk behandling, opp til 50 ml og filtrert gjennom et mem-branfilter.
Reaksjonsprodukt ( Fig. 2) :
Reaksjonsproduktet omdannes til hydroklorsaltet, oppløses i vann i en konsentrasjon av 1 mg/ml og justeres til en pH av 1 mg/ml og justeres til en pH av mellom 2,5 og 6,5.
Følgende eksempler viser forskjellige applikasjoner av forbindelsen (som i det følgende benevnes Ukrain®) resulterende fra prosedyren beskrevet i Eks. 1.
Eksempel 3: Osteoporose type I og II:
30 pasienter med type I- og II osteoporose ble behandlet med Ukrain®. 5 mg doseringer i en konsentrasjon av 1 mg/ml ble administrert intravenøst, i hvert tilfelle 1 gang i uken i løpet av 10 uker. Fremgangen ved terapi ble monitorert ved bestemmelse av hematologiske- og biokjemiske parametre og målt i serum FSH, LH og prolaktinkonsentrasjoner. Kalsium og fosfor ble målt i serum og urin. Etter behandling i 3 måneder ble en forbedring i det kliniske bildet og økt fysikalsk aktivitet funnet i alle pasientene. Ingen skadelige reaksjoner av behandlingen ble observert.
Eksempel 4: Osteogenese imperfecta:
Type I osteogenese imperfecta ble diagnostisert i en 14 år gammel kvinnelig pasient. Røntgenbilder indikerte diffus osteoporose, og blå forkalkning, melke-tenner (dentiogenese imperfecta), konikal thorax, skoliose og muskulær hypo-tensjon forekom. Pasienten ble administrert Ukrain® intravenøst i en dosering på 5 mg 1 gang i uken. 3 terapisykluser med en måneders pause mellom syklusene ble utført. Behandlingen oppnådde en signifikant forbedring i muskel-funksjon; forkalkning og tenner ble hvite igjen. Skoliose forbedret, og graden av den terapeutiske, fysikalske mosjon kunne betydelig forbedres pga. høyere belastningskapasitet. Pasientens kropp ble velproporsjonert igjen. Kroppsvekten og kroppsstørrelsen ble nå normal for alderen. Røntgenbilder indikerte restaurering av ossess-strukturen; det var ikke lenger noen detekterbare sig-naler på osteoporose i røntgenbildene.
Eksempel 5: Spondylartritt:
En 71 år gammel kvinnelig pasient klaget over alvorlige smerter i nedre rygg-region, l_rl_3-regionen, med bevegelsesrestriksjoner. Pasienten ble behandlet med Ukrain® i en 5 mg dosering administrert intravenøst 1 gang i uken, og likeledes med kompresser applisert på overflaten i løpet av 4 uker. Pasientens tilstand forbedret seg. Mobilitet ble fullstendig gjenvunnet.
Eksempel 6: Ulcer- dannende hudskader:
En 7 år gammel gutt hadde en kvisedannende postoperativ hudskade i den venstre region av skulderbladet. Sårene var for store for bruk av plastisk kirurgi. Pasienten ble behandlet overfladisk med kompresser inneholdende Ukrain® i løpet av 12 uker. Sårene forbedret seg betydelig. Ulcer gikk tilbake og ingen ytterligere inflammasjon ble utviklet.
Eksempel 7: Astmatisk allergi:
En alvorlig allergi med hosting og astmatiske angrep ble observert i en 12 år gammel mannlig pasient. Behandlingen ble utført med Ukrain® i en daglig dosering på 5 mg over 3 uker. Hans tilstand forbedret seg deretter dramatisk, og pasienten vurderes nå for å være frisk.
Eksempel 8: Melkeallergi:
En 12 år gammel mannlig pasient som lider av en alvorlig melkeallergi, allergiske angrep som også er forårsaket av næringsinneholdende melk, f.eks. sjokolade. Pasienten ble administrert Ukrain® intramuskulært annenhver dag i 2 uker. Hans tilstand forbedret seg betydelig. Pasienten vurderes nå for å være frisk.
Eksempel 9: Allergi mot katter:
En 9 år gammel kvinnelig pasient som lider av en allergi mot katter som forårsaket alvorlige astmatiske angrep. Pasienten ble behandlet med Ukrain® med en dosering på 5 mg 2 ganger pr. uke. Hennes tilstand forbedret seg, og hun vurderes nå til å være kurert.
Eksempel 10: Herpes zoster:
En 64 år gammel kvinnelig pasient ble diagnostisert med en Herpes zoster-infeksjon som kom tilbake. Typiske blistere langs en flenge i Th3-Th4-regionen med sårdannelse ble funnet. Ukrain® ble administrert intravenøst i en dosering på 5 mg 2 ganger pr. uke i løpet av 8 uker. Ingen tilbakekomst er blitt observert i løpet av 4 år.
Eksempel 11: Hepatitt C:
En 42 år gammel mannlig pasient med kronisk Hepatitt C, HCV-RNA-positiv og HCV-genotype 1b klaget på tretthet, ledsagende smerte og svak fysisk kraft. Han ble administrert Ukrain® intravenøst i en dosering på 5 mg 2 ganger pr. uke i løpet av 5 uker. Som et resultat av behandlingen ble pasienten frigjort for smerte, hans generelle tilstand forbedret seg og hans fysiske kraft økte. Pasienten er nå HCR-RNA-negativ.
Eksempel 12: Allergi
Pasient A.N., 12 år gammel hadde alvorlige allergiske angrep med hosting, inkluderende astmatiske episoder. Han ble behandlet med Ukrain® og administrert oralt, 5 mg daglig. Etter 4 uker viste han en dramatisk forbedring, og ikke flere angrep forekom.
Eksempel 13: Postoperativt sår ( hudskade med sårdannelse) :
Pasient S.D., 7 år gammel hadde en stor hudskade i regionen av den venstre skulder etter en operasjon. Hudskaden var for stor for plastisk rekonstruksjon. Pasienten ble behandlet lokalt med Ukrain®-kompresser, 3 måneder. Hudskaden ble vesentlig redusert i størrelse. Ikke sår, ingen inflammasjon.
Eksempel 14: Osteoporose:
Pasient H.J., 68 år gammel hadde vanskeligheter med å gå, svimmelhet. Etter en grundig klinisk og laboratorisk undersøkelse ble osteoporose type I diagnostisert. Etter 10 ukers behandling med Ukrain®, 5 mg intravenøst pr. uke, følte pasient en subjektiv forbedring, bekreftet av betydelige forandringer i laboratorieresultater mht. bentetthet, kalsium- og hormonnivå.
Eksempel 15: Helvetesild
Pasient K.R., 37 år gammel som hadde vannkopper i 7-årsalderen, som nå viste typiske smertefullt hudutslett langs ribb-bena-utbrudd (Herpes zoster). Etter behandling med 5 mg Ukrain® intravenøst, 2 ganger i uken i løpet av 4 uker, ingen gjenforekomst oppstod i 6 år.
Eksempel 16: Hepatitt B:
Pasient G.H., 48 år gammel, viste svakhet, tretthet i reduksjon i vitalitet. Diagnose etter grundig klinisk- og laboratorisk undersøkelse: kronisk Hepatitt B, HBs-Ag-positiv, økede enzymnivåer i blodet. Etter behandling med 5 mg intra-venøst Ukrain® 1 gang i uken i løpet av 3 måneder forekom en klar subjektiv forbedring og vitaliteten økte. En betydelig økning i viral belastning og en normalisering av enzymnivåer ble vist i laboratorietester.
Eksempel 17: Reumatoide sykdommer, osteoartritt:
Pasient I.N., 71 år gammel hadde alvorlig ryggsmerte i regionen L1-L3, med begrenset bevegelighet. Diagnose etter grundig kliniske- og radiologiske forsøk: osteoartritt (artrose). Behandling: Ukrain®, 5 mg intravenøst 2 ganger i uken i løpet av 6 uker. Smerten ble klart redusert, og pasienten oppnådde et økt beve-gelighetsområde sammenlignet med referanseområdet.
Eksempel 18: Epileptiske angrep:
Pasient D.R., 46 år gammel hadde komplekse fokale epileptiske angrep med tendensen til forverring av symptomene. Høye doseringer av fenytoin med adenopati som en bieffekt. Etter behandling med 10 mg Ukrain® intravenøst 2 ganger i uken i løpet av 6 uker, ble en betydelig reduksjon av symptomene notert, angrepene var mer sjeldne og mindre uttalte. Langt lavere doseringer av antiepileptiske medikamenter kunne appliseres.
Eksempel 19: Multippel sklerose:
Pasient M.G., 36 år gammel følte seg uforklarlig svak i leggene og påfølgende svimmelhet. Intervaller mellom episodene ble kortere. Multippel sklerose ble diagnostisert etter grundig undersøkelse. En fysikalsk terapi ble brukt uten suksess. Etter en behandling med 5 mg Ukrain® intravenøst 2 ganger i uken i løpet av 4 måneder ble en økning i lengden mellom intervallene mellom angrepene notert, og pasienten hadde mer krefter i leggene og ikke mer svimmelhet.
Eksempel 20: Sår:
Pasient I.N. hadde et stort, hardt sår i den abdominale region etter en abdo-minal operasjon. Etter behandling med 5 mg Ukrain® intravenøst 2 ganger i uken i 4 uker og lokalt som kompresser, ble en klar positiv, kosmetisk effekt notert.
Eksempel 21: Influensa:
Pasient B.N., 24 uker gammel hadde årlige influensainfeksjoner, i noen tilfeller med pneumoni. Ukrain® ble anvendt som et profylaktisk middel, 5 mg intra-venøst 2 ganger i uken, total dosering 50 mg i perioden før utbrudd av epi-demien. Pasienten har nå gått 4 år uten sykdom.
Eksempel 22: Diabetes mellitus type II:
Pasient B.L., 62 år gammel som hadde Diabetes mellitus type II (ikke-insulin-avhengig diabetes) ble behandlet med en daglig dosering på 10 mg av glipizid (antidiabetisk medikament av sulfonylureagruppen). Pasienten viste høyt blod-trykk, overvekt til tross for diett, tretthet, kjedsommelighet og lav vitalitet. Etter behandling med 5 mg Ukrain® intravenøst 2 ganger i uken i løpet av 2 måneder, var den generelle tilstand klart forbedret, vitaliteten var forbedret, kroppsvekten var redusert. Glipizid ble gradvis diskontinuert og pasienten føler nå at han har det bra.
Eksempel 23: Rehabilitering:
Pasient O.L., 74 år gammel hadde en venstrehofte-fraktur. Etter en hoved-operasjon som varte i flere timer med ledd-implantering, ble pasienten overgitt til seng. Etter behandling med 5 mg Ukrain® intravenøst 2 ganger i uken i løpet av 6 uker, forbedret den generelle tilstand seg klart, og rehabiliteringsperioden ble betydelig forkortet.
Eksempel 24: Allergi mot sjokolade:
Pasient V.P., 8 år gammel var allergisk mot sjokolade. Etter behandling med 5 mg Ukrain® administrert oralt 3 ganger i uken i 4 uker forekom ingen ytterligere angrep.
Eksempel 25: Rehabilitering:
Pasient J.R., 78 år gammel hadde et kirurgisk inngrep for gallesten og chole-cystitt (cholecystektomi). Etter operasjonen ble Ukrain® administrert oralt, 5 mg 3 ganger i uken i 2 uker. Hurtig og problemfri gjenvinning ble notert, uten kom-plikasjoner. Pasienten ble flyttet fra sykehuset raskere enn forventet.
Alle applikasjoner som er vist i eks. 3-25 kan også med suksess utføres, selv om de i noen tilfeller vil ha mindre effektivitet, med forbindelsene beskrevet i AT Nr 377.988.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for å reagere alkaloider, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene: a) fremstille et reaksjonsprodukt ved å reagere minst ett alkaloid valgt blant alkaloidene inneholdt i Chelidonium majus L med et fosforsyrederivat valgt blant gruppen som består av forbindelser nr. LV til LXXI I;
i organisk løsning ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet til løsningen, og b) vaske reaksjonsproduktet oppnådd i trinn a); karakterisert vedat reaksjonsproduktet vaskes med vann.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat fosforsyrederivatet er tris(1-aziridinyl)fosfinsulfid (CAS 52-24-4), korresponderende til forbindelse nr. LXIII eller LXX.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat en blanding av alle alkaloider av Chelidonium majus L reageres.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat løsemidlet er diklormetan.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat reaksjonsproduktene omdannes til et vannløselig salt etter vasketrinnet.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5,karakterisert vedat saltet er et klorid.
7. Alkaloidreaksjonsproduktet,karakterisert vedat det kan oppnås i en fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-6, hvor reaksjonsproduktet som foreligger etter vasketrinnet med vann a) omfatter et derivert alkaloid oppnådd fra reaksjon av et tertiært alkaloid inneholdt i Chelidonium majus L med et fosforsyrederivat valgt blant gruppen som består av forbindelser nr. LV til LXXI I; b) har et bedre medisinsk virkningsspektrum enn et reaksjonsprodukt vasket med eter; og c) har en redusert mengde av, eller er fritt for fra vannløselige toksiske alkaloid- eller fosforderivat-dekomponeringsforbindelser.
8. Alkaloidreaksjonsprodukt i samsvar med krav 7,karakterisertved at det er en blanding inneholdende et alkaloid, et reaksjonsprodukt av alkaloidet med fosforsyrederivatet,, og et dekomponeringsprodukt av nevnte fosforsyrederivat.
9. Alkaloidreaksjonsprodukt i samsvar med krav 7 eller 8,karakterisert vedat minst ett alkaloid er valgt fra gruppen som består av chelidonin, protopin, stylopin, allokryptopin, homochelidonin, sanguinarin, chelamidin, chelamin, L-spartein og oksychelidonin.
10. Alkaloidreaksjonsprodukt ifølge et av kravene 7-9, for bruk som et medikament.
11. Anvendelse av alkaloidreaksjonsproduktet som definert i ethvert av kravene 7-9 for fremstillingen av et preparat for profylakse eller behandling av sykdommer eller organiske feilfunksjoner valgt fra gruppen som består av cancer, immune sykdommer og metabolske sykdommer.
12. Anvendelse i samsvar med krav 11 hvor sykdommen er valgt fra gruppen som består av allergier, osteoporose, hudtumorer, virale infeksjoner, reumatiske sykdommer, sår, postoperative sår, epilepsi og multippel sklerose.
NO20041845A 2001-11-15 2004-05-05 Fremgangsmåte for å reagere alkaloider og anvendelse av reaksjonsprodukter i fremstillingen av medikamenter NO334701B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20041845D0 NO20041845D0 (no) 2004-05-05
NO20041845L NO20041845L (no) 2004-06-25
NO334701B1 true NO334701B1 (no) 2014-05-12

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041845A NO334701B1 (no) 2001-11-15 2004-05-05 Fremgangsmåte for å reagere alkaloider og anvendelse av reaksjonsprodukter i fremstillingen av medikamenter

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (no)
EP (1) EP1443943B1 (no)
JP (1) JP2005509006A (no)
KR (1) KR100849488B1 (no)
CN (1) CN100436462C (no)
AR (1) AR037527A1 (no)
AT (1) ATE485826T1 (no)
AU (1) AU2002346888B2 (no)
BR (1) BR0214173A (no)
CA (1) CA2465723C (no)
CH (1) CH695417A5 (no)
CO (1) CO5580784A2 (no)
CR (1) CR7340A (no)
CU (1) CU23451B7 (no)
CY (1) CY1111139T1 (no)
DE (1) DE60238134D1 (no)
DK (1) DK1443943T3 (no)
EA (1) EA007097B1 (no)
EC (1) ECSP045107A (no)
ES (1) ES2353207T3 (no)
GE (1) GEP20053701B (no)
HK (1) HK1054041A1 (no)
HR (1) HRP20040430A2 (no)
HU (1) HU229688B1 (no)
IL (2) IL161766A0 (no)
IS (1) IS2812B (no)
MA (1) MA26232A1 (no)
MX (1) MXPA04004643A (no)
NO (1) NO334701B1 (no)
NZ (1) NZ532941A (no)
PL (1) PL212111B1 (no)
PT (1) PT1443943E (no)
RS (1) RS51219B (no)
SA (1) SA02230496B1 (no)
TN (1) TNSN04084A1 (no)
TW (1) TWI262080B (no)
UA (1) UA76535C2 (no)
WO (1) WO2003041721A1 (no)
ZA (1) ZA200403371B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU368254A1 (ru) * 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
IS2812B (is) 2012-11-15
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
CN1422859A (zh) 2003-06-11
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
IS7245A (is) 2004-04-30
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
CN100436462C (zh) 2008-11-26
GEP20053701B (en) 2005-12-12
HU229688B1 (en) 2014-04-28
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
AR037527A1 (es) 2004-11-17
NZ532941A (en) 2006-08-31
PL212111B1 (pl) 2012-08-31
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
HK1054041A1 (en) 2003-11-14
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
RS40804A (en) 2006-12-15
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28
IL161766A0 (en) 2005-11-20
CU23451B7 (es) 2009-10-16
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
BR0214173A (pt) 2004-09-28
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
TWI262080B (en) 2006-09-21
HRP20040430B1 (no) 2012-11-30
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
CA2465723C (en) 2010-01-05
UA76535C2 (en) 2006-08-15
PT1443943E (pt) 2010-12-03
ECSP045107A (es) 2004-06-28
CR7340A (es) 2004-12-06
NO20041845L (no) 2004-06-25
PL368879A1 (en) 2005-04-04
ZA200403371B (en) 2005-05-04
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
IL161766A (en) 2009-11-18
CH695417A5 (de) 2006-05-15
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
RS51219B (sr) 2010-12-31
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103260613A (zh) 用于治疗炎症和疼痛的3-甲磺酰基丙腈
CN108283643A (zh) 一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用
AU2002346888C1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
JPWO2017146230A1 (ja) 試験方法
CN101450117B (zh) 一种治疗风湿病的药物组合物、制剂及其制备方法
EP0290817B1 (en) A use of oxetanocin for inhibiting hiv
PT86061B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina
CN1636581A (zh) 一种红花药物组合物、其制备方法及其用途
CN100340243C (zh) 亚硒酸钠在制备骨性关节炎药物中的应用
JPS61109730A (ja) 尿路に発生する結石の予防叉は治療に使用する薬剤
RU2129005C1 (ru) Сбор для восстановления функции щитовидной железы
CN111529570A (zh) 一种含蒿甲醚与火把花的药物组合物、制剂及其制备方法
CN114569595A (zh) 猴头菌来源芳香类化合物在制备抗炎药物中的用途
CN1706853A (zh) 生物碱反应工艺以及反应产物的效用
CN115120604A (zh) 芹菜素7-o-葡萄糖苷作为降尿酸和痛风性关节炎制剂的应用
CN111529560A (zh) 一种含双氢青蒿素与火把花的药物组合物、制剂及其制备方法
CN113694055A (zh) 沉香四醇在制备治疗血管性痴呆疾病的药物中的应用
CN1184636A (zh) 螯合铁的制剂及其制备方法
JPH06293646A (ja) 腎炎治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees