ES2353207T3 - Procedimiento para hacer reaccionar alcaloides y uso de los productos de reacciã“n en la preparaciã“n de medicamentos. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para hacer reaccionar alcaloides, que comprende: a) preparar un producto de reacción haciendo reaccionar al menos un alcaloide elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus L. con un derivado de fósforo en una disolución orgánica a elevada temperatura, en particular al punto de ebullición del disolvente, en el que dicho derivado de fósforo contiene al menos un grupo aziridina; y b) lavar el producto de reacción obtenido en la etapa a); caracterizado porque el producto de reacción se lava con agua.

Description

Campo de la invención
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para hacer reaccionar alcaloides con un derivado de fósforo y al uso de los productos de reacción obtenidos.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
Los alcaloides son conocidos por su actividad biológica en organismos foráneos. Por ejemplo, la savia lechosa de Chelidonium majus L. ("celidonia mayor") se conoce desde hace tiempo en la medicina popular para el tratamiento de verrugas. Chelidonium majus L. contiene más de 30 alcaloides, uno de los cuales es la celidonina, que supone hasta el 80% de la composición.
Si se añade un derivado de fósforo citostático y/o carcinógeno a alcaloides, se obtienen productos de síntesis que son menos tóxicos que los materiales de partida, pero que tienen actividad citotóxica frente a ciertas líneas celulares cancerosas.
Los documentos DE2028330 y US3865830 desvelan la preparación de aductos tiofosforamida-isoquinolina mediante reacción de alcaloides seleccionados de Chelidonium majus L. con sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina en un disolvente orgánico.
Los documentos AT354644 y AT377988 describen procedimientos para la preparación de derivados de fósforo de alcaloides mediante reacción con compuestos de fósforo carcinostáticos, que son proporcionados en una forma soluble en agua mediante la conversión en su sal. Un inconveniente de los procedimientos desvelados es que la conversión de los productos de reacción en una sal soluble en agua no es completa, y la parte predominante de los productos de reacción permanece insoluble en agua.
El documento US5981512 desvela el uso de la sustancia desvelada en los documentos AT377988 y AT354644 para el tratamiento de las lesiones por radiación.
Los documentos descritos en dichas patentes tienen una diferente actividad citostática y carcinostática. Las mezclas de alcaloides, en particular de los alcaloides totales de Chelidonium majus L., han demostrado ser terapéuticamente particularmente prometedoras, cuya actividad farmacológica ha sido demostrada en diversos estudios sobre el tratamiento del cáncer. Se encontró que la composición de la preparación es importante para el efecto clínico. Según las enseñanzas fitoquímicas y fitoterapéuticas, se asume que no sólo los componentes individuales, sino la totalidad de la mezcla de los alcaloides reaccionados, son o es farmacológicamente activa.
Los residuos del reactivo no reaccionado tras la reacción son eliminados de la mezcla de síntesis. Dado que el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina es soluble en disolventes orgánicos, tales como benceno, éter o cloroformo, se propone, en procedimientos según la técnica anterior, eliminar el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina sin reaccionar de la mezcla de síntesis lavando los productos de reacción con éter.
Breve descripción de los dibujos Figura 1 muestra un diagrama de HPLC con una composición
total de alcaloides característica de la raíz
de Chelidonium majus L. Figura 2 muestra la huella molecular por HPLC de una
preparación según el ejemplo 1. Figura 3 muestra derivados de fósforo seleccionados
adecuados como reactivos.
Descripción de la invención
Es el objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de un producto de reacción de alcaloides con derivados de fósforo, procedimiento que promueve la conversión de los alcaloides en una forma soluble en agua. En particular, se pretende así que, además de los alcaloides seleccionados, los alcaloides totales de Chelidonium majus L. también sean convertibles, y una preparación farmacéutica de baja toxicidad y que tenga un espectro de acción tan amplio como sea posible obtener.
Este objeto se consigue mediante las características de la Reivindicación 1. En las subreivindicaciones se muestran las realizaciones y los desarrollos adicionales de la invención.
El procedimiento según la invención comprende hacer reaccionar un alcaloide o una mezcla de alcaloides contenidos en Chelidonium majus L. en un disolvente orgánico con un derivado de fósforo, y después lavar el producto de reacción con agua. El derivado de fósforo contiene preferiblemente al menos un grupo aziridina. El producto de reacción lavado puede convertirse entonces en una forma soluble en agua. Particularmente, si es tóxico, el derivado de fósforo es preferiblemente soluble en agua.
Como resultado del lavado con agua, ahora es posible simplificar sustancialmente el procedimiento de preparación, dado que ya no es necesario tomar complicadas precauciones de seguridad debidas al riesgo de explosión del éter. Consecuentemente, el procedimiento también puede llevarse a cabo sin los problemas de una escala industrial. Además, la composición del producto de reacción, que es decisiva para la acción farmacológica, es modificada mediante el procedimiento de lavado, dado que con la partición líquido-líquido los componentes solubles en agua se disuelven fuera del producto de reacción y se eliminan. Sorprendentemente, ahora se ha averiguado que el agua tiene adicionalmente un efecto catalítico en relación con los productos de reacción, e influye así en la estructura y la composición del producto obtenido en la síntesis, de forma que la cantidad de producto de reacción puede convertirse en una forma soluble en agua entre 10 y 15 veces más que si se hubiera lavado con un disolvente orgánico.
El lavado con agua convierte los productos de reacción a un estado que facilita sustancialmente la subsiguiente conversión a una forma soluble en agua. Esta medida es adecuada para los alcaloides de Chelidonium majus L.. El presente procedimiento puede usarse, por ejemplo, para reacciones de alcaloides con compuestos de
fósforo
carcinostáticos, según se menciona en la
Reivindicación
1 del documento AT377988, siendo
particularmente
adecuados los derivados de fósforo
mostrados en la Figura 3, en particular aquellos con un grupo aziridina.
Un disolvente orgánico adecuado es cualquier agente en el que son solubles los alcaloides propuestos para la reacción. Los alcaloides pueden disolverse, por ejemplo, en diclorometano o cloroformo.
La reacción de los alcaloides tiene lugar a elevada temperatura, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente.
El producto de reacción se convierte preferiblemente en una forma soluble en agua después de lavar con agua. Esto puede llevarse a cabo según el procedimiento descrito en los documentos AT377988 y AT354644, mediante la conversión en las sales solubles en agua, en particular en los clorhidratos, por ejemplo, haciendo pasar HCl gaseoso
o añadiendo una disolución de HCl a la disolución orgánica del producto de reacción lavado, tras lo cual los clorhidratos precipitan. La sal soluble en agua del producto de reacción es adecuada para su aplicación en disoluciones para inyección.
En una realización de la invención, la reacción se lleva a cabo con sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina (CAS Nº 52-24-4), que en la farmacopea también se conoce como tiotepa. Algunos sinónimos adicionales son ledertepa, Onco tiotepa, TESPA, tespamina, tiofosfamida, tio-TEPA,
tiotrietilenfosforamida,
tifosil, sulfuro de
triaziridinilfosfina,
N,N',N"-tri-1,2
etanodiilfosforotiointriamida;
N,N',N"-tri-1,2
etanodiiltiofosforamida, tri-(etilenimino)tiofosforamida; N,N',N"-trietilentiofosforamida, trietilentiofosforotriamida, m-trietilentiofosforamida, sulfuro de m-tris(aziridin-1-il)fosfina, trietilentiofosforamida, sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina , tris(etilenoimino)tiofosfato, TSPA y WR 45312.
En una realización adicional de la invención, se hace reaccionar el extracto de alcaloides, opcionalmente los alcaloides totales, de Chelidonium majus L., en un disolvente orgánico, con sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina, y el producto de reacción resultante, opcionalmente presente como un complejo, se lava entonces al menos una vez con agua. Dado que el sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina se descompone en agua, el residuo no convertido de sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina presente en exceso tras la reacción puede eliminarse de la fase orgánica mediante esta medida. Preferiblemente, la disolución orgánica que contiene el producto de reacción se lava varias veces, y cada vez se satura con agua. Particularmente preferible, el lavado se repite hasta que el exceso del altamente tóxico sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina ha sido completamente eliminado del producto de reacción.
Además, los alcaloides tóxicos que contribuyen a las reacciones adversas en aplicaciones médicas y que podrían causar incluso cirrosis hepática, se eliminan con la fase acuosa a partir de la mezcla de síntesis, o se reducen sus concentraciones. Mediante la prueba de Ames se demostró que el producto de reacción de esta realización, preparado según la invención, no es mutágeno.
Este producto de reacción es una mezcla compleja de alcaloides con productos de reacción de un peso molecular mayor del sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina con alcaloides, y de los productos de degradación del sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina. Como resultado del procedimiento de síntesis cambian las solubilidades de los alcaloides. La concentración de alcaloides terciarios aumenta, mientras que la de los alcaloides cuaternarios disminuye. El producto de reacción consiste en un complejo de aproximadamente el 60 al 70% de alcaloides de Chelidonium con aproximadamente del 30 al 40% de productos de reacción del sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina.
Los alcaloides terciarios de Chelidonium representan la parte principal de los componentes. Por ejemplo, en la mezcla de síntesis pueden estar contenidos los siguientes alcaloides terciarios: celidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, α-homocelidonina, celamidina, celamina, Lesparteína, celidimerina, dihidrosanguinarina, oxisanguarina, oxicelidonina y metoxicelidonina.
Los alcaloides cuaternarios (por ejemplo, berberina) son sustancialmente eliminados con el agua de la mezcla de síntesis mediante una partición líquido-líquido. Además, en las condiciones de reacción establecidas, la berberina no forma compuestos con el sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina.
El producto de reacción de esta realización también muestra un espectro de acción médica mejor que un producto de reacción lavado con éter. Destruye las células cancerosas mediante apoptosis pero, al contrario que la mayoría de los agentes citostáticos conocidos, sin atacar también a las células sanas. Esto da como resultado una buena tolerancia a una terapia con esta preparación, y su aplicabilidad general para uso profiláctico. Es simple de manipular y no tiene reacciones adversas significativas a dosis terapéuticas. La interacción de las sustancias en la mezcla de síntesis es responsable del efecto médico.
El producto de reacción de los alcaloides totales de Chelidonium majus L. muestra actividad biológica en la regulación del metabolismo y es adecuado para la prevención y la terapia de enfermedades metabólicas, tales como osteoporosis, pero también enfermedades reumáticas,
alergias,
infecciones víricas, epilepsia, esclerosis
múltiple,
cicatrices, tumores cutáneos y heridas
postoperatorias.
Como material de partida para la síntesis se usa preferiblemente un extracto de la raíz seca de Chelidonium majus L.. La raíz tiene un contenido en alcaloides mayor que las hojas o el tallo.
Los excipientes farmacéuticos habituales, en particular para disoluciones, por ejemplo, disoluciones para inyección o infusión, o para ungüentos, compresas o bases suspensorias, son adecuados para los fármacos que contienen los productos de reacción preparados según la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención:
Ejemplo 1 A) Extracción de los alcaloides:
a.
Se suspenden 25 g de una mezcla de sales de alcaloides en agua y se transfieren a un embudo de separación. Tras la adición de 100 ml de diclorometano, se agita el embudo de separación. Entonces se separa la fase orgánica y se filtra a un frasco de vidrio.
b.
Se añade NaOH 1 N (pH 8-9) a la fase acuosa hasta que aparece turbidez. Tras la adición de 100 ml de diclorometano, la mezcla se agita. Entonces se separa la fase orgánica y se combina con la fase de diclorometano de la etapa a. Este procedimiento se repite, por ejemplo 3 veces. Las fases orgánicas se filtran y se combinan.
c.
La fase acuosa se ajusta a un pH de 10 añadiendo NaOH. Tras la adición de diclorometano, la mezcla se agita. Entonces la fase orgánica se separa, se filtra y se mezcla con las otras fases orgánicas. La fase acuosa se ajusta ahora a un pH de 13 con NaOH y se repite la extracción con diclorometano.
d.
Las fases orgánicas combinadas se evaporan para dar un material marrón oleoso. B) Reacción con sulfuro de tris(1
aziridinil)fosfina:
El residuo alcaloide se disuelve en diclorometano y se añade sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina. La mezcla se pone a reflujo a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se clarifica. Entonces se lleva a cabo una filtración y el filtrado se lava varias veces, por ejemplo 3 veces o más, con 250 ml de agua en un embudo de separación.
C) Reacción con HCl
La disolución lavada se transfiere a un vaso de precipitados de vidrio, se agita y se satura con gas HCl, precipitando un complejo de clorhidrato. El producto precipitado se filtra y se lava con éter dietílico, se seca y después se disuelve en agua.
En ratas se determinó un valor de DL50 de 485 mg/kg a partir del producto de reacción según el Ejemplo 1. Los estudios en ratones y ratas mostraron que el producto según la invención modula la regulación hormonal del timo e induce la síntesis de sustancias con actividad de tipo timosina en animales cuyo timo había sido extirpado. Este efecto es dependiente de la dosis. La preparación incrementa el número de linfocitos T en sangre periférica en hasta un 50% (4,04 ± 0,43 x 109/l antes del tratamiento, 6,24 ± 0,73 x 109/l después del tratamiento), modula la respuesta humoral inmune a la penetración del antígeno y la actividad linfocítica citolítica natural de las células del bazo (198,20 ± 17,69% en comparación con 71,50 ± 9,10% en el grupo de control) y aumenta la potencial liberación de interferón de los leucocitos en experimentos animales. Los resultados de los experimentos animales son confirmados por observaciones clínicas. Así, también se observó una mejoría en los parámetros inmunes de pacientes oncológicos.
Pueden usarse dosis de aproximadamente 5 mg de la preparación del Ejemplo 1 por 70 kg de peso corporal para aplicaciones profilácticas e inmunológicas. Para el tratamiento del cáncer se administran preferiblemente 5 mg de la preparación por 20 kg de peso corporal.
Ejemplo 2: huellas moleculares por HPLC
La determinación se llevó a cabo mediante cromatografía en fase inversa de pares iónicos en modo de gradiente y con una medida espectral usando un detector DAD a 285 nm. Al mismo tiempo se prepararon cromatogramas usando alcaloides de referencia. Además se llevó a cabo un análisis mediante HPLC-MSD, que mostró que no había picos aparte de los de los alcaloides. Los diagramas de HPLC de las Figuras 1 y 2 se obtuvieron sobre la base de los siguientes datos experimentales:
Parámetros cromatográficos: Columna: LiChrospher 60 RP Select B, 5 µm, 125 x 24 mm DI Eluyente: A) 200 ml (acetonitrilo) + 800 ml (agua) + 1,5 g (ácido hexanosulfónico) + 0,3 ml (ácido fosfórico al 85%) B) 900 ml (acetonitrilo) + 100 ml (agua) + 1,5 g (ácido hexanosulfónico) + 0,3 ml (ácido fosfórico al 85%) Gradiente: 5 min, isocráticamente, 100% de A; hasta un 40% de B en 24 min hasta un 100% de B en 1 min 5 min de 100% de B; 5 min de equilibrado con 100% de A Detección: luz UV a 285 nm Tasa de flujo del eluato: 1 ml/min, detención después de 35 min. Volumen inyectado: 10 µl Preparación de la muestra: Extracto antes de la reacción (Figura 1): se
disuelven 25 mg de alcaloides en 40 ml de metanol mediante ultrasonidos, se completan hasta 50 ml y se filtran a través de un filtro de membrana.
Producto de reacción (Figura 2): el producto de reacción se convierte en la sal de clorhidrato, se disuelve en agua a una concentración de 1 mg/ml y se ajusta a un pH de entre 2,5 y 6,5.
Los siguientes ejemplos muestran diversas aplicaciones del compuesto (que en lo sucesivo se denomina Ukrain®) resultante del procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: osteoporosis de tipo I y II:
Se trataron 30 pacientes con osteoporosis de tipo I y II con Ukrain®. Se administraron por vía intravenosa dosis de 5 mg a una concentración de 1 mg/ml, en cada caso una vez a la semana durante 10 semanas. El progreso de la terapia se controló mediante la determinación de los parámetros hematológicos y bioquímicos y la medida de las concentraciones séricas de FSH, LH y prolactina. Se midieron el calcio y el fósforo en suero y orina. Tras el tratamiento durante tres meses se encontró una mejoría en el cuadro clínico y un incremento en la actividad física en todos los pacientes. No se observaron reacciones adversas al tratamiento.
Ejemplo 4: osteogénesis imperfecta:
Se diagnosticó osteogénesis imperfecta de tipo I en una paciente de 14 años. Las radiografías indicaban la aparición de osteoporosis difusa y escleróticas azules, dientes lechosos (dentiogénesis imperfecta), tórax cónico, escoliosis e hipotensión muscular. A la paciente se le administró por vía intravenosa Ukrain® a una dosis de 5 mg una vez a la semana. Se llevaron a cabo tres ciclos de terapia con una pausa de tres meses entre los ciclos. El tratamiento consiguió una mejora significativa en la función muscular; la esclerótica y los dientes se volvieron blancos de nuevo. La escoliosis mejoró y la amplitud de los ejercicios físicos terapéuticos pudo incrementarse notablemente debido a la mayor capacidad de carga. El cuerpo de la paciente volvió a estar bien proporcionado de nuevo. El peso y la talla corporales eran ahora normales para su edad. Las radiografías indicaban el restablecimiento de la estructura ósea; ya no había ningún signo detectable de osteoporosis en las radiografías.
Ejemplo 5: espondilartritis:
Una paciente de 71 años se quejaba de intensos dolores en la región baja de la espalda, la región de L1 a L3, con restricciones de la movilidad. La paciente se trató con Ukrain® a una dosis de 5 mg administrada por vía intravenosa una vez a la semana, así como con compresas aplicadas superficialmente durante cuatro semanas. El estado de la paciente mejoró. La movilidad se restableció completamente.
Ejemplo 6: lesión cutánea ulcerativa:
Un niño de siete años tenía una gran lesión cutánea ulcerativa postoperatoria en la región izquierda de la escápula. La cicatriz era demasiado grande para el uso de cirugía plástica. El paciente se trató superficialmente con compresas que contenían Ukrain® durante 12 semanas. La cicatriz mejoró significativamente. La úlcera remitió y además no se desarrolló inflamación.
Ejemplo 7: alergia asmática
Se observó una fuerte alergia con tos y ataques asmáticos en un paciente de 12 años. El tratamiento se lleva a cabo con Ukrain® a una dosis diaria de 5 mg durante 3 semanas. Entonces su estado mejoró drásticamente y el paciente ahora se considera curado.
Ejemplo 8: intolerancia a la leche
Un paciente de 12 años padecía una fuerte intolerancia a la leche, ataques alérgicos provocados también por los elementos que contienen leche, por ejemplo, chocolate. Al paciente se le administró Ukrain® por vía intramuscular cada dos días durante dos semanas. Su estado mejoró significativamente. El paciente ahora se
considera curado.
Ejemplo 9: alergia a los gatos
Una paciente de 9 años padecía alergia a los gatos que le provocaba fuertes ataques de asma. La paciente se trató con Ukrain® a una dosis de 5 mg dos veces por semana. Su estado mejoró y ahora se considera curada.
Ejemplo 10: Herpes zoster
A una paciente de 64 años se le diagnosticó una infección recurrente por Herpes zoster. Se encontraron las típicas ampollas a lo largo de un rasguño en la región Th3-Th4 con ulceración. Se administró Ukrain® por vía intravenosa a una dosis de 5 mg dos veces por semana durante 8 semanas. No se ha observado recurrencia durante 4 años.
Ejemplo 11: hepatitis C
Un paciente de 42 años con hepatitis C crónica, positivo para ARN-VHC y con genotipo de VHC 1 b se quejaba de agotamiento con dolor concomitante y con poca energía física. Se le administró Ukrain® por vía intravenosa a una dosis de 5 mg dos veces por semana durante 5 semanas. Como resultado del tratamiento, se suprimió el dolor del paciente, su estado general mejoró y se incrementó su energía física. El paciente ahora es negativo para ARNVHC.
Ejemplo 12: alergia
El paciente A. N., de 12 años, tenía fuertes ataques alérgicos con tos, incluyendo episodios asmáticos. Se trató con Ukrain® administrado por vía oral, 5 mg al día. Después de 4 semanas mostró una drástica mejora, y ya no se produjeron más ataques.
Ejemplo 13: herida postoperatoria (lesión cutánea con ulceración)
El paciente S. D., de 7 años, tenía una gran lesión cutánea en la región del hombro izquierdo tras una operación. La lesión cutánea era demasiado grande para una reconstrucción plástica. El paciente se trató localmente con compresas de Ukrain®, 3 meses. El tamaño de la lesión cutánea se redujo sustancialmente. No había úlceras ni inflamación.
Ejemplo 14: osteoporosis
El paciente H. J., de 68 años, tenía dificultades para caminar, fatiga. Tras una minuciosa investigación clínica y de laboratorio, se diagnosticó una osteoporosis de tipo I. Después de un tratamiento de 10 semanas con Ukrain®, 5 mg por vía intravenosa a la semana, el paciente sintió una mejora subjetiva, confirmada por cambios significativos en los resultados de laboratorio relativos a la densidad ósea, el calcio y el nivel de hormonas.
Ejemplo 15: herpes
El paciente K. R., de 37 años, que había padecido varicela a la edad de 7 años, mostraba ahora unas típicas erupciones cutáneas dolorosas a lo largo de las costillas -herpes (Herpes zoster). Tras el tratamiento con 5 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces la semana durante 4 semanas, no se produjo recurrencia durante 6 años.
Ejemplo 16: hepatitis B
El paciente G. H., de 48 años, mostraba debilidad, agotamiento y un descenso en la vitalidad. Diagnóstico tras una minuciosa investigación clínica y de laboratorio: hepatitis B crónica, positivo para HBs-Ag, incremento de los niveles enzimáticos sanguíneos. Tras el tratamiento con 5 mg por vía intravenosa de Ukrain® una vez a la semana durante tres meses, se produjo una clara mejoría subjetiva, y se incrementó la vitalidad. Las pruebas de laboratorio mostraron un significativo descenso en la carga vírica y una normalización de los niveles
enzimáticos.
Ejemplo 17: enfermedades reumáticas, artrosis
El paciente I. N., de 71 años, tenía un fuerte dolor de espalda en la región L1-L3, con una movilidad limitada. Diagnóstico tras una minuciosa investigación clínica y de laboratorio: artrosis. Tratamiento: Ukrain®, 5 mg por vía intravenosa dos veces por semana durante 6 semanas. El dolor se redujo claramente y el paciente consiguió un incremento en el rango de movilidad en comparación con el rango de referencia.
Ejemplo 18: ataques epilépticos
El paciente D. R., de 46 años, tenía ataques epilépticos focales complejos con tendencia al deterioro de los síntomas. Elevadas dosis de fenitoína con adenopatías como efecto secundario. Tras el tratamiento con 10 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces por semana durante 6 semanas, se apreció una considerable reducción en los síntomas, los ataques eran cada vez más raros y menos acusados. Pudieron aplicarse dosis mucho menores de fármacos antiepilépticos.
Ejemplo 19: esclerosis múltiple
El paciente M. G., de 36 años, sentía una inexplicable debilidad en las piernas, y subsiguientemente vértigos. Los intervalos entre los episodios se hacían más cortos. Se le había diagnosticado esclerosis múltiple tras una minuciosa investigación. Se usó una terapia física sin éxito. Tras un tratamiento con 5 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces por semana durante 4 meses, se apreció un incremento en la duración de los intervalos entre los ataques, el paciente se sentía con más energía en las piernas y ya no había vértigos.
Ejemplo 20: cicatrices
El paciente I. N. tenía una gran cicatriz dura en la región abdominal tras una operación abdominal. Después del tratamiento con 5 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces por semana durante 4 semanas, y localmente como compresas, se observó un claro efecto cosmético positivo.
Ejemplo 21: gripe
El paciente B. N., de 24 años, tenía infecciones anuales por gripe, en algunos casos con neumonía. Se usó Ukrain® como medida profiláctica: 5 mg por vía intravenosa dos veces por semana, dosis total de 50 mg en el periodo anterior al brote epidémico. El paciente lleva ahora cuatro años sin enfermedad.
Ejemplo 22: diabetes mellitus de tipo II
El paciente B. L., de 62 años, tenía diabetes mellitus de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), se trató con una dosis diaria de 10 mg de glipizida (fármaco antidiabético del grupo de las sulfonilureas). El paciente mostraba hipertensión, sobrepeso a pesar de la dieta, cansancio, rápida fatiga y baja vitalidad. Tras un tratamiento con 5 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 meses, el estado general mejoró claramente, se incrementó la vitalidad y se redujo el peso corporal. La glipizida se interrumpió gradualmente y el paciente ahora se siente bien.
Ejemplo 23: rehabilitación
El paciente O. L., de 74 años, tenía una fractura en la articulación de la cadera izquierda. Después de una cirugía mayor que duró varias horas, con implante de articulación, el paciente se confinó en cama. Tras un tratamiento con 5 mg de Ukrain® por vía intravenosa dos veces por semana durante 6 semanas, el estado general mejoró claramente, el período de rehabilitación se acortó significativamente.
Ejemplo 24: alergia al chocolate
El paciente V. P., de 8 años, era alérgico al chocolate. Tras un tratamiento con 5 mg de Ukrain® administrado por vía oral 3 veces por semana durante 4 semanas, ya no se produjeron más ataques alérgicos.
5 Ejemplo 25: rehabilitación
El paciente J. R., de 78 años, sufrió una cirugía por colelitiasis y colecistitis (colecistectomía). Tras la operación se administró por vía oral Ukrain®, 5 mg 3 veces por semana durante 2 semanas. Se apreció una recuperación
10 rápida y sin problemas, sin ninguna complicación. El paciente fue dado de alta del hospital antes de lo esperado.
Todas las aplicaciones mostradas en los Ejemplos 3 a 25 también pueden realizarse con éxito – incluso en 15 algunos casos con algo menos de eficacia – con los
compuestos descritos en el documento AT377988.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para hacer reaccionar alcaloides,
    que comprende: a) preparar un producto de reacción haciendo reaccionar al menos un alcaloide elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus
    L. con un derivado de fósforo en una disolución orgánica a elevada temperatura, en particular al punto de ebullición del disolvente, en el que dicho derivado de fósforo contiene al menos un grupo aziridina; y b) lavar el producto de reacción obtenido en la etapa a); caracterizado porque el producto de reacción se lava con agua.
  2. 2.
    El procedimiento según la Reivindicación 1, siendo el derivado de fósforo sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina (CAS 52-24-4).
  3. 3.
    El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que se hace reaccionar una mezcla de alcaloides.
  4. 4.
    El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que el disolvente es diclorometano.
  5. 5.
    El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que los productos de reacción se convierten en una sal, en particular una sal soluble en agua, tras la etapa de lavado.
  6. 6.
    El procedimiento según la Reivindicación 5, siendo la sal un cloruro.
  7. 7.
    Un producto de reacción alcaloide obtenible en un procedimiento según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el producto de reacción presente tras la etapa de lavado con agua
    a) comprende un alcaloide derivatizado obtenido a partir de la reacción de un alcaloide terciario elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus L. con un derivado de fósforo que contiene al menos un grupo aziridina; b) es de una naturaleza tal que facilita significativamente, preferiblemente en un factor de 10 a 15, una subsiguiente conversión en una sal soluble en agua, con respecto al producto de reacción alcaloide lavado con un disolvente orgánico; y c) tiene una cantidad reducida, o está exento de, alcaloides tóxicos solubles en agua o compuestos de descomposición derivados del fósforo.
  8. 8.
    Un producto de reacción alcaloide según la Reivindicación 7, que contiene un alcaloide derivatizado en una forma soluble en agua, preferiblemente como un clorhidrato.
  9. 9.
    El producto de reacción alcaloide según la Reivindicación 7 u 8, en el que al menos un alcaloide se elige del grupo formado por celidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homocelidonina, sanguinarina, celamidina, celamina, L-esparteína y oxicelidonina.
  10. 10.
    El producto de reacción alcaloide según una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 para su uso como un fármaco.
  11. 11.
    Uso de un producto de reacción alcaloide definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 en la elaboración de una preparación para la profilaxis o el
    5 tratamiento de dolencias, enfermedades o alteraciones orgánicas elegidas del grupo formado por cáncer, enfermedades inmunes, enfermedades metabólicas, alergias, osteoporosis, infecciones víricas, tumores cutáneos, enfermedades reumáticas, epilepsia y esclerosis múltiple.
    10
  12. 12. Uso de un producto de reacción alcaloide definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 en la elaboración de una preparación para el tratamiento de cicatrices y heridas postoperatorias.
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