EA007097B1 - Способ взаимодействия алкалоидов и применение продуктов реакции в получении лекарственных средств - Google Patents
Способ взаимодействия алкалоидов и применение продуктов реакции в получении лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA007097B1 EA007097B1 EA200400679A EA200400679A EA007097B1 EA 007097 B1 EA007097 B1 EA 007097B1 EA 200400679 A EA200400679 A EA 200400679A EA 200400679 A EA200400679 A EA 200400679A EA 007097 B1 EA007097 B1 EA 007097B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkaloid
- product
- interaction
- alkaloids
- reaction product
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 72
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical group C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- GHKISGDRQRSCII-ZOCIIQOWSA-N chelidonine Chemical compound C1=C2[C@H]3N(C)CC4=C(OCO5)C5=CC=C4[C@H]3[C@@H](O)CC2=CC2=C1OCO2 GHKISGDRQRSCII-ZOCIIQOWSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- VINIVXVRXVXNTR-UHFFFAOYSA-N Chelidonin Natural products CN1Cc2c3OCOc3ccc2C4C(O)Cc5c6OCOc6ccc5C14 VINIVXVRXVXNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- GHKISGDRQRSCII-UHFFFAOYSA-N chelidonine Natural products C1=C2C3N(C)CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3C(O)CC2=CC2=C1OCO2 GHKISGDRQRSCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 homochelidonin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- AGSOWAZSCZVVDU-UHFFFAOYSA-N Allocryptopin Natural products C1=C2C(=O)CC=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 AGSOWAZSCZVVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 3
- GTRPODKMSBFDOI-UHFFFAOYSA-N Protopine Natural products CN1Cc2c3OCOc3ccc2C4C1Cc5cc6OCOc6cc5C4=O GTRPODKMSBFDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAALQOFZFANFTF-UHFFFAOYSA-N Pseudoprotipine Natural products C1=C2C(=O)CC3=CC=4OCOC=4C=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 ZAALQOFZFANFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- HYBRYAPKQCZIAE-UHFFFAOYSA-N allocryptopine Chemical compound C1=C2CCN(C)CC3=C(OC)C(OC)=CC=C3CC(=O)C2=CC2=C1OCO2 HYBRYAPKQCZIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- WWEICYMHWQAHOS-UHFFFAOYSA-N Protopin Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C(=O)CCc4cc5OCOc5cc14 WWEICYMHWQAHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXYJCYXWJGAKQY-OAHLLOKOSA-N ac1lf4k6 Chemical compound C1C2=C3OCOC3=CC=C2C[C@H]2N1CCC1=C2C=C(OCO2)C2=C1 UXYJCYXWJGAKQY-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- DEXCWVBNPJKCOQ-UHFFFAOYSA-N tetrahydropseudocoptisine Natural products C1=C2C3CC(C=C4OCOC4=C4)=C4CN3CCC2=CC2=C1OCO2 DEXCWVBNPJKCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N Sanguinarin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](C)=CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N Ethoxydihydrosanguinarine Natural products C12=CC=C3OCOC3=C2C(OCC)N(C)C(C2=C3)=C1C=CC2=CC1=C3OCO1 FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 229940084560 sanguinarine Drugs 0.000 claims 2
- YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N sanguinarine pseudobase Natural products C1=C2OCOC2=CC2=C3N(C)C(O)C4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UXYJCYXWJGAKQY-HNNXBMFYSA-N (S)-stylopine Chemical compound C1C2=C3OCOC3=CC=C2C[C@@H]2N1CCC1=C2C=C(OCO2)C2=C1 UXYJCYXWJGAKQY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- CHWPMFMUQATVNK-ARYYTZDLSA-N dihydrosporogen AO-1 Natural products O[C@H]1[C@]2(C(C)=C)O[C@@H]2[C@]2(C)[C@@H](C)[C@H](O)CCC2=C1 CHWPMFMUQATVNK-ARYYTZDLSA-N 0.000 claims 1
- UKIOTQZYKUPESG-UHFFFAOYSA-N dl-Tetrahydrocoptisine Natural products C1=C2C(C)C3C4=CC(OCO5)=C5C=C4CCN3CC2=C2OCOC2=C1 UKIOTQZYKUPESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 2
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 2
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- WBINCWHZSMSSLG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-sulfanylidene-1,3,4,2lambda5-dioxazaphosphinane Chemical compound C1COP(=S)(ON1)O WBINCWHZSMSSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- VDGVYHJHTNSGBD-UHFFFAOYSA-N C=C.C=C.C=C.NP(N)(N)=S Chemical compound C=C.C=C.C=C.NP(N)(N)=S VDGVYHJHTNSGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- ZUAPXIXLBSQDNW-UHFFFAOYSA-N Dihydroavicine Natural products Cc1cc2OCOc2c3CNc4c(ccc5cc6OCOc6cc45)c13 ZUAPXIXLBSQDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPARNCTMSWSHF-DNVSUFBTSA-N Dihydrosanguinarine Natural products O=C1[C@H](C(C)=C)C[C@]2(CO)[C@@H](C)[C@H](O)CCC2=C1 VXPARNCTMSWSHF-DNVSUFBTSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OLIRVIPPQPOZTC-UHFFFAOYSA-N N1(CC1)[PH2]=S Chemical compound N1(CC1)[PH2]=S OLIRVIPPQPOZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000007156 Spondylarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- TZRIDCUJGWCPGK-UHFFFAOYSA-N [S].N1(CC1)P(N1CC1)N1CC1 Chemical compound [S].N1(CC1)P(N1CC1)N1CC1 TZRIDCUJGWCPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- CIUHLXZTZWTVFL-UHFFFAOYSA-N dihydrosanguinarine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C3N(C)CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 CIUHLXZTZWTVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical group OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G5/00—Alkaloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу взаимодействия алкалоидов посредством добавления производного фосфора к органическому раствору алкалоидов, органический раствор содержит продукты реакции алкалоидов и непрореагировавший остаток производного фосфора, далее промываемый водой. Полученные продукты реакции пригодны в качестве лекарств.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новому способу взаимодействия алкалоидов с производным фосфора и применению полученных продуктов реакции.
Предпосылки создания изобретения и предыдущий уровень техники
Известно, что алкалоиды обладают биологической активностью в чужеродных организмах. Например, млечный сок Сйейбошит тащ5 Ь. (большой хеландин) в течение длительного времени известен в народной медицине как средство для лечения бородавок. Сйейбошит тащ5 Ь. содержит более 30 алкалоидов, один из которых является хелидонином, который составляет до 80% композиции.
В случае добавления к алкалоидам цитостатического и/или канцерогенного производного фосфора, получают синтетические продукты, которые являются менее токсичными, чем исходные вещества, но обладают цитотоксической активностью против некоторых клеточных линий рака.
ΌΕ 2028330 и И8 3865830 раскрывают получение аддуктов тиофосфорамида-изохинолина взаимодействием выбранных алкалоидов СйеШошит тащ5 Ь. с сульфидом трис(1-азиридинил)фосфина в органическом растворителе.
АТ 354644 и АТ 377988 описывают способы получения фосфорсодержащих производных алкалоидов взаимодействием с карциностатическими фосфорсодержащими соединениями, которые предоставлены в водорастворимой форме превращением в их соли. Недостаток раскрытых способов состоит в том, что превращение продуктов реакции в водорастворимую соль не является полным и преобладающая часть продуктов реакции остается водонерастворимой.
И8 5981512 раскрывает применение веществ, раскрытых в АТ 377988 и АТ 354644 для лечения радиационного поражения.
Соединения, описанные в указанных патентах, обладают различной цитостатической и карциностатической активностью. Смеси алкалоидов, в частности суммарные алкалоиды СйеШошит тащ5 Ь. оказались терапевтически особенно перспективными, причем их фармакологическая активность была продемонстрирована в некоторых исследованиях по лечению рака. Было обнаружено, что композиция препарата является важной для клинического эффекта. В соответствии с фитохимическими и фитотерапевтическими рекомендациями предполагают, что не только индивидуальные компоненты, но вся смесь в целом взаимодействующих алкалоидов является фармакологически активной.
Остатки непрореагировавшего реагента после реакции удаляют из синтетической смеси. Так как сульфид трис(1-азиридинил)фосфина является растворимым в органических растворителях, таких как бензол, эфир или хлороформ, в способах предыдущего уровня техники предлагается удалять непрореагировавший сульфид трис(1-азиридинил)фосфина из синтетической смеси промывкой продуктов реакции эфиром.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет ВЭЖХ-диаграмму характеристической суммарной алкалоидной композиции корней СйеШошит тащ5 Ь.
Фиг. 2 представляет ВЭЖХ-профиль препарата, полученного в соответствии с примером 1.
Фиг. 3 представляет выбранные производные фосфора, пригодные в качестве реагентов.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является новый способ получения продукта реакции алкалоидов с производными фосфора, причем способ способствует превращению алкалоидов в водорастворимую форму. В частности, таким образом подразумевают, что кроме выбранных алкалоидов суммарные алкалоиды Сйейбошит тащ5 Ь. также могут подвергаться конверсии, и может быть получен фармацевтический препарат с низкой токсичностью и обладающий максимально широким спектром действия.
Способ в соответствии с данным изобретением включает взаимодействие алкалоида или смеси алкалоидов в органическом растворителе с производным фосфора и далее промывку продукта реакции водой. Производное фосфора предпочтительно содержит по меньшей мере одну азиридиновую группу. Промытый продукт реакции может далее быть превращен в водорастворимую форму. В частности, если оно является токсичным, производное фосфора предпочтительно является водорастворимым.
В результате промывки водой становится возможным существенно упростить способ получения, так как более не является необходимым принимать сложные меры безопасности, обусловленные риском взрыва эфира. Следовательно, способ может также быть осуществлен без проблем в промышленном масштабе. Кроме того, состав продукта реакции, который является решающим для фармакологического действия, изменяется способом промывки, так как при распределении в системе жидкость-жидкость водорастворимые продукты растворяются в реакции и удаляются из продукта. Неожиданно в настоящее время было обнаружено, что вода дополнительно обладает каталитическим эффектом по отношению к продуктам реакции и, таким образом, влияет на структуру и состав продукта, полученного в результате синтеза таким образом, что 10-15-кратное количество продукта реакции может быть превращено в водорастворимую форму по сравнению с промывкой органическим растворителем.
Промывка водой приводит продукт реакции в состояние, которое существенно облегчает последующее превращение в водорастворимую форму. Следовательно, данная мера пригодна как для алкалоидов Сйейбошит тащ5 Ь., так и для алкалоидов, которые выделяют из других источников. Настоящий
- 1 007097 способ может быть использован, например, для реакций алкалоидов с карциностатическими фосфорсодержащими соединениями, как указано в п.1 формулы изобретения АТ 377988, причем производные фосфора, представленные на фиг.3, в особенности такие, которые имеют азиридиновую группу, являются особенно подходящими.
Подходящий органический растворитель представляет собой любое средство, в котором алкалоиды, предназначенные для реакции, являются растворимыми. Алкалоиды могут например, растворяться в дихлорметане или хлороформе.
Реакция алкалоидов происходит при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Продукт реакции предпочтительно преобразуют в водорастворимую форму после промывки водой. Данное действие может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в АТ 377988 и АТ 354644, превращением в водорастворимые соли, в частности в гидрохлориды, например, пропусканием газообразного НС1 или добавлением раствора НС1 к органическому раствору промытого продукта реакции, после которого гидрохлориды осаждаются. Водорастворимая соль продукта реакции пригодна для применения в инъекционных растворах.
В одном из вариантов изобретения реакцию проводят с сульфидом трис(1-азиридинил)фосфина (СА8 № 52-24-4), который в фармакопее также известен как тиотепа. Дальнейшими синонимами являются ледертепа, онкотиотепа, ТЕ8РА, теспамин, тиофосфамид, тио-ТЕПА, тиотриэтиленфосфорамид, тифозил, сульфид триазиридинилфосфина, триамид ^№,№'-три-1,2-этандиилтиофосфорамида, Ν,Ν',Ν''-три1,2-этандиилтиофосфорамид, три-(этиленимино)тиофосфорамид; НИ.Н'-триэтилентиофосфорамид. триэтилентиофосфортриамид, м-триэтилентиофосфорамид, сульфид м-трис(азиридин-1-ил)фосфина, триэтилентиофосфорамид, трис(1-азиридинил)фосфин серы, трис(этиленимино)тиофосфат, Т8РА и \УВ 45312.
В другом варианте изобретения экстракт алкалоидов, необязательно суммарных алкалоидов С11с1|бошит та) 1.15 Ь., в органическом растворителе взаимодействует с сульфидом трис(1азиридинил)фосфина и полученный в результате продукт реакции, необязательно присутствующий в виде комплекса, далее промывают, по меньшей мере, однократно, водой. Так как сульфид трис(1азиридинил)фосфина разлагается в воде, неизрасходованный остаток сульфида трис(1азиридинил)фосфина, присутствующий в избытке после реакции, таким образом может быть удален из органической фазы. Предпочтительно, органический раствор, содержащий продукт реакции, промывают несколько раз и каждый раз насыщают водой. Особенно предпочтительно, промывку повторяют, пока избыток высокотоксичного сульфида трис(1-азиридинил)фосфина полностью не будет удален из продукта реакции.
Кроме того, токсичные алкалоиды, которые вносят вклад в реакции, неблагоприятно влияющие на медицинское применение и даже способные вызывать цирроз печени, удаляются с водной фазой из синтетической смеси или их концентрации снижаются. Тестом Амеса было продемонстрировано, что продукт реакции данного варианта, полученный в соответствии с изобретением, не является мутагенным.
Данный продукт реакции представляет собой сложную смесь алкалоидов с высокой молекулярной массой, продуктов реакции сульфида трис(1-азиридинил)фосфина с алкалоидами и продуктов разложения сульфида трис(1-азиридинил)фосфина. В результате синтетического способа растворимости алкалоидов изменяются. Концентрация третичных алкалоидов увеличивается, в то время как концентрация четвертичных алкалоидов уменьшается. Продукт реакции состоит из комплекса приблизительно 60-70% алкалоидов Сйейбошит с приблизительно 30-40% продуктов реакции сульфида трис(1азиридинил)фосфина.
Третичные алкалоиды Сйейбошит представляют основную часть компонентов. Например, в синтетической смеси могут содержаться следующие третичные алкалоиды: хелидонин, протопин, стилопин, аллокриптопин, α-гомохелидонин, хеламидин, хеламин, Ь-спартеин, хелидимерин, дигидросангвинарин, оксисангвинарин, оксихелидонин и метоксихелидонин.
Четвертичные алкалоиды (например, берберин) по существу удаляются водой из синтетической смеси посредством распределения в системе жидкость-жидкость. В установленных реакционных условиях берберин, кроме того, не образует соединений с сульфидом трис(1-азиридинил)фосфина.
Продукт реакции данного воплощения также проявляет лучший спектр медицинского действия, чем продукт реакции, промытый эфиром. Он разрушает раковые клетки вследствие апоптоза, но, в противоположность большинству известных цитостатических агентов, без одновременной атаки здоровых клеток. Это приводит к хорошей переносимости терапии данным препаратом и его пригодности в целом для профилактического применения. С ним просто манипулировать и он не оказывает значительных неблагоприятных действий в терапевтических дозах. Сочетание веществ в синтетической смеси является ответственным за медицинский эффект.
Продукт реакции суммарных алкалоидов Сйейбошит та)и5 Ь. проявляет биологическую активность при регуляции метаболизма и является пригодным для предотвращения и терапии метаболических заболеваний, таких как остеопороз, но также и ревматических заболеваний, аллергий, вирусных инфекций, эпилепсии, рассеянного склероза, рубцов, опухолей кожи и послеоперационных ран.
- 2 007097
Экстракт высушенных корней СйеШошит тащ5 Ь. предпочтительно применяют в качестве исходного материала для синтеза. Корни имеют более высокое содержание алкалоидов, чем листья или стебель.
Общепринятые фармацевтические эксципиенты, конкретно для растворов, например растворов для инъекций или инфузий или для мази, компресса или суспензионных основ, являются пригодными для лекарств, которые содержат продукты реакции, полученные в соответствии с данным изобретением.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение:
Пример 1.
A) Экстракция алкалоидов.
a. 25 г смеси соли алкалоидов суспендируют в воде и переносят в делительную воронку. После добавления 100 мл дихлорметана, делительную воронку встряхивают. Органическую фазу далее отделяют и фильтруют в стеклянную бутыль.
b. 1н ΝαΟΗ (рН 8-9) добавляют к водной фазе до помутнения. После добавления 100 мл дихлорметана смесь встряхивают. Органическую фазу далее отделяют и объединяют с дихлорметановой фазой со стадии а. Данный процесс повторяют, например, 3 раза. Органические фазы фильтруют и объединяют.
c. Водную фазу приводят к рН 10 добавлением ΝαΟΗ. После добавления дихлорметана смесь встряхивают. Органическую фазу далее отделяют, фильтруют и смешивают с другими органическими фазами. Водную фазу теперь приводят к рН 13 с помощью ΝαΟΗ и повторяют экстракцию дихлорметаном.
ά. Объединенные органические фазы выпаривают с получением маслянистого, коричневого вещества.
B) Реакция с сульфидом трис(1-азиридинил)фосфина.
Остаток алкалоидов растворяют в дихлорметане и добавляют сульфид трис(1-азиридинил)фосфина. Смесь кипятят с обратным холодильником при ~40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осветляют. Далее осуществляют фильтрацию и фильтрат промывают несколько раз, например 3 раза или более, 250 мл воды в делительной воронке.
C) Реакция с НС1.
Промытый раствор переносят в стеклянный стакан, перемешивают и насыщают газообразным НС1, при этом осаждается гидрохлоридный комплекс. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, сушат и далее растворяют в воде.
У крыс определяют значение ЬЭ50, равное 485 мг/кг для продукта реакции в соответствии с примером 1. Исследования на мышах и крысах показали, что продукт в соответствии с данным изобретением модулирует гормональную регуляцию тимуса и индуцирует синтез веществ, имеющих тимозинподобную активность у животных, чей тимус был удален. Данный эффект является дозозависимым. Препарат увеличивает количество Т-лимфоцитов в периферической крови на 50% (4,04±0,43х109/л до лечения, 6,24±0,73х109/л после лечения), модулирует гуморальный иммунный ответ на проникновение антигена и активность природных клеток-киллеров сплиноцитов (198,20±17,69% по сравнению с 71,50±9,10% в контрольной группе) и усиливает потенциал высвобождения интерферона белых кровяных клеток в экспериментах на животных. Результаты экспериментов на животных подтверждаются клиническими наблюдениями. Таким образом, улучшение иммунных параметров также наблюдают у онкологических пациентов.
Дозы, равные приблизительно 5 мг, препарата из примера 1 на 70 кг массы тела могут быть использованы для профилактических и иммунологических применений. Для лечения рака предпочтительно вводят 5 мг препарата на 20 кг массы тела.
Пример 2. ВЭЖХ-профили.
Определение проводят ион-парной обращенно-фазной хроматографией в градиентном режиме со спектральным измерением, используя ΌΑΌ-детектор при 285 нм. В то же время, получают хроматограммы, используя контрольные алкалоиды. Кроме того, проводят ВЭЖХ-МСД анализ, который показывает отсутствие пиков, кроме пиков алкалоидов. ВЭЖХ-диаграммы фиг. 1 и 2 получают на основании следующих экспериментальных данных:
Хроматографические параметры.
Колонка: ЫСйгокрйег 60 КР 8с1сс1 В, 5 мкм, 125х24 мм ВД
Элюент: А) 200 мл (ацетонитрил) + 800 мл (вода) + 1,5 г (гексансульфоновая кислота) +0,3 мл (85% фосфорная кислота)
В) 900 мл (ацетонитрил) + 100 мл (вода) + 1,5 г (гексансульфоновая кислота) +0,3 мл (85% фосфорная кислота)
Градиент: 5 мин изократически 100% А;
до 40% В в течение 24 мин до 100% В в течение 1 мин мин 100% В;
мин уравновешивания со 100% А
Детектирование: УФ-излучение при 285 нм
- 3 007097
Объемный расход элюата: 1 мл/мин, остановка после 35 мин.
Вводимый объем: 10 мкл
Получение образца:
Экстракт перед реакцией (фиг. 1).
мг алкалоидов растворяют в 40 мл метанола при ультразвуковом облучении, доводят до 50 мл и фильтруют через мембранный фильтр.
Продукт реакции (фиг. 2).
Продукт реакции превращают в гидрохлоридную соль, растворяют в воде с концентрацией 1 мг/мл и приводят рН к значению в интервале 2,5-6,5.
Следующие примеры демонстрируют различные применения соединения (которое в дальнейшем называют Иктат®), полученное в результате методики, описанной в примере 1.
Пример 3. Остеопороз типа I и II.
пациентов с остеопорозом типа I и II лечили Иктат®. Дозы по 5 мг с концентрацией 1 мг/мл вводили внутривенно, в каждом случае однократно в неделю в течение 10 недель. Течение терапии регистрировали по определению гематологических и биохимических параметров и измерению концентраций в сыворотке ФСГ, ЛГ и пролактина. Кальций и фосфор определяли в сыворотке и моче. После лечения в течение трех месяцев в случае всех пациентов обнаружено улучшение клинической картины и увеличенная физическая активность. Не наблюдали никаких неблагоприятных реакций на лечение.
Пример 4. Несовершенный остеогенез.
У 14-летней пациентки диагностировали несовершенный остеогенез типа I. Рентгеновские снимки указывали на наличие диффузного остеопороза и синей склеры, молочных зубов (несовершенный дентиогенез), конического торакса, сколиоза и мышечной гипотензии. Пациентке вводили Иктат® внутривенно в дозе 5 мг 1 раз в неделю. Были проведены три цикла терапии с трехмесячной паузой между циклами. Лечением достигнуто значительное улучшение мышечной функции; склера и зубы стали снова белыми. Сколиоз улучшился, и степень терапевтических физических упражнений могла быть значительно увеличена вследствие более высокой способности к нагрузке. Тело пациентки стало хорошо сложенным. Вес тела и размер тела стали нормальными для возраста. Рентгеновские снимки показали восстановление костной структуры; на рентгеновских снимках более не отмечалось каких-либо заметных признаков остеопороза.
Пример 5. Спондилартрит.
Пациентка в возрасте 71 года жаловалась на сильные боли в нижней области спины, области Ц-Ьз, с ограничениями подвижности. Пациентку лечили Иктат® дозой в 5 мг, вводимой внутривенно 1 раз в неделю, а также компрессами, прикладываемыми на поверхность, в течение 4 недель. Состояние пациентки улучшилось. Подвижность полностью восстановилась.
Пример 6. Язвообразующее повреждение кожи.
Мальчик 7 лет имел обширное язвообразующее послеоперационное повреждение кожи в левой области лопатки. Рубец был слишком большим, чтобы применять пластическую хирургию. Пациента лечили поверхностно компрессами, содержащими Иктат® в течение 12 недель. Рубец значительно улучшился. Язва пошла на убыль, и, кроме того, воспаление не развивалось.
Пример 7. Астматическая аллергия.
Сильная аллергия с кашлем и астматическими приступами наблюдалась у 12-летнего пациента. Лечение проводили Иктат® суточной дозой 5 мг в течение 3 недель. Его состояние значительно улучшилось, и пациент в настоящее время считается вылеченным.
Пример 8. Молочная аллергия.
Пациент 12 лет страдал от тяжелой молочной аллергии, аллергические приступы также вызывались пищей, содержащей молоко, например шоколадом. Пациенту вводили Иктат® внутримышечно каждый второй день в течение 2 недель. Его состояние значительно улучшилось. Пациент в настоящее время считается вылеченным.
Пример 9. Аллергия на кошек.
Пациентка 9 лет страдала от аллергии на кошек, которая вызывала тяжелые астматические приступы. Пациентку лечили Иктат® дозой 5 мг дважды в неделю. Ее состояние улучшилось, и в настоящее время она считается вылеченной.
Пример 10. Опоясывающий лишай.
Пациенту 64 лет диагностировали инфекцию опоясывающего лишая, которая возобновилась. Были обнаружены типичные пузыри вдоль слезной области Т113-Т114 с изъязвлением. Иктат® вводили внутривенно в дозе 5 мг дважды в неделю в течение 8 недель. В течение 4 лет рецидива не наблюдали.
Пример 11. Гепатит С.
Пациент мужчина 42 лет с хроническим гепатитом С, положительным НСУ-ΚΝΑ и НСУ генотипом 1Ь с жалобами на утомляемость, сопровождаемую болью и физической слабостью. Ему вводили Иктат® внутривенно в дозе 5 мг дважды в неделю в течение 5 недель. В результате лечения пациент освободился от боли, его общее состояние улучшилось и его физические способности увеличились. Пациент в настоящее время является НСУ-ΚΝΑ отрицательным.
- 4 007097
Пример 12. Аллергия.
Пациент Α.Ν., 12 лет, испытывал тяжелые аллергические приступы с кашлем, включая приступы астмы. Его лечили Иктат® перорально, 5 мг в сутки. После 4 недель он проявлял значительное улучшение, и больше приступов не происходило.
Пример 13. Послеоперационная рана (повреждение кожи с изъязвлением).
Пациент 8.Ό., 7 лет, имел обширное повреждение кожи в области левого плеча после операции. Повреждение кожи было слишком большим для пластической реконструкции. Пациента лечили местно компрессами с икгаш® 3 месяца. Повреждение кожи значительно уменьшилось в размере. Отсутствие язвы, отсутствие воспаления.
Пример 14. Остеопороз.
Пациент Н.1., 68 лет, имел трудности при ходьбе, утомление. После тщательного клинического и лабораторного исследования диагностирован остеопороз типа I. После 10-недельного лечения Иктат®, 5 мг внутривенно в неделю, пациент чувствовал субъективное улучшение, подтвержденное значительными изменениями лабораторных результатов, касающихся плотности кости, уровня кальция и гормонов.
Пример 15. Опоясывающий лишай.
У пациента К.К., 37 лет, перенесшего куриную оспу в возрасте 7 лет, в настоящее время проявлялись типичные болезненные высыпания на коже вдоль ребер - опоясывающий лишай (Негрез хоЛет). После лечения 5 мг Иктат® внутривенно, дважды в неделю в течение 4 недель, рецидив отсутствует в течение 6 лет.
Пример 16. Гепатит В.
Пациент С.Н.. 48 лет, проявлял слабость, утомляемость и уменьшение жизнеспособности. Диагноз после тщательного клинического и лабораторного исследования: хронический гепатит В, НВ8-Ад - положительный, повышенные уровни ферментов в крови. После лечения 5 мг икгаш® внутривенно 1 раз в неделю в течение 3 месяцев, происходило очевидное субъективное улучшение и увеличивалась жизнеспособность. В лабораторных тестах продемонстрировано значительное снижение вирусной нагрузки и нормализация ферментативных уровней.
Пример 17. Ревматические заболевания, остеоартрит.
Пациент Ι.Ν., 71 год, испытывал сильную боль в спине в области Ы-ЬЗ, с ограниченной подвижностью. Диагноз после клинического и радиологического исследования: остеоартрит (артроз). Лечение: Иктат®, 5 мг внутривенно дважды в неделю, в течение 6 недель. Боль очевидно уменьшилась, и пациент достиг увеличенного диапазона подвижности по сравнению со ссылочным диапазоном.
Пример 18. Эпилептические приступы.
Пациент Ό.Κ, 46 лет, испытывал комплексные фокусные эпилептические припадки с тенденцией нарастания симптомов. Высокие дозы фенитоина с аденопатией в качестве побочного эффекта. После лечения 10 мг икгат® внутривенно дважды в неделю в течение 6 недель, отмечено значительное уменьшение симптомов, приступы стали более редкими и менее выраженными. Могут применяться значительно меньшие дозы антиэпилептических лекарств.
Пример 19. Рассеянный склероз.
Пациент М.С., 36 лет, чувствовал необъяснимую слабость в ногах и последующее головокружение. Интервалы между приступами становились короче. После тщательного исследования диагностирован рассеянный склероз. Безуспешно применяли физиотерапию. После лечения 5 мг икгат® внутривенно дважды в неделю в течение 4 месяцев отмечено увеличение продолжительности интервалов между приступами, пациент чувствовал больше силы в ногах и не испытывал более головокружения.
Пример 20. Рубцы.
Пациент Ι.Ν. имел обширный грубый рубец в абдоминальной области после абдоминальной операции. После лечения 5 мг Иктат® внутривенно дважды в неделю в течение 4 недель и местно в виде компрессов, отмечен очевидный положительный косметический эффект.
Пример 21. Грипп.
Пациент Β.Ν., 24 года, переносил ежегодные инфекции гриппа, в некоторых случаях с пневмонией. Иктат® применяли в качестве профилактической меры: 5 мг внутривенно дважды в неделю, общая доза 50 мг в течение периода перед вспышкой эпидемии. Пациент в настоящее время 4 года не подвержен заболеванию.
Пример 22. Сахарный диабет типа II.
Пациента В.Ь., 62 года, имел сахарный диабет типа II (инсулиннезависимый диабет), лечили ежедневной дозой 10 мг глипицида (антидиабетическое лекарство из группы сульфонилмочевин). Пациент имел высокое артериальное давление, избыточный вес, несмотря на диету, утомление, быструю усталость и низкую жизнеспособность. После лечения 5 мг Иктат® внутривенно дважды в неделю в течение 2 месяцев, общее состояние очевидно улучшилось, жизнеспособность увеличилась, вес тела уменьшился. Глипицид был постепенно исключен, и пациент в настоящее время чувствует себя хорошо.
Пример 23. Реабилитация.
Пациент О.Ь., 74 года, имел разрыв связок тазобедренного сустава. После основной операции, длившейся несколько часов с имплантацией связки, пациент был ограничен постельным режимом. После
- 5 007097 лечения 5 мг Иктат® внутривенно дважды в неделю в течение 6 недель, общее состояние очевидно улучшилось, период реабилитации был значительно сокращен.
Пример 24. Аллергия на шоколад.
Пациент У.Р., 8 лет, имел аллергию на шоколад. После лечения 5 мг Иктат® при пероральном введении 3 раза в неделю в течение 4 недель, не происходило дальнейших аллергических приступов.
Пример 25. Реабилитация.
Пациент РК, 78 лет, перенес хирургическое вмешательство по поводу камней в желчном пузыре и холецистита (холецистэктомия). После операции Иктат® вводили перорально, 5 мг 3 раза в неделю в течение 2 недель. Отмечено быстрое и безболезненное восстановление без каких-либо осложнений. Пациент был выписан из госпиталя быстрее, чем ожидалось.
Все применения, продемонстрированные в примерах 3-25 могут также быть успешно проведены даже если в некоторых случаях с незначительно меньшей эффективностью - с соединениями, описанными в АТ 377988.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ взаимодействия алкалоидов, включающий стадии:a) получения продукта реакции взаимодействием по меньшей мере одного алкалоида с производным фосфора, которое содержит по меньшей мере одну азиридиновую группу, в органическом растворе при повышенной температуре вплоть до температуры кипения растворителя иb) промывки продукта реакции, полученного на стадии а);отличающийся тем, что продукт реакции промывают водой.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное фосфора представляет собой сульфид трис(1азиридинил)фосфина (СА8 52-24-4).
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкалоид выбирают из алкалоидов, которые содержатся в СЬейбошит та)и5 Ь.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействует смесь алкалоидов.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что взаимодействует смесь всех алкалоидов СЬеНбошит та)и5 Ь.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой дихлорметан.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что продукты реакции превращают в соль, конкретно - в водорастворимую соль, после стадии промывки.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соль является хлоридом.
- 9. Продукт взаимодействия алкалоида, полученный способом по любому из пп.1-8, где продукт реакции после стадии промывки водойa) включает производное алкалоида, полученное в результате реакции третичного алкалоида с производным фосфора, которое содержит по меньшей мере одну азиридиновую группу;b) является по природе таким, чтобы существенно облегчить предпочтительно с коэффициентом 1015 последующее превращение в водорастворимую соль;c) обладает лучшим спектром медицинского действия, чем продукт реакции, промытый эфиром, и предпочтительно разрушает раковые клетки, но не здоровые клетки; иб) имеет пониженное количество или не содержит водорастворимого токсичного алкалоида или соединений разложения производного фосфора.
- 10. Продукт взаимодействия алкалоида по п.9, который представляет собой смесь, содержащую, по меньшей мере, алкалоид, продукт взаимодействия алкалоида с производным фосфора, которое предпочтительно представляет собой сульфид трис(1-азиридинил)фосфина и продукты разложения указанного производного фосфора.
- 11. Продукт взаимодействия алкалоида по п.9 или 10, где по меньшей мере один алкалоид выбирают из группы, состоящей из хелидонина, протопина, стилопина, аллокриптопина, гомохелидонина, сангвинарина, хеламидина, хеламина, Ь-спартеина и оксихелидонина.
- 12. Применение продукта взаимодействия алкалоида, определенного в любом из пп.9-11, в качестве лекарственного средства.
- 13. Применение продукта взаимодействия алкалоида, определенного в любом из пп.9-11, для производства препарата для профилактики или лечения заболеваний или органических нарушений, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний и метаболических заболеваний.
- 14. Применение по п.13, причем заболевание выбирают из группы, состоящей из аллергий, остеопороза, опухолей кожи, вирусных инфекций, ревматических заболеваний, рубцов, послеоперационных ран, эпилепсии и рассеянного склероза.
- 15. Продукт взаимодействия алкалоида, содержащий по меньшей мере один продукт реакции алкалоида с производным фосфора, содержащим по меньшей мере одну азиридиновую группу, где продукт взаимодействия указанного алкалоида с указанным производным фосфора промыт водой и где алкалоид выбран из группы, состоящей из хелидонина, протопина, стилопина, аллокриптопина, гомохелидонина, сангвинарина, хеламидина, хеламина, Ь-спартеина и оксихелидонина, где продукт реакции- 6 007097a) может быть существенно легче, предпочтительно с коэффициентом 10-15, превращен в водорастворимую форму, чем продукт реакции, промытый органическим растворителем;b) проявляет лучший спектр медицинского действия, чем продукт реакции, промытый эфиром, и предпочтительно разрушает раковые клетки, но не здоровые клетки; иc) имеет пониженное количество или не содержит водорастворимого токсичного алкалоида или соединений разложения производного фосфора.
- 16. Продукт взаимодействия алкалоида по п.15, отличающийся тем, что он представляет собой смесь, содержащую по меньшей мере один алкалоид, продукт взаимодействия алкалоида с производным фосфора, которое предпочтительно представляет собой сульфид трис(1-азиридинил)фосфина, и продукты разложения указанного производного фосфора.
- 17. Применение продукта взаимодействия алкалоида, определенного в любом из п.15 или 16 в качестве лекарственного средства.
- 18. Применение продукта взаимодействия алкалоида, определенного в любом из п.15 или 16, для производства препарата для профилактики или лечения заболеваний или органических нарушений, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний и метаболических заболеваний.
- 19. Применение по п.18, причем заболевание выбирают из группы, состоящей из аллергий, остеопороза, опухолей кожи, вирусных инфекций, ревматических заболеваний, рубцов, послеоперационных ран, эпилепсии и рассеянного склероза.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH02094/01A CH695417A5 (de) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden. |
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) | 2001-11-15 | 2002-10-28 | Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200400679A1 EA200400679A1 (ru) | 2004-10-28 |
EA007097B1 true EA007097B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=4567486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200400679A EA007097B1 (ru) | 2001-11-15 | 2002-10-28 | Способ взаимодействия алкалоидов и применение продуктов реакции в получении лекарственных средств |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050043340A1 (ru) |
EP (1) | EP1443943B1 (ru) |
JP (1) | JP2005509006A (ru) |
KR (1) | KR100849488B1 (ru) |
CN (1) | CN100436462C (ru) |
AR (1) | AR037527A1 (ru) |
AT (1) | ATE485826T1 (ru) |
AU (1) | AU2002346888B2 (ru) |
BR (1) | BR0214173A (ru) |
CA (1) | CA2465723C (ru) |
CH (1) | CH695417A5 (ru) |
CO (1) | CO5580784A2 (ru) |
CR (1) | CR7340A (ru) |
CU (1) | CU23451B7 (ru) |
CY (1) | CY1111139T1 (ru) |
DE (1) | DE60238134D1 (ru) |
DK (1) | DK1443943T3 (ru) |
EA (1) | EA007097B1 (ru) |
EC (1) | ECSP045107A (ru) |
ES (1) | ES2353207T3 (ru) |
GE (1) | GEP20053701B (ru) |
HK (1) | HK1054041A1 (ru) |
HR (1) | HRP20040430A2 (ru) |
HU (1) | HU229688B1 (ru) |
IL (2) | IL161766A0 (ru) |
IS (1) | IS2812B (ru) |
MA (1) | MA26232A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04004643A (ru) |
NO (1) | NO334701B1 (ru) |
NZ (1) | NZ532941A (ru) |
PL (1) | PL212111B1 (ru) |
PT (1) | PT1443943E (ru) |
RS (1) | RS51219B (ru) |
SA (1) | SA02230496B1 (ru) |
TN (1) | TNSN04084A1 (ru) |
TW (1) | TWI262080B (ru) |
UA (1) | UA76535C2 (ru) |
WO (1) | WO2003041721A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200403371B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1459753A1 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-22 | Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. | Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments |
WO2006053680A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Nowicky Wassili | Ex vivo cancer diagnostic method |
WO2006053649A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Nowicky Wassili | Method for the detection of cancer |
WO2007073919A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Nowicky Wassili | Method and kit for the detection of cancer |
ITMI20080284A1 (it) * | 2008-02-22 | 2009-08-23 | Indena Spa | Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono |
CA2941315C (en) * | 2016-08-12 | 2018-03-06 | Api Labs Inc. | High thebaine poppy and methods of producing the same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU368254A1 (ru) | 1969-06-16 | 1973-01-26 | А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт | Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого |
US3865830A (en) * | 1969-06-16 | 1975-02-11 | Nikolai Mikhailovich Turkevich | Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof |
AT354644B (de) * | 1975-12-19 | 1980-01-25 | Nowicky Wassili | Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure |
AT377988B (de) * | 1976-06-28 | 1985-05-28 | Nowicky Wassili | Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden |
DE3128018A1 (de) * | 1981-07-13 | 1983-04-07 | Wassyl 1060 Wien Nowicky | "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze" |
US4970212A (en) * | 1982-05-18 | 1990-11-13 | Nowicky Wassili | Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response |
AT407608B (de) * | 1994-03-18 | 2001-05-25 | Nowicky Wassili | Mittel zur behandlung von osteoporose |
AT407833B (de) * | 1995-06-01 | 2001-06-25 | Nowicky Wassyl Dr | Mittel zur behandlung von strahlenschäden |
AT408719B (de) * | 2000-03-22 | 2002-02-25 | Nowicky Wassili | Mittel zur behandlung von hepatitis c |
-
2001
- 2001-11-15 CH CH02094/01A patent/CH695417A5/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-25 TW TW091125317A patent/TWI262080B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 DE DE60238134T patent/DE60238134D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 EP EP02783017A patent/EP1443943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 UA UA20040604558A patent/UA76535C2/uk unknown
- 2002-10-28 US US10/495,729 patent/US20050043340A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-28 GE GE8206A patent/GEP20053701B/en unknown
- 2002-10-28 KR KR1020047007480A patent/KR100849488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 DK DK02783017.3T patent/DK1443943T3/da active
- 2002-10-28 HU HU0402365A patent/HU229688B1/hu unknown
- 2002-10-28 NZ NZ532941A patent/NZ532941A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 MX MXPA04004643A patent/MXPA04004643A/es active IP Right Grant
- 2002-10-28 BR BR0214173-6A patent/BR0214173A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 PL PL368879A patent/PL212111B1/pl unknown
- 2002-10-28 AT AT02783017T patent/ATE485826T1/de active
- 2002-10-28 RS YUP-408/04A patent/RS51219B/sr unknown
- 2002-10-28 ES ES02783017T patent/ES2353207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 JP JP2003543608A patent/JP2005509006A/ja active Pending
- 2002-10-28 CA CA002465723A patent/CA2465723C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-28 AU AU2002346888A patent/AU2002346888B2/en not_active Ceased
- 2002-10-28 PT PT02783017T patent/PT1443943E/pt unknown
- 2002-10-28 WO PCT/EP2002/012003 patent/WO2003041721A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-28 IL IL16176602A patent/IL161766A0/xx unknown
- 2002-10-28 EA EA200400679A patent/EA007097B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 AR ARP020104397A patent/AR037527A1/es unknown
- 2002-11-15 CN CNB021513384A patent/CN100436462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-30 SA SA02230496A patent/SA02230496B1/ar unknown
-
2003
- 2003-08-29 HK HK03106188.6A patent/HK1054041A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-30 IS IS7245A patent/IS2812B/is unknown
- 2004-05-04 IL IL161766A patent/IL161766A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-04 ZA ZA200403371A patent/ZA200403371B/en unknown
- 2004-05-05 NO NO20041845A patent/NO334701B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 CR CR7340A patent/CR7340A/es unknown
- 2004-05-13 TN TNP2004000084A patent/TNSN04084A1/en unknown
- 2004-05-14 HR HR20040430A patent/HRP20040430A2/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 EC EC2004005107A patent/ECSP045107A/es unknown
- 2004-05-14 MA MA27679A patent/MA26232A1/fr unknown
- 2004-05-17 CU CU20040105A patent/CU23451B7/es not_active IP Right Cessation
- 2004-06-01 CO CO04051024A patent/CO5580784A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-24 CY CY20111100077T patent/CY1111139T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11229620B2 (en) | 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and/or pain | |
EA007097B1 (ru) | Способ взаимодействия алкалоидов и применение продуктов реакции в получении лекарственных средств | |
AU2002346888A1 (en) | Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments | |
CN1184636A (zh) | 螯合铁的制剂及其制备方法 | |
CN1706853A (zh) | 生物碱反应工艺以及反应产物的效用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |