CN1184636A - 螯合铁的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗地中海贫血患者的药物制剂,其包括含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及含量为制剂重量99.88至60%的乙醇;一种通过混合上述成分而制备该制剂的方法。
Description
本发明涉及用于螫合铁的制剂以及制备该制剂的方法。本发明的制剂可用于治疗地中海贫血患者。
本发明特别涉及用于治疗具有增强疗效的地中海贫血患者的制剂。
由于遗传紊乱,地中海贫血是一种儿童中可怕的疾病。这种疾病是由与血红蛋白合成缺损有关的遗传障碍所引起,其特征是血红蛋白过少、小红细胞症、溶血及不同程度的贫血。地中海贫血涉及具有广泛临床表现的多组分子缺损。
地中海贫血患者患有由于正常血红蛋白的珠蛋白链合成减少或缺失的贫血。一般根据受影响的珠蛋白链将地中海贫血患者分为两大组。
α地中海贫血患者与α链合成的减少或缺失有关。β地中海贫血患者与β链合成的减少或缺失有关。
也发现患有δ地中海贫血及γ链紊乱的患者以及与异常血红蛋白结构(例如Hb Lepose和Hb Constant Spring)有关的患者。这些疾病不常见,它们也都是地中海贫血综合症。
全世界都发现有地中海贫血,特别是在地中海盆地及东南亚发病率高。疟疾也是这些地区的地方病-从间接证据表明的一个明显事实为重度地中海贫血heteroxygosity可防止疟疾。
β地中海贫血或者重度地中海贫血的主要类型包括不同种的障碍,通常的特征是β0珠蛋白合成缺失或者β+珠蛋白合成减少。
根据贫血的严重程度也可将β地中海贫血分组。这些临床分类可区分纯合(中度地中海贫血或者重度地中海贫血)和杂合(极轻地中海贫血或者轻度地中海贫血)状况。尽管轻度地中海贫血不反应基因突变,但是其β珠蛋白合成速率降低而α-β珠蛋白链的合成速率增加,这并不构成生命的威胁。
也称作库利性贫血、地中海贫血及Von-Jacksch’s贫血的重度地中海贫血的特征是极度贫血(血红蛋白范围为1至6g/dl)、严重溶血以及无效的红细胞生成。患儿1岁时进行诊断,通常为3个月大的婴儿。当为重度地中海贫血时,血红蛋白中的铁也被分解掉并沉积在患者体内重要脏器内,例如肝、肾、脾和心脏等。这也造成体内铁过量,并且重度地中海贫血患儿的生命指数变得不可预知。全世界每年有逾1,00,000婴儿出生时即患有重度地中海贫血,其中10,000出生在印度。
可用于治疗重度地中海贫血的方法是终生输血以及每日肌内摄取称作“Desferal”的药物。该药物的化学名称是甲磺酸去铁胺,化学式为C28H52N4O11S。
目前,治疗后注射Desferal以使患者体内的铁从尿中排泄掉。医学界发现,Desferal具有很多副作用,比如四肢浮肿、关节僵硬等,其可抑制很多肿瘤细胞的增殖、寄生虫生长以及大脑疟疾寄生虫和疟原虫的增殖。
此外,以控制方式每日皮下注射上述药物可避免引起过敏症状的副反应。这种治疗很疼痛。该治疗也很昂贵,含有500mg干燥活性物质的小瓶每瓶约为10美元。
但是,最近报道了一种新的口服铁螯合药物-L-1、CP20、DMPH、Deferiprone(化学名称1,2-二甲基-3-羟基吡啶4-酮),它可能治疗地中海贫血患者。这种药物已报道的副作用有1.骨髓中毒性,即发生中性白细胞减少症2.关节病,即骨骼肌疼痛以及膝和髋关节周围肿胀,最后轻度锌缺乏偶尔会导致皮肤病(参见Preceedings of National Thalassemia Conference,2月5-6日,1994,Delhi召开;L1:Oral Iron Chelation Therapy Study byM.B.Agarval)。一粒Deferiprone胶囊的价钱约为50美分(12卢比)。患者每日需服用3-6粒胶囊。这相对于每月70-90美元(1000-2000卢比)。
重度地中海贫血的另一种治疗方法是通过骨髓移植(BMT)。这是通过将相容供体的骨髓注射给患者而实现的。该治疗的费用是约50000美元(15,00,000卢比)。普通人是无法承受的。世界上有许多地方使用一些用骨髓移植的治疗,包括美国和意大利。近来,印度基督医学院(Vellore)和印度阿波罗医院(Madras)也开始在印度使用这种BMT治疗,但是费用也是很高的(约7Lac卢比)。另外,这些患者预期寿命的增加也许会确定。
在目前盛行情况下,常规输血以及上述通过注射使用药物“Desferal”是治疗这种可怕疾病的最好方法。近十年来,全世界医学界努力寻求用药物治疗这种疾病的方法,这种药物应费用低并且可口服给药又没有副作用,但是至今尚未成功。
因此,本发明的主要目的是提供一种用于治疗地中海贫血的铁螯合制剂。
本发明的另一目的是提供一种具有增强疗效的用于治疗地中海贫血的制剂。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗地中海贫血的制剂,该制剂很便宜,因而普通人可承受。
本发明的另一目的是提供一种治疗地中海贫血患者的制剂,该制剂可口服给药。
本发明的另一目的是提供一种没有副作用且很便于使用者的制剂。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗地中海贫血的制剂,可长期使用该药剂而不损伤患者体内的任何重要脏器。
鉴于如上目的,我们最初的工作涉及红细胞同时提高其向组织的携带氧能力。最初试用钒、砷、草酸和柠檬酸的不同化合物,但是这些化合物没有带来大的突破。
已观察到地中海贫血患者面色改变、厌食、牙龈变黑、血清铁水平增高、由于红细胞破裂而引起明显体内铁含量。上述重复输血的治疗方法也可蓄积地中海贫血患者体内的上述元素。
地中海贫血患儿对病毒感染没有抵抗力,并且也会体痛。他们不会得疟疾。
我们的研究工作主要是寻求这些患者生存的直接解决方案,该患者体内铁含量过多并且具有上述其它附带疾病。
因此,力求寻找一种可口服使用并且无副作用的替代性药物。西伯利亚的部落人们多年来使用Anemonin Pretensis(粉末)使箭头带毒。用诸如乙醇等有机溶剂从带有根和花及一些果实的全风花草(白头翁素的植物学名)中提取Anemonin pretensis。干物用乙醇等有机溶剂处理并回流。过滤提取物中的Anemonin Pretensis,从乙醇等有机溶剂中重结晶。这种草药的药用史也记载了其在1805年用于某些妇女激素疾病的顺势疗法。
附图简要说明图1为amenonin pretensis的结构式。图2为铁-白头翁素复合物结构。图3为铁-白头翁素复合物结构(舒展)。
Anemonin Pretensis是一种纯草药。它存在于风花草中,这种植物在欧洲许多地方、苏联和亚洲土耳其的广袤地域和平原野生。式I AnemoninPretensis的化学式(如本说明书附图所示,从新鲜风花草中分离出)为1,2-二羟基-环丁烷-二丙烯酸二内酯。参见第九版Merck Index第87页,登记号677。
地中海贫血患者不会得疟疾。考虑到这一特征以及硫酸奎宁是一种已知的具有解热镇痛特性的抗疟药,我们考虑将硫酸奎宁混合在制剂中以降低地中海贫血患者的高热及体痛等症状。
奎宁的化学组成为C20H24N2O2。它来自印度、斯里兰卡、厄瓜多尔、哥伦比亚、秘鲁和波利维亚产的金鸡纳树皮。金鸡纳树在海拔6000-8500英尺茁壮生长。奎宁也是用溶剂从植物(金鸡纳树)树皮中提取出,回流,过滤并用溶剂重结晶而得。溶剂可以是水或任何有机溶剂如乙醇。硫酸奎宁是通过将奎宁与稀硫酸以2∶1摩尔比如下反应而得: 2摩尔 1摩尔 1摩尔
硫酸奎宁是雪白的、轻质、无味、极苦的针状晶体,化学组成为C40H48N4O4,H2SO4 & H2O。参见第九版Merck Index第1049页,登记号7879。
基于以上指导方针通过持久的研究工作,我们发现,当将AnemoninPretensis粉与硫酸奎宁混合(优选机械混合)并溶于适当溶剂中,将该溶液口服给予地中海贫血患者时,患者面容有明显改善,并且血清铁水平下降。继续治疗,将更多的患者试用该药物。没有副作用。这表明,该制剂对地中海贫血治疗很有用。
因此,本发明提供了可用于治疗地中海贫血患者的药物制剂,包括:i.含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,ii.含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,iii.含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及iv.含量为制剂重量99.88至60%的可食用溶剂。
本发明优选的方面提供了一种用于治疗地中海贫血患者的药物组合物,包括a.含量为制剂重量0.08%的Anemonin Pretensis粉,b.含量为制剂重量0.001%的硫酸奎宁,c.含量为40%重量的水,以及d.含量为制剂重量59.919%的乙醇。
本发明更优选的方面是提供了一种用于治疗地中海贫血患者的药物组合物,包括a.含量为制剂重量0.09%的Anemonin Pretensis粉,b.含量为制剂重量0.001%的硫酸奎宁,c.含量为制剂重量80%的水,以及d.含量为制剂重量19.909%的可食用溶剂。
本发明也提供了一种制备治疗地中海贫血患者的药物组合物的方法,所述方法包括混合:a.含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,b.含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,c.含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及d.含量为制剂重量99.8至60%的可食用溶剂。
所用的溶剂可造自水、乙醇、无水乙醇等或者它们的混合物。该溶剂的含量可以是重量的89.9795%、89.9592%、89.939%、89.918%、89.97%、89.95%、88.87%、89.92%、89.94%、19.909%和59.919%。
制剂中所用Anemonine pretensis粉和硫酸奎宁为药用级。
Anemonine Pretensis具有螯合铁的性质。硫酸奎宁可加速地中海贫血患者体内所存铁的螯合作用。我们发现,通过形成上述含量的AnemoninPretensis和硫酸奎宁制剂会带来其单独成分所不具备的意外特性。因此,当它们以上述量结合时具有协同活性。
因此,本发明的制剂不是所用成分的简单混合,而是协同混合物,该制剂的特性不只是制剂中单一成分的加合特性。
因此,本发明也包括加速地中海贫血患者体内铁排泄的方法,该方法包括给予患者治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物的包括:a.含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretenis粉,b.含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,c.含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及d.含量为制剂重量99.88至60%的可食用溶剂。
当将本发明的制剂给予地中海贫血患者时,其如下发挥作用:患者体内的铁与附图的式2白头翁素(闭环结构)或者附圈的式3白头翁素(舒展)形成复合物,其中白头翁素的3个分子可与两个铁原子形成复合物。制剂中的硫酸奎宁作为形成复合物的催化剂,其不仅减少了复合物/组合物中白头翁素的含量,而且可利用体内最大量的铁。此外,硫酸奎宁的解热镇痛特性有助于控制患者的发热及体痛等症状。
铁复合物是在体液中形成的。含有复合物的体液通过体循环到达肾脏,然后通过尿从患者体内排出。一些复合物也通过消化道最后从粪便排出。通过这些过程即可除去患者体内多余的铁,从而延长患者的生命。通过常规方法如机械混合等而将本发明制制的不同成分混合。
以下实施例为说明的方式,其不应解释为限定本发明的范围。实施例1通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.02%硫酸奎宁 :制剂重量的0.0005%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的89.9795%实施例2通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.04%硫酸奎宁 :制剂重量的0.0008%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的89.9592%实施例3通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.06%硫酸奎宁 :制剂重量的0.001%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的89.939%实施例4通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.08%硫酸奎宁 :制剂重量的0.002%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的89.918%实施例5通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.09%硫酸奎宁 :制剂重量的0.001%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的89.919%实施例6通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.12%硫酸奎宁 :制剂重量的0.003%软化水 :制剂重量的10%乙醇溶剂 :制剂重量的88.8779%实施例7通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.09%硫酸奎宁 :制剂重量的0.001%软化水 :制剂重量的80%乙醇溶剂 :制剂重量的19.909%实施例8通过混合以下成分制备制剂:Anemonin Pretensis粉 :制剂重量的0.08%硫酸奎宁 :制剂重量的0.001%软化水 :制剂重量的40%乙醇溶剂 :制剂重量的59.919%
将实施例1至8所述制剂给予不同年龄组的地中海贫血患者。将上述制剂与水混合后口服给予患者。将该制剂每日给予患者。持续这种治疗两个月。所有的制剂都表明,以10-95%的范围给予该制剂后,铁都从尿中排泄出。该结果说明,本发明的制剂对于铁的螯合是非常有效的,从而降低了地中海贫血患者的血清铁水平。这种情况带来了地中海贫血患者较长且较多的生存率。上述结果如表1所示。表1:本发明制剂的效力所用制 治疗患 年龄 性别 输血频 治疗期 每日两 螯合剂 者数 (年) 率(天) (月) 次给予 铁的
药物的 排出
滴数 量(%)实施例 3 5 男 22 2 15 151 7 女 25
7 女 25实施例 3 9 男 20 2 15 40
2 9 男 25
11 男 30实施例 3 7 男 21 2 15 40
3 7 男 40
9 女 50实施例 3 15 男 20 2 15 704 20 女 70
23 女 80实施例 3 3 男 21 2 15 905 9 女 91
19 男 95实施例 3 10 男 22 2 15 20
6 11 女 20
12 男 30
实施例 3 15 男 21 2 15 10
7 16 女 15
19 女 10
实施例 3 7 男 20 2 15 75
8 9 男 75
11 女 80表2Desferal、Defriprone和本发明制剂的比较
药物名 给药方式 副作用 味道
Desferal 注射(极疼) 不良作用如: 不适用
a.眼毒性
b.听觉神经管毒性
c.脑毒性
d.皮肤过敏反应
e.心血管和胃肠道
不适
f.血压改变
Defriprone 口服 与Desferal相比更 苦味
多的副作用如:
a.骨髓中毒
b.关节病
c.轻度锌缺乏
d.可疑免疫性并发
症发生
本发明制剂 口服 无副作用 无味
从上表2显而易见,由于无味道、无色且无气味,即使长期给药也无副作用,本发明制剂易于给药。表3用迄今已知的药物和本发明药物制剂治疗地中海贫血的年花费
药物名 美元数 参考DESFERAL 3000-6000 铁螯合治疗C.Hershko &
D.J.Weatherall
CRC临床评论
实验室系列26(4),314,1988DEFRIPRONE 800-1100 新闻回顾,联合王国地中海
(L-1) 贫血社会,发行号61,三
月,95本发明制剂 50-60 --------
表3表明,当与已知药物相比时,本发明制剂最便宜。
本发明制剂可以是片剂、粉末或悬浮液。但是,含有本发明制剂的胶囊是最优选的,因为它很容易说服患者口服。
本发明制剂的主要优点是:1.使用Anemonin Pretensis和硫酸奎宁制剂可使铁螯合作用达90%。2.该制剂的费用为每30毫升小瓶约5至10美元(150-200卢比),可使用1个月。与其它市场上现有的治疗地中海贫血的药物相比,该费用很低。3.该制剂没有毒性作用,即使是长期给药。4.该制剂无味道且无气味,可以口服给药。
Claims (12)
1.一种用于治疗地中海贫血患者的药物制剂,包括:
a.含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,
b.含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,
c.含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及
d.含量为制剂重量99.88至60%的可食用溶剂。
2.权利要求1的药物制剂,其中Anemonin Pretensis的含量选自制剂重量的0.04%、0.06%、0.08%以及0.09%。
3.权利要求1的药物制剂,其中所用Anemonin Pretensis为药用级。
4.权利要求1的药物制剂,其中所用硫酸奎宁为药用级。
5.权利要求1的药物制剂,其中硫酸奎宁的含量选自制剂重量的0.0008%、0.001%以及0.002%。
6.权利要求1的药物制剂,其中所用溶剂是水、乙醇或无水乙醇。
7.权利要求1的药物制剂,其中溶剂的含量选自制剂重量的89.9795%、89.9592%、89.939%、89.918%、89.919%、89.97%、89.95%、88.87%、89.92%和89.94%。
8.权利要求1的药物制剂,其中制剂为片剂、粉末、悬浮液或者胶囊。
9.一种制备治疗地中海贫血患者的药物组合物的方法,所述方法包括混合:
a.含量为制剂重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,
b.含量为制剂重量0.0005至0.003%的硫酸奎宁,
c.含量为制剂重量0至40%的蒸馏水或软化水,以及
d.含量为制剂重量99.8至60%的可食用溶剂。
10.权利要求9的方法,其中所用Anemonin Pretensis和硫酸奎宁为药用级。
11.一种用于治疗地中海贫血患者的药物制剂,包括:
a.含量为制剂重量0.08%的Anemonin Pretensis粉,
b.含量为制剂重量0.001%的硫酸奎宁,
c.含量为40%重量的水,以及
d.含量为制剂重量59.919%的乙醇。
12.一种用于治疗地中海贫血患者的药物制剂,包括:
a.含量为制剂重量0.09%的Anemonin Pretensis粉,
b.含量为制剂重量0.001%的硫酸奎宁,
c.含量为制剂重量80%的水,以及
d.含量为制剂重量19.909%的可食用溶剂。
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