DE69933049T2

DE69933049T2 - Pharmazeutische zusammensetzung und verwendung von rnsaid zur behandlung der entzündung

Info

Publication number: DE69933049T2
Application number: DE69933049T
Authority: DE
Inventors: J. William Ojai WECHTER
Original assignee: Loma Linda University
Current assignee: Loma Linda University
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: EP1143958A2; AU6026099A; EP1143958B8; WO2000013684A3; CA2342628A1; DE69933049D1; US20010012849A1; JP2002524415A; CA2342628C; CY1106541T1; ATE353010T1; PT1143958E; US6472433B2; EP1143958A3; CN1391470A; EP1143958B1; DK1143958T3; WO2000013684A2; ES2281981T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von enantiomerenreinen R-NSAIDs zur Behandlung einer Entzündung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAID) werden, beginnend mit Aspirin, seit mehr als einem Jahrhundert verwendet. In den letzten Jahrzehnten hat die Klasse der Arylpropionsäure (APA) dieser Wirkstoffe weite Akzeptanz gefunden.
Obgleich die Wirksamkeit der NSAID gegen Schmerz und Entzündung bekannt ist, sind mit der chronischen Anwendung dieser Wirkstoffe oft schwere Nebenwirkungen und Toxizität verbunden. Die chronische Verwendung von NSAID verursacht bekanntlich Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, deren Schwere bisweilen ausreichend ist, um zu signifikanter Morbidität und Mortalität zu führen. Außerdem wurde berichtet, dass die NSAID-Verwendung mit Nieren- und Lebertoxizität, Verlängerung der Blutungszeit aufgrund der Störung der Plättchenfunktion, Verlängerung der Schwangerschaft aufgrund von Gebärmuttereffekten und einer Abnahme der Zahl weißer Zellen im Blut verbunden ist. Aufgrund der Nebenwirkungen und Toxizität sind viele NSAID in der Humanmedizin nicht mehr als Analgetika in Gebrauch. Hierzu zählen Tiaprofensäure, Suprofen, Carprofen, Pirprofen, Banoxaprofen und Indoprofen.
Einige NSAID, einschließlich der APA, zeigen molekulare Chiralität und weisen daher R- und S-Enantiomere auf. Die APA, mit der Ausnahme von Naxoprofen, werden gegenwärtig als Racemate verschrieben.
Für einen bestimmten NSAID können die R- und S-Enantiomere unterschiedliche Eigenschaften zeigen. Ein wichtiger Unterschied betrifft die Aktivitäten der beiden Enantiomere in Verbindung mit der Prostaglandinsynthese.
Prostaglandine sind vom Körper produzierte Autocoide, die einer Reihe von Funktionen dienen. Ein wichtiger Schritt in der Biosynthese von Prostaglandinen erfordert die Anwendung zweier Cyclooxygenase (COX)-Enzyme, COX-1 oder COX-2. COX-1 liegt überall im Körper vor und stellt die Prostaglandine her, die unter anderem die Magenschleimhaut intakt halten und die ordnungsgemäße Funktion der Nieren unterstützen. COX-2 wird vom Körper nur unter bestimmten Bedingungen hergestellt, z.B. als Antwort auf eine Gewebeverletzung, und die dadurch produzierten Prostaglandine sind mit Schmerzen und Entzündung assoziiert.
Forscher haben gefunden, dass die S-Enantiomere der NSAID bei der Hemmung der Prostaglandinsynthese in der Ratte erheblich besser sind als das R-Enantiomer und 15 bis 100 oder sogar 500fach höhere Prostaglandinsynthese-hemmende Aktivitäten aufweisen als die R-Enantiomere. Yamaguchi et al, Nippo Yakurigaku Zasshi, 90: 295–302 (987). Daher dachte man, dass die biologische Aktivität der NSAID im Wesentlichen, wenn nicht ausschließlich, auf den S-Enantiomeren beruht. Einige Forscher gingen so weit, zu sagen, dass „die R-Isomere (der APA) bestenfalls als Vorläufer für die therapeutisch aktiven S-Formen dienen", wenn der racemische Wirkstoff an den Wirt verabreicht wird, und dass die R-Enantiomere „unerwünschte Verunreinigungen im aktiven Wirkstoff" sind. Caldwell et al., Biochem, Pharmacol, 37: 105–114 (1988).
Wenngleich die S-NSAID den gewünschten Effekt der Hemmung der Produktion von Prostaglandinen über den COX-2-Weg aufweisen, hemmen sie auch die Produktion über den COX-1-Weg und daher hängen die unerwünschten Nebenwirkungen der NSAID-Anwendung im Allgemeinen auch mit der Verwendung von S-Enantiomeren zusammen.
Frühere Untersuchungen durch Forscher auf diesem Gebiet sowie durch den Erfinder selbst haben gezeigt, dass R-NSAID einen geringen oder keinen inhibierenden Effekt auf COX-Enzyme und Prostaglandin-Produktion aufwiesen. Ein geringer entzündungshemmender Effekt wurde entweder als statistisch insignifikant betrachtet oder dem S-Enantiomer zugeschrieben, dessen Gegenwart entweder auf einer nicht-enantiomerenreinen Dosis des R-NSAID oder einer in vivo-Inversion des R-Enantiomers beruhte. Vgl. K. Brune et al., Pure Enantiomers of 2-Arylpropionic Acids: Tools in Pain Research and Improved Drugs in Rheumatology, J. Clin. Pharmacol. 32: 944–52, 946 (1992); K. Brune et al., Aspirin-like drugs may block pain independently of prostaglandin synthesis inhibition, Esperentia 47: 257–61, 260 (1991); U.S.-Patent No. 5,200,198, Geisslinger et al. und U.S.-Patent Nr. 5,206,029, Brune et al.
Obgleich die Forscher keine signifikante entzündungshemmende Aktivität fanden, gab es Hinweise auf eine andere Aktivität, die dem R-Enantiomer zugeschrieben werden kann, wie Schmerzlinderung (siehe U.S.-Patente Nr. 5,200,198 und 5,206,029), Behandlung und Prophylaxe von Krebs (siehe Wechter et al., R-Flurbiprofen Chemoprevention and Treatment of Intestinal Adenomas in the APC^mln/+Mouse Model, Cancer Research 57: 4316–24 (1997), Behandlung von Cystischer Fibrose (siehe U.S.-Patentanmeldung Serial No. 09/058,093) und Behandlung oder Verzögerung des Eintretens der Alzheimer-Erkrankung (siehe U.S.-Patentanmeldung Serial-No. 08/814,490).
Die U.S.-Patente Nr. 5,200,198 und 5,206,029 offenbaren die Verwendung von Gemischen von R- und S-Flurbiprofen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Schmerz und/oder Entzündung gekennzeichnet sind. Die Erfinder behaupten, dass R-Flurbiprofen eine bessere schmerzlindernde Aktivität als S-Flurbiprofen aufweist und dass die bekannten Nebenwirkungen mit den entzündungshemmenden Effekten des S-Flurbiprofen verknüpft sind. Wenn man daher ein Arzneimittel zur Behandlung einer primär durch Schmerz charakterisierten Erkrankung schaffen wollte, sollte man gemäß diesen Erfindungen ein Gemisch mit einem Überschuss R-Flurbiprofen verwenden, um so die Wirkungen gegen Schmerz zu maximieren. Die S-Flurbiprofen-Menge im Gemisch sollte minimiert werden, um so einen Ausgleich zwischen der erforderlichen entzündungshemmenden Aktivität und den unerwünschten Nebenwirkungen, die von der Verwendung des S-Enantiomers herrühren, zu schaffen. Falls man nach der Offenbarung der '198- und '029-Patente ein Arzneimittel zur Behandlung einer durch Schmerz und Entzündung charakterisierten Erkrankung schaffen wollte, würde man die S-Flurbiprofen-Menge in der Zubereitung erhöhen, damit sich der erforderliche entzündungshemmende Effekt einstellt, und man müsste die unerwünschten Nebenwirkungen akzeptieren.
Ein üblicher Test, der zur Bestimmung herangezogen wird, ob eine Verbindung eine Aktivität als entzündungshemmender Wirkstoff aufweist, ist der Carrageenan-Pfotentest. Bei diesem Test wird die Testverbindung an mehrere Ratten verabreicht. Danach injiziert man in eine Pfote jeder Ratte eine Lösung von Carrageenan, um ein Ödem in der Pfote als Maß der Entzündung zu induzieren. Nach drei Stunden wird das Volumen der Pfote mit einem Plethysmometer gemessen. Eine Reduktion des Ödems um 30 % oder mehr im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die keine Testverbindung erhalten hat, wird als Hinweis auf eine entzündungshemmende Aktivität betrachtet.
In den '198- und '029-Patenten sind die Ergebnisse des Carrageenan-Pfotentests beschrieben, der mit einer Dosis von 0,3 mg/kg R- oder S-Flurbiprofen durchgeführt wurde. Die Enantiomerenreinheit der verwendeten Verbindungen ist nicht angegeben. Für diese Tests wurde berichtet, dass die Reduktion des Ödems für das S-Flurbiprofen 64 % betrug, was auf eine entzündungshemmende Aktivität hinweist, für das R-Flurbiprofen jedoch nur 18 % beträgt, was nicht auf eine entzündungshemmende Aktivität hinweist
Die Erfinder in den '198- und '029-Patenten, Brune und Geisslinger, berichteten später über Pfotentests mit Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg, 0,3 mg/g, 1 mg/kg und 2,5 mg/kg von Rund S-Flurbiprofen (Experentia, 47: 257–261). Nur in der höchsten Dosierung, 2,5 mg/kg zeigte das R-Flurbiprofen eine statistisch signifikante Verringerung der Entzündung.
In einem Artikel von 1996 mit dem Titel „New insights into the Site and Mode of Antinociceptive Action of Flurbiprofen Enantiomers" (J. Clin. Pharmacol. 36: 513–20) erörterten Brune und Geisslinger die zuerst im Experentia-Artikel veröffentlichten Tests und gaben an, dass „wie erwartet, nur das S-Enantiomer entzündungshemmende Aktivität aufwies. Die entzündungshemmenden Effekte nach Verabreichung höherer Dosen von R-Flurbiprofen können durch eine S-Verunreinigung des verabreichten R-Enantiomers (Reinheit: S-Flurbiprofen, 98,5 %; R- Flurbiprofen 99,1 %) und/oder durch kleine Mengen durch Inversion gebildetes S-Flurbiprofen erklärt werden."
Nach der Entdeckung der Unterschiede zwischen COX-1 und COX-2 (siehe EP-A 0 935 961) haben sich in jüngerer Zeit einige Wirkstoffhersteller angeschickt, Verbindungen herzustellen, die selektiv COX-2 inhibieren, um die gewünschten entzündungshemmenden und schmerzlindernden Effekte zu erreichen und gleichzeitig die mit der COX-1-Inhibierung verbundenen toxischen Effekte zu vermeiden. Einige dieser neueren Fortschritte sind in einem kürzlich erschienenen Artikel in Science (Elizabeth Pennisi, „Building a Better Aspirin", Science 280: 1191–92 (1988)) erörtert und fanden sogar Eingang in Publikumsmedien wie der Artikel von Jerome Groopman mit dem Titel „Superaspirin" (The New Yorker, Seiten 32–35 (1998)). Diese Artikel stellen die neuen COX-2-Inhibitorwirkstoffe als den älteren NSAIDs weit überlegen dar und mutmaßen, dass diese neue Klasse von COX-2-Inhibitoren die älteren NSAID langfristig ersetzen, die zu „Dinosauriern werden". Diese gegenwärtige große Forschungs- und Medienaktivität verdeutlicht, dass weiterhin ein Bedürfnis nach einer entzündungshemmenden Verbindung besteht, die durch eine Fähigkeit zur selektiven Blockierung der Prostaglandinproduktion über den COX-2-Weg gekennzeichnet ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines enantiomerenreinen R-NSAID zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung bei einem Lebewesen, wobei das Medikament eine Dosis von wenigstens 2,5 mg pro kg des Körpergewichts des Lebewesens zur Verfügung stellt und wobei es sich bei dem R-NSAID um R-Flurbiprofen handelt. In weiteren Ausführungsformen beträgt die verabreichte Dosis wenigstens 5 mg/kg, wenigstens 25 mg/kg und wenigstens 50 mg/kg des Körpergewichts des Lebewesens. In weiteren Ausführungsformen liegt das Medikament in Einheitsdosierungsformen vor und umfasst wenigstens 200 mg, wenigstens 1000 mg, wenigstens 3000 mg, wenigstens 3500 mg und wenigstens 5000 mg.
GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Obwohl NSAID seit vielen Jahren als entzündungshemmende Wirkstoffe bekannt sind, nahm man an, dass die Aktivität aufgrund der Fähigkeit des S-Enantiomers, das COX-2-Enzym zu inhibieren, nur auf diesen beruht. Das R-Enantiomer zeigt nur eine untergeordnete Inhibierung des COX-2-Enzyms und man nahm daher an, dass es als entzündungshemmender Wirkstoff inaktiv ist, obgleich es sich für andere Indikationen als nützlich erwies.
Der Erfinder hat überraschenderweise gefunden, dass R-NSAID entzündungshemmende Aktivität aufweisen, wenn sie in relativ hohen Dosen, d.h. mehr als 2,5 mg/kg, verabreicht werden. Die entzündungshemmenden Eigenschaften der R-NSAIDs beruhen auf ihrer Fähigkeit, in die Biosynthese von COX-2 einzugreifen, indem sie die COX-2-mRNA-Synthese hemmen und nicht lediglich die Wirkung des Enzyms selbst blockieren. Um die Inhibierung der COX-2-mRNA-Synthese zu bewirken, muss das R-NSAID in relativ hohen Konzentrationen vorliegen. Da das R-NSAID in seiner Wirkung selektiv ist, d.h. weder die COX-1-mRNA-Synthese noch eines der COX-Enzyme selbst signifikant inhibiert, kann es in den erforderlichen hohen Dosen verabreicht werden, da die gewebeschützenden Effekte der über den COX-1-Weg hergestellten Prostaglandine nicht beeinträchtigt werden.
Aufgrund der unangenehmen und unerwünschten Nebenwirkungen, die mit den S-Enantiomeren verbunden sind, strebt man an, dass die erfindungsgemäß verwendeten R-NSAID im Wesentlichen frei vom S-Enantiomer sind, d.h. „enantiomerenrein". Ein enantiomerenreines R-NSAID umfasst im vorliegenden Kontext vorzugsweise wenigstens 98 % R-NSAID, insbesondere wenigstens 99,5 % R-NSAID, am meisten bevorzugt wenigstens 99,9 % R-NSAID.
Für die vorliegende Erfindung bezieht sich die Enantiomerenreinheit auf das R-NSAID, wie es vor der Verabreichung an ein Tier oder einen Patienten vorliegt. Dies liegt daran, dass sowohl S- als auch R-Arylpropionsäure-NSAID in vivo einer Umwandlung durch Inversion unterliegen. Der Grad der Inversion variiert unter den NSAID in weiten Bereichen und unterscheidet sich im Allgemeinen für die R- und S-enantiomeren Formen einer gegebenen Verbindung. Der Grad der Inversion für ein bestimmtes Enantiomer kann auch nach der verabreichten Dosis, der untersuchten Tierart, dem Geschlecht des untersuchten Tiers und der Zeit, während der das Enantiomer im Tiersystem vorliegt, variieren.
Bevorzugte R-NSAID zur Anwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und pharmazeutischen Zubereitungen sind solche, die enantiomerenstabil sind. Der vorliegend verwendete Begriff „enantiomerenstabil" bedeutet, dass sich in einem stationären Zustand nicht mehr als etwa 10 % S-Enantiomer des NSAID, vorzugsweise nicht mehr als 2 %, am meisten bevorzugt nicht mehr als etwa 1 % S-Enantiomer in Zirkulation befinden, wobei das S-Enantiomer in vivo durch Inversion des R-Enantiomers gebildet worden ist. Ein solches enantiomerenstabiles R-NSAID ist R-Flurbiprofen (1,5 % S-Enantiomer in Zirkulation im stationären Zustand bei Menschen).
Eine große Zahl R-NSAID, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und Verfahren bevorzugt sind, sind handelsüblich. Die Enantiomerenreinheit eines gegebenen R-NSAID kann von Hersteller zu Hersteller variieren. R-Flurbiprofen ist von Sepracor, Inc. (Marlborough, MA) erhältlich. Außerdem können Racemate, die durch fachübliche Verfahren gespalten werden können, von der obigen Quelle bezogen werden.
Das erfindungsgemäß verwendete R-NSAID ist, aufgrund seiner überlegenen Enantiomerenstabilität beim Menschen und seiner Verfügbarkeit in sehr enantiomerenreiner Form von bis zu 99,97 %, R-Flurbiprofen.
Diese sehr reine Form von R-Flurbiprofen wurde im Carrageenan-Pfotentest bezüglich der entzündungshemmenden Aktivität untersucht. Sieben Gruppen von 8 männlichen Ratten mit Long Evans-Abstammung und einem Gewicht von 150 ± 20 g wurden über Nacht ohne Nahrung gehalten. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung einer Suspension der Testsubstanz in 2 % Tween 80, wie in der nachstehenden Tabelle 1 dokumentiert, injizierte man in die rechte Hinterpfote jeder Ratte intraplantar 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Carrageenan. Drei Stunden nach der Injektion wurde das Volumen der Hinterpfote mit einem Plethysometer gemessen und aufgezeichnet.
TABELLE 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, übt R-Flurbiprofen in hohen Dosen eine entzündungshemmende Wirkung aus, d.h. es verursacht eine statistisch signifikante Reduktion des Ödems in der Ratte.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in jeder gewünschten Form hergestellt werden, z.B. als Tabletten, Pulver, Kapseln, sterile Suspensionen oder Lösungen zur parenteralen Verabreichung, unsterile Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung, Suppositorien, Aerosole und dergleichen. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen über einen beliebigen Weg verabreicht werden, wozu orale, intravenöse, intramuskuläre, vaginale, rektale, topische, transdermale, buccale, nasale Verabreichung, Inhalation und dergleichen zählen. Die Anwendung von kontrolliert freisetzenden Mitteln und anderen Wirkstoffdarreichungsformen ist vom Erfinder ebenfalls vorgesehen.
Neben einem oder mehreren R-NSAID können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen gegebenenfalls Träger, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Trennmittel und dergleichen enthalten. Bevorzugte Füllstoffe umfassen Stärke, Glukose, Laktose, Mannitol, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Cellulose. Bevorzugte Gleitmittel umfassen Talk, Calciumstearat und Magnesiumstearat. Bevorzugte Trennmittel umfassen Carboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Kieselgel. Welche fakultativen Bestandteile vorliegen und die verwendeten Mengen hängen von vielen Faktoren ab, einschließlich der Form, die das Arzneimittel einnimmt, der gewünschten Wirkstoffkonzentration der fertigen Zubereitung und der gewünschten Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffe in das Tiersystem freigesetzt werden sollen. Es liegt im Rahmen des Könnens eines Fachmanns, eine geeignete Formulierung für die Anwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren zu schaffen, wozu die Auswahl fakultativer Bestandteile und der Mengen, in denen diese vorliegen, zählen.
Die erfindungsgemäß verwendeten R-NSAID können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen. Bei der Beschreibung von Formulierungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zubereitungen verwendet werden, sollte R-NSAID so verstanden werden, dass beliebige pharmazeutisch akzeptable Salze davon eingeschlossen sind. Der vorliegend verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen, ungiftigen Säuren oder Basen hergestellt sind. Zu geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Salzen zählen anorganische Salze, z.B. Salze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, z.B. Salze von Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain und Tris. Wie einschlägig bekannt, kann man ein Salz auswählen, um eine bestimmte Auflösungs- oder Aufnahmegeschwindigkeit in den Körper zu bewirken. Unter den verfügbaren Verabreichungswegen ist der orale Weg bevorzugt, und feste orale Zubereitungen (z.B. Tabletten, Kapseln, Caplets, Pulver oder Kautabletten) sind gegenüber flüssigen Zubereitungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugten festen oralen Zubereitungen sind Tabletten. Ein übliches Verfahren zur Herstellung einer geeigneten komprimierten Tablette besteht in der Vereinigung des pulverförmigen aktiven Materials mit einer geeigneten Teilchengrößenverteilung mit pharmazeutisch kompatiblen Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, inerten Verdünnungsmitteln, Dispergiermitteln, Trägern, Bindemitteln und dergleichen und dem Pressen des Gemisches in einer geeigneten Maschine. Man kann geformte Tabletten herstellen, indem man die Zusammensetzung, die vorzugsweise ein Gemisch eines pulverförmigen Materials, das wenigstens ein R-NSAID und etwaige fakultative Hilfsstoffe umfasst und mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Formmaschine formt, wie es fachüblich ist. Geformte Tabletten können auch ein beliebiges fakultatives Material enthalten, wie die vorstehend beschriebenen. Wenn die Tabletten in kaubarer Form vorliegen, ist die Zugabe eines oder mehrerer Aromen und Süßungsmittel, wie Saccharin, bevorzugt.
Eine weitere Form für den oralen Verabreichungsweg ist die Kapsel. Man kann Kapseln, die vorzugsweise aus Gelatine hergestellt sind, mit trockenen Materialien, wie Pulver, Granulat und Pellets, oder mit einer Suspension füllen, wie der, die durch Mischen des R-NSAID mit einem Material wie Pflanzenöl oder einem anderen pharmazeutisch kompatiblen Träger erhalten wird.
Orale Suspensionen und Lösungen zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen vorzugsweise wenigstens ein R-NSAID, Wasser, Süßungsmittel (wie Zucker, Saccharin oder Aspartam), ein Aroma (wie Minze oder einen beliebigen der bekannten FDA-zugelassenen künstlichen Aromastoffe) und ein Suspendier- oder Emulgiermittel (wie Tween oder Tragacanth). Vorzugsweise stellt man diese Suspensionen oder Lösungen her, indem man zuerst alle vom R-NSAID verschiedenen Bestandteile vereinigt und dann eine ausreichende Menge von fein gepulverten R-NSAID einmischt, um eine Lösung oder Suspension der gewünschten Konzentration zu erhalten.
Injizierbare Lösungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein Salz des R-NSAID mit Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung vereinigt. Andere Materialien, wie Konservierungsmittel, Zucker und weitere Wirkstoffe, können auf einer fakultativen Basis zugesetzt werden. Nach dem Mischen filtriert man die Lösung und füllt sie in einen sterilen Behälter, wie ein Fläschchen oder ein Kunststoff-Infusionsbeutel. Die Konzentration der Lösung kann in weiten Bereichen variieren, was davon abhängt, ob die Lösung einem Patienten über die Zeit infundiert oder als hypoderme Einzelinjektion verabreicht wird.
Die R-NSAID-Dosis kann auch die Form eines Suppositoriums für de rektale oder vaginale Verabreichung einnehmen. Eine geeignete Suppositorien-Zubereitung umfasst den Wirkstoff (R-NSAID) im Gemisch mit einem Träger, z.B. einem Fett oder Polyglykol, dessen Schmelzpunkt bei oder nahe der Körpertemperatur liegt. Alternativ kann es sich beim Träger um ein Material handeln, das sich beim Einbringen in das Rektum oder die Vagina auflöst. Das Suppositorium wird vorzugsweise hergestellt, indem man pulverförmiges R-NSAID mit dem Träger mischt und das Gemisch dann in eine im Wesentlichen zylindrische oder projektilförmige Gestalt einer Größe bringt, die das Einführen gestattet.
Weitere Dosierungsformen können vom Fachmann unter Anwendung bekannter oder später entwickelter Verfahren hergestellt werden, die die Verabreichung einer festen Substanz an ein Lebewesen gestatten.
Die erfindungsgemäß verwendete Menge R-NSAID hängt vom Körpergewicht des Lebewesens ab, an das der Wirkstoff verabreicht wird, und der Dosierungshäufigkeit. Die Tagesgesamtdosis für den entzündungshemmenden Effekt beträgt wenigstens 2,5 mg R-NSAID pro kg Körpergewicht des Lebewesens (2,5 mg/kg), vorzugsweise wenigstens 5 mg/kg, stärker bevorzugt 25 bis 50 mg/kg oder mehr. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen nicht toxisch sind, ist das Vorliegen einer Dosierungs-Obergrenze nicht erkennbar, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können. Eine mehrere g R-NSAID umfassende Dosis wird vom Erfinder in Betracht gezogen.
Die Gesamtmenge der Dosis kann auch von der Form, die die Dosis einnimmt, und dem relativen Wirkungsgrad oder Ineffizienz der Wirkstoffdarreichung durch die jeweilige Dosierungsform oder den Verabreichungsweg abhängen. Es kann z.B. zur Erreichung der gleichen Konzentration des Wirkstoffs im Körper des Lebewesens erforderlich sein, eine größere Dosis darzureichen, wenn ein Wirkstoff über ein vergleichsweise ineffizientes Mittel, wie ein Suppositorium oder Inhalation verabreicht wird, im Gegensatz zur Verabreichung über ein effizienteres Verfahren, wie durch intravenöse Injektion oder oral.
Die bevorzugte Tagesgesamtdosis kann in einer einzelnen Dosis oder in kleineren Dosen verabreicht werden, die zwei-, drei- oder viermal oder häufiger während des Tages verabreicht werden und beim Aufsummieren der Tagesgesamtdosis entsprechen. Wenn eine Wirkstoffdarreichungsform wie ein perkutanes Pflaster verwendet wird, kann die Dosis über eine Dauer von Stunden kontinuierlich verabreicht werden. Die Entscheidung, ob und in welchem Maß die Tagesgesamtdosis in kleinere Dosen aufgeteilt werden soll, die über den Tag verteilt verabreicht werden, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wozu die Halbwertszeit des jeweiligen R-NSAID im Körper, die Geschwindigkeit, mit der die Form des R-NSAID biologisch verfügbar wird, und die zu verabreichende Gesamtmenge des R-NSAID zählen.
Obgleich die vorliegende Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, soll der Umfang der Erfindung nicht darauf beschränkt sein. Es ist stattdessen die Absicht des Anmelders, dass der Umfang der Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche begrenzt ist.

Claims

Verwendung eines enantiomerenreinen R-NSAID zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung bei einem Lebewesen, wobei das Medikament eine Dosis von wenigstens 2,5 mg pro kg des Körpergewichts des Tieres zur Verfügung stellt und wobei es sich bei dem R-NSAID um R-Flurbiprofen handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erwähnte Dosis wenigstens 5 mg pro kg des Körpergewichts des Lebewesens beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erwähnte Dosis wenigstens 20 mg pro kg des Körpergewichts des Lebewesens beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erwähnte Dosis wenigstens 50 mg pro kg des Körpergewichts des Lebewesens beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erwähnte Dosis wenigstens 200 mg beträgt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die erwähnte Dosis wenigstens 400 mg, wenigstens 1000 mg, wenigstens 3000 mg oder wenigstens 5000 mg umfasst.