-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von enantiomerenreinen
R-NSAIDs zur Behandlung einer Entzündung.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Nichtsteroidale
entzündungshemmende
Wirkstoffe (NSAID) werden, beginnend mit Aspirin, seit mehr als
einem Jahrhundert verwendet. In den letzten Jahrzehnten hat die
Klasse der Arylpropionsäure
(APA) dieser Wirkstoffe weite Akzeptanz gefunden.
-
Obgleich
die Wirksamkeit der NSAID gegen Schmerz und Entzündung bekannt ist, sind mit
der chronischen Anwendung dieser Wirkstoffe oft schwere Nebenwirkungen
und Toxizität
verbunden. Die chronische Verwendung von NSAID verursacht bekanntlich
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, deren
Schwere bisweilen ausreichend ist, um zu signifikanter Morbidität und Mortalität zu führen. Außerdem wurde
berichtet, dass die NSAID-Verwendung mit Nieren- und Lebertoxizität, Verlängerung der Blutungszeit aufgrund
der Störung der
Plättchenfunktion,
Verlängerung
der Schwangerschaft aufgrund von Gebärmuttereffekten und einer Abnahme
der Zahl weißer
Zellen im Blut verbunden ist. Aufgrund der Nebenwirkungen und Toxizität sind viele NSAID
in der Humanmedizin nicht mehr als Analgetika in Gebrauch. Hierzu
zählen
Tiaprofensäure,
Suprofen, Carprofen, Pirprofen, Banoxaprofen und Indoprofen.
-
Einige
NSAID, einschließlich
der APA, zeigen molekulare Chiralität und weisen daher R- und S-Enantiomere
auf. Die APA, mit der Ausnahme von Naxoprofen, werden gegenwärtig als
Racemate verschrieben.
-
Für einen
bestimmten NSAID können
die R- und S-Enantiomere unterschiedliche Eigenschaften zeigen.
Ein wichtiger Unterschied betrifft die Aktivitäten der beiden Enantiomere
in Verbindung mit der Prostaglandinsynthese.
-
Prostaglandine
sind vom Körper
produzierte Autocoide, die einer Reihe von Funktionen dienen. Ein wichtiger
Schritt in der Biosynthese von Prostaglandinen erfordert die Anwendung
zweier Cyclooxygenase (COX)-Enzyme, COX-1 oder COX-2. COX-1 liegt überall im
Körper
vor und stellt die Prostaglandine her, die unter anderem die Magenschleimhaut
intakt halten und die ordnungsgemäße Funktion der Nieren unterstützen. COX-2
wird vom Körper
nur unter bestimmten Bedingungen hergestellt, z.B. als Antwort auf
eine Gewebeverletzung, und die dadurch produzierten Prostaglandine
sind mit Schmerzen und Entzündung
assoziiert.
-
Forscher
haben gefunden, dass die S-Enantiomere der NSAID bei der Hemmung
der Prostaglandinsynthese in der Ratte erheblich besser sind als
das R-Enantiomer und 15 bis 100 oder sogar 500fach höhere Prostaglandinsynthese-hemmende
Aktivitäten
aufweisen als die R-Enantiomere.
Yamaguchi et al, Nippo Yakurigaku Zasshi, 90: 295–302 (987).
Daher dachte man, dass die biologische Aktivität der NSAID im Wesentlichen,
wenn nicht ausschließlich,
auf den S-Enantiomeren beruht. Einige Forscher gingen so weit, zu
sagen, dass „die
R-Isomere (der APA) bestenfalls als Vorläufer für die therapeutisch aktiven
S-Formen dienen",
wenn der racemische Wirkstoff an den Wirt verabreicht wird, und
dass die R-Enantiomere „unerwünschte Verunreinigungen
im aktiven Wirkstoff" sind.
Caldwell et al., Biochem, Pharmacol, 37: 105–114 (1988).
-
Wenngleich
die S-NSAID den gewünschten
Effekt der Hemmung der Produktion von Prostaglandinen über den
COX-2-Weg aufweisen, hemmen sie auch die Produktion über den
COX-1-Weg und daher hängen die
unerwünschten
Nebenwirkungen der NSAID-Anwendung im Allgemeinen auch mit der Verwendung
von S-Enantiomeren zusammen.
-
Frühere Untersuchungen
durch Forscher auf diesem Gebiet sowie durch den Erfinder selbst
haben gezeigt, dass R-NSAID einen geringen oder keinen inhibierenden
Effekt auf COX-Enzyme
und Prostaglandin-Produktion aufwiesen. Ein geringer entzündungshemmender
Effekt wurde entweder als statistisch insignifikant betrachtet oder
dem S-Enantiomer zugeschrieben, dessen Gegenwart entweder auf einer
nicht-enantiomerenreinen Dosis des R-NSAID oder einer in vivo-Inversion
des R-Enantiomers beruhte. Vgl. K. Brune et al., Pure Enantiomers
of 2-Arylpropionic
Acids: Tools in Pain Research and Improved Drugs in Rheumatology, J.
Clin. Pharmacol. 32: 944–52,
946 (1992); K. Brune et al., Aspirin-like drugs may block pain independently
of prostaglandin synthesis inhibition, Esperentia 47: 257–61, 260
(1991); U.S.-Patent No. 5,200,198, Geisslinger et al. und U.S.-Patent
Nr. 5,206,029, Brune et al.
-
Obgleich
die Forscher keine signifikante entzündungshemmende Aktivität fanden,
gab es Hinweise auf eine andere Aktivität, die dem R-Enantiomer zugeschrieben
werden kann, wie Schmerzlinderung (siehe U.S.-Patente Nr. 5,200,198
und 5,206,029), Behandlung und Prophylaxe von Krebs (siehe Wechter
et al., R-Flurbiprofen Chemoprevention and Treatment of Intestinal
Adenomas in the APCmln/+Mouse Model, Cancer Research
57: 4316–24
(1997), Behandlung von Cystischer Fibrose (siehe U.S.-Patentanmeldung
Serial No. 09/058,093) und Behandlung oder Verzögerung des Eintretens der Alzheimer-Erkrankung
(siehe U.S.-Patentanmeldung Serial-No. 08/814,490).
-
Die
U.S.-Patente Nr. 5,200,198 und 5,206,029 offenbaren die Verwendung
von Gemischen von R- und S-Flurbiprofen zur Behandlung von Erkrankungen,
die durch Schmerz und/oder Entzündung
gekennzeichnet sind. Die Erfinder behaupten, dass R-Flurbiprofen
eine bessere schmerzlindernde Aktivität als S-Flurbiprofen aufweist
und dass die bekannten Nebenwirkungen mit den entzündungshemmenden
Effekten des S-Flurbiprofen verknüpft sind. Wenn man daher ein
Arzneimittel zur Behandlung einer primär durch Schmerz charakterisierten
Erkrankung schaffen wollte, sollte man gemäß diesen Erfindungen ein Gemisch
mit einem Überschuss R-Flurbiprofen
verwenden, um so die Wirkungen gegen Schmerz zu maximieren. Die
S-Flurbiprofen-Menge im
Gemisch sollte minimiert werden, um so einen Ausgleich zwischen
der erforderlichen entzündungshemmenden
Aktivität
und den unerwünschten
Nebenwirkungen, die von der Verwendung des S-Enantiomers herrühren, zu
schaffen. Falls man nach der Offenbarung der '198- und '029-Patente ein Arzneimittel zur Behandlung
einer durch Schmerz und Entzündung
charakterisierten Erkrankung schaffen wollte, würde man die S-Flurbiprofen-Menge
in der Zubereitung erhöhen,
damit sich der erforderliche entzündungshemmende Effekt einstellt,
und man müsste
die unerwünschten
Nebenwirkungen akzeptieren.
-
Ein üblicher
Test, der zur Bestimmung herangezogen wird, ob eine Verbindung eine
Aktivität
als entzündungshemmender
Wirkstoff aufweist, ist der Carrageenan-Pfotentest. Bei diesem Test
wird die Testverbindung an mehrere Ratten verabreicht. Danach injiziert
man in eine Pfote jeder Ratte eine Lösung von Carrageenan, um ein Ödem in der
Pfote als Maß der
Entzündung
zu induzieren. Nach drei Stunden wird das Volumen der Pfote mit
einem Plethysmometer gemessen. Eine Reduktion des Ödems um
30 % oder mehr im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die keine Testverbindung
erhalten hat, wird als Hinweis auf eine entzündungshemmende Aktivität betrachtet.
-
In
den '198- und '029-Patenten sind
die Ergebnisse des Carrageenan-Pfotentests beschrieben, der mit einer
Dosis von 0,3 mg/kg R- oder S-Flurbiprofen durchgeführt wurde.
Die Enantiomerenreinheit der verwendeten Verbindungen ist nicht
angegeben. Für
diese Tests wurde berichtet, dass die Reduktion des Ödems für das S-Flurbiprofen
64 % betrug, was auf eine entzündungshemmende
Aktivität
hinweist, für
das R-Flurbiprofen jedoch nur 18 % beträgt, was nicht auf eine entzündungshemmende
Aktivität
hinweist
-
Die
Erfinder in den '198-
und '029-Patenten,
Brune und Geisslinger, berichteten später über Pfotentests mit Dosierungen
von etwa 0,1 mg/kg, 0,3 mg/g, 1 mg/kg und 2,5 mg/kg von Rund S-Flurbiprofen
(Experentia, 47: 257–261).
Nur in der höchsten
Dosierung, 2,5 mg/kg zeigte das R-Flurbiprofen eine statistisch
signifikante Verringerung der Entzündung.
-
In
einem Artikel von 1996 mit dem Titel „New insights into the Site
and Mode of Antinociceptive Action of Flurbiprofen Enantiomers" (J. Clin. Pharmacol.
36: 513–20)
erörterten
Brune und Geisslinger die zuerst im Experentia-Artikel veröffentlichten
Tests und gaben an, dass „wie
erwartet, nur das S-Enantiomer entzündungshemmende Aktivität aufwies.
Die entzündungshemmenden
Effekte nach Verabreichung höherer
Dosen von R-Flurbiprofen können
durch eine S-Verunreinigung des verabreichten R-Enantiomers (Reinheit:
S-Flurbiprofen, 98,5 %; R- Flurbiprofen 99,1 %) und/oder durch kleine
Mengen durch Inversion gebildetes S-Flurbiprofen erklärt werden."
-
Nach
der Entdeckung der Unterschiede zwischen COX-1 und COX-2 (siehe
EP-A 0 935 961) haben sich in jüngerer
Zeit einige Wirkstoffhersteller angeschickt, Verbindungen herzustellen,
die selektiv COX-2 inhibieren, um die gewünschten entzündungshemmenden
und schmerzlindernden Effekte zu erreichen und gleichzeitig die
mit der COX-1-Inhibierung verbundenen toxischen Effekte zu vermeiden.
Einige dieser neueren Fortschritte sind in einem kürzlich erschienenen
Artikel in Science (Elizabeth Pennisi, „Building a Better Aspirin", Science 280: 1191–92 (1988))
erörtert
und fanden sogar Eingang in Publikumsmedien wie der Artikel von
Jerome Groopman mit dem Titel „Superaspirin" (The New Yorker,
Seiten 32–35
(1998)). Diese Artikel stellen die neuen COX-2-Inhibitorwirkstoffe
als den älteren
NSAIDs weit überlegen
dar und mutmaßen,
dass diese neue Klasse von COX-2-Inhibitoren die älteren NSAID
langfristig ersetzen, die zu „Dinosauriern
werden". Diese gegenwärtige große Forschungs-
und Medienaktivität
verdeutlicht, dass weiterhin ein Bedürfnis nach einer entzündungshemmenden
Verbindung besteht, die durch eine Fähigkeit zur selektiven Blockierung
der Prostaglandinproduktion über
den COX-2-Weg gekennzeichnet ist.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines enantiomerenreinen
R-NSAID zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung bei
einem Lebewesen, wobei das Medikament eine Dosis von wenigstens
2,5 mg pro kg des Körpergewichts
des Lebewesens zur Verfügung
stellt und wobei es sich bei dem R-NSAID um R-Flurbiprofen handelt.
In weiteren Ausführungsformen
beträgt
die verabreichte Dosis wenigstens 5 mg/kg, wenigstens 25 mg/kg und
wenigstens 50 mg/kg des Körpergewichts
des Lebewesens. In weiteren Ausführungsformen
liegt das Medikament in Einheitsdosierungsformen vor und umfasst
wenigstens 200 mg, wenigstens 1000 mg, wenigstens 3000 mg, wenigstens
3500 mg und wenigstens 5000 mg.
-
GENAUE BESCHREIBUNG DER
BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
-
Obwohl
NSAID seit vielen Jahren als entzündungshemmende Wirkstoffe bekannt
sind, nahm man an, dass die Aktivität aufgrund der Fähigkeit
des S-Enantiomers, das COX-2-Enzym zu inhibieren, nur auf diesen beruht.
Das R-Enantiomer zeigt nur eine untergeordnete Inhibierung des COX-2-Enzyms
und man nahm daher an, dass es als entzündungshemmender Wirkstoff inaktiv
ist, obgleich es sich für
andere Indikationen als nützlich
erwies.
-
Der
Erfinder hat überraschenderweise
gefunden, dass R-NSAID entzündungshemmende
Aktivität
aufweisen, wenn sie in relativ hohen Dosen, d.h. mehr als 2,5 mg/kg,
verabreicht werden. Die entzündungshemmenden
Eigenschaften der R-NSAIDs beruhen auf ihrer Fähigkeit, in die Biosynthese
von COX-2 einzugreifen, indem sie die COX-2-mRNA-Synthese hemmen
und nicht lediglich die Wirkung des Enzyms selbst blockieren. Um
die Inhibierung der COX-2-mRNA-Synthese zu bewirken, muss das R-NSAID
in relativ hohen Konzentrationen vorliegen. Da das R-NSAID in seiner
Wirkung selektiv ist, d.h. weder die COX-1-mRNA-Synthese noch eines
der COX-Enzyme selbst signifikant inhibiert, kann es in den erforderlichen
hohen Dosen verabreicht werden, da die gewebeschützenden Effekte der über den
COX-1-Weg hergestellten Prostaglandine nicht beeinträchtigt werden.
-
Aufgrund
der unangenehmen und unerwünschten
Nebenwirkungen, die mit den S-Enantiomeren
verbunden sind, strebt man an, dass die erfindungsgemäß verwendeten
R-NSAID im Wesentlichen
frei vom S-Enantiomer sind, d.h. „enantiomerenrein". Ein enantiomerenreines
R-NSAID umfasst im vorliegenden Kontext vorzugsweise wenigstens
98 % R-NSAID, insbesondere wenigstens 99,5 % R-NSAID, am meisten
bevorzugt wenigstens 99,9 % R-NSAID.
-
Für die vorliegende
Erfindung bezieht sich die Enantiomerenreinheit auf das R-NSAID,
wie es vor der Verabreichung an ein Tier oder einen Patienten vorliegt.
Dies liegt daran, dass sowohl S- als auch R-Arylpropionsäure-NSAID
in vivo einer Umwandlung durch Inversion unterliegen. Der Grad der
Inversion variiert unter den NSAID in weiten Bereichen und unterscheidet
sich im Allgemeinen für
die R- und S-enantiomeren Formen einer gegebenen Verbindung. Der
Grad der Inversion für
ein bestimmtes Enantiomer kann auch nach der verabreichten Dosis,
der untersuchten Tierart, dem Geschlecht des untersuchten Tiers
und der Zeit, während
der das Enantiomer im Tiersystem vorliegt, variieren.
-
Bevorzugte
R-NSAID zur Anwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und pharmazeutischen Zubereitungen
sind solche, die enantiomerenstabil sind. Der vorliegend verwendete
Begriff „enantiomerenstabil" bedeutet, dass sich
in einem stationären
Zustand nicht mehr als etwa 10 % S-Enantiomer des NSAID, vorzugsweise
nicht mehr als 2 %, am meisten bevorzugt nicht mehr als etwa 1 %
S-Enantiomer in Zirkulation befinden, wobei das S-Enantiomer in
vivo durch Inversion des R-Enantiomers gebildet worden ist. Ein
solches enantiomerenstabiles R-NSAID ist R-Flurbiprofen (1,5 % S-Enantiomer
in Zirkulation im stationären
Zustand bei Menschen).
-
Eine
große
Zahl R-NSAID, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
und Verfahren bevorzugt sind, sind handelsüblich. Die Enantiomerenreinheit
eines gegebenen R-NSAID kann von Hersteller zu Hersteller variieren.
R-Flurbiprofen ist von Sepracor, Inc. (Marlborough, MA) erhältlich.
Außerdem können Racemate,
die durch fachübliche
Verfahren gespalten werden können,
von der obigen Quelle bezogen werden.
-
Das
erfindungsgemäß verwendete
R-NSAID ist, aufgrund seiner überlegenen
Enantiomerenstabilität beim
Menschen und seiner Verfügbarkeit
in sehr enantiomerenreiner Form von bis zu 99,97 %, R-Flurbiprofen.
-
Diese
sehr reine Form von R-Flurbiprofen wurde im Carrageenan-Pfotentest
bezüglich
der entzündungshemmenden
Aktivität
untersucht. Sieben Gruppen von 8 männlichen Ratten mit Long Evans-Abstammung
und einem Gewicht von 150 ± 20
g wurden über
Nacht ohne Nahrung gehalten. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung
einer Suspension der Testsubstanz in 2 % Tween 80, wie in der nachstehenden
Tabelle 1 dokumentiert, injizierte man in die rechte Hinterpfote
jeder Ratte intraplantar 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Carrageenan.
Drei Stunden nach der Injektion wurde das Volumen der Hinterpfote
mit einem Plethysometer gemessen und aufgezeichnet.
-
-
-
Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich, übt
R-Flurbiprofen in hohen Dosen eine entzündungshemmende Wirkung aus,
d.h. es verursacht eine statistisch signifikante Reduktion des Ödems in
der Ratte.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen können
in jeder gewünschten
Form hergestellt werden, z.B. als Tabletten, Pulver, Kapseln, sterile
Suspensionen oder Lösungen
zur parenteralen Verabreichung, unsterile Suspensionen oder Lösungen zur
oralen Verabreichung, Suppositorien, Aerosole und dergleichen. Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen über
einen beliebigen Weg verabreicht werden, wozu orale, intravenöse, intramuskuläre, vaginale,
rektale, topische, transdermale, buccale, nasale Verabreichung,
Inhalation und dergleichen zählen.
Die Anwendung von kontrolliert freisetzenden Mitteln und anderen
Wirkstoffdarreichungsformen ist vom Erfinder ebenfalls vorgesehen.
-
Neben
einem oder mehreren R-NSAID können
die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen gegebenenfalls Träger,
Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Trennmittel
und dergleichen enthalten. Bevorzugte Füllstoffe umfassen Stärke, Glukose,
Laktose, Mannitol, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Cellulose.
Bevorzugte Gleitmittel umfassen Talk, Calciumstearat und Magnesiumstearat.
Bevorzugte Trennmittel umfassen Carboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon
(PVP) und Kieselgel. Welche fakultativen Bestandteile vorliegen
und die verwendeten Mengen hängen
von vielen Faktoren ab, einschließlich der Form, die das Arzneimittel
einnimmt, der gewünschten Wirkstoffkonzentration
der fertigen Zubereitung und der gewünschten Geschwindigkeit, mit
der die Wirkstoffe in das Tiersystem freigesetzt werden sollen.
Es liegt im Rahmen des Könnens
eines Fachmanns, eine geeignete Formulierung für die Anwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren
zu schaffen, wozu die Auswahl fakultativer Bestandteile und der
Mengen, in denen diese vorliegen, zählen.
-
Die
erfindungsgemäß verwendeten
R-NSAID können
in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen. Bei der
Beschreibung von Formulierungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren
und Zubereitungen verwendet werden, sollte R-NSAID so verstanden
werden, dass beliebige pharmazeutisch akzeptable Salze davon eingeschlossen
sind. Der vorliegend verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptables
Salz" bezieht sich
auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen, ungiftigen Säuren oder
Basen hergestellt sind. Zu geeigneten pharmazeutisch akzeptablen
Salzen zählen
anorganische Salze, z.B. Salze von Aluminium, Calcium, Lithium,
Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, z.B.
Salze von Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain
und Tris. Wie einschlägig
bekannt, kann man ein Salz auswählen,
um eine bestimmte Auflösungs-
oder Aufnahmegeschwindigkeit in den Körper zu bewirken. Unter den
verfügbaren
Verabreichungswegen ist der orale Weg bevorzugt, und feste orale
Zubereitungen (z.B. Tabletten, Kapseln, Caplets, Pulver oder Kautabletten)
sind gegenüber
flüssigen
Zubereitungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugten festen oralen
Zubereitungen sind Tabletten. Ein übliches Verfahren zur Herstellung
einer geeigneten komprimierten Tablette besteht in der Vereinigung
des pulverförmigen
aktiven Materials mit einer geeigneten Teilchengrößenverteilung
mit pharmazeutisch kompatiblen Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, inerten
Verdünnungsmitteln,
Dispergiermitteln, Trägern,
Bindemitteln und dergleichen und dem Pressen des Gemisches in einer
geeigneten Maschine. Man kann geformte Tabletten herstellen, indem
man die Zusammensetzung, die vorzugsweise ein Gemisch eines pulverförmigen Materials,
das wenigstens ein R-NSAID und etwaige fakultative Hilfsstoffe umfasst
und mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchtet ist, in einer geeigneten Formmaschine formt, wie es fachüblich ist.
Geformte Tabletten können
auch ein beliebiges fakultatives Material enthalten, wie die vorstehend
beschriebenen. Wenn die Tabletten in kaubarer Form vorliegen, ist
die Zugabe eines oder mehrerer Aromen und Süßungsmittel, wie Saccharin,
bevorzugt.
-
Eine
weitere Form für
den oralen Verabreichungsweg ist die Kapsel. Man kann Kapseln, die
vorzugsweise aus Gelatine hergestellt sind, mit trockenen Materialien,
wie Pulver, Granulat und Pellets, oder mit einer Suspension füllen, wie
der, die durch Mischen des R-NSAID mit einem Material wie Pflanzenöl oder einem
anderen pharmazeutisch kompatiblen Träger erhalten wird.
-
Orale
Suspensionen und Lösungen
zur erfindungsgemäßen Verwendung
umfassen vorzugsweise wenigstens ein R-NSAID, Wasser, Süßungsmittel
(wie Zucker, Saccharin oder Aspartam), ein Aroma (wie Minze oder
einen beliebigen der bekannten FDA-zugelassenen künstlichen
Aromastoffe) und ein Suspendier- oder Emulgiermittel (wie Tween
oder Tragacanth). Vorzugsweise stellt man diese Suspensionen oder
Lösungen
her, indem man zuerst alle vom R-NSAID verschiedenen Bestandteile
vereinigt und dann eine ausreichende Menge von fein gepulverten
R-NSAID einmischt, um eine Lösung
oder Suspension der gewünschten
Konzentration zu erhalten.
-
Injizierbare
Lösungen
werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein Salz des R-NSAID mit Wasser oder
isotonischer Kochsalzlösung
vereinigt. Andere Materialien, wie Konservierungsmittel, Zucker
und weitere Wirkstoffe, können
auf einer fakultativen Basis zugesetzt werden. Nach dem Mischen
filtriert man die Lösung und
füllt sie
in einen sterilen Behälter,
wie ein Fläschchen
oder ein Kunststoff-Infusionsbeutel. Die Konzentration der Lösung kann
in weiten Bereichen variieren, was davon abhängt, ob die Lösung einem
Patienten über die
Zeit infundiert oder als hypoderme Einzelinjektion verabreicht wird.
-
Die
R-NSAID-Dosis kann auch die Form eines Suppositoriums für de rektale
oder vaginale Verabreichung einnehmen. Eine geeignete Suppositorien-Zubereitung
umfasst den Wirkstoff (R-NSAID) im Gemisch mit einem Träger, z.B.
einem Fett oder Polyglykol, dessen Schmelzpunkt bei oder nahe der
Körpertemperatur liegt.
Alternativ kann es sich beim Träger
um ein Material handeln, das sich beim Einbringen in das Rektum oder
die Vagina auflöst.
Das Suppositorium wird vorzugsweise hergestellt, indem man pulverförmiges R-NSAID
mit dem Träger
mischt und das Gemisch dann in eine im Wesentlichen zylindrische
oder projektilförmige
Gestalt einer Größe bringt,
die das Einführen
gestattet.
-
Weitere
Dosierungsformen können
vom Fachmann unter Anwendung bekannter oder später entwickelter Verfahren
hergestellt werden, die die Verabreichung einer festen Substanz
an ein Lebewesen gestatten.
-
Die
erfindungsgemäß verwendete
Menge R-NSAID hängt
vom Körpergewicht
des Lebewesens ab, an das der Wirkstoff verabreicht wird, und der
Dosierungshäufigkeit.
Die Tagesgesamtdosis für
den entzündungshemmenden
Effekt beträgt
wenigstens 2,5 mg R-NSAID pro kg Körpergewicht des Lebewesens
(2,5 mg/kg), vorzugsweise wenigstens 5 mg/kg, stärker bevorzugt 25 bis 50 mg/kg
oder mehr. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen
und Zubereitungen nicht toxisch sind, ist das Vorliegen einer Dosierungs-Obergrenze
nicht erkennbar, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht
werden können.
Eine mehrere g R-NSAID umfassende Dosis wird vom Erfinder in Betracht
gezogen.
-
Die
Gesamtmenge der Dosis kann auch von der Form, die die Dosis einnimmt,
und dem relativen Wirkungsgrad oder Ineffizienz der Wirkstoffdarreichung
durch die jeweilige Dosierungsform oder den Verabreichungsweg abhängen. Es
kann z.B. zur Erreichung der gleichen Konzentration des Wirkstoffs
im Körper
des Lebewesens erforderlich sein, eine größere Dosis darzureichen, wenn
ein Wirkstoff über
ein vergleichsweise ineffizientes Mittel, wie ein Suppositorium
oder Inhalation verabreicht wird, im Gegensatz zur Verabreichung über ein
effizienteres Verfahren, wie durch intravenöse Injektion oder oral.
-
Die
bevorzugte Tagesgesamtdosis kann in einer einzelnen Dosis oder in
kleineren Dosen verabreicht werden, die zwei-, drei- oder viermal
oder häufiger
während
des Tages verabreicht werden und beim Aufsummieren der Tagesgesamtdosis
entsprechen. Wenn eine Wirkstoffdarreichungsform wie ein perkutanes
Pflaster verwendet wird, kann die Dosis über eine Dauer von Stunden
kontinuierlich verabreicht werden. Die Entscheidung, ob und in welchem
Maß die
Tagesgesamtdosis in kleinere Dosen aufgeteilt werden soll, die über den Tag
verteilt verabreicht werden, hängt
von verschiedenen Faktoren ab, wozu die Halbwertszeit des jeweiligen R-NSAID
im Körper,
die Geschwindigkeit, mit der die Form des R-NSAID biologisch verfügbar wird,
und die zu verabreichende Gesamtmenge des R-NSAID zählen.
-
Obgleich
die vorliegende Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen
beschrieben worden ist, soll der Umfang der Erfindung nicht darauf
beschränkt
sein. Es ist stattdessen die Absicht des Anmelders, dass der Umfang
der Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche begrenzt ist.
