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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zusammensetzungen
für die
Verhinderung, die Erleichterung oder Verbesserung von Colorektalkrebs.
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Hintergrund der Erfindung
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Krebs
des Colons ist in der westlichen Welt üblich und ist ein wichtiger
Grund für
Morbidität
und Mortalität
mit einer Indizenz (Häufigkeit)
von ungefähr
5% in der US-Population. Wie bei anderen Krebsarten sind die Krebsarten
des Gastrointestinaltrakts, einschließlich dem Colonkrebs, durch
eine abnormale Entwicklung der Zellproliferation und Differenzierung
im Gastrointestinaltrakt gekennzeichnet.
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Der
Gastrointestinaltrakt, einschließlich Rektum und Colon, ist
mit Epithelzellen, die eine hohe Proliferationsrate aufweisen, ausgekleidet.
Die Auskleidung des Colons besteht insbesondere aus säulenförmigen Reihen
von Epithelialzellen, und ist durch eine Reihe von Einkerbungen
oder Krypten gekennzeichnet. Epithelialzellen in den Bodenregionen
der Krypten proliferieren und bewegen sich nach oben zu den Spitzen
der Krypten. Im normalen Colon besetzt die Proliferationsregion
des Dickdarms in der Regel die basalen oder tieferen drei Viertel
der Krypten. Eine Beziehung wurde zwischen der Expansion der Zellproliferationszonen
zu den oberen Regionen der Krypten und Colonkrebs beobachtet. Siehe
M. Lipkin, "Biomarkers
of Increased Susceptibility to Gastrointestinal Cancer: New Application
to Studies of Cancer Prevention in Human Subjects," Cancer Research,
Band 48, Seiten 235–245
(Jan. 15, 1988).
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Allgemeiner
ausgedrückt
sind neoplastische Erkrankungen Zustände, bei denen die abnormale
Proliferation von Zellen zu einer Gewebsmasse führt, die Neoplasma oder Tumor
genannt wird. Neoplasmen haben verschiedene Grade der Abnormalitäten in Struktur
und Verhalten. Einige Neoplasmen sind gutartig, während andere
maligne oder krebsartig sind. Eine effektive Behandlung einer neoplastischen
Erkrankung würde
als wertvoller Beitrag zu der Suche nach Krebsverhinderungs- oder
heilenden Verfahren betrachtet werden.
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Es
hatte eine intensive Suche nach Chemoprotektionsmitteln für alle Individuen,
die ein Risiko für
Colonkrebs und andere Gastrointestinal-Krebsarten aufweisen, gegeben, insbesondere
Individuen über
dem Alter von 45. Eine Klasse potenziell therapeutisch nützlicher
Verbindungen sind die nicht-steroidalen antientzündlichen Arzneimittel ("NSAIDs"). NSAIDs, die zur
Zeit allgemein Verwendung als anti-entzündliche Mittel und als Analgetika
finden, haben bekanntlich eine Neoplasie-Chemoprävention und andere anti-neoplastische günstige Wirkungen.
Physiologisch ist bekannt, dass NSAIDs die Biosynthese von Prostaglandinen
durch Inhibition des Cyclooxygenaseenzyms inhibieren, das in Säugergewebe
allgemein vorliegt. Siehe Buckley et al., Drugs, 39(1): 86–109 (1990).
Die Rolle von NSAIDs bei der Verhinderung von Colorektalkrebs wird
in Heath et al., "Nonsteroidal
Antiinflammatory Drugs and Human Cancer," Cancer, Band 74, Nr. 10, Seiten 2885–2888 (Nov.
15, 1994) diskutiert.
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Die
Verwendung von NSAIDs bei einer Colonkrebs-Verhinderung wurde jedoch
mit schweren unerwünschten
Nebenwirkungen assoziiert, die gastrointestinale, renale und Lebertoxizitäten beinhalten,
wie auch einen Anstieg der Blutungszeit aufgrund einer Störung der
Thrombozytenfunktion (z.B. Thrombozytopenie) und einer Verlängerung
der Gestation aufgrund von Uteruswirkungen. Andere schwerwiegende
Nebenwirkungen, die mit der Verwendung bestimmter NSAIDs assoziiert
sind, sind eine Leukopenie (verminderte weiße Blutzellzahl im Blut) und
dementsprechend eine Agranulozytose.
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Eine
Agranulozytose ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der sich sehr
schnell entwickelt und der selbst bei fortlaufenden Zählungen
der Zahl der weißen
Blutkörperchen
schwer nachzuweisen ist. Das Leukopenie/Agranulozytosesyndrom wurde
für etliche
NSAIDs beschrieben, wie z.B. Indomethacin, Ketoprofen und Ibuprofen.
Tatsächlich
sind solche NSAIDs bei Patienten kontraindiziert, deren Immunsystem
durch eine HIV-Infektion, Chemotherapie, ionisierende Bestrahlung,
Corticosteroide, Immunsuppressiva usw. oder durch Bedingungen wie
Emphysem, Bronchiolektase, Diabetes mellitus, Leukämie, Verbrennungen
und ähnliches beeinträchtigt ist.
Ein kürzlicher Überblick über die
Nebenwirkungen der NSAIDs ist in Borda et al., "NSAIDs: A Profile of Adverse Effects," Hanley und Belfus,
Inc., Philadelphia, PA, 1992 dargestellt.
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Der
letzte epidemiologische Überblick,
der zeigt, dass sowohl Aspirin als auch NSAIDs einen Schutz gegen
Colonkrebs bieten, ist Peleg et al., "Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory
Drug Use and the Risk of Subsequent Colorectal Cancer," Arch. Intern. Med.,
Band 154, Seiten 394–400 (Feb.
28, 1994). Diese Referenz identifiziert einen kausalen Zusammenhang
zwischen der Verwendung von NSAIDs, wie Indomethacin, Sulindac und
Peroxicam und der Verhinderung von Krebs im Dickdarm und Rektum.
Eine Risiko-Nutzen-Analyse wird jedoch aufgrund der schweren potenziellen
gastrointestinalen und renalen Seitenwirkungen, insbesondere bei älteren Personen,
vorgeschlagen.
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Eine ähnliche
Schlussfolgerung im Hinblick auf die anscheinende Nützlichkeit
von Aspirin und NSAIDs für
Kolonkrebs wurde auch in dem Übersichtsartikel
von Thun, Cancer and Metastasis Reviews 13: 269–277 (1994) dargestellt. Thun
schloss auch, dass die potenziellen Nebenwirkungen von Gastrointestinalblutungen und
einem hämorrhagischen
Schlaganfall ein Verständnis
der Risiken und Nutzen der Verwendung dieser Arzneimittel nötig machten,
bevor sie der Öffentlichkeit
empfohlen wurden.
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Die
Standardbehandlung für
Colonkrebs besteht zur Zeit auf der Verabreichung eines bekannten Krebsbekämpfungsmittels,
5-Fluoruracil in Kombination mit dem Antibiotikum Levamisol. Es
wurde im Überleben
bei Colonkrebspatienten keine Verbesserung gezeigt, wenn 5-Fluoruracil
allein verabreicht wurde. Die Zugabe von Levamisol, von dem bekannt
ist, dass es das Immunsystem stimuliert und die T-Zell-Zahl erhöht, zeigte
eine verbesserte Überlebensrate
bei den Patienten. Siehe Moertel et al., "Levamisole and Fluorouracil for Adjuvant
Therapy of Resected Colon Carcinoma," N Engl J Med 1990; 322: 352–358.
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Viele
NSAIDs zeigen eine molekulare Chiralität und weisen so R- und S-Enantiomere
auf. Solche Verbindungen werden typischerweise als razemische Mischungen
erzeugt, die darauffolgend in die individuellen Enantiomere getrennt
werden können.
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Die
Enantiomere etlicher 2-Arylpropionsäure-NSAIDs werden in Yamaguchi
et al., Nippo Yakurigaku Zasshi, 90: 295–302 (1987) diskutiert. Yamaguchi
et al. stellen fest, dass die S-Enantiomere von 2-Arylpropionsäuren bei
der Ratte eine 15- bis 300fach höhere
Prostaglandinsynthetase-inhibitorische Aktivität aufweisen als die R-Enantiomere.
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Caldwell
et al., Biochem. Pharmacol. 37: 105–114 (1988) behaupten, dass "bestenfalls die R-Isomere [von
2-Arylpropionsäuren]
als Prodrugs für
die therapeutisch aktiven S-Formen wirken", wenn das razemische Arzneimittel verabreicht
wird und so sowohl zu den therapeutischen als auch toxischen Wirkungen
der aktiven S-Enantiomere beitragen.
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Zum
Beispiel wurde für
ein Flurbiprofenrazemat gezeigt, dass es ein stärkeres ulzerogenes Potenzial hat
als eine enantiomer äquivalente
Dosis von reinem (S)-Flurbiprofen (Wechter et al., Chirality 5:
492–494 (1993).
Caldwell et al. behaupten ferner, dass "schlechtestenfalls die R-Enantiomere
unerwünschte
Unreinheiten im aktiven Arzneimittel sind" und zu Schwierigkeiten aufgrund einer
nicht-stereoselektiven Toxizität
führen. Die
Autoren deuten an, dass die Verwendung des S-Isomers allein eine
sicherere und effektivere Verwendung dieser Klasse von Arzneimitteln
bereitstellen sollte.
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Eine
kleine Ausnahme von dieser Regel sind die anscheinenden analgetischen
Eigenschaften von R-Flurbiprofen, entweder allein oder in Kombination
mit bis zu ungefähr
40% S-Flurbiprofen. Siehe US-Patent Nr. 5,200,198 an Geisslinger
et al.
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Auf ähnliche
Weise wurde verallgemeinert, dass die Pharmakokinetik der Enantiomere
von 2-Arylpropionsäuren
aufgrund zumindest teilweise einer eindirektionalen Stoffwechselinversion
des R- zu dem S-Enantiomer unterschiedlich ist. Es wurde jedoch
festgestellt, dass diese Interkonversion von der speziellen Verbindung
und der speziellen Art, der sie verabreicht wird, abhängt. Jamali,
Eur. J. Drug Metabolism Pharmaco. 13: 1–9 (1988).
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Aufgrund
der vorher beschriebenen Toxizität
und Nebenwirkungen werden viele NSAIDs nicht länger in der menschlichen Medizin
als Analgetika verwendet. Einige dieser NSAIDs beinhalten Tiaprofensäure, Suprofen,
Carprofen, Pirprofen und Indoprofen.
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Es
wurde ein Bedarf für
neue Formulierungen von NSAIDs identifiziert, die bei der Behandlung
von Colorektalkrebsen effektiv sind, jedoch im Hinblick auf die
Gastrointestinaltoxizität
besser verträglich.
So wäre es
wünschenswert,
Zusammensetzungen für
die Verhinderung von neoplastischen Erkrankungen und Colorektalkrebs
bereitzustellen, jedoch ohne die vorstehenden Nachteile.
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Zusammenfassung der bevorzugten
Ausführungsformen
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Gemäß einem
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung,
umfassend R-Flurbiprofen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon für
die Erzeugung eines Medikaments zur Abschwächung, Verbesserung oder Verhinderung
von Colorektalkrebs bei einem Säuger,
wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von dem S-Enantiomer
des R-Flurbiprofens ist, wobei das Verhältnis von R-Flurbiprofen zu
S-Flurbiprofen mindestens 90:10 pro Gewicht beträgt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diese die Verwendung
einer Zusammensetzung, umfassend ein R-NSAID, ausgewählt aus
R-Flurbiprofen und R-Etodolac, oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon für
die Erzeugung eines Medikaments zur Behandlung einer neoplastischen
Erkrankung bei einem Säuger,
wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von dem S-Enantiomer
des R-NSAID ist, wobei das Verhältnis
von R-NSAID zu S-NSAID mindestens 90:10 pro Gewicht beträgt.
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Andere
Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden
dem Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung deutlich
werden. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die detaillierte Beschreibung
und die spezifischen Beispiele, obwohl sie bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung angeben, nur illustrierend gemeint sind.
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Detaillierte Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Es
wurde überraschend
festgestellt, dass enantiomer stabile R-Isomere von Flurbiprofen
bei der Auslösung
einer colorektal-chemoprotektiven Wirkung hoch effektiv sind, insbesondere
für Colorektalkrebs
und dass diejenigen von Flurbiprofen und R-Etodolac ebenfalls bei
der Behandlung neoplastischer Erkrankungen nützlich sind, wie z.B. Adenokarzinom,
einschließlich
Colon-, Rektal- und Brustkrebsarten. Die prophylaktische und therapeutische
Verabreichung von Zusammensetzungen, beinhaltend R-Flurbiprofen
(bzw. oder R-Etodolac) in im wesentlichen reiner Form, (d.h. im
wesentlichen frei von dem S-Enantiomer) wird von einer signifikanten
Reduktion von nachteiligen Wirkungen begleitet, die mit der Verabreichung
von S-Enantiomeren oder razemischen Mischungen von Flurbiprofen
(bzw. Etodolac) assoziiert sind. Solche nachteiligen Wirkungen beinhalten
eine Thrombozytopenie und dementsprechend einen Anstieg der Blutungszeiten;
eine Leukopenie und Agranulozytose; eine Verlängerung der Gestation; Gastrointestinaltoxizitäten, wie
z.B. Magen- und Intestinalulcerationen und -erosionen; Nierentoxizitäten, wie
z.B. eine Papillärnekrose
und eine chronische interstitielle Nephritis und Lebertoxizitäten, wie
z.B. Gelbsucht, akute Hepatitis und Leberversagen.
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Die
Bezeichnung "effektiv,
um eine chemoprotektive Wirkung auszulösen", wie hier verwendet bedeutet, dass
die abnormale Zellproliferation reduziert ist. Ein Verfahren zur
Messung der Zellproliferation bei Tieren ist der Labelling Index
(LI). Epithelzellen des distalen Colons werden unter Verwendung
eines histologischen Biomarkers proliferierender Zellen gefärbt. Eine
mikroskopische Überprüfung ermöglicht die
Quantifizierung des Anteil der proliferierenden Zellen in den Krypten.
Ein hoher Anteil der proliferierenden Zellen oder LI, insbesondere
im oberen Bereich der Krypten, ist ein Indikator einer abnormalen
Zellproliferation. Eine Reduktion des LI von mindestens 10 bis 50%,
vorzugsweise mindestens 30%, ist mit der Reduktion der abnormalen
Zellproliferation assoziiert. Natürlich muss das bestimmte R-NSAID,
das verwendet wird, in den zu überprüfenden Tierarten
enantiomer stabil sein.
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Eine
Chemoprävention
bei Menschen und Tieren kann auch durch Inhibition der Umwandlung
von Intestinalpolypen bei einem Tier, das für eine Polypose zugänglich ist,
zu neoplastischen oder Krebsläsionen
gemessen werden.
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Ein
min/+-Mausmodell kann ebenfalls verwendet werden, um chemopräventive
Wirkungen zu messen. Eine Chemoprävention wird bei diesem Modell
erreicht, wenn die Verabreichung von R-Flurbiprofen (oder R-Etodolac)
die spontane Produktion von Intestinaltumoren bei einer min/+-Maus
verzögert.
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Ein
anderer Test für
die Chemoprotektion wird durch die Verhinderung von induzierten
Tumoren in einer karzinogen behandelten Maus oder Ratte demonstriert.
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Die
erfinderischen Zusammensetzungen umfassen mindestens ein enantiomer
stabiles R-Flurbiprofen (oder R-Etodolac) und sind im wesentlichen
frei von dem korrespondierenden S-Enantiomer. Wie hier verwendet,
bedeutet die Bezeichnung "enantiomer
stabil", dass die
pharmakokinetische Halbwertszeit beim Menschen der Umwandlung zwischen
R- und S-Enantiomeren sehr viel länger ist als die Eliminierungshalbwertszeit
aus dem menschlichen Körper,
im allgemeinen mindestens dreifach und vorzugsweise mindestens zehnfach
länger.
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Ein
geeignetes Maß der
Rate der Arzneimitteleliminierung aus dem Körper wird durch Bewertung von Daten
erhalten, erhalten durch Probennahme von Körperplasma, Serum- oder Urinausscheidungen.
Die Rate der Veränderung
der Arzneimittelkonzentration im Plasma wird z.B. als die Veränderung
der Arzneimittelkonzentrationen im Körper quantitativ reflektierend
angesehen. Diese Rate kann durch eine Kinetik der ersten Ordnung
angenähert
werden. Siehe Gibaldi et al., Pharmacokinetics, (1982) Kapitel 1,
Seiten 1–5.
Die Zeit, die benötigt
wird, damit die Arzneimittelkonzentration um die Hälfte abnimmt,
ist die Eliminierungs-Halbwertszeit.
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Die
Umwandlung von R-Enantiomer zu S-Enantiomer von chiralen Arzneimitteln
kann aus den in der Literatur zur Verfügung stehenden Daten bewertet
werden. Eine Gleichung für
die Rate von
wird vorgeschlagen, worin
[S] bzw. [R] die Konzentrationen der S- bzw. R-Enantiomere darstellen,
k
i* ist die Umwandlungsratenkonstante und
t ist die Zeit.
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Die
Umwandlungs-Halbwertszeit ist die Zeit, bei der [R] = [S]/2 ist.
Basierend auf der obigen Gleichung können zur Verfügung stehende
Daten bewertet werden, um die Umwandlungs-Halbwertszeit für eine gegebene
Art zu bestimmen. Als Referenz sind berechnete Werte für die Umwandlungs-Halbwertszeit
und Eliminierungs-Halbwertszeit einiger NSAIDs bei bestimmten Arten
in Tabelle 1 dargestellt.
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Pharmakokinetische
Daten und eine Erklärung
des gegenwärtigen
Wissensstands für
viele NSAIDs werden in Jamali, "Pharmacokinetics
of Enantiomers of Chiral Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs," Eur. J. Drug Metab.
Pharmacokin. (1988), Band 13, Nr. 1, Seiten 1–9 präsentiert.
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Die
Bezeichnung "im
wesentlichen frei" gibt
an, dass die Menge von S-Flurbiprofen (oder S-Etodolac), falls vorhanden,
die in der Zusammensetzung vorliegt, nicht ausreicht, um eine nachteilige
Wirkung bei dem Patienten auszulösen,
dem die Zusammensetzung verabreicht wird, oder bestenfalls eine
nachteilige Wirkung auslöst,
die für
den Patienten tolerabel ist und wobei die günstigen Wirkungen oder Wirkung überwiegt.
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Die
erfinderische Zusammensetzung enthält mindestens 90 Gew.-% des
R-Flurbiprofens (oder R-Etodolacs) und 10 Gew.-% oder weniger der
korrespondierenden S-Form, basierend auf der Gesamtmenge von Flurbiprofen
(oder Etodolac), die in der Zusammensetzung vorliegen. Das heißt, das
Verhältnis
der R-Form zur S-Form in der Zusammensetzung beträgt mindestens
90:10. Besonders bevorzugt enthält
die erfinderische Zusammensetzung mindestens 99 Gew.-% der R-Form
und 1% oder weniger der korrespondierenden S-Form. Die Bezeichnung "die eine colorektal-chemoprotektive
Wirkung auslöst", wie hier verwendet,
bedeutet die Erleichterung, Verbesserung oder Verhinderung von Colorektalkrebs.
Insbesondere bedeutet sie, dass eine abnormale Zellproliferation
im Colon und Rektum reduziert wird. Messungen dieser Wirkungen sind
wie oben beschrieben. Wiederum ist eine Reduktion in dem LI von
mindestens 10 bis 50%, vorzugsweise mindestens 30%, mit einer Reduktion
der abnormalen Zellproliferation assoziiert.
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Die
chemischen Strukturen von NSAIDs variieren. Flurbiprofen ist eine
Arylpropionsäure.
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Flurbiprofen
hat die folgende Struktur:
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Etodolac
hat die folgende Struktur:
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R-Etodolac
ist ein cyclisiertes Derivat von Arylpropionsäure.
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Eine
Beschreibung von Flurbiprofen wird im US-Patent Nr. 3,755,427 angetroffen.
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Das
folgende Razemat kann z.B. durch Sigma Chemical Co. erhalten werden:
Flurbiprofen, Etodolac. Die stereospezifischen R-Isomere von R-Flurbi profen
und R-Etodolac sind von Sepracor, Inc. erhältlich. R-Etodolac ist auch
von Wyeth-Ayerest erhältlich.
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Zusätzlich zu
den kommerziellen Quellen können
razemische Mischungen von Flurbiprofen und Etodolac durch die in
vielzähligen
Referenzen und US-Patenten
beschriebenen Verfahren erzeugt werden. Die optisch reinen R-Isomere
von Flurbiprofen und Etodolac können
dann durch Auflösen
der razemischen Mischungen gemäß wohlbekannten
Verfahren erhalten werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 5,331,000 und
US-Patent Nr. 5,382,591.
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Die
Größe der prophylaktischen
oder therapeutischen Dosis eines R-Flurbiprofens oder R-Etodolacs bei
der akuten oder chronischen Behandlung von Krebs oder einer neoplastischen
Erkrankung wird mit dem bestimmten NSAID variieren, der Schwere
des zu behandelnden Zustandes und dem Verabreichungsweg. Die Dosis
und/oder die Dosierungsfrequenz wird auch gemäß dem Alter, Körpergewicht
und der Reaktion des individuellen Patienten variieren.
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Im
allgemeinen liegt die tägliche
Gesamtdosis in einem Bereich für
R-Flurbiprofen oder Etodolac für die
hier beschriebenen Bedingungen bei 0,1 mg bis 2.000 mg, in einzelnen
oder getrennten Dosierungen. Vorzugsweise sollte ein täglicher
Dosierungsbereich für
eine Krebsverhinderung zwischen 0,1 mg und 500 mg in einzelnen oder
getrennten Dosierungen liegen. Die bevorzugte tägliche Dosis für die Behandlung
einer neoplastischen Erkrankung sollte ungefähr 1,0 mg bis 2.000 mg in einzelnen
oder getrennten Dosierungen betragen.
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Bei
der Behandlung des Patienten sollte die Therapie bei einer niedrigeren
Dosis begonnen werden, vielleicht mit 0,1 mg bis 100 mg und abhängig von
der allgemeinen Reaktion des Patienten auf bis zu 1.000 mg oder
höher angehoben
werden. Es wird weiter empfohlen, dass Kleinkinder, Kinder, Patienten über 65 Jahren
und solche mit einer beeinträchtigten
Nieren- oder Leberfunktion anfänglich
niedrige Dosierungen erhalten und dass sie dann basierend auf der
individuellen Reaktion und dem individuellen Blutniveau titriert
werden.
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Es
kann notwendig sein, in einigen Fällen, Dosierungen außerhalb
dieser Bereiche zu verwenden, wie dem Fachmann bekannt sein wird.
Weiter wird festgehalten, dass der übliche Kliniker oder behandelnde
Arzt wissen wird, wie und wann eine Therapie unter Betrachtung der
individuellen Reaktion des Patienten zu unterbrechen, einzustellen
oder zu beenden ist.
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Jeder
geeignete Verabreichungsweg kann verwendet werden, um den Patienten
mit einer effektiven Dosis eines R-Flurbiprofens oder R-Etodolacs
zu versehen. Zum Beispiel kann eine orale, rektale, transdermale,
parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse) intrathekale
und ähnliche
Form der Verabreichung verwendet werden. Dosierungsformen beinhalten
Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen,
Kapseln, Pflaster und ähnliche.
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Um
die Patienten-Compliance mit den täglichen Dosierungsbedürfnissen
zu unterstützen,
kann das R-Flurbiprofen auch durch Formulierung in eine Zahnpasta
verabreicht werden. Das Arzneimittel wird in einer Ethylalkohllösung gelöst und der
Zahnpasta zugefügt,
so dass die Endkonzentration des R-Flurbiprofens oder R-Etodolacs
0,01 bis 1 Gew.-% der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
als Basis beträgt.
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Die
vorliegende Behandlung von Colorektalkrebs wird durch Verwendung
eines R-Flurbiprofens oder R-Etodolacs als Adjuvans zu bekannten
Chemotherapeutika, wie 5-Fluoruracil und ähnlichen verstärkt.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung umfassen ein
R-Flurbiprofen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als
Wirkstoff und können
auch einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional andere therapeutische
Bestandteile enthalten.
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Die
Bezeichnung "pharmazeutisch
akzeptable Salze" oder "ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon" betreffen
Salze, hergestellt aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht toxischen
Säuren
oder Basen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze beinhalten
Metallsalze, z.B. Salze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium,
Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, z.B. Salze von Lysin,
N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin),
Procain und Tris.
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Die
Bezeichnung "mit
reduzierter Gastrointestinal-Toxizität", wie hier verwendet bedeutet, dass
die Verabreichung des bestimmten R-Flurbiprofens/R-Etodolacs weniger
ulzerogen für
den Gastrointestinaltrakt des Menschen oder eines anderen Säugers ist
als die des korrespondierenden Razemats oder S-Flurbiprofens/S-Etodolacs.
Ein Maß für eine ulzerogene
Aktivität
ist die Dünndarmgeschwürbewertung.
Eine Ratte wird täglich
durch orale Verabreichung des R-Flurbiprofens/R-Etodolacs 30 Tage
behandelt. Nach Ablauf der 30 Tage wird die Ratte geopfert und die
Verdauungsorgane entfernt. Läsionen
von annehmbarer Größe in der
Mucosa werden gemessen. Eine kumulative Bewertung entsprechend der
Summe der Durchmesser der Geschwüre,
wie gemessen, wird als Geschwürbewertung
angegeben. Eine Geschwürbewertung,
die im wesentlichen der der Kontrollratte entspricht oder eine Reduktion
der Geschwürbewertung
um mindestens 50 bis 90%, vorzugsweise mindestens 80% im Vergleich
mit dem korrespondierenden S-Flurbiprofen/S-Etodolac oder Razemat
wird als Reduktion der Gastrointestinal-Toxizität betrachtet.
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Die
Zusammensetzungen der gegenwärtigen
Erfindung können
in jeder gewünschten
Form hergestellt werden, z.B. als Tabletten, Pulver, Kapseln, Suspensionen,
Lösungen,
Elixiere und Aerosole. Träger,
wie Stärke,
Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel,
Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und ähnliche
können
im Fall von oralen festen Präparationen
verwendet werden. Orale Festpräparationen
(wie z.B. Pulvern, Kapseln und Tabletten) werden gegenüber oralen
flüssigen
Präparationen
bevorzugt. Die besonders bevorzugten oralen festen Präparationen
sind Tabletten. Falls gewünscht,
können
die Tabletten durch übliche
wässrige
oder nicht wässrige
Verfahren beschichtet werden.
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Zusätzlich zu
den oben erwähnten üblichen
Dosierungsformen können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch durch Mittel für eine kontrollierte
Freisetzung und/oder Verabreichungsvorrichtungen verabreicht werden,
wie die, die in den US-Patenten Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809;
3,598,123 und 4,008,719 beschrieben sind.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen der gegenwärtigen
Erfindung, die für
die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten
präsentiert
werden, wie z.B. Kapseln, Säckchen
oder Tabletten oder Aerosolsprays, die jeweils eine bestimmte Menge
des Wirkstoffs enthalten, als Pulver oder Körner, oder als Lösung oder
Suspension in einer wässrigen
Flüssigkeit,
einer nicht-wässrigen
Flüssigkeit,
einer Öl-in-Wasser-Emulsion
oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion.
Solche Zusammensetzungen können
durch alle konventionellen Verfahren der Pharmazie hergestellt werden,
jedoch beinhalten alle Verfahren einen Schritt, wobei der Wirkstoff
mit dem Träger,
der ein oder mehr notwendige Bestandteile enthält, in Assoziation gebracht
wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch einheitliches
und enges Vermischen des Wirkstoffs mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen
Trägern
oder beiden und dann, falls nötig,
Formen des Produkts in die gewünschte
Präsentationsform
hergestellt.
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Eine
Tablette kann z.B. durch Kompression oder Formen, optional mit ein
oder mehr Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten
können
durch Kompression des Wirkstoffs in frei fließender Form, wie z.B. einem
Pulver oder Körnern,
optional vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel,
Tensid oder Dispersionsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden. Geformte Tabletten können
durch ein Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Wünschenswerterweise
enthält jede
Tablette 0,1 mg bis 1.000 mg des Wirkstoffs und jedes Säckchen oder
jede Kapsel enthält
0,1 mg bis 600 mg des Wirkstoffs. Besonders bevorzugt enthält die Tablette,
das Säckchen
oder die Kapsel eine von vier Dosierungen, 0,1 mg, 50 mg, 100 mg
und 200 mg des Wirkstoffs.
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Die
Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
geschildert, die die Präparation
von einigen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wie
auch ihre Nützlichkeit
illustrieren.
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Beispiel 1
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Chemoprotektive Wirkung
und Toxizität
von R-Flurbiprofen
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Es
wurde eine Studie durchgeführt,
um die R- und S-Isomere von Flurbiprofen im Hinblick auf ihre Wirkung
auf den Labelling Index (LI) und eine Duodenum-Ulceration im Kontrast
zum S-Isomer zu vergleichen.
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Weibliche
Sprague-Dawley Ratten wurden statistisch in 4 Gruppen verteilt (N
= 10), die 6,3 mg/kg/Tag R-Flurbiprofen; 6,3 mg/kg/Tag S-Flurbiprofen;
12,5 mg/kg/Tag razemisches Flurbiprofen oder eine Vehikelkontrolle
erhielten. Ratten wurden nach Fasten nach 30 Tagen geopfert. Eine
Geschwürbewertung
des Dünndarms
wurde für
jede Gruppe festgehalten.
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Der
LI wurde unter Verwendung eines histologischen Biomarkers proliferierender
Zellen berechnet, einem monoklonalen Antikörper zu Bromdeoxyuridin (BrD-U).
Intestinal-Krypten werden mikroskopisch in Längssektionen überprüft, so dass
proliferierende Zellen identifiziert und quantifiziert werden, als
Anteil der gesamten Kryptenzellen. Ein LI wurde für jede Ratte
unter Verwendung einer BrD-U-Färbung
zur Identifikation des Anteils mitotischer Zellen in den Krypten
von Leiberkuhn bestimmt. 12 gut orientierte Krypten (distales Colon)
wurden bei jeder Ratte untersucht.
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Die
Dünndarmgeschwürbewertung
war 0,05; 0,62; 4,54 und 3,22 bei den Kontrollen, R-Flurbiprofen, S-Flurbiprofen
bzw. den Flurbiprofen-Razemat-Gruppen.
Der LI betrug 12,62 bei den Kontrolltieren. Der LI war auf 8,71
und 9,09 bei den R- und S-Flurbiprofen-behandelten Tieren reduziert
(P < 0,05) und
weiter bei Tieren reduziert, die entsprechende molare Dosierungen
von beiden Enantiomeren erhielten.
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Die
Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass R-Flurbiprofen sehr viel weniger
ulzerogen ist als das S-Enantiomer, jedoch die Zellproliferation
im distalen Colon unterdrückt,
was eine chemopräventive
Wirkung darstellt.
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Beispiel 2
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Toxizität von R-Etodolac
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Die
Wirkungen der Isomere von Etodolac beim Meerschweinchen werden wie
folgt bestimmt. Gruppen von 6 bis 10 Meerschweinchen wird oral entweder
Vehikel, Etodolac-Razemat (2, 10, 5, 1 und 0,2 mg/kg), S-Etodolac
(20, 10, 5, 1 und 0,1 mg/kg) oder R-Etodolac (2, 10, 5, 1 und 0,1
mg/kg) verabreicht. Innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung
werden die Tiere geopfert und grobe Abnormalitäten werden in dem Gastrointestinaltrakt
mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Magenmucosa festgehalten.
Mikroerosionen und eine Röte (Irritationen)
werden festgestellt und die Wirkungen werden zwischen den Behandlungsgruppen,
wie beschrieben von Abert & Larsson
(Acta Pharmacol. Toxicol. 28: 249–257, 1970) verglichen. Basierend
auf solchen Beobachtungen wird gezeigt, dass das R-Isomer im wesentlichen
keine Gastrointestinalirritation auslöst.
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Die
Ergebnisse aus den vorstehenden Studien legen nahe, dass R-Flurbiprofen
eine sichere Alternative für
eine Chemoprophylaxe bei Colonkrebs ist. R-Flurbiprofen und R-Etodolac
unterdrücken
die Zellproliferation im distalen Colon, eine anti-neoplastische
Wirkung.
