ES2240992T3 - Uso de un r-nsaid en una composicion protectora para el tratamiento del cancer colorrectal. - Google Patents
Uso de un r-nsaid en una composicion protectora para el tratamiento del cancer colorrectal.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION PARA SU UTILIZACION PARA PREVENIR EL CANCER COLORECTAL Y OTRAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS, QUE INCLUYE UN R MACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO EN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA LOGRAR UN EFECTO QUIMIOPROTECTOR. LA COMPOSICION SE ENCUENTRA FUNDAMENTALMENTE EXENTA DEL ENANTIOMERO S DEL R SECUNDARIOS PERJUDICIALES REDUCIDOS.
Description
Uso de un R-NSAID en una
composición protectora para el tratamiento del cáncer
colorrectal.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones para la prevención, alivio o mejoría de cánceres
colorrectales.
El cáncer de colon es común en el mundo
occidental y es una causa importante de morbimortalidad, que tiene
una incidencia de aproximadamente el 5% en la población de EE.UU.
Al igual que sucede con otros tipos de cánceres, los cánceres del
tracto gastrointestinal, incluyendo el cáncer de colon, se
caracterizan por un desarrollo anormal de la proliferación y
diferenciación celulares en el tracto gastrointestinal.
El tracto gastrointestinal, que incluye el recto
y el colon, está revestido con células epiteliales que tienen una
elevada velocidad de proliferación. El revestimiento del colon, en
particular, constituido por hileras de células epiteliales
dispuestas en columna, está caracterizado por una serie de
indentaciones o criptas. Las células epiteliales de las regiones
inferiores de las criptas proliferan y se desplazan hacia arriba
hacia lo alto de las criptas. En el colon normal, la región de
proliferación del intestino delgado normalmente ocupa las tres
cuartas partes basales o más profundas de las criptas. Se ha
observado una interrelación entre la expansión de las zonas de
proliferación celular hacia las regiones superiores de las criptas y
el cáncer de colon. Véase M. Lipkin, "Biomarkers of Increased
Susceptibility to Gastrointestinal Cancer: New Application to
Studies of Cancer Prevention in Human Subjects", Cancer
Research, Vol. 48, págs. 235-245 (15 de enero de
1988).
De modo más general, las enfermedades neoplásicas
son estados patológicos en los que una proliferación anormal de
células produce una masa de tejido denominada neoplasma o tumor.
Los neoplasmas presentan grados variables de anormalidades en
estructura y comportamiento. Algunos neoplasmas son benignos
mientras que otros son malignos o cancerosos. Un tratamiento
efectivo de una enfermedad neoplásica se consideraría como una
contribución apreciada a la búsqueda de procedimientos preventivos
o curativos del cáncer.
Se ha hecho una búsqueda intensiva de agentes
quimioprotectores para todos los individuos con riesgo de padecer un
cáncer de colon y otros cánceres gastrointestinales, en particular,
para individuos de más de 45 años de edad. Una clase de compuestos
útiles y potencialmente terapéuticos la constituyen los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos ("NSAID") (del inglés,
" Non-Steroidal Antiinflammatory
Drugs"). Los NSAID, en la actualidad con un uso común
como agentes antiinflamatorios y como analgésicos, se sabe que
ejercen una quimioprevención de neoplasias y que presentan otros
beneficios antineoplásicos. Fisiológicamente, se sabe que los NSAID
inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas mediante la
inhibición de la enzima ciclooxigenasa que es ubicua en tejidos de
mamíferos. Véase Buckley y col., Drugs,
39(1):86-109 (1990). El papel de los NSAID
en la prevención del cáncer colorrectal se analiza en Heath y col.,
"Nonsteroideal Antiinflammatory Drugs and Human Cancer",
Cancer, Vol. 74, Núm. 10, págs. 2885-2888
(15 de noviembre de 1994).
Sin embargo, el uso de los NSAID en la prevención
del cáncer de colon se ha asociado con efectos secundarios graves no
deseados, que incluyen reacciones adversas gastrointestinales,
renales y hepáticas, así como un aumento en los tiempos de
hemorragia debido a la alteración de la función plaquetaria (p. ej.,
trombocitopenia), y la prolongación de la gestación debido a
efectos sobre el útero. Otro efecto secundario importante asociado
con el uso de determinados NSAID es la leucopenia (recuento
disminuido de glóbulos blancos en la sangre), y la consiguiente
agranulocitosis.
La agranulocitosis es un estado patológico
potencialmente mortal que se desarrolla de manera muy rápida, y que
es difícil de detectar incluso con recuentos periódicos de glóbulos
blancos. El síndrome de leucopenia/agranulocitosis ha sido descrito
en relación con varios NSAID, tales como indometacina, ketoprofeno e
ibuprofeno. De hecho, esos NSAID están contraindicados en pacientes
cuyos sistemas inmunitarios se encuentran comprometidos a causa de
una infección por HIV, quimioterapia, irradiación ionizante,
corticosteroides, inmunosupresores, etc., o a causa de estados
patológicos tales como enfisema, bronquiectasia, diabetes mellitus,
leucemia, quemaduras y estados similares. Una reciente revisión de
los efectos adversos de los NSAID es la de Borda y col.,
"NSAIDs: A Profile of Adverse Effects", Hanley y
Belfus, Inc., Philadelphia, PA, 1992.
El estudio epidemiológico más reciente que
muestra que tanto la aspirina como los NSAID confieren protección
frente al cáncer de colon es el de Peleg y col., "Aspirin and
Nonsteroideal Anti-Infammatory Drug Use and the Risk
of Subsequent Colorectal Cancer", ``Arch. Intern.
Med., Vol., 154, págs. 394-400 (28 de Febrero de
1994). Esta referencia bibliográfica identifica una relación causal
entre el uso de los NSAID, tales como indometacina, sulindaco y
peroxicam, y la prevención de cáncer de intestino delgado y recto.
Se sugiere, sin embargo, un análisis de riesgos/beneficios, debido a
los graves efectos secundarios potenciales, gastrointestinales y
renales, en particular en perso-
nas de edad.
nas de edad.
Una conclusión similar en lo que se refiere a la
evidente utilidad de la aspirina y los NSAID para el cáncer de colon
se ha publicado en un artículo de revisión de Thun, Cancer and
Metastasis Reviews, 13:269-277 (1994). Thun
concluyó también que los efectos secundarios potenciales de
hemorragias gastrointestinales y de choque hemorrágico requerían un
conocimiento de los riesgos y beneficios de estos fármacos antes de
recomendarlos al público.
El tratamiento estándar del cáncer de colon en la
actualidad consiste en la administración de un agente conocido que
combate el cáncer, el 5-fluorouracilo, en
combinación con el antibiótico levamisol. No se observó ninguna
mejora en la supervivencia entre pacientes con cáncer de colon
cuando el 5-fluorouracilo se administró solo. La
adición de levamisol, que se sabe que estimula el sistema
inmunitario y que aumenta el recuento de células T, reveló una tasa
de supervivencia mejorada entre estos pacientes. Véase Moartel y
col., "Levamisole and Fluorouracil for Adjuvant Therapy of
Resected Colon Carcinoma", N. Eng. J. Med. 1990;
322-358.
Muchos NSAID exhiben quiralidad molecular, y por
lo tanto tienen R-enantiómeros y
S-enantiómeros. Estos compuestos típicamente se
producen en forma de mezclas racémicas, que posteriormente pueden
ser separadas en los enantiómeros individuales.
Los enantiómeros de varios NSAID de ácidos
2-arilpropiónico se analizan en Yamaguchi y col.,
Nippo Yakurigaku Zasshi, 90:295-302 (1987).
Yamaguchi y col. afirman que los S-enantiómeros de
los ácidos 2-arilpropiónico presentan actividades
inhibidoras de prostaglandina-sintetasa
15-300 veces más altas que los
R-enantiómeros en la rata.
Caldwell y col., Biochem. Pharmacol.
37:105-114 (1988) alegan que "en el mejor de los
casos, los isómeros R (de los ácidos
2-arilpropiónico) actúan como profármacos de las
formas S terapéuticamente activas" cuando se administra la forma
racémica del fármaco, y así se suman tanto a los efectos
terapéuticos como a los efectos tóxicos de los
S-enantiómeros activos. Por ejemplo, se ha
encontrado que el flurbiprofeno racémico es más ulcerogénico que una
dosis enantioméricamente equivalente de
(S)-flurbiprofeno puro (Wechter y col.,
Chirality 5:492-494
(1993).
(1993).
Caldwell y col. también sostienen que "en el
peor de los casos, los R-anantiómeros son impurezas
no convenientes en el fármaco activo" que causan dificultades
debidas a una toxicidad no estereoselectiva. Los autores indican
que el uso de los isómeros S solos debe proporcionar un uso más
efectivo e inocuo de esta clase de fármacos.
Una excepción menor a esta regla la constituyen
las evidentes propiedades analgésicas de
R-flurbiprofeno, ya sea solo o en combinación con
S-flurbiprofeno en una concentración de hasta
aproximadamente el 40%. Véase la Patente de EE.UU. Núm. 5.200.198
de Geisslinger y col.
De manera similar, se ha difundido que las
farmacocinéticas de los enantiómeros de los ácidos
2-arilpropiónico son diferentes debido, al menos en
parte, a la inversión metabólica unidireccional del
R-enantiómero hacia el
S-enantiómero. Sin embargo, se ha encontrado que
esta interconversión depende del compuesto particular y de la
especie particular a la que se administra. Jamali, Eur. J. Drug.
Metabolism Pharmaco. 13:1-9 (1988).
Debido a la toxicidad y a los efectos secundarios
previamente descritos, muchos NSAID ya no están en uso como
analgésicos en medicina humana. Algunos de estos NSAID incluyen
ácido tiaprofénico, suprofeno, carprofeno, pirprofeno e
indoprofeno.
Se ha reconocido la necesidad de nuevas
formulaciones de NSAID que sean efectivas en el tratamiento de
cánceres colorrectales pero que sean más tolerables con respecto a
la toxicidad gastrointestinal. Por lo tanto, sería particularmente
conveniente proporcionar composiciones para la prevención de
enfermedades neoplásicas y de cáncer colorrectal pero sin las
desventajas anteriormente mencionadas.
De acuerdo con unos de los aspectos, la presente
invención se refiere al uso de una composición que comprende
R-flurbiprofeno o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la producción de un medicamento que alivia, mejora
o previene cánceres colorrectales en mamíferos, en el que dicha
composición está sustancialmente libre del
S-enantiómero de dicho
R-flurbiprofeno, en el que la proporción de dicho
R-flurbiprofeno con respecto a dicho
S-flurbiprofeno es al menos 90:10 en peso.
De acuerdo con un nuevo aspecto, la presente
invención se refiere al uso de una composición que comprende un
R-NSAID seleccionado entre
R-flurbiprofeno y R-etodolaco, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la producción de un
medicamento para tratar enfermedades neoplásicas en mamíferos, en el
que dicha composición está sustancialmente libre del
S-enantiómero de dicho R-NSAID, en
el que la proporción de dicho R-NSAID con respecto
a dicho S-NSAID es al menos 90:10 en peso.
Otros objetivos, características y ventajas de la
presente invención resultarán evidentes a los expertos en la técnica
a partir de la descripción detallada que sigue a continuación. Debe
tenerse en cuenta, sin embargo, que la descripción detallada y los
ejemplos específicos, aunque indican las realizaciones preferidas de
la presente invención, se proporcionan a modo de ilustración.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
isómeros R de flurbiprofeno, enantioméricamente estables, son
altamente efectivos en la inducción de un efecto quimioprotector
colorrectal, específicamente para el cáncer colorrectal, y que esos
isómeros R de flurbiprofeno y R-etodolaco son
también útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, tales
como adenocarcinomas incluyendo cánceres de colon, de recto y de
mama. La administración profiláctica y terapéutica de
composiciones que incluyen R-flurbiprofeno (o
R-etodolaco) en forma sustancialmente pura (es
decir, sustancialmente libre del S-enantiómero) está
acompañada de una reducción significativa de los efectos adversos
asociados con la administración de S-enantiómeros o
de mezclas racémicas de flurbiprofeno (o etodolaco,
respectivamente). Esos efectos adversos incluyen trombocitopenia y
los consiguientes aumentos en los tiempos de hemorragia; leucopenia
y agranulocitosis; prolongación de la gestación; reacciones
adversas gastrointestinales tales como ulceraciones y erosiones
gástricas e intestinales; reacciones adversas renales tales como
necrosis papilar y nefritis intersticial crónica; y reacciones
adversas hepáticas, tales como ictericia, hepatitis aguda e
insuficiencia hepática.
La expresión "efectivo para inducir un efecto
quimioprotector" según aquí se utiliza significa que la
proliferación celular anormal se reduce. Un método para medir la
proliferación celular en animales es el Índice de marcaje (LI) (del
inglés, " Labelling Index"). Las células
epiteliales del colon distal se tiñen usando un biomarcador
histológico de células en proliferación. El examen microscópico
permite la cuantificación de la proporción de células en
proliferación presentes en las criptas: Una proporción elevada de
células en proliferación o LI, en particular en la porción superior
de las criptas, es un indicador de una proliferación celular
anormal. Una disminución en el LI de al menos del 10% al 50%,
preferiblemente de al menos el 30%, está asociada con una
disminución de la proliferación celular anormal. Naturalmente, el R-
NSAID particular usado debe ser enantioméricamente estable en la
especie animal en estudio.
La quimioprevención en el hombre y en animales
también se puede medir mediante la inhibición de la conversión de
los pólipos intestinales, en un animal con predisposición a la
poliposis, en regiones neoplásicas o cancerosas.
Para medir el efecto quimiopreventivo se puede
también utilizar un modelo en ratones min/+. La quimioprevención se
consigue en este modelo si la administración de
R-flurbiprofeno (o de R-etodolaco)
retarda la producción espontánea de tumores intestinales en un
ratón min/+.
Otro ensayo de quimioprevención se demuestra
mediante la prevención de tumores inducidos en un ratón o en una
rata tratados con carcinógenos.
Las composiciones de la invención comprenden al
menos un R-flurbiprofeno (o
R-etodolaco) enantioméricamente estable, y están
sustancialmente libres del correspondiente
S-enantiómero. Según aquí se utiliza, la expresión
"enantioméricamente estable" significa que la semivida
farmacocinética en seres humanos, de la interconversión entre los
R-enantiómeros y los S-enantiómeros,
es mucho más larga que la semivida de eliminación del cuerpo humano,
generalmente al menos tres veces más larga y preferiblemente al
menos diez veces más larga.
Una medida adecuada de la velocidad de
eliminación corporal del fármaco se obtiene evaluando los datos
obtenidos tomando muestras corporales de plasma, suero o excreción
urinaria. La velocidad de cambio de la concentración del fármaco en
plasma, por ejemplo, se supone que refleja cuantitativamente el
cambio en las concentraciones del fármaco por todo el cuerpo. Se
puede obtener una aproximación de esta velocidad mediante cinéticas
de primer orden. Véase Gibaldi y col., Pharmacokinetics,
(1982) Capítulo 1, págs. 1-5. El tiempo requerido
para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad es la
semivida de eliminación.
La interconversión del
R-enantiómero al S-enantiómero de
los fármacos quirales se puede evaluar a partir de los datos
disponibles en la literatura. Se ha propuesto una ecuación de
velocidad de
ln \left[
\frac{[S]}{[R]}\right] = k_{i}{}^{*} \cdot \
t
en la que [S] y [R] representan las
concentraciones de los enantiómeros S y R respectivamente,
k_{i}^{*} es la constante de velocidad de la interconversión,
y t es el
tiempo.
La semivida de la interconversión es el tiempo al
que [R] = [S]/2. Basándose en la anterior ecuación, se pueden
evaluar los datos disponibles para determinar la semivida de la
interconversión para una especie determinada. Como referencia, en la
Tabla 1 se presentan los valores calculados para la semivida de
interconversión y para la semivida de eliminación de algunos NSAID
en especies particulares.
Datos farmacocinéticos y una explicación del
actual estado de conocimiento de muchos NSAID se encuentran en
Jamali, "Pharmacokinetics of Enantiomers of Chiral
Non-steroideal Anti-inflammatory
Drugs", Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin., (1988),
Vol. 13, No. 1, págs. 1-9, que por ello se incorpora
aquí como referencia.
La expresión "sustancialmente libre" indica
que la cantidad de S-flurbiprofeno (o de
S-etodolaco), en caso de haberla, presente en la
composición, es insuficiente para inducir un efecto adverso en el
paciente al que la composición se administra o, como mucho induce
un efecto adverso que es tolerable por el paciente y que es
superado por el efecto o efectos beneficiosos.
La composición de la invención contiene al menos
el 90% en peso de R-flurbiprofeno (o de
R-etodolaco) y el 10% en peso o menos de la
correspondiente forma S, sobre la base de la cantidad total de
flurbiprofeno (o de etodolaco) presente en la composición. Es
decir, la proporción de la forma R con respecto a la forma S en la
composición es al menos 90:10. Preferiblemente en particular, la
composición de la invención contiene al menos el 99% en peso de la
forma R y el 1% o menos de la correspondiente forma S.
La expresión "que induce un efecto
quimioprotector colorrectal", según aquí se utiliza, significa
que alivia, mejora o previene cánceres colorrectales.
Específicamente, significa que la proliferación celular anormal se
reduce en el colon y el recto. La medida de estos efectos se
realiza según se ha descrito anteriormente. Además, una reducción
en el LI al menos del 10% al 50%, preferiblemente al menos del 30%
se asocia con la reducción de la proliferación celular anormal.
Las estructuras químicas de los NSAID varían. El
flurbiprofeno es un ácido arilpropiónico.
El flurbiprofeno tiene la siguiente
estructura:
Flurbiprofeno
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El etodolaco tiene la siguiente estructura:
Etodolaco
R-etodolaco es un derivado
ciclizado de un ácido arilpropiónico.
Una descripción de flurbiprofeno se encuentra en
la Patente de EE.UU. Núm. 3.755.427.
Por ejemplo, el siguiente racemato se puede
obtener procedente de Sigma Chemical Co.: flurbiprofeno,
etodolaco. Los isómeros R estereoespecíficos de
R-flurbiprofeno y R-etodolaco se
encuentran disponibles procedentes de Sepracor, Inc.
R-etodolaco se encuentra también disponible
procedente de Wyeth-Ayerest.
Además de obtenerse en fuentes comerciales, las
mezclas racémicas de flurbiprofeno y etodolaco se pueden producir
mediante métodos descritos en numerosas referencias bibliográficas
y Patentes de EE.UU. Los isómeros R ópticamente puros de
flurbiprofeno y etodolaco se pueden obtener resolviendo las mezclas
racémicas conforme a métodos muy conocidos. Véase, p. ej., la
Patente de EE.UU. 5.331.000 y la Patente de EE.UU. 5.382.591.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de un R-flurbiprofeno o de un
R-etodolaco en el tratamiento crónico o agudo de un
cáncer o de una enfermedad neoplásica, variará dependiendo del NSAID
particular, de la gravedad de estado patológico en tratamiento, y
de la vía de administración. La dosis y/o la frecuencia de la dosis
variarán también de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta
de cada paciente.
En general, el intervalo de la dosis diaria total
de R-flurbiprofeno o de R-etodolaco
en los estados patológicos que aquí se describen, es de 0,1 mg a
2.000 mg, en una dosis única o en dosis fraccionadas.
Preferiblemente, el intervalo de la dosis diaria para la prevención
de un cáncer debe estar entre de 0,1 mg a 500 mg en una dosis única
o en dosis fraccionadas. La dosis diaria preferible para el
tratamiento de enfermedades neoplásicas debe ser de 1,0 mg a 2.000
mg en una dosis única o en dosis fraccionadas.
En el tratamiento del paciente, la terapia se
debe iniciar a una dosis más baja, tal vez de 0,1 mg a 100 mg, y se
debe aumentar hasta 1.000 mg o hasta una dosis mayor dependiendo de
la respuesta global del paciente. Se recomienda además que
lactantes, niños, pacientes de más de 65 años y los pacientes con la
función renal o hepática alterada, reciban inicialmente dosis bajas
y que sean tratados sobre la base de la respuesta(s)
individual y del nivel(es) en sangre.
En algunos casos puede ser necesario usar
dosificaciones que están fuera de estos intervalos, como resultará
evidente para los expertos en la técnica. Además, hay que destacar
que el clínico experto o el médico en ejercicio saben cómo y cuándo
interrumpir, ajustar o finalizar un tratamiento en consideración de
la respuesta de cada paciente.
Se puede utilizar cualquier vía de administración
adecuada para suministrar al paciente una dosificación efectiva de
un R-flurbiprofeno o de un
R-etodolaco. Por ejemplo, se pueden utilizar las
formas de administración oral, rectal, transdérmica, parenteral
(subcutánea, intramuscular, intravenosa), intratecal y formas de
administración similares. Las formas de dosificación incluyen
comprimidos, tabletas, dispersiones, suspensiones, disoluciones,
cápsulas, parches y formas de dosificación similares.
Con el fin de ayudar en el cumplimiento
terapéutico por parte el paciente, de los requerimientos de las
dosificaciones diarias, los R-flurbiprofeno se
pueden también administrar formulándolos en una pasta de dientes. El
fármaco se disuelve en una disolución de alcohol etílico y se añade
a la pasta de dientes de manera que la concentración final de
R-fluobiprofeno o de R-etodolaco sea
de 0,01% al 1% en relación con el peso de las composiciones de la
presente invención.
El presente tratamiento de cáncer colorrectal se
potenciará con el uso de un R-flurbiprofeno o de un
R-etodolaco como adyuvante de agentes
quimioterapéuticos conocidos tales como el
5-fluorouracilo y agentes quimioterapéuticos
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un R-flurbiprofeno o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y pueden
contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente, otros componentes terapéuticos.
Las expresiones "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente
aceptables" se refieren a bases preparadas a partir de ácidos o
bases no tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas y
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales, p. ej.,
sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc,
o sales orgánicas, p. ej., sales de lisina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), procaína y sales de tris.
La expresión "con toxicidad gastrointestinal
disminuida" según aquí se utiliza significa que la administración
del R-flurbiprofeno o del
R-etodolaco particular es menos ulcerogénica para
el tracto gastrointestinal del ser humano o de otro mamífero que el
correspondiente racemato de
S-flurbiprofeno/S-etodolaco. Una de
las medidas de la actividad ulcerogénica es la puntuación de
ulceración del intestino delgado. Una rata se trata diariamente
mediante administración oral del
R-flurbiprofeno/R-etodolaco durante
30 días. Al final de los 30 días, la rata se sacrifica y los
intestinos se extraen. Se miden las lesiones de un tamaño
apreciable presentes en la mucosa. Una puntuación acumulativa que
es igual a la suma de los diámetros de las úlceras medidas, se
describe como puntuación de la ulceración. Una puntuación de la
ulceración esencialmente igual a la de una rata de control, o una
disminución de la puntuación de la ulceración al menos del 50% al
90%, preferiblemente de al menos el 80% en comparación con la del
correspondiente
S-flurbiprofeno/S-etodolaco o con la
del racemato, se considera una disminución en la toxicidad
gastrointestinal.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar en cualquier forma que se desee, por ejemplo,
comprimidos, polvos cápsulas, suspensiones, disoluciones, elixires y
aerosoles. Vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
agentes aglutinantes y vehículos similares se pueden usar en los
casos de preparaciones orales sólidas. Las preparaciones orales
sólidas (tales como polvos, cápsulas y comprimidos) se prefieren a
las composiciones orales líquidas. Las preparaciones orales sólidas
más preferidas son los comprimidos. Si se desea, los comprimidos se
pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no
acuosas.
acuosas.
Además de las formas comunes de dosificación
anteriormente expuestas, los compuestos de la presente invención se
pueden también administrar mediante medios de liberación controlada
y/o sistemas de suministro tales como los descritos en las Patentes
de EE.UU. Núms. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y
4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, adecuadas para la administración oral, se pueden
presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas,
sellos, o comprimidos, o en aerosoles, conteniendo cada una de
ellas una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de
polvo o de gránulos, o en forma de una disolución o suspensión en
un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en
agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Estas composiciones,
se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos
convencionales de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa
de poner en asociación el principio activo con el vehículo que
constituye uno o más componentes necesarios. En general, las
composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el
principio activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos
finamente divididos, o con ambos de ambas maneras, y luego, si es
necesario, dando forma al producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar
mediante compresión o moldeado opcionalmente, con uno o más
componentes accesorios. Los comprimidos formados por compresión se
pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio
activo en una forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos,
opcionalmente mezclados con un agente aglutinante, agente
lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o agente
dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando, en
una máquina adecuada, una mezcla de compuesto en polvo humedecido
con un diluyente líquido inerte. Convenientemente, cada comprimido
contiene de 0,1 mg a 1.000 mg del principio activo, y cada sello o
cápsula contiene de 0,1 mg a 600 mg del principio activo. Muy
preferiblemente, cada comprimido, sello o cápsula contiene una de
cualquiera de estas cuatro dosificaciones, 0,1 mg, 50 mg, 100 mg y
200 mg del principio activo.
La invención se ilustra mejor con referencia a
los siguientes ejemplos que describen la preparación de algunas de
las composiciones de la presente invención, así como su
utilidad.
Se realizó un estudio para comparar los isómeros
R y S de flurbiprofeno con respecto a su efecto sobre el Indice de
Marcaje (LI) y sobre la ulceración duodenal en comparación con el
isómero S.
Ratas Sprague-Dawley hembras, se
distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos (N=10) que recibieron 6,3
mg/kg/día de R-flurbiprofeno; 6,3 mg/kg/día de
S-flurbiprofeno; 12,5 mg/kg/día de flurbiprofeno
racémico; o vehículo control. Las ratas alimentadas se sacrificaron
pasados 30 días. La puntuación de la ulceración en intestino
delgado se registró en cada uno de los grupos.
El LI se calcula usando un biomarcador
histológico de células en proliferación, un anticuerpo monoclonal
contra Bromo-desoxiuridina (BrD-U).
Las criptas intestinales se examinan al microscopio en secciones
longitudinales de manera que las células en proliferación se
identifican y cuantifican en forma de una proporción de las células
totales de las criptas. Se determinó un LI correspondiente a cada
rata usando la tinción con BrD-U para identificar la
proporción de células mitóticas en la cripta de Leiberkuhn. Se
examinaron doce criptas (colon distal) en la orientación correcta
en cada una de las ratas.
La puntuación de la ulceración en intestino
delgado fue 0,05; 0,62; 4,54; y 3,22 en el grupo que recibió el
control, en el grupo que recibió R-flurbiprofeno,
en el grupo que recibió S-flurbiprofeno y en el
grupo que recibió flurbiprofeno racémico, respectivamente. El LI
fue 12,62 en los animales de control. El LI se redujo a 8,71 y a
9,09 en los animales tratados con R-flurbiprofeno y
S-flurbiprofeno, (P<0,05) y se redujo aún más en
los animales que recibieron dosis equimolares de ambos
enantiómeros.
Los resultados de este estudio indican que
R-flurbiprofeno es mucho menos ulcerogénico que su
S-enantiómero, y sin embargo suprime la
proliferación celular en el colon distal, que es un efecto
quimiopreventivo.
Los efectos de los isómeros de etodolaco en
cobaya se determinan de la siguiente manera. A grupos de
6-10 cobayas se les administran dosis orales de
vehículo, o de etodolaco racémico (20 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1
mg/kg y 0,2 mg/kg), o de S-etodolaco (20 mg/kg, 10
mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg y 0,1 mg/kg), o de
R-etodolaco (20 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg y
0,1 mg/kg). En el plazo de 24 horas siguientes a la dosis, los
animales se sacrifican y se registran las anormalidades
macroscópicas en los tractos GI, con atención particular a la mucosa
gástrica del estómago. Se anotan las microerosiones y rojeces
(irritaciones), y estos efectos se comparan entre los grupos en
tratamiento de la manera descrita por Abert y Larsson (Acta
Pharmacol. Toxicol. 28:249-257, 1970). Sobre la
base de estas observaciones se observa que el isómero R no produce
virtualmente ninguna irritación gastrointestinal.
Los resultados de los estudios anteriormente
mencionados sugieren que R-flurbiprofeno es una
alternativa inocua para quimioprofilaxis del cáncer de colon.
R-flurbiprofeno y R-etodolaco
suprimen la proliferación celular en el colon distal, que es un
efecto antineoplásico.
Claims (22)
-
\global\parskip0.920000\baselineskip
1. El uso de una composición que comprende R-flurbiprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento que alivia, mejora o previene cánceres colorrectales en mamíferos, en el que dicha composición está sustancialmente libre del S-enantiómero de dicho R-flurbiprofeno, en el que la proporción de dicho R-flurbiprofeno con respecto a dicho S-flurbiprofeno es al menos 90:10 en peso. - 2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho mamífero es un ser humano.
- 3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho R-flurbiprofeno se ha de administrar por vía oral, transdérmica, intravenosa o intratecal.
- 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que la cantidad de dicho R-flurbiprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que se ha de administrar es de 0,1 mg a 2.000 mg por día.
- 5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que la cantidad que se ha de administrar es de 0,1 mg a 500 mg por día.
- 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que la proporción de dicho R-flurbiprofeno con respecto a dicho S-flurbiprofeno es al menos 99:1 en peso.
- 7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que dicho R-flurbiprofeno es una sal de metal o una sal orgánica.
- 8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicha sal orgánica de R-flurbiprofeno se selecciona entre el grupo que consiste en sales de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína y sales de tris.
- 9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que dicha composición comprende además al menos un agente quimioterapéutico.
- 10. El uso de la reivindicación 9, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo.
- 11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que dicha composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 12. El uso de una composición que comprende un R-NSAID seleccionado entre R-flurbiprofeno y R-etodolaco, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la producción de un medicamento para tratar enfermedades neoplásicas en mamíferos, en el que dicha composición está sustancialmente libre del S-enantiómero de dicho R-NSAID, en el que la proporción de dicho R-NSAID con respecto a dicho S-NSAID es al menos 90:10 en peso.
- 13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho mamífero es un ser humano.
- 14. El uso de la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho R-NSAID se ha de administrar por vía oral, transdérmica, intravenosa o intratecal.
- 15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, en el que la cantidad de dicho R-NSAID o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que se ha de administrar es de 0,1 mg a 2.000 mg por día.
- 16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, en el que la cantidad que se ha de administrar es de 0,1 mg a 500 mg por día.
- 17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 16, en el que la proporción de dicho R-NSAID con respecto a dicho S-NSAID es al menos 99:1 en peso.
- 18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 17, en el que dicho R-NSAID es una sal de metal o una sal orgánica.
- 19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicha sal orgánica de R-NSAID se selecciona en el grupo que consiste en sales de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína y sales de tris.
- 20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 19, en el que dicha composición comprende además al menos un agente quimioterapéutico.
- 21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo.
- 22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 21, en el que dicha composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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