JPH07507057A - 解熱鎮痛方法および光学的に純粋なｒ（‐）ケトプロフェンを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学的に純粋なＲ（−）ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）を含 有する新規な組成物に関する。これらの組成物は、胃腸部、腎臓部および肝臓部 の毒性ならびに白血球減少症などの、しかしこれらに限定されないケトプロフェ ンのラセミ混合物の投与に関連した有害作用を実質的に減少させながら、歯痛、 頭痛、捻挫、関節痛および外科手術病、例えば歯科手術病および眼科手術病に関 連した痛みなどの、しかしこれらに限定されない痛みの治療に効力のある活性を 有する。さらに、光学的に純粋なＲ（−）ケトプロフェンを含有するこれら新規 な組成物は、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した有害作用を実質的に減少 させながら、発熱の治療または防止に有用である。また、ケトプロフェンのＲ（ −）異性体をヒトに投与することにより、ケトプロフェンのラセミ混合物の投与 に関連する有害作用を実質的に減少させながら、ヒトの上記症状を治療する方法 も開示する。

これらの組成物および方法の活性化合物はケトプロフェンの光学異性体である。

ケトプロフェンは米国特許第３．６４１．１２７号に記載されている。化学的に は、この活性化合物は、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸のＲ（− ）異性体であり、以下、Ｒ（−）ケトプロフェンという。「ケトプロフェンのＲ （−）異性体Ｊという用語および特にｒＲ（−）ケトプロフェン」という用語は 、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋なＲ（−）ケトプロフェンを包 含する。

本発明の主題であるケトプロフェンは、ｌ：ｌのラセミ混合物としてのみ市販さ れている。つまり、ケトプロフェンは鏡像体と呼ばれる光学異性体の混合物とし てのみ入手できる。

■、１．立体的関係と医薬作用 多くの有機化合物は光学活性型で存在しており、すなわち、これら化合物は平面 偏光の面を回転させることができる。光学活性化合物の記載では、ＤとＬまたは ＲとＳの接頭記号がキシル中心に関する分子の絶対配置を示すために用いられて いる。ｄと１または（＋）と（−）の接頭記号が化合物による平面偏光の回転の 方向を示すために用いられ、ここで（−）またはｌはその化合物が左旋性である ことを意味している。（＋）またはｄの接頭記号を付した化合物は右旋性である 。ある一定の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれる化合物群はそれらが互い の鏡像であるという点を除いては同一である。特定の立体異性体は鏡像体と呼ば れることもあり、そうした異性体の混合物はしばしば鏡像体混合物またはラセミ 混合物と呼ばれる。

立体化学的純度は製薬の分野では重要であり、最も処方される２０種の医薬のう ち１２種がキラリティーを示す。適例としてβ−アドレナリン遮断薬であるプロ プラノロールのし一型が挙げられ、これは対応するＤ−鏡像体よりも１００倍も 高い効力があることが知られている。

さらに、ある種の光学活性体は単に活性がないというよりもむしろ実際に有害と いうこともあるので光学純度は重要である。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像体 は妊娠中のつわりの防止に処方される場合は安全で効果的な鎮静剤であることが 示唆されているが、他方で、対応するし一鏡像体は強力な奇形生成因子であると 考えられている。

図１に示されるケトプロフェンは非ステロイド系の抗炎症剤（”Ｎ５ＡＩＤ″） であり、哺乳類の組織に遍在するシクロオキシゲナーゼ酵素の阻害によりプロス タグランジンの生合成を阻害することが知られている。

ケトプロフェンの鏡像体は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｉｐｐｏ ｎＹａｋｕｒｉｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、　９０：　２９５−３０２　（１９８ ７）に開示されている。この文献には、２−アリールプロピオン酸のＳ−鏡像体 はラット中でＲ−鏡像体より１５〜３００倍も高いプロスタグランジンシンター ゼ阻害活性を有することが記載されている。さらに、ケトプロフェンのＳ−鏡像 体は米国特許第４．８６８．２１４号、４．９６２．１２４号および４．９２７ ．８５４号に開示されている。これら各々の特許が、ケトプロフェンの鎮痛活性 はＳ（＋）鏡像体のみに存在することを主張しており、この主張は本発明とはま さに対照的である。

ケトプロフェンの鏡像体は、Ａｂａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　［？ｘｐ。

Ｔｈｅｒ、、２４０：　６３７−６４１　（１９８７）にも開示されている。こ の文献には、ウサギ中でＲ−ケトプロフェンは代謝によりＳ−ケトプロフェンに 転化されることが記載されている。ヒトにおいては、このような転化はわずかな 程度にしか起こらないことが示唆されている。

Ｊａｍａｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、７９：　４６ ０−４６１　（１９９０）を参照のこと。Ｊａｍａｌｉらは、ケトプロフェンの 薬理学的活性はＳ−鏡像体に存在すると予想され、Ｒ−鏡像体のＳ−鏡像体への 相互転化は恐らく臨床的には意味がないことを教示している。

さらに、Ｃａｌｄｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐａｒｍａｃ ｏｌ、　３７：　１０５−１１４（１９８８）には、Ｒ−２−アリールプロピオ ン酸の５−２−アリールプロピオン酸への転化は、多様な２−アリールプロピオ ン酸に対して起こることが示唆された現象であることが記載されている。Ｃａｌ ｄｗｅｌｌらも、キシル転化と立体選択的代謝の組合せが、２−アリールプロピ オン酸のＲ−鏡像体をさらに迅速に除去させるものであることを記載している。

さらに、Ｃａｌｄｗｅｌｌらは、ラセミ医薬を投与する場合、「いくらよく見て も、Ｒ−異性体は治療活性のある８体のプロドラッグとして機能するだけであり 」、かくして活性のあるＳ−鏡像体の治療効果と毒性作用の両方を高めると主張 している。

さらに、この文献は、「最悪の場合は、Ｒ−鏡像体は活性型医薬中に含まれる望 ましくない不純物であり」、非立体選択的毒性による問題を引き起こすと主張し ている。従って、この文献はＳ−異性体のみの使用がこの種類の医薬のより安全 でより効果的な使用を提供するものであると述べている。

同様に、２−アリールプロピオン酸の鏡像体の薬物速度論は異なっており、これ は少なくとも部分的にはＲ−鏡像体からＳ−鏡像体への一方向のみの代謝的転化 によるものであると一般的に言われている。しかし、この転化は特定の化合物、 およびそれが投与される特定の種に依存することが見いだされた。Ｊａｍａｌｉ 、　Ｂｕｒ、　Ｊ。

Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏ、１３（１）：　１−９　 （１９８８）。

ケトプロフェンのラセミ混合物は、歯痛、頭痛、捻挫、関節痛および外科手術病 および歯科手術病（例えば歯牙周囲の手術後）と眼科手術病（例えば白内障の手 術後）に関連した痛みなどの、しかしこれらに限定されない痛みの治療に主に鎮 痛剤として現在用いられている。

痛みは、肉体的（すなわち、組織損傷または炎症の結果）または感情的不快感の いずれかを反映する一般的な症状である。痛みは、実際のまたは潜在的な組織損 傷を反映する感覚とこれから生じる感情的な応答からなる複雑な主観的な現象で ある。痛みは急性または慢性のいずれかに分類することができ、多様な特定のタ イプを有している。急性の痛みは、組織損傷の可能性またはその程度の生物学的 な基本的シグナルである。対照的に、慢性の痛みは、肉体的および心理的に弱ま っており、もはや適応性のある生物的役割を果たさない。多くの患者において、 器質性疾患は痛みの程度を説明するには不十分であろう。慢性的な痛みは、骨関 節炎、リューマチ性関節炎、軟組織痒症候群および頭痛などの、しかしこれらに 限定されない症状に関連していることもある。

発熱とは、感染、組織損傷、炎症、移植拒絶、悪性腫瘍または他の病気の状態の 結果として体温が上昇することである。体温の調節は熱の産生と損失との精巧な バランスを必要とする。視床下部は体温が維持される目標点を調節している。発 熱では、この目標点が上昇し、解熱組成物はそれを通常のレベルに戻すことを促 進する。

多くのＮ５ＡＩＤ類はやや類似した有害作用を引き起こす。これらの有害作用は 、胃腸部、腎臓部および肝臓部の毒性が挙げられるが、これらに限定されるもの ではない。ケトプロフェンのラセミ混合物の投与はこれら有害作用と他の有害作 用を引き起こすことがわかっている。他の有害作用とは、血小板機能の破壊（例 えば血小板減少症）による出血時間の増加および子宮への作用による妊娠期間の 延長が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

さらに、白血球減少症（血中白血球数の減少）はＮ５ＡＩＤの公知の副作用であ る。顆粒球減少症は、白血球細胞数の異常な低下により引き起こされる急性の病 気である。白血球減少症／顆粒球減少症の徴候は、インドメタシン、ケトプロフ ェンおよびイブプロフェンなどのいくつかのＮ５ＡＩＤにおいて記載されている 。実際、そのようなＮ５ＡＪＤは、免疫系が旧■感染、化学療法、電離線照射、 コルチコステロイド類、免疫反応抑制物質等により損なわれているか、または気 腫、気管支拡張症、糖尿病、白血病、火傷等の状態により損なわれている患者で はかえって症状を悪化させる。全体的な発生は低いが、顆粒球減少症は非常に速 く進行する生命に危険な症状である。したがって、定期的に白血球をカウントし てもこの症候を早期に予告するにはほとんど役立たない。

従って、上記の欠点を持たないがケトプロフェンのラセミ混合物の利点を有する 化合物を見い出すことが特に望まれている。

２、発明の要約 照）が、胃腸部、腎臓部および肝臓部の毒性、出血時間の増加、白血球減少症、 および妊娠期間の延長等の、しかしこれらに限定されないケトプロフェンのラセ ミ混合物投与に関連した有害作用を実質的に減少させる効力のある鎮痛剤である ことが今回見い出された。光学的に純粋なＲ（−）ケトプロフェンを含有するこ れらの新規な組成物は、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した上記の有害作 用を実質的に減少させつつ、発熱の治療または防止に有用であることも見い出さ れた。また、本発明には、光学的に純粋なケトプロフェンのＲ（−）異性体をヒ トに投与することにより、ケトプロフェンのラセミ混合物に関連する有害作用を 実質的に減少させつつ、ヒトにおける上記症状を治療する方法も含まれる。

Ｒ（−）ケトプロフェン 図２ ３、発明の詳細な説明 本発明は、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した付随的な有害作用を実質的 に減少させつつ、ヒトの鎮痛効果を引き出す方法を包含し、該方法は、Ｓ（＋） 立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分であるが、ケトプロフェ ンのラセミ混合物に関連した有害作用を引き起こすには不十分である量のＲ（− ）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を鎮痛治療が必要なヒトに投 与することからなる。

また、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十 分であるがラセミ体ケトプロフェンに関連した有害作用を引き起こすには不十分 な量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含有する鎮痛 治療を必要とするヒトの治療用鎮痛組成物を包含する。

さらに、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱の緩和または防 止には十分であるがラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した有害作用を引き起 こすには不十分な量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩 をヒトに投与することからなる、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連する付随 的な有害作用を実質的に減少させつつ、ヒトの発熱の治療または防止の方法を包 含する。

さらに加えて、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱の緩和ま たは防止には十分であるがラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した有害作用を 引き起こすには不十分な量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容で きる塩を含有する、治療を必要とするヒトの治療用解熱組成物を包含する。

ケトプロフェンの利用可能なラセミ混合物（すなわち、二種類の鏡像異性体の１ ＝１混合物）は鎮痛活性と解熱活性を有して（するが、このラセミ混合物は、効 能期待どおりであるのに、有害作用を引き起こす。実質的に光学的に純粋である か光学的に純粋であるケトプロフェンのＲ（−）異性体の利用により、投与量に 関連した効能のより明確な範囲と有害作用の低下がもたらされ、よって同上した 治療指数が得られる。したがって、ラセミ体ケトプロフェンよりもケトプロフェ ンのＲ（−）異性体を使用することがさらに望ましい。

「有害作用」という用語は、胃腸部、腎臓部および肝臓部への毒性、白血球減少 症、例えば血小板減少による出血時間の延長お　−よび妊娠期間の延長が挙げら れるが、これらに限定されるものではない。「胃腸への毒性Ｊという用語は、胃 と腸の潰瘍および爛れなどがあるが、これらに限定されるものではない。「腎臓 への毒性」という用語は乳頭状壊死および慢性間質腎炎などの症状が挙げられる が、これらに限定されるものではない。

一つの実施態様において、ここで用いられる［実質的にＳ（＋）異性体を含まな い」という用語は、その組成物が少なくとも９０重量％のＲ（−）ケトプロフェ ンと１０重量％以下の対応するＳ（＋）ケトプロフェンを含有することを意味す る。好適な実施態様において、ｒｓ（＋）立体異性体を実質的に含まないＪとい う用語は、その組成物が少なくとも９９重量％のＲ（−）ケトプロフェンと１％ 以下の対応するＳ（＋）ケトプロフェンを含有することを意味する。最も好適な 実施態様において、ここで用いられるｒｓ（＋）立体異性体を実質的に含まない 」という用語は、その組成物が９９重量％以上のＲ（−）ケトプロフェンと１％ 未満の対応するＳ（＋）ケトプロフェンを含有することを意味する。これらのパ ーセントは組成物中に存在するケトプロフェンの全量に基づくものである。［実 質的に光学的に純粋なケトプロフェンのＲ（−）異性体」または「実質的に光学 的に純粋なＲ（−）ケトプロフェン」および「光学的に純粋なＲ（−）ケトプロ フェン」または［光学的に純粋なケトプロフェンのＲ（−）異性体」という用語 も上記量を意味する。

ここで用いられる「鎮痛効果を引き出す」という用語は、軽いか中程度の痛みを 治療、軽減、改善または防止することを意味する。例えば、そのような痛みは、 歯痛、頭痛、捻挫、関節痛、外科手術病、歯科手術病および眼科手術病に関連し た痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ここで用いられる「発熱」という用語は、感染症、組織損傷、炎症、移植拒絶、 悪性腫瘍または他の病気の症状などの、しかしこれらに限定されない疾患によっ てもたらされる体温の上昇を意味する。

ケトプロフェンのラセミ混合物の化学合成は、ここに参考として組み入れる米国 特許第３．６４１．１２７号に記載の方法により実施することができる。

ケトプロフェンのＲ（−）異性体は、光学的に活性な分割用塩基などの慣用の手 段を用いる鏡像体の分割によりそのラセミ混合物から得ることができる。例えば 、ここに参考として組み入れる米国特許第４．９８３．７６５号および第４．９ ７３．７４５号を参照のこと。さらに、光学的に純粋なケトプロフェンのＲ−異 性体は、キシル触媒を用いた接触水素化により対応するアクリル酸から調製する ことができる。例えばここに参考として組み入れる欧州特許出願ＥＰ９０／４０ ２．４３３号およびＷｏ　９０１０１５，７９０号を参照のこと。さらに、光学 的に純粋なケトプロフェンのＲ−異性体は酵素的なバイオ触ここに参考として組 み入れる米国特許第５．０５７．４２７号および第５、０７７、２１７号を参照 のこと。

病気の急性または慢性の管理において、予防量または治療量のＲ（−）ケトプロ フェンの量は、治療すべき症状の重症度と投与経路に応じて変わり得るであろう 。投与量および恐らく投与回数も、年令、体重および患者個人の応答にしたがっ て変わるであろう。

通常、Ｒ（−）ケトプロフェンの１日あたりの全投与量範囲は、ここに記載する 症状の場合には、約２５　ｍｇ〜約２０００　ｍｇであり、これを−回または数 回に分割して投与される。１日あたりの投与量範囲は約２００　ｍｇ〜約１００ ０　ｍｇとすることが望ましく、−回または数回に分けて投与される。患者を管 理する際に、治療を低い投与量から、おそらく約２５　ｍｇ〜約２００　ｍｇか ら始めて、患者の全体的な応答にしたがって投与量を約１０００　ｍｇまで、ま たはそれ以上に増加させる。さらに、幼児、子供、６５歳以上の患者および腎機 能または肝機能が損なわれた患者では、最初は低い量を投与し、患者を各個人の 応答と血中濃度に基づいて評価することが推奨される。

当業者には明らかであるように、これらの範囲外の投与を用いることが必要な場 合もある。さらに注意すべきことは、臨床医すなわち治療を行なう医者は患者個 人の応答に関連させて治療を如何にそして何時中断し、調整しまたは終了させる かを知っているものである。「痛みを緩和するには十分であるが有害作用を引き 起こすのには不十分な量Ｊおよび「発熱を緩和または防止するには十分であるが 有害作用を引き起こすには不十分な量」は上記の投与量と投与回数の計画によっ て達成されるものである。

適当な投与経路はどれも患者に有効量のＲ（＝）ケトプロフェンを与えるために 用いることができる。例えば、経口、直腸、経皮、非経口的（皮下、筋肉内、静 脈内）、＜も膜下および同様な投与形態を用いることができる。剤形としては、 錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、膏薬等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、Ｒ（−）ケトプロフェンを活性成分として含むか、また はその薬学的に許容できる塩を含み、且つ薬学的に許容できるキャリヤーも含ん でもよく、さらに任意に他の治療成分を含んでいてもよい。

「薬学的に許容できる塩」または「その薬学的に許容できる塩Ｊとは、無機の酸 と塩基および有機の酸と塩基などの薬学的に許容できる非毒性の酸または塩基か ら調製された塩を意味する。

本発明の化合物は酸性であるために、塩は無機または有機の塩基などの薬学的に 許容できる非毒性の塩基から調製することができる。本発明の化合物のために適 当な薬学的に許容できる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチ ウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られた金属塩また はリジン、Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリ ン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ ン）およびプロ力インから作られた有機塩が挙げられる。

本発明の組成物として、懸濁液、溶液、エリキシルおよびエーロゾルなどの組成 物が挙げられる。キャリヤー、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈 剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が経口用の固形調製物の場合に用いるこ とができる。経口用の固形調製物（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）は経口 用の液体調製物よりも望ましい。もっとも望ましい経口用固形調製物は錠剤であ る。所望であれば、錠剤を水性系または非水系で標準的技術を用いて被覆しても よい。

上記の通常の剤形に加えて、例えば、ここに参考として組み入れる米国特許第３ ．８４５．７７０号、３．９１６．８９９号、３．５３６．８０９号、３、５９ ８．１２３号および４．００８．７１９号に記載されているような制御放出手段 および／またはデリバリ−装置を用いて本発明の化合物を投与してもよい。

経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が一定量の活性成分を粉末または 顆粒として、または水性液体中の溶液か懸濁液、非水性の液体、水中油エマルジ ョン、または油中水の液体エマルジョンとして含有するカプセル、カシェ剤また は錠剤などの分割された単位またはエーロゾルスプレーとして提供されてもよい 。

そのような組成物はいかなる調剤方法によって調製してもよいが、すべての方法 が１種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーに活性成分を組合わせる工程を 含む。通常、活性成分を液体キャリヤーまたは微細な固体キャリヤーまたはその 両方と均一かつ十分に混合し、所望であれば、次にその調製物を所望の形態に成 形することにより本組成物を調製する。

例えば、錠剤は圧縮または成形により、任意に１種類以上の補助成分を加えて調 製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤が混合された粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分 を適当な機械を用いて圧縮することにより調製することができる。不活性希釈液 で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械を用いて成形することにより成形錠 剤を作ってもよい。望ましくは、各錠剤には約１２゜５　ｍｇ〜約１０００　ｍ ｇの活性成分を含ませ、そして各カシェ剤または各カプセルには約１２．５ｎｇ 〜約６００　ｍｇの活性成分を含ませる。

錠剤、カシェ剤またはカプセルは、活性成分を約５０ＩＩｇ、約１１００ｆｆＩ および約２００　ｍｇの３種類の投与量のいずれか一つで含むようにすることが 最も望ましい。

本発明の組成物の調製とその利用を記載する以下の実施例により、本発明をさら に具体的に説明する。材料と方法の両方に対する多くの改良が本発明の目的と範 囲から逸脱することな〈実施できることが当業者には明らかであろう。

以下に酵素法によるラセミ体ケトプロフェンの分割を記載する。

使用する水溶性エステルの合成（３段階法）ならびに実際の酵素的分割とそれに 続く塩基加水分解、モしてＲ（−）ケトプロフェン酸の回収の記載が含まれる。

Ａ、ケトプロフェンジメチルエタノールアミンエステルの合成ラセミ体ケトプロ フェン（０，５モル）を乾燥管を接続したフラスコ中の塩化チオニル（１，０モ ル）に加えた。ジメチルホルムアミド（０，２５ｍｌ）をその反応混合物に加え て、混合物を撹拌し、ケトプロフェンが溶解してガス発生が始まるまで加温した 。加熱器を取り去り、混合物を室温で１８時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下 に除去し、酸塩化物の油状残留物を徐々に固化させた。

この酸塩化物をテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）に溶解し、乾燥管を備えたフ ラスコ中で０℃に冷却したＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１，０モル）の テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に前記溶解物を添加した。この添加後、 反応混合物を室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウムの飽和水溶液（５００ｍｌ ）を反応混合物に加え、得られた有機層を除去した。水性層をジエチルエーテル （２×２５０　ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にして、塩化ナトリウムの飽和水 溶液で洗い、炭酸カリウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生成物 を無色の粘性オイルとして単離した。

Ｂ、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンエステルの四級化得られたＮ、Ｎ−ジメ チルエタノールアミンエステルをジエチルエーテル（５００ｍｌ）に溶解し、０ ℃まで冷却した。この冷却した溶液に硫酸ジメチル（０，３６モル）のジエチル エーテル（５００ｍｌ）溶液を加えて得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。

得られた固体物質を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄腰減圧下に乾燥 して、ケトプロフェンのＮ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウムエ ステル（ケトプロフェンコリンエステル）を白色の固体として得た。

前記コリンエステル（０，３６モル）を０．２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（９ ００ｍｌ、　ｐＨ７，０）に溶解した。この溶液にメタノール（１００１１Ｉｌ ）とシグマケミカル社より市販されているプロテアーゼタイプＸＸＶＩＩ　（３ グラム）を加えた。室温で２４時時間中かに撹拌して反応させた。反応混合物を ジエチルエーテル（２Ｘ　２５０ｍ１）で抽出して、有機層を取っておいた。濃 硫酸を加えて水性層をｐＨ２に調整して得られた混合物をエーテル（２ｘ　１５ ０　ｍｌ）で洗浄した。水性層を減圧下で濃縮して、その容積を０．２Ｍのリン 酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，０）を加えて９００　ｍｌにした。この溶液にメ タノール（１００ｍｌ）とプロテアーゼタイプＸＸＶＩＩ　（２グラム）を加え た。室温で２４時時間中かに撹拌して反応させた。反応混合物をジエチルエーテ ル（２Ｘ　２５０　ｍｌ）で抽出し、この有機層を最初の酵素反応で取っておい た層と一緒にした。−緒にしたエーテル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 溶媒を減圧下に除去することで、粗製Ｒ（−）ケトプロフェンメチルエステルが 残され、これを減圧下に乾燥した。

Ｄ、Ｒ（−）ケトプロフェンの調製 前記粗製エステルを水酸化カリウムのエタノール溶液（ｐＨ１３）と−緒にし、 得られた混合物を１時間室温で撹拌した。

得られた溶液は塩酸を加えてｐＨ２に調整した。この得られた混合物をジエチル エーテルで抽出し、−緒にしたエーテル溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し 、溶媒を減圧下で除去することで粗製Ｒ（−）ケトプロフェンが残された。この 粗製の酸をジエチルエーテルで再結晶し、Ｒ（−）ケトプロフェンを得た。

フェニルキノン痙章試験（ｔｈｅ　ｐｈｅｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ　ｗｒｉｔｈｉ ｎｇｔｅｓｔ”）は実験動物の鎮痛活性を検出して比較するための標準的な方法 であり、通常ヒトへの効能とよい関連を有している。注入された局所的に刺激す る溶液に応答して、動物は痙章を示すが、これは鎮痛剤により抑制される。

最初に、Ｒ（−）ケトプロフェン、Ｓ（＋）ケトプロフェン、およびラセミ体ケ トプロフェンのいずれかを少なくとも２投与量を用いてマウスに投与した。次に 、マウスにフェニル−ｐ−ベンゾキノンの溶液を腹腔内投与し、特徴的な伸び一 痙牽の徴候を観察した。痙章の欠如は鎮痛活性を示すものである。鎮痛活性の程 度は同じ日に試験したコントロール用の動物と比較した痙章の抑制に基づいて計 算した。時間応答データは、マウスの試験薬物投与の後、異なる時間間隔でマウ スへフェニルキノン溶液を投与することにより得られた。

この試験では、１００％の動物がＲ（−）ケトプロフェンかＳ（＋）ケトプロフ ェンのいずれかを用いた３０　ｍｇ／ｋＨの経口投与後に痙彎数の少なくとも５ ０　％の減少を示した。すべての動物を医薬投与後の１時間で試験した。この試 験の鎮痛効果は投与量依存性であることがわかった。

一部の動物でＲ（−）とＳ（＋）のケトプロフェンの薬理学的効果を研究すると きの複雑な因子は、肝臓の酵素経路によりＲ（−）ケトプロフェンがＳ（＋）ケ トプロフェンに転化することである。Ｒ（−）ケトプロフェンのマウスへの経口 投与の１時間後に、循環している医薬のだいたい３９％がＳ（＋）型に転化する 。（そのような転化はヒトでは起こらない。） 一時間後（相対的に転化がほとんど起こらなかった場合）、この痙彎試験でのＲ （−）ケトプロフェンおよびＳ（＋）ケトプロフェンの鎮痛効果はだいたい等し いので、Ｒ（−）ケトプロフェンは鎮痛剤としてＳ（＋）ケトプロフェンにほぼ 等しい効能を有するという結論を引きだすことができる。

以下にモルモットを用いたケトプロフェン異性体効果の研究を記載する。６〜ｌ Ｏ匹のモルモット群に、賦形剤、ラセミ体ケトプロフェン（２０，１Ｏ１５、ｌ および０゜ｌ　ｍｇ／ｋｇ）　、Ｓ（＋）ケトプロフェン（２０，１Ｏ１５、■ および０．　ｉ　ｎ’＋ｇ／ｋｇ）およびＲ（−）ケトブロフ工：／（２０，１ ０，５、ｌおよびｏ、　１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口により投与した。投与 後２４時間以内に動物を安楽死させ、胃の胃粘膜に特に注意を払いながら、胃腸 管内の全体の異常を記録した。微小な爛れと赤化（炎症）を記録し、Ａｂｅｒｇ 　＆　Ｌａｒｓｓｏｎ　（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｅｘｔｃｏｌ、２ ８：　２４９−２５７．１９７０）により記載されたように、その効果を治療群 間で比較した。そのような観察に基づき、Ｒ（−）異性体は実質的に胃腸の炎症 を引き起こさないことがわかった。

白血球生存を試験するために、骨髄細胞の初代培養物を濃度を上げたＲ（−）ケ トプロフェンおよびＳ（＋）ケトプロフェンなどの試験化合物にさらすインビト ロ試験法を用いた。チオウラシルなどの白血球減少症の公知の誘導物質をポジテ ィブコントロールとして用いた。顆粒球生存を通常の示差細胞カウント法を用い て測定した。

軽い顆粒球減少症をチオウラシルまたはクロラムフェニコールなどの薬剤による か、または放射線により予め誘導した動物群を用いて、ｉｎ　ｖｉｖｏで薬物の 濃度を上げることによる白血球減少効果による危険率を調べた。白血球カウント を繰返し行なって動物中の白血球減少症の発生を観察した。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアスピリンおよびインドメタシン）が胃粘 膜の損傷と炎症を引き起こすことはよく知られている事実である。

Ｒ（−）、Ｓ（＋）およびラセミ体ケトプロフェン、リファレンス用薬剤および 賦形剤のシクロオキシゲナーゼ活性に対する阻害効果を測定するためのアッセイ は、ＲＢＬ−１細胞（ラットの好塩基性白血病細胞系）を用いて行なった。試験 化合物、リファレンス用薬剤または賦形剤の効果をシクロオキシゲナーゼ媒介の ＰＧＦ！−ａｌｐｈａの生産に基づいて評価した。

ＲＢＬ−１細胞を１２％ウシ胎児血清ならびに１　：　１００の抗生物質／抗真 菌剤混合物を補充したイーグルの最小必須借地にて３７℃で培養して生育させた 。細胞を遠心により回収し、冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、０． ８８　μＭのＣａＣ１，を補充したＰＢＳに懸濁した。細胞をスクリーニング濃 度の試験化合物またはリファレンス用薬剤の存在下でインキュベートした。ある いはまた、細胞を賦形剤の存在下でインキュベートした。

インキュベーション期間に続いて、シクロオキシゲナーゼ活性を５μＭのカルシ ウムイオノホアをインキュベーション培地に添加することにより促進した。この 反応は試験管を氷上で冷やすことによって停止した。

次に、細胞を遠心により分離し、上清を除去した。上清のアリコートを用いてカ ルシウム−イオノホアにより促進されたｐｃｐ　、　−。

１゜、の生産をラジオイムノアッセイにより測定した。

各実験について、賦形剤・コントロールを評価した。リファレンス用のスタンダ ードも各アッセイで単一濃度で評価した。

活性成分 Ｒ（−）ケトプロフェン　５０．０　１００．０　２００．０ラクトース　４８ ．５　１４８．５　４８．５二酸化チタン　０．５　０．５　０．５活性成分で あるＲ（−）ケトプロフェンを篩で分けて、賦形剤と混合した。混合物を適当な 機械を用いて適当なサイズの二つ部分からなる硬ゼラチンカプセルに詰めた。池 の投与物は充填重量を変えて、必要であればカプセルサイズをあうように変えて 調製してもよい。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ（７２）発明者　ウェクター、ウィリアム　ジェイ 。

アメリカ合衆国　９２３７３　カリフォルニア州　レッドランズ、ハイビュー　 ドライブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分な量のＲ（ −）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を鎮痛治療が必要なヒトに 投与することからなるヒトにおいて鎮痛効果を引き出す方法。 ２．Ｒ（−）ケトプロフェンの量が痛みを緩和するには十分であるがラセミ体ケ トプロフェンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である請求項１ 記載の方法。 ３．Ｒ（−）ケトプロフェンがくも膜下または静脈内注入か経皮移送によるか、 または錠剤かカプセルとして経口的に投与される請求項１記載の方法。 ４．Ｒ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の投与量が１日あ たり約２５ｍｇ〜約２０００ｍｇである請求項３記載の方法。 ５．投与量が１日あたり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項４記載の方 法。 ６．Ｒ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の量がケトプロフ ェンの全重量の約９０重量％以上である請求項１記載の方法。 ７．実質的にＳ（＋）立体異性体を含まない一定量のＲ（−）ケトプロフェンま たはその薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できるキャリヤーとともに投与 される請求項１記載の方法。 ８．Ｒ（−）ケトプロフェンが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩か らなる群から選択される塩として投与される請求項１記載の方法。 ９．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まないある量のＲ（−）ケトプロフェンま たはその薬学的に許容できる塩を含有する、鎮痛治療の必要なヒトの治療用鎮痛 組成物。 １０．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分であるが 、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分な 量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含有する、鎮痛 治療の必要なヒトの治療用鎮痛組成物。 １．経口投与に適合する請求項９記載の組成物。 ２．非経口移送に適合する請求項９記載の組成物。 ３．さらに筋肉内移送に適合する請求項１２記載の組成物。 ４．経皮移送に適合する請求項９記載の組成物。 ５．さらに薬学的に許容できるキャリヤーを含有する請求項９記載の組成物。 １６．Ｒ（−）ケトプロフェンが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩 からなる群から選択される塩として存在する請求項９記載の組成物。 １７．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱を緩和または防止するには十 分な量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩をヒトに投与 することからなる、ヒトの発熱を治療または防止する方法。 １８．Ｒ（−）ケトプロフェンの量が発熱を緩和または防止するのには十分であ るが、ラセミ体ケトプロフェンの投与に関連した有害作用を引き起こすのには不 十分である請求項１７記載の方法。 １９．Ｒ（−）ケトプロフェンがくも膜下または静脈内注入か経皮移送によるか 、または錠剤かカプセルとして経口的に投与される請求項１７記載の方法。 ２０．投与されるＲ（−）ケトプロフェンの量が１日あたり約２５ｍｇ〜約２０ ００ｍｇである請求項１９記載の方法。 ２１．投与量が１日あたり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項２０記載 の方法。 ２２．一定量のＲ（−）ケトプロフェンまたはその薬学的に許容できる塩がケト プロフェンの全重量の約９０重量％以上である請求項１７記載の方法。 ２３．実質的にＳ（＋）立体異性体を含まない一定量のＲ（−）ケトプロフェン またはその薬学的に許容できる塩が薬学的に許容できるキャリヤーとともに投与 される請求項１７記載の方法。 ２４．Ｒ（−）ケトプロフェンが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩 からなる群から選択される塩として投与される請求項１７記載の方法。 ２５．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まないある量のＲ（−）ケトプロフェン またはその薬学的に許容できる塩を含有する、ヒトの治療用解熱組成物。 ２６．経口投与に適合する請求項２５記載の組成物。 ２７．組成物が非経口投与に適合する請求項２５記載の組成物。 ２８．さらに筋肉内移送に適合する請求項２７記載の組成物。 ２９．経皮移送に適合する請求項２５記載の組成物。 ３０．さらに薬学的に許容できるキャリヤーを含有する請求項２５記載の組成物 。 ３１．Ｒ（−）ケトプロフェンが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩 からなる群から選択される塩として存在する請求項２５記載の組成物。