ES2281981T3 - Composicion farmaceutica y uso de aines para tratar la inflamacion. - Google Patents
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Abstract
El uso de un AINE-R enantioméricamente puro en la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación en un animal, en donde el medicamento proporciona una dosis de al menos 2, 5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal y en donde dicho AINE-R es el flurbiprofeno-R.
Description
Composición farmacéutica y uso de AINES para
tratar la inflamación.
La presente invención se refiere al uso de
AINES-R enantioméricamente puros para el tratamiento
de la inflamación.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroídicos
(AINES) se están usando desde hace más de un siglo desde su comienzo
con la aspirina. En décadas recientes el grupo de estos fármacos
derivados del ácido arilpropiónico (APA) ha ganado amplia
aceptación.
Aunque se sabe que los AINES son eficaces contra
el dolor y la inflamación, a menudo hay efectos secundarios severos
y toxicidad asociados con el uso crónico de estos fármacos. El uso
crónico de los AINES se sabe que causa ulceración gástrica y
duodenal, que puede ser lo suficientemente severa para originar
morbilidad y mortalidad significativas. Además, se ha descrito que
el uso de los AINES está asociado con toxicidades renal y hepática,
aumento en los tiempos de coagulación debido a la inhibición
reversible de la función de las plaquetas, prolongación de la
gestación debido a efectos uterinos, y disminución de los glóbulos
blancos en la sangre. Debido a los efectos secundarios y a la
toxicidad, muchos AINES no están ya en uso como analgésicos en
medicina humana. Algunos de estos incluyen el ácido tiaprofénico,
suprofeno, carprofeno, piprofeno, benoxaprofeno, e indoprofeno.
Algunos AINES, que incluyen los APAS, muestran
quiralidad molecular y por tanto tienen enantiómeros R y S. Los APAS
con la excepción del naproxeno, se prescriben actualmente como
racematos.
Para un AINE determinado, puede haber una
diferencia en las propiedades mostradas por los enantiómeros R y S.
Una diferencia importante se refiere a las actividades de los dos
enantiómeros en relación con la síntesis de las prostaglandinas.
Las prostaglandinas son autocoides, producidos
por el organismo, que tienen una variedad de funciones. Una etapa
importante en la biosíntesis de las prostaglandinas requiere el uso
de dos enzimas ciclooxigenasas (COX), la COX-1 o la
COX-2. La COX-1 está presente en
todo el organismo y fabrica las prostaglandinas que, entre otras
cosas, ayudan a mantener la mucosa gástrica intacta y la función de
ayuda propia de los riñones. La COX-2 es fabricada
por el organismo solo en ciertas condiciones, tales como en
respuesta al daño tisular, y las prostaglandinas producidas por ella
se asocian con el dolor y la inflamación.
Los investigadores encontraron que el
enantiómero S de los AINES era mucho mejor inhibiendo la síntesis de
prostaglandinas que el enantiómero R, que tenía
15-100 o hasta 500 veces mayor actividad inhibitoria
de la prostaglandina sintetasa que el enantiómero R en la rata.
Yamaguchi et al., Nippo Yakurigaku Zasshi, 90:295.302
(1987). Así, se pensó que la actividad biológica de los AINES
residía principalmente si no enteramente en los enantiómeros S.
Algunos investigadores fueron tan lejos como para decir que "en el
mejor de los casos, los isómeros R [de los APAS] funcionan como
profármacos de la formas S terapéuticamente activas" cuando el
fármaco racémico se administra al hospedante, y que los enantiómeros
R son "impurezas indeseables del fármaco activo". Caldwell
et al., Biochem. Pharmacol. 37:105-114
(1988).
Aunque los AINES-S tienen el
efecto deseado de inhibir la producción de prostaglandinas a través
del camino de señalización de la COX-2, también
inhiben la producción a través del camino de señalización de la
COX-1 y así los efectos secundarios indeseables por
el uso de los AINES generalmente están también asociados con el uso
de los enantiómeros S.
Estudios anteriores por investigadores en este
campo, así como por el inventor mismo, encontraron que los
AINES-R tenían poco o ningún efecto inhibidor en la
producción de las enzimas COX y la producción de prostaglandinas. El
pequeño efecto antiinflamatorio existente se encontró que era
estadísticamente insignificante o atribuible al enantiómero S, la
presencia del cual era debida o a una dosis enantioméricamente
impura de AINE-R o a la inversión del enantiómero R
in vivo. Véase K. Brune et al., Pure Enantiomers of
2-Arylpropionic Acids: Tools in Pain Research and
improved Drugs in Rheumatology, J. Clin. Pharmacol.
32:944-52, 946 (1992); K. Brune et al.,
Aspirine-like drugs may block pain independently of
prostaglandin synthesis inhibition, Experientia
47:257-61, 260 (1991); documento de patente de los
Estados Unidos Nº. 5.200.198 de Geisslinger et al.; y
documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.206.029 de Brune
et al.
Aunque los investigadores no encontraron
actividad antiinflamatoria significativa, había evidencia de otra
actividad atribuible al enantiómero R, tal como el alivio del dolor
(véase los documentos de patente de los Estados Unidos números
5.200.198 y 5.206.029), el tratamiento y la prevención del cáncer
(véase Wechter et al., R-Flurbiprofen
Chemoprevention and Treatment of Intestinal Adenomas in the APC
^{min/+} Mouse Model, Cancer Research 57:4316-24
(1997)), el tratamiento de la fibrosis quística (véase el documento
de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 09/058,093) y el
tratamiento y retraso del comienzo de la enfermedad de Alzheimer
(véase el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº
081814,490).
Los documentos de patentes de los Estados Unidos
números 5.200.198 y 5.206.029 describen el uso de las mezclas de
flurbiprofeno-R y flurbiprofeno-S
para tratar enfermedades caracterizadas por el dolor y/o
inflamación. Los inventores establecen que el
flurbiprofeno-R tiene mejor actividad para aliviar
el dolor que el flurbiprofeno-S, y que los efectos
secundarios conocidos están asociados con los efectos
antiinflamatorios del flurbiprofeno-S. Así, según
las invenciones, si se fuera a crear un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad que estuviera caracterizada
primeramente por el dolor, se utilizaría una mezcla que tuviera
exceso de flurbiprofeno-R, de forma que se
maximizara los efectos contra el dolor. La cantidad de
flurbiprofeno-S en la mezcla se minimizaría, para
así obtener un equilibrio entre la actividad antiinflamatoria
necesaria y los efectos secundarios indeseados que se producen por
el uso del enantiómero S. Si de acuerdo con las especificaciones de
las patentes de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029, se
deseara crear un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
caracterizada tanto por el dolor como por la inflamación, se
aumentaría la cantidad de flurbiprofeno-S en la
composición para tener el necesario efecto antiinflamatorio y se
tendría que aceptar los efectos secundarios indeseados.
Una prueba común que se emplea para determinar
si un compuesto tiene actividad como fármaco antiinflamatorio es la
prueba de la carragenina en la pata. En esta prueba, el compuesto
probado se administra a varias ratas. Después de esto, una pezuña de
cada rata se inyecta con una solución de carragenina para inducir
edema en la pata como una medida de inflamación. Después de tres
horas, se mide el volumen de la pata utilizando un pletismómetro. La
reducción del edema de 30% o más, comparado con un grupo de control,
que no ha recibido el compuesto probado, se considera indicativo de
actividad antiinflamatoría. En las patentes de los Estados Unidos
números 5.200.198 y 5.206.029, están descritos los resultados de la
prueba de la carragenina en la pata utilizando una dosis de 0,3
mg/kg de flurbiprofeno-R o S. La pureza
enantiomérica de los compuestos usados no se establece. Para esta
prueba, se describió que la reducción del edema con el
flurbiprofeno-S fue de 64%, indicando actividad
antiinflamatoria, pero con el flurbiprofeno-R fue
solo del 18% que no indica actividad antiinflamatoria.
Los inventores en las patentes de los Estados
Unidos números 5.200.198 y 5.206.029, Brune y Geisslinger, dieron a
conocer más tarde las pruebas de la pata usando dosis de
aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, y 2,5 mg/kg de
flurbiprofeno-R y flurbiprofeno-S
(Experientia, 47: 257-261). Solamente a la
dosis más alta, 2,5 mg/kg, el flurbiprofeno-R mostró
una reducción estadísticamente significativa de la inflamación. En
un artículo de 1996 titulado New Insights Into the Site and Mode of
Antinociceptive Action of Flurbiprofen Enantiomers (J. Clin.
Pharmacol. 36:513-20), Brune y Geisslinger
describen las pruebas primeramente descritas en el artículo de
Experientia, estableciendo que: "como se esperaba, solamente el
isómero S tuvo actividad antiinflamatoria. Los efectos
antiinflamatorios del enantiómero R después de la administración de
dosis mayores de flurbiprofeno-R pueden explicarse
por una impureza del S en el enantiómero R administrado (pureza:
flurbiprofeno-S 98,5%;
flurbiprofeno-R, 99,1%) y/o por pequeñas cantidades
de flurbiprofeno-S formadas por inversión".
Más recientemente, después del descubrimiento de
las diferencias entre COX-1 y COX-2,
algunas compañías farmacéuticas han continuado haciendo compuestos
que selectivamente inhiben COX-2, de forma que
logran el deseado efecto antiinflamatorio y analgésico mientras que
evitan los efectos tóxicos asociados con la inhibición de
COX-1. Algunos de estos avances recientes se
describieron en un artículo recientemente publicado en Science
(Elizabeth
Pennisi, "Building A Better Aspirin", Science 280:1191-92 (1988), y han encontrado incluso su camino en los principales medios generales de comunicación tal como en el artículo de Jerome Groopman titulado "Superaspirin" (The New Yorker p.32-35 (1998)). Estos artículos presentan los nuevos fármacos inhibidores de COX-2 como considerablemente superiores a los antiguos AINES, y dicen que esta nueva clase de inhibidores de COX-2 reemplazarán finalmente a los AINES más antiguos que "se convertirán en dinosaurios". Esta actividad actual de investigación y de actividad de los medios de comunicación deja claro que hay una necesidad de un compuesto antiinflamatorio caracterizado por una habilidad para selectivamente bloquear la producción de prostaglandinas vía el camino de la
COX-2.
Pennisi, "Building A Better Aspirin", Science 280:1191-92 (1988), y han encontrado incluso su camino en los principales medios generales de comunicación tal como en el artículo de Jerome Groopman titulado "Superaspirin" (The New Yorker p.32-35 (1998)). Estos artículos presentan los nuevos fármacos inhibidores de COX-2 como considerablemente superiores a los antiguos AINES, y dicen que esta nueva clase de inhibidores de COX-2 reemplazarán finalmente a los AINES más antiguos que "se convertirán en dinosaurios". Esta actividad actual de investigación y de actividad de los medios de comunicación deja claro que hay una necesidad de un compuesto antiinflamatorio caracterizado por una habilidad para selectivamente bloquear la producción de prostaglandinas vía el camino de la
COX-2.
Se proporciona según la presente invención, el
uso de un AINE-R enantioméricamente puro para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación
en un animal en donde el medicamento proporciona una dosis de al
menos 2,5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal
y en donde el AINE-R es el
flurbiprofeno-R. En otras realizaciones, la dosis
administrada es al menos de 5 mg/kg, al menos de 25 mg/kg, y al
menos de 50 mg/kg por peso corporal de los animales. En otra
realización, el medicamento está en forma de dosis unitaria y
comprende al menos 200 miligramos, al menos 1000 miligramos, al
menos 3000 miligramos, al menos 3500 miligramos, y al menos 5000
miligramos.
Aunque los AINES se conocen hace muchos años
como fármacos antiinflamatorios, la actividad se creía que residía
en el enantiómero S solamente, debido a su habilidad para inhibir la
enzima COX-2. El enantiómero R exhibe sólo
inhibición menor de la enzima COX-2, y se creía así
que era inactivo como un agente antiinflamatorio, aunque se encontró
que tenía utilidad para otras aplicaciones.
Se ha encontrado sorprendentemente por el autor
de la presente invención que los AINES-R tienen
actividad antinflamatoria cuando se administran en dosis
relativamente altas, que son más de 2,5 mg/kg. Las propiedades
antinflamatorias de los AINES-R se deben a su
habilidad para interferir con la biosíntesis de la
COX-2 inhibiendo la síntesis del ARNm de la
COX-2, más que justo por bloquear la acción de la
enzima misma. Para efectuar la inhibición de la síntesis del ARNm de
COX-2, el AINE-R tiene que estar
presente en concentraciones relativamente altas. Debido a que el
AINE-R es selectivo en su acción, esto es no inhibe
significativamente ni la síntesis del ARNm de la
COX-1 ni de las enzimas COX ellas mismas, puede
administrarse en las altas dosis requeridas ya que no interfiere con
los efectos protectores de los tejidos de las prostaglandinas
realizados a través del camino de la COX-1.
Debido a los desagradables e indeseables efectos
secundarios asociados con los enantiómeros S, es deseable que los
AINES-R usados en la presente invención estén
sustancialmente libres del enantiómero S, esto es sean
"enantioméricamente puros". Un AINE-R
enantioméricamente puro, como el término se usa aquí, comprende
preferiblemente al menos 98% de AINE-R, más
preferiblemente al menos 99,5% de AINE-R, más
preferiblemente al menos un 99,9% de AINE-R.
Para la presente invención, la pureza
enantiomérica está en referencia al AINE-R antes de
ser administrado al animal hospedante o paciente. Esto es debido a
que ambos AINES S y R del ácido arilpropiónico están sujetos a
interconversión por medio de la inversión cuando se administran
in vivo. El grado de inversión varía ampliamente entre los
AINES y es generalmente diferente para las formas enantioméricas R y
S de un compuesto dado. El grado de inversión para un enantiómero
dado puede también variar según la dosis administrada, las especies
de animales usadas, el género del animal usado, y el tiempo que el
enantiómero ha estado en el sistema del animal.
Los AINES-R preferidos para uso
en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención son aquellos que son enantioméricamente estables. Como se
usa aquí, "enantioméricamente estables" significa que en estado
de equilibrio, preferiblemente no hay más de alrededor del 10% del
enantiómero S del AINE en circulación, más preferiblemente no más
del 2%, lo más preferible no más de alrededor del 1% del enantiómero
S en circulación, habiéndose formado el enantiómero S in vivo
por inversión del enantiómero R. Dichos AINES-R
enantioméricamente estables son el flurbiprofeno-R
(1,5% del enantiómero S en la circulación en estado de equilibrio en
los seres humanos).
Un gran número de los AINES-R
que son preferidos para uso en los medicamentos y métodos de la
presente invención pueden obtenerse comercialmente. La pureza
enantiomérica de un AINE-R dado puede variar entre
los fabricantes. El flurbiprofeno-R es obtenible
comercialmente de Sepracor, Inc. (Malborough, Massachussets). Además
las mezclas racémicas que pueden resolverse con métodos conocidos en
la técnica, pueden obtenerse de la firma anterior.
El AINE-R para uso en la
presente invención es el flurbiprofeno-R, basado en
su superior estabilidad enantiomérica en los seres humanos y su
disponibilidad en una forma enantiomérica muy pura, hasta el
99,97%.
Esta forma muy pura del
flurbiprofeno-R se probó en cuanto a su actividad
antiinflamatoria con la prueba de la carragenina en la pata. Siete
grupos de 8 ratas machos derivados de Long Evans pesando 150 20
gramos se mantuvieron en ayunas durante la noche. Una hora después
de la administración oral de una suspensión de la sustancia de
prueba en Tween 80 al 2%, como se documenta en la Tabla 1 a
continuación, se inyectó la pata trasera derecha de cada rata dentro
de la planta con 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 1%. Tres
horas después de la inyección, se midió el volumen de la pezuña
trasera usando un pletismómetro y se anotó.
Como se ve en la Tabla 1 anterior, el
flurbiprofeno-R cuando está presente en dosis altas
muestra acción antinflamatoria, o sea causa una reducción
estadísticamente significativa del edema en la rata.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse de cualquier manera deseada, por
ejemplo, como comprimidos, polvos, cápsulas, suspensiones o
soluciones estériles para administración parenteral, suspensiones o
soluciones no estériles para administración oral, supositorios,
aerosoles, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención pueden administrarse por cualquier vía
incluyendo la oral, intravenosa, intramuscular, vaginal, rectal,
tópica, transdérmica, bucal, nasal, por inhalación, y similares. El
uso de formas de liberación controlada y otros dispositivos para la
administración de fármacos se contempla por el inventor.
Además de uno o más AINES-R, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
opcionalmente comprender vehículos, excipientes, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes,
agentes de liberación y similares. Excipientes preferidos incluyen
el almidón, glucosa, lactosa, manitol, fosfato cálcico, carbonato
cálcico, y celulosa. Lubricantes preferidos incluyen el talco,
estearato cálcico, y estearato magnésico. Agentes de liberación
preferidos incluyen la carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón,
polivinilpirrolidona (PVP), y gel de sílice. Los ingredientes
opcionales que están presentes y la cantidad usada depende de
muchos factores, incluyendo la forma que tomará el medicamento, la
potencia deseada de la composición final, y la velocidad deseada
para que se liberen los ingredientes activos en el sistema del
animal. Está dentro de la habilidad del experto en la técnica el
crear una formulación adecuada para el uso en los métodos de la
presente invención, incluyendo la elección de ingredientes
opcionales y las cantidades en que están presentes.
Los AINES-R usados en la
presente invención pueden estar presentes en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Cuando se describen las formulaciones
usadas en los métodos y composiciones de la presente invención, el
AINE-R debe leerse como incluyendo también
cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí se
refiere a sales preparadas con ácidos o bases farmacéuticamente
aceptables, no tóxicos. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas, por
ejemplo, sales de lisina, N,N-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, procaína y tris. Puede escogerse
una sal para efectuar una velocidad particular de disolución o
captación en el cuerpo, como es conocido en la técnica.
Entre las vías de administración disponibles, se
prefiere la vía oral, y se prefieren preparaciones orales sólidas
(por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de
cápsulas, polvos, comprimidos masticables) a las preparaciones
líquidas. Las preparaciones orales sólidas más preferidas son los
comprimidos. Un método corriente de formar adecuadamente un
comprimido por compresión es combinar el material activo en polvo
que tiene una distribución de tamaño de partícula adecuada con
adyuvantes farmacéuticamente compatibles, tales como lubricantes,
diluyentes inertes, agentes dispersantes, vehículos aglutinantes, y
similares, y después comprimir la mezcla en una máquina adecuada.
Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando la
composición, que preferiblemente comprende una mezcla de material en
polvo que comprende al menos un AINE-R y cualquiera
de los adyuvantes opcionales, humedecido con un diluyente líquido
inerte en una máquina de moldeo adecuada como se conoce en la
técnica. Los comprimidos moldeados pueden también contener cualquier
material opcional tales como aquellos descritos anteriormente. Si
los comprimidos están en forma masticable, se prefiere la adición
de uno o más saborizantes y edulcorantes, tales como la
sacarina.
Otra forma farmacéutica para la vía oral es la
cápsula. Las cápsulas, preferiblemente hechas de gelatina, pueden
rellenarse con materiales secos tales como polvos, granulados y
pelets o con una suspensión tal como la formada mezclando el
AINE-R con un material tal como un aceite vegetal u
otro vehículo farmacéuticamente compatible.
Las suspensiones y las soluciones orales para
uso en la presente invención comprenden preferiblemente al menos un
AINE-R, agua, edulcorante (tal como azúcar, sacarina
o aspartamo), un saborizante (tal como la menta, o cualquiera de los
saborizantes artificiales conocidos aprobados por la FDA), y un
agente de suspensión o de emulsificación (tal como el Tween o
tragacanto). Preferiblemente dichas soluciones o suspensiones se
hacen combinando primero todos los ingredientes que no sean el
AINE-R, y después mezclándolos con una cantidad
suficiente de AINE-R en un polvo fino para
conseguir una solución o suspensión de la potencia deseada.
Las soluciones inyectables se preparan
preferiblemente combinando una sal del AINE-R con
agua o solución salina isotónica. Otros materiales tales como
conservantes, azúcares, y otros fármacos pueden añadirse de forma
opcional. Después del mezclado, se filtra la solución y se coloca en
un recipiente estéril, tal como un vial o bolsa de infusión de
plástico. La concentración de la solución puede variar mucho,
dependiendo de si dicha solución se va a administrar al paciente
como una infusión durante una cierta cantidad de tiempo o se va a
administrar como una inyección hipodérmica única.
La dosis de AINE-R puede también
tener la forma de un supositorio para administración rectal o
vaginal. Una composición adecuada de supositorio comprende el
ingrediente activo (AINE-R) mezclado con un
vehículo, tal como grasa o poliglicol, que tiene un punto de fusión
de o cerca de la temperatura corporal. Alternativamente, el vehículo
puede ser un material que se disuelve cuando se coloca en el recto o
la vagina. El supositorio se hace preferiblemente mezclando el
AINE-R en polvo con el vehículo, y después
conformando la mezcla como una forma generalmente cilíndrica o en
forma de bala con un tamaño que permita la inserción.
Pueden prepararse otras formas de dosificación
por el experto en la técnica usando técnicas conocidas o de reciente
desarrollo que permiten la administración de una sustancia sólida a
un animal.
La cantidad de AINE-R usada en
la presente invención depende del peso corporal del animal a quien
se administra el fármaco y la frecuencia de dosificación. La dosis
diaria total para el efecto antiinflamatorio es al menos 2,5
miligramos de AINE-R por kilogramo de peso corporal
del animal (2,5 mg/kg), preferiblemente al menos 5 mg/kg, más
preferiblemente 25-50 mg/kg o mayor. Puesto que los
compuestos y composiciones de la presente invención no son tóxicos,
no se anticipa el que haya un límite superior en cuanto a las dosis
que se pueden administrar de los compuestos de la presente
invención. Se contempla por el inventor una dosis que comprende
varios gramos de un AINE-R.
La cantidad total de la dosis puede también ser
dependiente de la forma que la dosis va a tomar y la eficiencia
relativa o ineficiencia relativa de la administración del fármaco
con esa forma de dosificación particular o vía. Por ejemplo, para
conseguir la misma concentración del fármaco en el cuerpo del
animal, puede ser necesario administrar una dosis mayor cuando se
administra el fármaco con un método relativamente ineficiente tal
como un supositorio o por inhalación, comparado con cuando se
administra el fármaco por un método más eficiente tal como una
inyección intravenosa u oralmente.
La dosis diaria total preferida puede
administrarse como una dosis única o en dosis más pequeñas
administradas dos, tres, cuatro, o más veces durante el día que,
cuando se suman, son iguales a la dosis diaria total. Si se usa un
dispositivo de administración de fármaco tal como un parche
transdérmico, la dosis puede administrarse de forma continua durante
un periodo de horas. La determinación de si debe repartirse y hasta
que magnitud debe repartirse la dosis diaria total en dosis más
pequeñas administradas durante el día depende de varios factores,
incluyendo la semivida del AINE-R particular en el
cuerpo, la velocidad a la que la forma de AINE-R es
biológicamente disponible, y la cantidad total de
AINE-R que se necesita administrar.
Aunque la presente invención se ha descrito en
términos de ciertas realizaciones preferidas, debe entenderse que el
alcance de la invención no está limitado por ello. Más bien, el
solicitante intenta que el alcance de la invención esté limitado
únicamente por referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (6)
1. El uso de un AINE-R
enantioméricamente puro en la fabricación de un medicamento para
tratar la inflamación en un animal, en donde el medicamento
proporciona una dosis de al menos 2,5 miligramos por kilogramo de
peso corporal de dicho animal y en donde dicho
AINE-R es el flurbiprofeno-R.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha
dosis es al menos 5 miligramos por kilogramo de peso corporal de
dicho animal.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha
dosis es al menos 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de
dicho animal.
4. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha
dosis es al menos 50 miligramos por kilogramo de peso corporal de
dicho animal.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha
dosis es al menos 200 miligramos.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde dicha
dosis comprende al menos 400 miligramos, al menos 1.000 miligramos,
al menos 3.000 miligramos, o al menos 5.000 miligramos.
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