PT89157B - Processo para a preparacao de uma formulacao de libertacao controlada de carbidopa/levodopa - Google Patents
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Description
Este invento refere-se a uma formulação de libertação controlada para a libertação simultânea de levodopa e de earbidopa no tratamento da doença de Parkinson pelo que as reacções prejudiciais e as insuficiências frequentemente experimentadas com a administração de combinações padrão carbidopa/levodopa são minimizadas.
SINEMETR (Merck & Co. Inc., Rahway N.J.) é a marca registada para um agente terapêutico útil no tratamento da doença de Parkinson idiopática. Ê constituído por uma combinação de levodopa e earbidopa e é proporcionado em comprimidos de 10 mg de earbidopa/100 mg de levodopa; 25 mg de earbidopa/250 mg de levodopa; e 25 mg de carbidopa/100 mg de levodopa. A dose usual é de 3 a 4 comprimidos por dia.
Antes do SINEMET ser introduzido no mercado em 1975, a doença de Parkinson foi tratada com a própria levodopa. Eram necessárias grandes doses de levodopa para controlar adequadamente o síndroma de Parkinson que eram acompanhadas por graves reacções prejudiciais, especialmente vómitos. A fim de minimizar estas reacções prejudiciais foram feitas tentativas para administrar a levodopa de um modo que proporcionasse uma libertação prolongada. Com efeito existiu (apareceu) um produto chamado Brocadopa Temtabs. Vários estudos não conseguiram mostrar qualquer vantagem na formulação d libertação controlada em relação a uma preparação padrão (nor malizada). Ver Eckstein e col., The Lancet, Fevereiro 24, 1973 página 431 que declara em 432 para a maioria dos parkinsonia nos (doentes com doença de Parkinson) no nosso estudo a levodopa não ofereceu qualquer vantagem definida em relação à pre paração padrão. Também curzon e col., The Lancet, Abril 7, 1973 página 781, declara, Estes resultados sugerem que não existe qualquer vantagem de ordem prática obtida pela utiliza ção de uma preparação de levodopa oral de libertação prolonga
A terapêutica com SINEMET é amplamente aceite como a pedra angular no tratamento da doença de Parkinson idiopátiea, Contudo, fenómenos de desaparecimento gradual e de on-off emergiram como problemas principais no tratamento de longo termo (prolongado) da doença de Parkinson Após dois ou três anos, muitos doentes começam cada vez mais incapacitados. 0 aspecto essencial é constituído por uma alte ração de mobilidade para imobilidade, o qual pode ocorrer mui tas vezes por dia. Um declínio predizível dos efeitos terapêu tieos, a seguir a eada dose de SINEMET, é conhecido como desaparecimento gradual e pode ocorrer primeiro durante o está dio II-III da doença. Essas flutuações da resposta ocorrem em 15 a 40% dos doentes após dois ou três anos de tratamento, e numa maior precentagem com um maior tempo de duração da doença. As flutuações nos níveis de levodopa que acompanham o tra tamento com SINEMET podem por si próprias contribuir para o desenvolvimento de oscilações clínicas.
A manifestação clínica de on-off incluem oscilações rápidas e imprevisíveis da mobilidade para a imobilidade. Os períodos on podem usualmente ser correlacionados com níveis de levodopa no plasma elevados ou crescen tes e estão associados frequentemente com movimentos involuntários anormais, diferentes (disquinêsias relacionadas com a dose), enquanto que os períodos off se encontram habitualmente mas não invariavelmente associados com níveis de levodo pa no plasma baixos ou decrescentes. A relação entre os perío dos off e os níveis baixos de levodopa no plasma e a observação de que a administração de apomorfina durante um período off pode restaurar a função sugerem que a maior parte desses períodos se devem a uma deficiência de dopamina cerei?brai. Uma administração de doses frequentes ajuda a aliviar as respostas clínicas de oscilação mas podem ainda ocorrer disquinêsias e episódios bradiquinêticos.
ϊ ί
~ΑFoi utilizada levodopa intravenosa para proporcionar níveis plasmáticos estáveis de 2.000 a 5.000 ng/ml em doentes eom parquinsonismo avançado. Este processo reduz as oscilações motoras, mas uma resposta óptima nalguns doentes inclui ainda quer tremor e bradiquinêsia quer mobilidade com disquinésia. Refeições ricas em proteinas provocam um declínio na resposta sem afectarem os níveis plasmáticos de levodopa, presumivelmente por inibição do transporte da levodopa para a cérebro.
As considerações atrás referidas indicam que uma preparação de dosagem de SINEMET possuindo ; propriedades de dissolução menos rápidas e proporcionando um perfil de nível plasmátieo mais regular (uniforme) de levodopa deverá ser eficaz para o alívio de algumas mas não de todas as respostas terapêuticas de oscilação.
Se o desenvolvimento das flutuações clínicas for promovido por níveis oscilantes de levodopa, uma preparação de libertação controlada pode também ajudar a evitar a emergência dos fenómenos de desaparecimento gradual e de on-off.
Actualmente, com o presente invento proporciona-se uma forma de libertação controlada de combinação de carbidopa/levodopa designada para obviar ou pelo menos aliviar problemas associados com terapêutica de combinação padrão. Disquinésias e outros efeitos secundários do sistema nervoso, e efeitos secundários gastrointestinais podem ser reduzidos em doentes sensíveis a elevados níveis plasmáticos de levodopa. Os doentes com sintomas de oscilação deverão responder a níveis plasmáticos de levodopa mais constantes com uma resposta clínica mais regular (uniforme). Alêm disso, espera-se que o SINEMET de libertação controlada represente uma forma de dosagem conveniente (isto ê, permitindo uma medicação menos frequente) para muitos doentes que requerem SINEMET padrão quatro ou mais vezes por dia. Pode também ser pratica-5-
duas vezes por vel em alguns doentes um regime de dosagem de dia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO novo comprimido de libertação controlada de carbidopa/levodopa deste invento é constituido por um sistema de distribuição da droga matriz ou monolítico contendo carbidopa e levodopa como ingredientes activos. 0 sistema consiste em duas drogas, dispersas uniformemente num veiculo polímero com uma concentração que seja superior à solubilidade de qualquer uma das drogas no veículo polímero o qual é constituido por um único ou por uma combinação de polímeros .
novo sistema de distribuição pro porciona uma libertação lenta de ambas as componentes drogas quer por erosão quer por um mecanismo de difusão controlada, dependendo do veículo polímero particular utilizado.
A libertação da droga por erosão ocorre por desintegração lenta da superfície do comprimido.
A libertação da droga por difusão ocorre quer através do espaço entre as cadeias do polímero macromolecular ou através de uma rede porosa preenchida com um meio aquoso. As condições óptimas de erosão ou de difusão podem ser conseguidas controlando a estrutura porosa da fase cristalina, o grau de tumefac ção, o tipo do polímero, a taxa do polímero, a concentração da droga e outros parâmetros importantes.
A Figura 1, representa uma secção (corte transversal) de uma matriz polímero homogénea com o
formato de comprimido mostrando os componentes drogas, persos homogéneamente na matriz.
dis
A Figura 2, constitui uma repre sentação esquemática da mesma matriz polímero, 1, apôs uma porção da droga ter sido distribuída por difusão por entrada de líquidos nos canais microporosos sinuosos, 2, seguindo-se a saída da solução da droga através da mesma via sinuosa. Es. ta matriz permanece essencialmente Intacta enquanto distri bui o seu conteúdo de droga.
A Figura 3, representa uma secção (corte transversal de uma representação esquemática da matriz polímero, 1,após uma porção da droga ter sido distribuída por erosão por líquidos enquanto que o polímero, 1, e os ingredien tes activos, 2, são dispersos no fluido sob a forma de um soluto ou de uma suspensão.
A Figura 3a, é uma representação esquemática da matriz polimero, 1, após essencialmente toda a droga, 2, ter ser distribuída por erosão. Esta matriz desintegra-se completamente enquanto vai distribuindo o seu conteúdo de droga.
veículo polimero ê um mono-polímero ou co-polimero ou suas combinações e são seleccionados entre: polimeros solúveis na água tais como celulose hidroxipropílica, celulose hidroxipropilmetilica, polivinilpirrolido na, polietileno glicol, amido, celulose metílica; e polímeros menos solúveis na água tais como copolímeros acetato de polivinilo-ácido crotónico, cloreto de polivinilo, polietileno, acetato de celulose, álcool polivinílico, copolimero acetato de vinil etileno, acetato de polivinilo, metacrilato de polimetilo, celulose etílica, etc. 0 veículo preferido é uma combinação do polímero solúvel na água, celulose hidroxipropílica e do co-polímero menos solúvel na água de acetato de polivinilo-ácido crotónico.
X
Outros componentes da nova formulação são corantes e lubrificantes do comprimido tais como: sais metálicos de ácidos incluindo estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de sódio, e estearato de zinco; ácidos gordos, hidrocarbonetos e álcoois gordos incluindo ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, álcool estearilo, e álcool palmitilo; ésteres de ácido gordo incluindo monoestearato de glicerilo, (mono- e di-) estearato de glicerilo, triglicéridos, éster (palmítico-esteárico) de glicerilo, monoestearato de sorbitan, monoestearato de sacarose, monopalmitato de sacarose, e fumarato estearilo de sódio; sulfatos de alquilo, incluindo sulfato laurilo de sódio, e sulfato laurilo de magnésio; polímeros incluindo polietileno glicois, polioxietileno glicois, e politetrafluoroetileno (Teflon); e materiais inorgânicos tais como talco. 0 lubrificante para comprimido preferido é estearato de magnésio
Numa formulação típica os seus componentes estão presentes nas quantidades que se seguem:
| Componente | Variaçã |
| Levodopa | 20-1200 |
| Carbidopa | 5-300 |
| Polímero Solúvel | |
| na Água | 0-120 |
| Polímero menos solú- | |
| vel na água | 0-120 |
| Lubrificante | 0-25 |
Quantidade
Variação Preferida
| mg mg | (1 ) (1 ) | 100-400 mg | |
| 25-100 | mg | ||
| mg | (2) | 5-25 | mg |
| mg | (2) | 2-50 | mg |
mg 1 -10 mg
4--.
(1) As quantidades relativas de carbodopa e de levodopa e variam de preferência entre cerca de 1 carbidopa/10 levodopa e 1 carbidopa/4 levodopa.
(2)
Numa determinada formulação ambos ser o mg.
os polímeros não podem
Um processo para a preparação das novas formulações compreende a mistura de levodopa e corantes com um elemento hidroaleoólico ou outro solvente apropriado para a dispersão do(s) polímero(s), secagem, moagem com o lubrificante e prensagem em comprimidos.
Alternativamente a formulação pode ser preparada misturando levodopa, carbidopa e corantes e adicionando hidroxipropilcelulose e/ou copolímero acetato de polivinilo/ácido crotónico, quer seco quer dispersos num solven te tal como água, álcool ou hidroalcool. A mistura é seca, mi£ turada com lubrificantes e prensada em comprimidos.
Exemplos específicos da nova formulação de libertação controlada deste invento são como se segue :
EXEMPLO 1
Ingrediente
Por Comprimido
| Levodopa USP | 200 | mg |
| Carbidopa Hidratada USP | 54 | mg |
| Acetato de Celulose | 50 | mg |
| Estearato de Magnésio Impalpável Pó NF | 5, | 5mg |
| Azul FD & C No. 1 | b | Omg |
EXEMPLO 2
Ingrediente
Por Comprimido
Levodopa USP
Carbidopa Hidratada USP
Copolimero Acetato de Vinilo/ Ácido Crotónico (1)
Celulose Hidroxipropilica NF (2)
Estearato de Magnésio Impalpável Pó NF
Mapico 347 Vermelho
D & C NQ. 10 Amarelo de Alumínio Lake HT
200 mg mg
6,5 mg
17,0 mg
3,0 mg 0,4 mg ,0 mg
(1) Vinac ASB-516 contendo cerca de 5% de ácido crotónico viscosidade molar 15-17 cps; peso molecular 95.000; fo£ necido por Air Products and Chemicals, Inc., Box 538, Allentown, PA 18105, U.S.A.
(2) Klucel LF , peso molecular, 75.000; viscosidade de solu ção aquosa a 5% 75-150 cps; fornecido por Hercules, Incorporated, Wilmington, Delaware, 19894, U.S.A.
EXEMPLO 3
Ingrediente
Por Comprimido
| Levodopa | USP | 200 | mg |
| Carbidopa | Hidratada USP | 54 | mg |
| Polímero | Carboxivinílico | 60 | mg |
| Celulose | Microcristalina | 20 | mg |
Estearato de Magnésio Impalpável
Pó NF 5,5 mg
FD & C Vermelho Ns. 3
11Ingrediente
EXEMPLO 4
Por Comprimido
| Levodopa USP | 200 | mg | 100 | mg |
| Carbidopa Hidratada USP | 54 | mg | 27 | mg |
Copolimero Acetato de Vinilo/
| Ácido Crotónico | 5,0 mg | 2,5 mg |
| (2) Celulose Hidroxipropilica NF | 17,0 mg | 8,5 mg |
Estearato de Magnésio Impalpável
| Pó NF | 3,0 | mg | 1 ,5 mg |
| Vermelho 347 Mapico | 0,3 | mg | 0,15mg |
| Amarelo D & C N2. 10 Aluminio | |||
| Lake HT | 1,1 | mg | 0,55 |
(1) Ver pé de página, Exemplo 2.
(2) Ver pê de página, Exemplo 2.
-12Ingrediente
Por Comprimido
EXEMPLO 5
Levodopa USP
Carbidopa Hidratada USP (1 )
Celulose Hidroxipropílica NF
Estearato de Magnésio Impalpável Pó NF
Vermelho 347 Mapico
Amarelo D & C NQ. 10 Alumínio Lake HT (1) Ver pê de página (2)
Exemplo 2.
EXEMPLO 6
200 mg ‘50 mg '·. 80. mg
8,0 mg 0,4 mg
1,0 mg
Ingrediente
Por Comprimido
Levodopa USP
Carbidopa Hidratada USP
Metacrilato de Polimetilo
Estearato de Magnésio Impalpável Pó NF
FD & C Vermelho NQ. 3
Amarelo D & C NQ. 10 Alumínio Lake HT
400 mg 108 mg
120,0 mg
5,5 mg 0,4 mg
1,0 mg
EXEMPLO 7
Ingrediente Por Comprimido
| Levodopa USP | 100 | mg |
| Carbidopa Hidratada USP | 54 | mg |
| Celulose Etílica | 20,0 | mg |
| Celulose Metílica | 5,0 | mg |
| Estearato de Magnésio Impalpável Pó NF | 5,5 | mg |
| FD & C Vermelho NS. 3 | 0,4 | mg |
Amarelo D & C NS. 10 Aluminio
Lake HT 1,0 mg
Duas formulações de libertação controlada, Νδ 1 e N2. 2 foram comparadas com o SINEMET padrão em 20 doentes com doença de Parkinson não complicada. Os regis tos médios da incapacidade foram semelhantes ao longo de duas semanas em doentes que receberam NS. 1 ou SINEMET padrão e em doentes que receberam NS. 2 ou SINEMET padrão. (Devido ao plano deste estudo, o grupo de 10 doentes que receberam NS. 1 era diferente do grupo de 10 doentes que receberam NS. 2; con tudo, todos os doentes receberam o SINEMET padrão).
-14Ingrediente
Levodopa
Por Comprimido (mg)
NS. 1 NS. 2
CR-2 CR-3
100 200
Carbidopa 50
Co-polímero de Acetato de PoliviniloÁcido Crotónico (1) 3
Estearato de Magnésio (2)
Celulose Hidroxipropílica NF
1,7
5,5 (1) Ver pé de página, Exemplo 2.
(2) Ver pê de página, Exemplo 2.
Os perfis farmacocinêticos das formulações de libertação retardada foram elaramente diferentes dos do SINEMET padrão. Os doentes com o NS. 1 atigiram concentrações plasmáticas de pico (máximas) de levodopa 2,8 ΐ 1,2 horas após a administra, em comparação com um Tmax de 1,1 - 0,33 horas com o SINEMET padrão. Para a preparação NS.
2, o T foi de 3,1 - 2,2 horas, em comparação com 1,4 í 0,5 horas com SINEMET padrão. As biodisponibilidades às oito horas do NS. 1 e do NS. 2 em relação ao SINEMET padrão foram ava. liadas como tendo valores de 86% e 75%, respectivamente.
Embora as concentrações plasmáticas de pico (máximas) de levodopa para o NQ. 1 e NS. 2 tenham tido valores de apenas metade dos produzidos pelo SINEMET, e os níveis às 8 horas a seguir à administração de NQ. 1 ou NQ.
tenham excedido os obtidos com o SINEMET, houve indicação de propriedades de libertação retardada para ambas as formulações CR.
Tendo como base estes resultados, e a relação preferível 1:4 do comprimido Ns. 2, foram realiza dos quatro estudos clínicos e farmacocinêticos open-label com o NS. 2 em doentes parquinsonianos com flutuações motoras. Entre 30 desses doentes (22 com desaparecimento gradual e 8 com on/off impredizível), apenas alguns apresentaram melhorias acentuadas com a diminuição do tempo off e com resposta suave durante o dia. Muitos outros beneficiaram de uma melhoria a noite incluindo melhor sono e melhor mobilidade, e função melhorada de manhã cedo. Foram alcançados níveis pia mátieos elevados mantidos de levodopa, mas que se associaram com uma variabilidade impredizível.
A formulação NQ. 2 provou ser de utilização extremamente difícil devido a um atrazo acentuado no inicio da resposta após cada dose, à necessidade de dosagens diárias muito elevadas (150-400% do SINEMET padrão), e a uma correlação muito fraca (baixa) entre o tempo (altura) da administração e a subida dos níveis plasmáticos da levodopa. Com efeito, os níveis plasmáticos à noite e de manhã cedo eram por vezes mais elevados do que os níveis durante o dia, embora a administração ocorresse ao longo do dia e não à noite. Foram observados períodos graves, mantidos e impredizíveis de disquinêsias e de um modo semelhante observaram-se pe ríodos off mantidos. A administração das doses B.I.D. (bis in die) revelou-se sem êxito em 9 de 9 doentes com flutuações suaves e moderadas. A formulação N2. 2 tinha que ser administrada quase tão frequentemente como o SINEMET padrão na maioria dos doentes.
Os resultados destes estudos deram uma clara indicação de que a taxa de libertação e a biodisponibilidade do comprimido N2. 2 era demasiadamente baixa in vivo,. e provavelmente muito sensíveis aos efeitos produzidos pelos alimentos e pelo pH gástrico. Tornou-se aparente que em muitos doente uma grande parte da dosagem diurna era armazena da no estomago não sendo libertada até à noite. Uma matriz
fragmentável com características de dissolução mais rápidas, tais como a do NQ. 1, tinha a capacidade de eliminar uma parte destes problemas.
Estas considerações conduziram ao desenvolvimento da formulação NQ. 3, (Exemplo 4) que tem as mesmas propriedades de dissolução in vitro e a mesma matriz polimérica que o NS. 1 mas que contem 50 mg de carbidopa e i 200 mg de levodopa. Foram utilizados cinquenta doentes nos estudos NS. encontrando-se disponíveis dados clínicos e/ou farmacocinéticos prévios (preliminares) de aproximadamente 40 de entre eles.
Os quatro investigadores consideram eles que a formulação NS. 3 é de utilização muito mais fácil do que a do NS. 2, devido a 1) início predizível da resposta,
2) necessidades de dosagem que são comparáveis ou ligeiramente superiores às do SINEMET padrão e 3) acção terapêutica mais (uniforme) durante o dia. A maior parte dos doentes que tinham completado a fase inicial das vias do NQ. 3 necessitaram de um tratamento prolongado devido à melhoria clínica. Em geral, a frequência da administração (dosagem) pode ser reduzida 2550% com o NS. 3 em comparação com o SINEMET padrão. As flutuações clínicas são reduzidas ao longo do dia e ocasionalmente são eliminadas. Os doentes com flutuações suaves e moderadas (especialmente fim da dose do desaparecimento gradual) beneficiam mais, embora metade dos doentes mais graves também apresentem melhorias. Os dados farmacocinéticos indicam que os níveis plasmáticos da levodopa são mantidos durante 3-6 horas a seguir à administração de NQ. 3, em comparação com 1-2 horas com o SINEMET padrão.
início da resposta após uma dose única de NS. 3 é menos rápido do que o início com SINEMET padrão e pode necessitar de 45 minutos. Em doentes com doença avançada, a resposta à noite e de manhã cedo com o NS. 3 é melhor do que 0 SINEMET padrão mas notávelmente mais baixa do
que eom NS. 2. Os níveis plasmáticos de L-DOPA correlacionam-se bem eom estas observações visto os níveis de L-DOPA de manhã cedo serem moderadamente mais elevados com o NS. 3 do que com 0 SINEMET padrão mas muito mais baixos do que com 0 NS. 2.
disquinésia, confusão em doentes que aprecom o SINEMET padrão, não têm, atê à data,
Observaram-se mental e psicose com doses mais elevadas sentavam efeitos secundários semelhantes Disquinésias mantidas ou períodos off oonstituido problemas significativos.
Foi também numa outra formulação (Exemplo 2) com ção com valor intermédio em relação às formulação vai proporcionar benefícios noite em doentes graves em relação aos elaborada (desenvolvida) propriedades de dissoludo NQ. 2 e NS. 3. Esta (vantagens) durante a observados com ο N2.
Claims (9)
- REIVINDICAÇQES:1a. - Processo para a preparação de uma formulação para dosagem oral de libertação controlada caracterizada por se formar uma dispersão uniforme 5-300 mg de carbidopa, 20-1,200 mg de levodopa, 0-25 mg de uma quantidade de lubrificante e facultativamente um corante farmacêuti camente aceitável, num veículo polimero compreendendo 0-120 mg de um polímero solúvel na água seleccionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirro lidona, polietileno glicol, amido e metilcelulose e 0-120 mg de um polímero solúvel na água seleccionado entre copolimero acetato polivinilico-áeido crotónico, cloreto de polivinilo, polietileno, acetato de celulose, álcool polivinílico, copolí mero de acetato vinil etilenico, acetato de polivinilo, metacrilato polimetílieo, e celulose etílica, com a condição de que ambos os polímeros não sejam 0 mg, pelo que pode a seguir à administração a carbidopa e a lavodopa são libertadas lenta mente e simultaneamente a partir da formulação.
- 2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o veículo polímero ser uma combinação de um polimero solúvel na ãgua e de um polímero me nos solúvel na água.
- 3â. - Processo de acordo com a rei vindicação 2, caracterizado por o polimero solúvel na água ser hidroxipropil celulose e o polímero menos solúvel de água ser o copolimero acetato polivinilico-ácido crotónico.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o hidroxipropil celulose ser Klucel LF e o copolimero acetato polivinilico-ácido crotó nico ser VinacASB-516.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se misturar 200 mg de levodopa e 50 mg de carbidopa ou 100 mg de levodopa e 25 mg de carbidopa.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por se formar uma dispersão uniforme de 25-100 mg de carbidopa, 100-400 mg de levodopa, 1-10 mg de uma pastilha de lubrificante e facultativamente um coran te farmaceuticamente aceitável num veículo polímero compreendendo 5-25 mg de um polímero solúvel na água seleccionado a partir de hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose polivinil pirrolidona, polietileno glicol, amido e metil celulose e 2-50 mg de um polímero menos solúvel na água seleccionado entre copolimero acetato polivinilico-ácido crotónico, cloreto depolivinilo, polietileno, acetato de celulose, álcool polivinílico, copolimero de acetato vinil etilenico, acetato de polivinilo, metacrilato polimetílico e etil celulose, pelo que a seguir à administração a carbidopa e a levodopa são libertados lentamente e simultaneamente a partir da formulação.
- 7â. _ Processo de acordo eom a reivindicação 6, caracterizado por o veículo polímero ser uma combinação de um polímero solúvel na água e de um polímero menos solúvel da água.
- 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o polímero solúvel na água ser hidroxipropil celulose e o polímero menos solúvel na água ser copolimero acetato polivinilico-ácido crotónico.
- 9â. - Processo dè acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a hidroxipropil celulose ser Klucel LF e o copolimero acetato de polivinilo-ácido crotónico ser Vinac ASB-516.
- 10ã. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se misturar 200 mg de levo dopa e 50 mg de earbidopa ou 100 mg de levodopa e 25 mg de earbidopa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13160187A | 1987-12-11 | 1987-12-11 | |
| US07/223,861 US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1988-07-25 | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
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|---|---|
| PT89157A PT89157A (pt) | 1989-12-29 |
| PT89157B true PT89157B (pt) | 1993-06-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19921217 |
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| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20081205 |