WO2007055329A1

WO2007055329A1 - 徐放性固形製剤

Info

Publication number: WO2007055329A1
Application number: PCT/JP2006/322487
Authority: WO
Inventors: Masaaki Endo; Kazuhiro Obae; Ichirou Ibuki; Yoshihito Yaginuma
Original assignee: Asahi Kasei Chemicals Corporation
Priority date: 2005-11-11
Filing date: 2006-11-10
Publication date: 2007-05-18
Also published as: US20090269401A1; CN101304764B; CN101304764A; EP1946780A1; EP1946780A4; US9029427B2; EP1946780B1

Abstract

　本発明は、１種以上の活性成分と１種以上の溶出制御基剤とを含有し、圧縮成形により得られる固形製剤であって、前記溶出制御基剤は、保水量が４００％以上であり、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上であり、水溶性成分量が４０～９５重量％であり、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上であり、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上であり、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を５．０重量％以上９９．９％重量％以下の範囲で含む、固形製剤を提供する。

Description

明細書

徐放性固形製剤

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、農薬、肥料、飼料、食品、工業、化粧品等の用途において、活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤に関するものである。より詳細には、イオン強度値や pH等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力、活性成分の種類や含量に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さぐ活性成分の溶出を 0次溶出や 2以上の段階、或いは時限溶出に制御可能な徐放性固形製剤に関するものである。

背景技術

[0002] 医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること；生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること;血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等力有用性の高い製剤である。

活性成分の溶出を徐放性に制御する方法としては、活性成分を溶出制御基剤とともに均一に分散させて圧縮成形する方法が、安定した溶出制御性に加え構造や製造プロセスがシンプルであり開発速度も速、ことから実用化の点で多く用いられて!/、る（マトリクスシステム)。溶出制御基剤には親水性の溶出制御基剤、親油性の溶出制御基剤、不活性の溶出制御基剤 (熱可塑性ポリマー類に属する)等が利用されている。

[0003] 親水性の溶出制御基剤の例としては、特許文献 1等に記載されているように、メチルセルロース（MC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)等のセルロース誘導体が知られている。これらは、 pHの影響を受けることなく活性成分を徐放性に制御できることや、経時安定性に優れる等の特徴を有している。しかし、セルロース誘導体は水和により大きく膨潤する性質を有して V、るため、溶出溶液中でゲルィ匕が進行するのに伴い固形製剤は圧縮方向に大きく膨潤してしまう。その結果、溶出の後期には活性成分が溶出するための拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう。そのため、 0次溶出などに正確にコントロールするのは難、欠点を有して、た。セルロース誘導体は一般に粘度の異なるグレードが市販されており、高粘度グレードの方が活性成分を徐放する能力に優れる。しかし、一方では高粘度グレードほど圧縮方向への膨潤度が大きくなる傾向があり、 0次溶出などに正確にコントロールするのは難しかった。

[0004] 特許文献 2、 3等には、セルロース誘導体の溶出性を調整する方法として、水溶性の成分を配合する方法が記載されている。特許文献 2には、 HPMC等のゲル形成ポリマーを溶出制御基剤とする徐放性固形製剤に、放出をより遅くまたはより速く調節するための溶出調節剤としてソルビトールゃポリエチレングリコール等の使用が記載されている。しかし、溶出調節剤を使用した実施例はなぐ溶出調節剤の効果は具体的には開示されていない。また、当業者の間で知られているように、これらの溶出調節剤は活性成分の溶出速度を全体的に遅くしたり速くしたりする効果は期待されるが、溶出後期に溶出速度が低下してしまう問題を改善できるものではな力つた。特許文献 3には、 HPMC等のセルロースポリマー化合物を溶出制御基剤とし、ブドウ糖シロップを含有する徐放性固形製剤の記載があり、活性成分は直線状に溶出されることが開示されている。しかし、実際に実施例で開示されている溶出試験結果は、溶出後期に溶出速度が低減しており、溶出後期の速度低下を改善するには不十分であつた o

[0005] 特許文献 4には、セルロース誘導体の膨潤に起因する溶出後期の速度低下を改善する目的で、活性成分を含む膨潤性の層と被侵食性および Zまたは可溶性層からなる多層錠を用いる方法が開示されている。この方法では、溶出後期に被侵食性および Zまたは可溶性層が減少して活性成分を含む膨潤層の表面積を増大させて、溶出後期の溶出速度の低下を防ぐ。しかし、このように、セルロース誘導体の溶出後期の速度低下の問題を改善するには、複雑な製剤設計を取る必要があった。

[0006] また、セルロース誘導体は、イオン強度値の大き!、溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合する。そのため、ゲルイ匕が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有する。胃腸管でのイオン強度値はその領域のみならず摂取した食物によっても異なり、約 0. 01〜約 0. 2の範囲で変動することが知られている。このため、セルロース誘導体は、胃腸管の変動するイオン強度環境では、中程度以上のイオン強度で水和が抑制されマトリクスが崩壊してしまう問題も有していた。マトリタスの崩壊によって残りの活性成分の急激な溶出が生じる、いわゆる用量ダンピングが生じると、血中濃度が急激に上昇する。その結果、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の効力次第では死に至る可能性もある。医薬品分野における徐放性固形製剤はイオン強度が変動する胃腸管環境の中でも正確な溶出制御を提供する必要がある。そのため、変動するイオン強度の溶液中、特にイオン強度が高 V、溶液中で安定した溶出制御性を有する徐放性固形製剤が求められてヽる。

[0007] 特許文献 5〜9は、 HPCや HPMCの溶出制御性の改善方法に関する。これら文献には、例えば HPCでは 100メッシュ（目開き約 150 m)の篩いを通過する粒子が 50 重量％以上、 HPMCでは 100メッシュ（目開き約 150 μ m)の篩いを通過する粒子が 95重量％以上となるように粒子を微細化する方法が開示されている。これらの方法によれば、 HPCや HPMCの粒子を微細化することで水和速度が促進され、ゲル層を迅速に形成させることが可能となり、活性成分の溶出初期に起こる錠剤の崩壊を抑制して過剰な溶出を防止することができる。しかし、特許文献 5〜9による微細粒子の使用は、粒子の膨潤性を改善したものでは無い。従って、溶出後期の速度低下の問題を解決することはできず、また、イオン強度の大きい溶液中での崩壊性を解決することもできな力つた。

[0008] セルロース誘導体の中でも HPMCは従来最も頻繁に使用されている溶出制御基剤の 1つである。しかし、上述した問題に加え、流動性に劣る、多少黄色みのある色をしており白色度に劣る、合成糊特有の刺激臭がある等、粉体物性面でも多くの点で改良が望まれて、るのが現状である。

セルロース誘導体の他の親水性の溶出制御基剤としては、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子が知られている。これらの溶出制御基剤は、一般にセルロース誘導体よりも膨潤性が大きぐ圧縮方向のみならず圧縮方向と垂直方向にも大きく膨潤し、時間が経過するにつれて肥大化する性質を有している。このため、溶出後期で溶出速度が低減してしまう欠点がある。それに加え、胃腸管内での滞留時間の変動を招く可能性が大きいため、再現性良く正確な溶出が求められる医薬品分野においては必ずしも満足の、く徐放性固形製剤ではな力つた。

[0009] 特許文献 10〜12には、非セルロース多糖類や合成高分子に水溶性の成分を配合して溶出性を調整する方法が記載されている。特許文献 10には、ヘテロ多糖ガムおよび該ヘテロ多糖ガムと架橋することができるホモ多糖ガムを含む徐放性固形製剤に不活性希釈剤として単糖類、二糖類、多価アルコールを含む記載がある。し力し、不活性希釈剤が活性成分の溶出性に及ぼす影響にっヽては記載がな、。

特許文献 11には、アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムの混合物などの徐放ィ匕用担体と、ゲル水和促進剤とを含む徐放性固形製剤が記載されている。ゲル水和促進剤は HPMCとアルギン酸プロピレングリコールエステルの混合物が好ましいとの記載がある。また、速いゲル水和によって非ゲルイ匕コアを形成しないため胃腸管の運動速度による影響のない溶出となることが開示されており、 0次溶出との記載もある。し力、実施例で開示されて!ヽる徐放製剤は全て活性成分の溶出が試験開始後 2時間まで殆ど無いものであり、医薬品用途で一般に求められる 0次溶出とは溶出性の異なる特殊なものであった。

特許文献 12には、ポリエチレンオキサイド (PEO)などのハイド口ゲルを形成する高分子と、 lgが溶解するのに必要な水の量が 5ml以下の溶解性を示す一種もしくは二種以上の製剤内に水を浸入させるための添加剤とを含む徐放性固形製剤の記載がある。固形製剤のゲルィ匕が促進されるため、水分量の少ない消化管下部でも継続して活性成分の徐放が可能となることが開示されている。特許文献 12に用いる添加剤は、水への溶解性が一定以上であることを必要としている。しかし、分子量の違い等が徐放性固形製剤のゲル化後の強度や溶出性に及ぼす影響については記載されていない。また、実施例で開示されている溶出試験結果は溶出後期に速度が低下しており、ハイド口ゲルを形成する高分子が溶出後期に速度低下する問題を改善できるものではな力た。

[0010] 親油性の溶出制御基剤としては、水素化したヒマシ油や、ステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類などが従来から多く用いられている。しかし、これらの溶出制御基剤は、保存安定性に欠け活性成分の溶出性が大きく変動したり、溶出後期に溶出速度が低下してしまう等、多くの問題を抱えていた。

[ooii] 不活性の溶出制御基剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル Z塩化ビュルのコポリマー、ポリメチルメタタリレート、ポリアミド、シリコーン、ェチルセル口ース、ポリスチレン等が知られている。しかし、不活性の溶出制御基剤を用いた徐放性固形製剤は、水不溶性の粒子が圧縮成形されてできる細孔を活性成分が拡散することで徐放性が発現する。そのため、圧縮成形圧により細孔の大きさが変動すると活性成分の溶出速度も変動してしまうという問題を有していた。また、溶出後半には活性成分の拡散距離が長くなるために溶出速度が遅くなると、う欠点も有して、た。

[0012] 特許文献 13、 14等には、不活性の溶出制御基剤に水溶性の成分を配合して溶出性を調整する方法が記載されている。特許文献 13等には、溶出制御基剤であるメタアクリル酸コポリマーと、 D—ソルビトール、粉末還元麦芽糖水飴、無水リン酸カルシゥム等の賦形剤とを含む徐放性固形製剤の記載がある。当該固形製剤の使用により

、活性成分の溶出が時間に比例し、し力も圧縮力に依存しないことが開示されている。しかし、実施例に開示されている溶出試験結果は溶出後期に溶出速度が低下しており、メタアクリル酸コポリマーが溶出後期に速度低下する問題を改善するものではなかった。また、圧縮成形圧による溶出速度の変動を抑制するものでもな力つた。医薬品添加剤として市販されているメタアクリル酸コポリマーは、静電気が発生しやすく、またィ匕学合成品に特有の不快な臭いが強いものであり、取り扱いの点でも問題があつた o

特許文献 14にはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの混合物を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤に、放出を改変するためのポリエチレングリコール等の水溶性、水溶性高膨潤性または親油性賦形剤を配合し、放出速度を増大させたり遅延させたりする方法が記載されている。これは、ポリ酢酸ビニルが圧縮成形されてできる細孔の水浸透性を制御して活性成分の溶出を全体的にコントロールするものである。しかし、溶出後期の速度低下の問題を改善できるものではな力つた。また、錠剤表面にゲルが形成されて初期溶出が抑えられるため溶出が直線的になるとの記載がある。しかし、溶出後期の速度低下の問題は改善できるものではなぐ実施例ではポリエチレングリコール等の使用や、直線的な溶出が具体的に開示されていな力つた。また、医薬品添加剤として市販されているポリ酢酸ビュルとポリビニルピロリドンの混合物は強く黄色味を帯びており、また、化学合成品に特有の不快な臭いが強いものであった。

[0013] 特許文献 15には、保水量力 00%以上、崩壊時間が 5時間以上、ゲル押込み荷重が 200g以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然カ卩工澱粉には見られない α アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けない。そのため用量ダンピングの問題を生じることなぐ活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。カロえて、天然由来の澱粉質原料を物理的な加工のみで製造している。従って、化学物質残留等の問題がなく安心して摂取することができ、また、流動性、白色度ともに良好である。し力しながら、開示された加工澱粉は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、ゲルイ匕した固形製剤の強度が弱くなる欠点や、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧により変動してしまう等の欠点を有している。また、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまう。そのため、必ずしも正確に溶出制御できるものではな力つた。さらに、活性成分として水への溶解度が小さい活性成分を用いると、特に圧縮成形時の圧縮力が小さい条件では、溶出の途中で非特定な時間帯に固形製剤に亀裂が生じたり、 2つ以上に分裂したりしてしまい、溶出速度が一次的に速まる欠点も有していた。また、活性成分の含有量が多い処方等では、該加工澱粉の含有量が少なく限られる。そのため、固形製剤表面に形成されるゲル層が比較的弱くなり、該加工澱粉の膨潤に起因する固形製剤自身の膨潤カに耐えられず、錠剤に亀裂が生じたり、或いは錠剤が崩壊してしまう。結果として、突発的に多量の活性成分が溶出してしまう問題を有していた。このように、特許文献 15 に記載の加工澱粉は、イオン強度や ρΗ等の生体内環境に依存せず正確な溶出制御が可能であるにもかかわらず、圧縮成形圧に依存して溶出速度が変化したり、活性成分の種類や含量によっては不特定な時間帯に突発的に多量の活性成分が溶出されたりする問題を有して、た。

[0014] 溶出制御基剤としての澱粉類の使用については、特許文献 16〜22等に記載されている。特許文献 16には、低粘度でマルチモードの粒子サイズを有するプレゼラチン化澱粉を含む医薬組成物が、活性成分の溶出速度のバラツキを改善する目的で記載されている。この組成物は、持続放出を含む多くの形態にあることができる記載がある。しかし、実施例では 45分で 75%以上が溶出する溶出速度の速い製剤しか開示されておらず徐放性を示す具体的な開示がない。また、澱粉自体が徐放性機能を有することの記載もない点で後述の本願発明と異なる。

[0015] 特許文献 17には、予めゼラチン化された澱粉をマトリクス基剤とする徐放製剤が記載されている。しかし、好ましい実施形態として可溶性のフラクションが 10〜20%の予めゼラチン化されたとうもろこし澱粉の使用が記載されており、後述の本願発明に用いる加工澱粉が水溶性成分量 40〜95%である点で異なる。活性成分の溶出速度などは具体的に開示されていない。しかし、特許文献 17のように冷水可溶性成分が少ない澱粉では徐放性機能が不十分であり、特に水溶性の高い活性成分を徐放性に制御するのは困難である。

[0016] 特許文献 18には、水溶性ポリマーとより低い水溶性ポリマーのどちら力 1つ以上含むマトリクス徐放製剤が開示されている。また、特許文献 19には、水溶性ポリマーとより低い水溶性ポリマーとの両方を含むマトリクス徐放製剤が開示されている。特許文献 18、 19には、水溶性ポリマーとしての澱粉の記載がある。しかし、本発明に用いる加工澱粉は、水溶性成分量力 0〜95%との範囲内にあり、部分的にしか水に溶解しない点で異なる。

[0017] 特許文献 21には澱粉を 5〜95%含む水との混合物を 130〜160°Cの温度条件でシァ (shear)をかけて得られる澱粉をマトリクス基剤とする徐放性製剤の記載がある。また、特許文献 22には、結晶性澱粉の結晶性を部分的ないし実質的に完全に喪失させた澱粉を使用する徐放性製剤が記載されている。しかし、特許文献 21、 22は、活性成分の溶出を 0次溶出等に制御できるものでもな力つた。

[0018] また、特許文献 23〜25には、アミロースをマトリクス基剤とする徐放製剤の記載がある力後述の本願発明に用いる加工澱粉はアミロースとアミロぺクチンを含む点で異なる。特許文献には 26〜28等には、架橋アミロースをマトリクス基剤とする徐放性固形製剤の記載がある。しかし、架橋アミロースは天然原料の澱粉力アミ口べクチンを取り除いたアミロースに、更にアルカリ存在下でィ匕学処理を施したものであり煩雑な工程を経て得られるものである。更に、架橋アミロースを使用する場合、溶出制御性を改善するために溶出速度調整剤として ex アミラーゼを配合したり（特許文献 2

7)、あるいは、腸内環境に存在する a アミラーゼへの依存性を低下するために HP

MCを使用する（特許文献 28)などの必要があった。

[0019] また、特許文献 29は澱粉アセテートをマトリクス基剤とする徐放性製剤、特許文献 3

0はエポキシ基やハロゲンィ匕合物で置換した置換アミロースをマトリクス基剤とする徐放性製剤、特許文献 31にはカルボン酸や硫酸塩等で修飾した澱粉をマトリクス基剤とする徐放性製剤の記載がある。特許文献 29〜31は、澱粉に徐放性機能を付与するために、化学的な処理を必要としており、後述の本願発明に用いる加工澱粉が天然の澱粉を物理的処理のみでカ卩ェして得られる点で異なる。

[0020] 以上のように、イオン強度や pH等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力、活性成分の種類や含量に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さぐ活性成分の溶出を

0次溶出、或いは 2以上の多段溶出、或いは時限溶出に制御可能な徐放性固形製剤は、従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような徐放性固形製剤が望まれていた。

[0021] 特許文献 1：米国特許 6296873号明細書

特許文献 2：特表 2005 - 504052号公報 (US2004197404)

特許文献 3 :特表 2002— 525310号公報（US„ 2)

特許文献 4:特開 2004— 107351号公報（US5549913)

特許文献 5：特公平 7 - 515156号公報

特許文献 6：特公平 7— 8809号公報

特許文献 7：特公昭 62— 149632号公報

特許文献 8：特開平 6— 172161号公報

特許文献 9：特開平 6 - 305982号公報

特許文献 10 :特表 2003— 510265号公報（EP1135106)

特許文献 11 :特開 2004— 143175号公報（US2004081693)

特許文献 12：特開 2001— 10951号公報特許文献 13：特開平 11 5739号公報

特許文献 14:特開 2002— 20319号公報（US200201270

特許文献 15： WO2005Z005484号国際公開公報

特許文献 16：特表 2006— 514687号公報 (EP1536788)

特許文献 17：特開平 5— 262649号公報

特許文献 18：特開昭 63— 54319号公報

特許文献 19：特開平 2— 2038号公報

特許文献 20：特開昭 63 - 503225号公報

特許文献 21： W092Z15285号国際公開公報

特許文献 22：特開昭 61 5027号公報

特許文献 23 :特表 2000— 517351号公報（US2002192291)

特許文献 24:WO99Z009066号国際公開公報

特許文献 25 :特開 2002— 363106号公報

特許文献 26 :米国特許 5456921号明細書（US5456921)

特許文献 27：特表平 8 - 502036号公報 (EP0651634)

特許文献 28：特表 2000— 507561号公報 (US9737639)

特許文献 29：特表平 10— 502056号公報 (US5667803)

特許文献 30：特表 2001— 502700号公報 (US5879707)

特許文献 31 :WO2005— 74976号国際公開公報

非特許文献 l : Chem. Pharm. Bull. , 35 (10) , 4346—4350 (1987) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0022] 本発明は、こうした実情の下に、イオン強度や ρΗ等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力、活性成分の種類や含量に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さぐ活性成分の溶出を 0次溶出や 2以上の段階、或いは時限溶出に制御可能な徐放性固形製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0023] 本発明者らは、保水量が 400%以上で、ゲル押込み荷重値が 200g以上の加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤のゲル形成機構及び活性成分溶出機構について鋭意検討を重ねた。その結果、該加工澱粉の外殻構造を有する澱粉粒子を破砕し、且つ、特定の粒度範囲となるように調整することにより、上記課題を解決できる好ましい特性を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。

(1) 1種以上の活性成分と 1種以上の溶出制御基剤とを含有し、圧縮成形により得られる固形製剤であって、前記溶出制御基剤は、保水量が 400%以上であり、ゲル押込み荷重値が 200g以上であり、水溶性成分量力 0〜95重量％であり、目開き 75 μ mの篩いを通過する粒子が 90重量％以上であり、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 20重量％以上であり、かつ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満の加工澱粉を 5. 0重量％以上 99. 9%重量％以下の範囲で含む、固形製剤。

(2)前記加工澱粉が、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 98重量％以上、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 40重量％以上である、 (1)に記載の固形製剤。

(3)前記加工澱粉の膨潤度が 6cm³Zg以上 10cm³Zg以下である、（1)又は（2)に記載の固形製剤。

(4)前記加工澱粉が、安息角 45° 以下であり、かつ見かけ比重が 1. 4cm³Zg以上 3. 3cm³Zg以下である、（1)〜（3)のいずれかに記載の固形製剤。

(5)前記溶出制御基剤がさらに親水性高分子助剤を含み、かつ、前記加工澱粉と親水性高分子助剤との重量配合比率力 50 : 50〜99. 9 : 0. 1の範囲内である、 (1) 〜 (4)の、ずれかに記載の固形製剤。

(6)前記親水性高分子助剤が、水への溶解度が 20°Cにおいて 0. lgZcm³以上 5. OgZcm³以下であり、融点が 50°C以上であり、かつ分子量 5000以上の合成または天然のポリマー類であることを特徴とする（5)に記載の固形製剤。

(7)前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールである、（5)又は（6)に記載の固形製剤。

(8)さらに、水への溶解度が 0. lgZcm³以上 5. OgZcm³以下であり、かつ分子量力 S1000以下の親水性助剤を含有する、 (1)〜（7)のいずれかに記載の固形製剤。

(9)前記親水性助剤が、糖アルコール類、糖類、界面活性剤、塩類、有機酸、ァミノ酸類、ァミノ糖類力もなる群力も選択された少なくとも 1種である、（8)に記載の固形製剤。

(10)前記親水性助剤がソルビトール及び Z又はスクロースカゝら選択されたものである、（8)または (9)に記載の固形製剤。

(11)日本薬局方収載の第 2液を試験液に用いた溶出試験力得られる溶出率と、 Mcilvaine液を試験液に用いた溶出試験力得られる溶出率との差が 7%以下であり、かつ圧縮成形時の圧力が 120MPaで成形された固形製剤の溶出試験から得られる溶出率と、 300MPaで成形された固形製剤の溶出試験力も得られる溶出率との差が 7%以下である、（1)〜（10)のいずれかに記載の固形製剤。

(12)圧縮成形時の圧縮方向の膨潤度が 1. 0〜2. 0であり、かつ前記圧縮方向の膨潤度を前記圧縮方向に垂直の方向の膨潤度で除して得られる膨潤度比が 0. 5〜 1

. 5である、（1)〜（11)のいずれかに記載の固形製剤。

(13)前記の 1種以上の活性成分が医薬品薬効成分である、（1)〜（12)のいずれかに記載の固形製剤。

(14)前記固形製剤が、少なくとも重ね合わせられた 2層を含んでいる層状錠剤であり、 a)第 1の層は前記活性物質を含んでおり、 b)第 2の層は前記第 1の層に接して配置されており、 c)前記第 1の層と第 2の層のどちらか一方、或いは両方の層に前記溶出制御基剤を含んでいる、（1)〜（13)のいずれかに記載の固形製剤。

(15)前記固形製剤の第 2の層が、さらに、前記活性成分を含有している、（14)に記載の固形製剤。

(16)前記固形錠剤の第 1の層は上部表面と底部表面とを有し、前記上部表面及び前記底部表面の一方のみが前記第 2の層と接触している、（14)又は（15)に記載の固形製剤。

(17)前記第 1の層と前記第 2の層とは同心的に配置されており、第 1の層が内側の層、第 2の層が外側の層を構成している、（14)又は（15)に記載の固形製剤。

(18)さらに、コーティング顆粒を含有する、（1)〜（17)のいずれかに記載の固形製剤。

(19)さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケィ酸からなる群から選択される 1種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、（1)〜（18)のいずれかに記載の固形製剤。

(20)重量が 0. 2gより大きい、（1)〜（19)のいずれかに記載の固形製剤。

発明の効果

[0025] 本発明によれば、イオン強度や pH等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力、活性成分の種類や含量に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さぐ活性成分の溶出を 0次溶出、 2以上の段階、或いは時限溶出に制御可能な徐放性固形製剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0026] 以下、本発明について詳細に説明する。本発明の徐放性固形製剤は、保水量が 4 00%以上であり、ゲル押込み荷重が 200g以上であり、水溶性成分量力 0〜95% であり、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 90重量％以上であり、目開き 32 /z m の篩いを通過する粒子が 20重量％以上であり、かつ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満の加工澱粉を含有する必要がある。この特定の加工澱粉は、活性成分の徐放性を担保するための溶出制御基剤として機能する。また、本発明に用いる加工澱粉は、澱粉質原料を物理的処理のみで加工した澱粉を!ヽぅ。

[0027] まず、この特性を有する特定の加工澱粉につ!、て説明する。このような特定の加工澱粉の固形製剤における含有量は、 5. 0〜99. 9重量％である必要がある。該加工澱粉の含有量が 5重量％以上で活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。該加工澱粉の含有量は、活性成分の種類や量によって適宜最適な量を選択することができるが、加工澱粉の含有量を 99. 9重量％以上とすると活性成分の含有量が少なくなり十分な薬効を付与しにくくなるため上限はせいぜい 99. 9重量％とするのがよい。より好ましくは 10〜99. 9重量％であり、特に好ましくは 20〜99. 9重量％である。

[0028] このような特定の加工澱粉は、保水量力 00%以上である必要がある。より好ましくは 500%以上、特に好ましくは 700%以上である。ここで保水量とは、乾燥したカロェ澱粉 lgを 20°C± 5°Cの純水に分散し遠心分離 (2000G、 10分)した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量力 00%以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されなヽので好まヽが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせ V、ぜ、3000%までである。

[0029] また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重値が 200g以上である必要がある。ゲル押込み荷重値とは、加工澱粉 0. 5gを 50MPaで圧縮して得られる直径 1. 13cmの円柱状成形体を 20°C± 5°Cの純水中に 4時間浸漬しゲルイ匕させた後、 0. lmm/se cの速度で 3mm直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲルイ匕した円柱状成形体に 5mm進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重値が 200g以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高、ほど徐放能が高くなり好ま、が、せ、ぜ、3000g程度である。

[0030] また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量力 0〜95重量％の範囲にある必要がある。水溶性成分量は、以下の計算によって得られる値として定義される。すなわち、加工澱粉 lgに 20°C± 5°Cの純水 99gを加えてマグネチックスターラーで 2時間攪拌して分散させ；得られた分散液の 40cm³を 50cm³の遠沈管に移し、 5000Gで 15分間遠心分離し;この上澄液 30cm³を秤量瓶に入れ； 110°Cで一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量 (g)を求める。さらに、加工澱粉 lgを 110°Cで一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量 (g)を求める。これらの値と下式（1)により求めた値で定義する。

水溶性成分量 (重量％) = (乾燥重量 (g) X 100 + 30) ÷澱粉 lgの絶乾重量 (g) Χ 100· · · (1)

[0031] 水溶性成分量は、加工澱粉が加熱処理により糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が 40重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなぐ徐放性固形製剤が溶媒と接した後すぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくい。水溶性成分量が 95重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため過度に侵食されることなく溶出速度が一定範囲に確保される。

[0032] また、特定の加工澱粉は、目開き 75 μ mの篩、を通過する粒子が 90重量％以上、目開き 32 μ mの篩いを通過する粒子が 20重量％以上、且つ、平均粒径が 20 μ m 以上 50 μ m未満である必要がある。好ましくは、目開き 75 μ mの篩、を通過する粒子が 95重量％以上、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 30重量％以上であり、特に好ましくは、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 98重量％以上、目開き 32 μ mの篩いを通過する粒子力 0重量％以上である。特定の加工澱粉は、粒子が小さい方が膨潤性が小さぐゲル強度も強い。そのため、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 90重量％以上、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 20重量％以上、且つ、平均粒径が 50 m未満であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まる。さら〖こは、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しに《なる。

[0033] また、特定の加工澱粉は、膨潤度が 6cm³Zg以上 10cm³Zg以下であることが好ましい。加工澱粉の膨潤度は、加工澱粉 1. Ogを 20± 5°Cの純水に分散させて 100c m³の沈降管に移し、全量を 100cm³とし、 16時間放置した後、上下に分かれた下層の容積 V (cm³)と加工澱粉 1. Ogの乾燥重量 (g)を測定し、下式 (2)より求めた値と定義する。

加工澱粉の膨潤度 (cm³/g) =V (cm³)Z加工澱粉の乾燥重量 (g)…（2)

[0034] 加工澱粉の膨潤度が 6cm³Zgより大きいと、水和してゲルを形成するため活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。一方で、加工澱粉の膨潤度が 10cm³Zgを超えると、該加工澱粉の膨潤に起因して固形製剤が膨潤してしまう。その結果、活性成分の溶出速度が遅延したり、或いは膨潤力に耐えられず固形製剤が崩壊してドーズダンピングを起こしてしまうので好ましくな、。加工澱粉の膨潤度が 6cm³Zg以上 1 0cm³Zg以下の範囲で、活性成分が安定に徐放されやすくなるので好ましヽ。

[0035] 特定の加工澱粉は、安息角が 45° 以下であることが好ま、。好ましくは安息角が 43° 以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比重が 1. 4cm³/g以上 3. 3cm³ Zg以下であることが好ましい。安息角が 45° 以下で、かつ見かけ比重が 1. 4〜3. 6cm³Zgの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性、分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としゃすヽので好ましヽ。

[0036] ところで、保水量力 00%以上、ゲル押込み荷重値が 200g以上、水溶性成分量が 40〜95重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献 15に開示されている。本発明者らは、特許文献 15に記載の方法で得られる該加工澱粉につヽて詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値力 S異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。

[0037] 本発明者等は、まず、特許文献 15の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較例 2に記載したようにして従来の加工澱粉 Cを製造した。得られた加工澱粉 Cを 0 〜32、 32〜75、 75〜150、 150〜500 mの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表 1に得られた加工澱粉 Cの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図 3〜6に加工澱粉 Cが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。

ここで、表 1に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉 0. 5gを 50 MPaで圧縮して得られる直径 1. 13cmの円柱状成形体を 37°C±0. 5°Cの純水中に 4時間浸漬しゲル化させた後、 0. ImmZsecの速度で 3mm直径で円柱状のァダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表 1に示す加工澱粉の膨潤度は、上記したものと同じ方法によって求められた値である。

[0038] 表 1の加工澱粉 Cのデータ及び、図 3〜6の膨潤粒子の写真より、 0〜32 /z m分画の加工澱粉粒子は膨潤度が約 14、膨潤粒子の大きさが 100 μ m程度と膨潤性が小さく、ゲノレ押込み荷重値は約 300gと大き!/、こと力わ力る。一方で、 32〜75、 75-15 0、 150〜500 mの粒度分画の加工澱粉粒子は、一様にして、膨潤度が 20〜30、膨潤粒子の大きさが 200〜300 mと膨潤性が大きぐゲル押込み荷重値は約 200 gと/ J、さいこと力わ力る。また、 32〜75 111分画と75〜150 111、 150〜500 /ζ πι分画の膨潤粒子とが同じ大きさであること、および、該加工澱粉粒子の膨潤性は膨潤前の粒子の大きさと相関している。それらのことから、 75〜500 mの範囲のカロ工澱粉粒子に含まれる外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子は 32〜75 μ m分画の外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子とは構成成分が同じであり、該澱粉粒子が水溶性の糊成分 (膨潤 ·溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されなヽ)で造粒されて 75〜500 μ mの大きな加工澱粉粒子となっていることが分かる。

[0039] これらの事実から、特許文献 15に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大き、0〜32 m分画の澱粉粒子群と、外殻構造を有し膨潤性が大きくゲル押込み荷重値の小さい 32〜75 μ m の澱粉粒子群と、水溶性の糊成分の 3成分により構成されること、及び、これらの 3成分が造粒されて 0〜約 500 μ mに粒度分布を有する加工澱粉が形成されてヽることが明ら力となった。なお、何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。

[0040] 更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい 0〜32 m分画と、膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい 32〜500 m分画に分けて、それぞれの分画を用いて徐放性固形製剤を製造した。すると、 0〜32 m分画カゝら得られた固形製剤は、圧縮力に依存しない正確で安定な溶出性を示した。一方、 32〜500 /ζ πι分画から得られた固形製剤は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに伴い活性成分の溶出速度が速くなり、ゲルイ匕した固形製剤の強度も弱くなることが明らカゝとなった。すなわち、粒径が 32 mを境にして、得られる固形製剤の特性が大きく変化することが判明した。圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤とするには、該 0〜32 /ζ πι分画粒子のように、膨潤性が小さぐかつゲル強度が強い粒子を用いることが好ましいことが確認された。加工澱粉粒子の膨潤性が小さいことで、固形製剤内部からの崩壊力を抑制できるものと考えられる。

[0041] 本発明者らは、上述した事実に顧みて、 32〜500 111の粒子中〖こ存在する32〜7 5 μ mの外殻構造を有する澱粉粒子を破砕することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られるのではないかと考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き 75 mの篩 V、を通過する粒子が 90重量％以上、目開き 32 μ mの篩、を通過する粒子が 20重量％以上、かつ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出した。このように、加工澱粉の粒度を制御することによって、圧縮成形圧による変動のない徐放性固形製剤が得られるに至った。

[0042] ここで、実施例 1により得られた、目開き 75 μ mの篩いを通過する粒子が 90重量％以上、目開き 32 μ mの篩いを通過する粒子が 20重量％以上、かつ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満となる加工澱粉 Αを、 0〜32、 32〜75 μ mの粒度毎に分画した場合の各分画粒子の基礎物性を比較した。表 1に加工澱粉 A全体及び各分画粒子の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図 1 、 2に各分画粒子が膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されてヽることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像力も確認できる。また、 0〜32 μ m、 32-75 μ mのいずれの分画粒子も、膨潤性が小さぐかつ、ゲル押込み加重値が大きくなつていることが確認された。

[0043] 次に、上述の特定の加工澱粉の製法にっ、て説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉質原料を水存在下 60°C以上 100°C未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程；次ヽで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロぺクチンとを含有する混合物の粉末を得るェ程;及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、 100〜130°Cで加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下 60〜1 50°Cで加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程；次ヽで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロぺクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程;及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロぺクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロぺクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が 40重量％以上である状態をいう。

[0044] 製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミ口トウモロコシ、モロコシ、コムギ、ォォムギ、サトイモ、リヨクトウ、バレイショ、ユリ、カタタリ、チューリップ、カンナ、エンドゥ、シヮエンドゥ、タリ、クズ、ャマノィモ、力ンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオ力（キヤッサノ）、ヮラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示される。澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点力バレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち 1種を使用してもよいし、 2種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点力大き、ほどよ、。

[0045] 澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平 4— 130102号公報ゃ特開平 7— 25902号公報に記載されているように、澱粉質含量に減圧下 100°C〜130°Cで加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。

例えば、特開平 4— 130102号公報には、（1)減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法； (2) (1)の方法に加えて、缶内温度を少なくとも 120°C以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、 O アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法； (3) (1)または（2)の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されている。これらの湿熱処理方法のいずれを用いてもよい。

また、特開平 7— 25902号公報には、（4)澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法にお！ヽて、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第 1工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第 2工程を、少なくとも 1回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法； (5) (4)の製造方法の第 2ェ程において、加熱を 80°C以上で、かつ 5分〜 5時間行う製造方法、が開示されている。これらの方法のいずれを用いてもよい。

[0046] これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものである。このような澱粉は、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱ぐ非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロぺクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、 α—アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。そのため、特定の加工澱粉として用いるのに適している。

また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を 50〜95°Cへ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、 5%濃度に調整した場合に 400ブラベンダーユニット (BU)以下の値であり、かつ 95°Cで 30分間保持した時の最大粘度が 1000BU以下であることは好まし!/ヽ。加熱処理により澱粉粒子を膨潤させる程度を調整しやすくするためである。

[0047] 澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限されな!、。例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法；水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法；ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法;噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられる。澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度力 90〜150°Cであればよぐ好ましくは 90〜130°C、さらに好ましくは 95〜130°Cである。

[0048] 乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられる。工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は 0. 5重量％〜60重量％程度とするのが好ましい。 0. 5重量％以上で生産性が良くなり、 60重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、 1〜30重量％がより好ましぐ 1〜20重量％がさらに好ましい。

粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシヤー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられる。粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好まし、。

[0049] 目開き 75 μ mの篩、を通過する粒子が 90重量⁰ /₀以上、目開き 32 μ mの篩、を通過する粒子が 20重量％以上、且つ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満となるように粒度調整された、保水量力 00%以上、ゲル押込み荷重が 200g以上、水溶性成分量が 40〜95重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さぐゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比重が 1. 4〜3 . 6cm³Zgの範囲にあることが好ましいが、該カ卩ェ澱粉の見かけ比重は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザ一の回転数にも影響される。そのため、見かけ比重を上記の好ましい範囲とするには、これらの値を適宜調整すればよい。

[0050] 本発明の固形製剤に用いる溶出制御基剤は、上記の特定の加工澱粉の効果を損ねない限りにおいて、必要に応じて他の溶出制御基剤を併用してもよい。他の溶出制御基剤としては、親水性の溶出制御基剤（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース等のセルロース誘導体、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子等）；親油性の溶出制御基剤（例えば水素化したヒマシ油ゃステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等）；不活性の溶出制御基剤（例えばポリ塩化ビュル、ポリエチレン、酢酸ビュル Z塩化ビュルのコポリマー、ポリメチルメタタリレート、ポリアミド、シリコーン、ェチルセルロース、ポリスチレン等）等を挙げることができる。

[0051] このような特定の加工澱粉を溶出制御基剤に用いた固形製剤は、体内のイオン強度や圧縮成形圧に影響されにくぐまた、固形製剤の膨潤性が一定範囲内に小さく抑えられる。そのため、このような加工澱粉を用いた場合、活性成分を正確に徐放性に制御しやすく好ましい。具体的には、製剤設計に応じて、 0次溶出のパターンに的確に制御したり、 2以上の段階、或いは時限溶出のパターンに的確に制御したりすることができる。

[0052] ここで、徐放性が 0次溶出パターンに制御するとは、活性成分が、時間に関係ない一定の溶出速度で、徐々に固形製剤力溶出され、かつ活性成分の 90%以上を溶出するのに要する時間が少なくとも 3時間以上である特性をいうものとする。活性成分の 90%以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から 8時間、 12時間、 24時間と適時選択することができるが、固形製剤の胃腸管滞留時間に限度があるため上限はせいぜい 72時間である。例えば 8時間で活性成分を 90%以上溶出させる場合には、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 1法（回転バスケット法）に準じて測定される活性成分の 1時間後の溶出率が 10〜 30%、 4時間後の溶出率力 0〜60%、 6時間後の溶出率が 70%以上のように制御することが好ましい。また、例えば 24時間で活性成分の 90%以上を溶出させる場合には、 1時間後の溶出率が 10〜30%、 10時間後の溶出率力 0〜60%、 18時間後の溶出率が 70%以上のように制御することが好ましい。活性成分を溶出させる時間により、適時時間の間隔を変更して制御することが可能である。

活性成分の溶出が 0次溶出に制御される好ましい溶出パターンとしては、活性成分の溶出率が 20〜40%となる時間帯の単位時間当りの溶出率 (初期の溶出速度： M

2

)と、 70〜90%となる時間帯の単位時間当りの溶出率 (後期の溶出速度： M

0-40% 70-

)の比 (M /M )で活性成分の溶出性を評価するとき、初期の溶出速

90% 70 - 90% 20 - 40%

度と後期の溶出速度の比が 0. 5〜1. 2となる特徴を有する。

[0053] 初期の溶出速度と後期の溶出速度は次のようにして求める値と定義する。重量 0.

18g、直径 0. 8cm、圧縮成形圧 120MPa、及び 300MPaの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第 2液 (pH 6. 8、イオン強度 0. 14のもの。以下、「第 2液」と略すことがある。）と Mcilvaine液 (p H7. 2、イオン強度 0. 40、組成：リン酸水素ニナトリウム 173. 9mM、クェン酸 13. 1 mMのもの。以下、「Mc液」と略すことがある。 )とに、それぞれ a アミラーゼを 5 μ g Zcm³となるように添カ卩した溶液の、ずれかを試験液として用い、 V、ずれかの試験液 900cm³,バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。

[0054] 試験開始後 30分経過時及び活性成分が 90%以上溶出するまでの 1時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータ力活性成分がそれぞれ 20、 40、 70、 90%溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を 20%溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が 20%となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率 20%に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を 4 0%、 70%、 90%溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ 40% 、 70%、 90%となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率 40%、 70%、 90%に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基いて、初期の溶出速度: M と後期の溶出速度: M を求めることができる。

20-40% 70-90%

[0055] また、徐放性が 2以上の段階に制御されるとは、活性成分の溶出速度を異なる 2以上の段階に制御されることをいう。各段階の活性成分の溶出時間および溶出速度は、活性成分の種類や溶出制御基剤の配合量により適時調整することが可能である。例えば、活性成分の 90%以上溶出するのに要する時間が 8時間であるとき、 5時間後の溶出率を 40%とし、 8時間後の溶出率を 90%以上として、 5時間以降に多くの活性成分が溶出するように制御することができる。

[0056] また、徐放性が時限溶出に制御されるとは、投与から活性成分の溶出が開始されるまでの間に所定のラグタイムが存在することをいう。ラグタイムの長さは、コア層の配合内容と外層の加工澱粉の含有量とによって制御することが可能であり、活性成分により 15分から 16時間の間で制御することが好ましい。ラグタイムの間は活性成分を実質的に溶出しないのが好ましい。ラグタイム経過後の活性成分の溶出は、活性成分の特性に合わせて速放性にも徐放性にも制御することが可能である。コア層に溶出制御基剤としての加工澱粉を含有させることにより、ラグタイム後の活性成分の溶出を徐放化させることも可能となる。

[0057] 本発明の固形製剤は、上記特定の加工澱粉に加え、親水性高分子助剤を含んでいてよい。その場合、前記加工澱粉と親水性高分子助剤との重量配合比率が 50 : 5 0-99. 9 :0. 1の範囲内であることが好ましい。また、このような親水性高分子助剤は、水への溶解度が 20°Cにおいて 0. 1〜5. OgZcm³であり、融点が 50°C以上であり、かつ分子量が 5000以上の合成または天然ポリマー類であることが好ましい。該親水性高分子助剤が含まれると、固形製剤表面に分散している溶出制御基剤のゲルイ匕が促進される。そのため、固形製剤表面に分散している活性成分が溶解して溶出するよりも速く固形製剤表面にゲル層が形成され、活性成分が溶出初期に多量に溶出されるのが抑制されて 0次溶出へと制御しやすくなり好ましい。また、溶出後期には固形製剤の侵食性が増すために、溶出後期に溶出速度が低下することなぐ 0次溶出へと制御しやすくなり好ましい。親水性高分子助剤の水への溶解度の下限は、好ましくは 0. 2g/cm³、より好ましくは 0. 4g/cm³である。また、水への溶解度の上限は、好ましくは 4. 5g/cm³、より好ましくは 4. Og/cm³である。水への溶解度が 0 . 1以上であれば固形製剤表面の溶出制御基剤との水和を促進しゲル化が促進される。そのため、活性成分の溶出を 0次溶出へと制御しやすくなる。水への溶解度が 5. OgZcm³以下であれば、溶出制御基剤への水の浸透が多くなりすぎず、ゲル密度が粗にならない範囲でゲルィ匕する。そのため、ゲル層の強度が弱くなりすぎにくぐ溶出後期に過度に侵食が進むことによる溶出速度の増大が起こらず、活性成分の溶出を 0次溶出へと制御しやすくなる。

[0058] 水への溶解度が 0. 1〜5. OgZcm³である親水性高分子としては、親水性で比較的高分子量の合成または天然のポリマー類とするのがよい。具体的には、ポリエチレングリコールやポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、プルラン等を挙げることができる。特に好ましいものとしてポリエチレングリコールが挙げられる。

[0059] 本発明の固形製剤は、さらに、水への溶解度が 20± 5°Cにおいて 0. 1〜5. Og/c m³であり、かつ分子量が 1000以下である親水性助剤を含有することが好ましい。溶出制御基剤に親水性助剤を配合することにより、固形製剤内部へ水を浸入させ、特定の加工澱粉の水和を促進し、緻密なゲル層を形成させることができる。そのため、胃腸管内の機械的運動による負荷による影響を受けず安定した溶出としゃすくなり好ましい。親水性助剤の水への溶解度は、好ましくは 0. 2〜5. Og/cm³,より好ましくは 0. 4〜5. OmgZcm³である。親水性助剤の水への溶解度が 0. lgZcm³以上であれば、マトリクス中に分散して、る水への溶解性の低、成分の作用にも係わらず、固形製剤内部への水の浸入が可能となる。その結果、緻密なゲル層が形成されて、固形製剤自体の膨潤力による亀裂や分割が生じ難くなるため好ましい。また、親水性助剤の水への溶解度が 5. OgZcm³以下であれば、固形製剤の吸水量が適度な範囲に留まって過剰吸水とならずに、固形製剤の強度が確保され、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうる。そのため、溶出速度が安定に保たれやすく好ましい。

[0060] 本発明の固形製剤への前記水溶性助剤の配合は、特に、活性成分の水への溶解度が 0. 0001〜100mg/cm³の範囲にあるときに好ましい。活性成分の水への溶解度が上記範囲にある時、固形製剤内部への水の進入が遅くなる傾向にある。このような場合において、前記親水性助剤を配合することで、水の進入を促進し、緻密なゲル層が形成するので好ましい。水への溶解度が、 0. 0001〜100mgZcm³である活性成分としては、例えば医薬品分野においては第 14改正日本薬局方に記載されている、水にやや溶けやすい医薬品（溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 10〜30cm³ )；水にやや溶けにくい医薬品 (溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 30〜： LOOcm³)；水に溶けにくい医薬品（溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 100〜1000cm³)；水に極めて溶けにくい医薬品（溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 1000〜10000cm³)；水にほとんど溶けない医薬品（溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 10000cm³以上）等を挙げることができる。

[0061] 水への溶解度が 0. 1〜5. OgZcm³で、分子量が 1000以下の親水性助剤としては、親水性で比較的低分子量の有機物または無機塩等が挙げられる。具体的には、ソルビトールゃマン-トール等の糖アルコール類；白糖や無水マルトース、スクロース、フルクトース、デキストラン、ブトゥ糖などの糖類;ポリオキシエチレン硬化ひまし油やポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤;塩ィ匕ナトリウムや塩ィ匕マグネシウム等の塩類;クェン酸や酒石酸等の有機酸；グリシンゃァラニン等のアミノ酸類；メダルミン等のアミノ糖類力選択される 1種以上を用いることができる。親水性助剤として特に好ま、ものとして、ソルビトールゃスクロース等が挙げられる。

[0062] また、本発明の固形製剤は、さらに、崩壊時間が 8時間以上で、押込み強度が 2kg 以上で、水に分散させた時の沈降体積が 3ml以下となる疎水性助剤を含有することが好ましい。溶出制御基剤に疎水性助剤が含まれることにより、特定の加工澱粉と疎水性助剤とが共にマトリクスを形成して固形製剤に強度を与える。そのため、活性成分含量や圧縮成形圧に依存せず、安定した溶出制御が可能となる。本発明の固形製剤への前記疎水性助剤の配合は、特に、活性成分の固形製剤に対する含有量が多ぐ溶出制御基剤の含有量が少ない時に用いることが好ましい。活性成分含量が多く溶出制御基剤の含有量が少ないと、固形製剤表面に形成されるゲル層が弱くなる傾向がある。このような場合において、前記疎水性助剤を配合することで、固形製剤の強度が強くなり、活性成分の溶出速度が活性成分含量や圧縮成形圧によらずに安定するため好ましい。

[0063] ここで、崩壊時間とは、疎水性助剤粉末 0. 5gを静圧プレス（MODEL— 1321DW

CREEPZアイコ一エンジニアリング株式会社製）を用いて 50MPaの圧縮力で成形して得られる直径 1. 13mmの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第 14改正日本薬局方に記載の第 2液であり、崩壊試験は第 14改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。これが 8時間以上とすることで、固形製剤に望ましい強度が付与される。

[0064] また、押込み強度は以下のように定義される。まず、疎水性助剤粉末 0. 5gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコ一エンジニアリング株式会社製）を用いて 50MPaの圧縮力で成形して得られる直径 1. 13mmの円柱状成形体を 20士 0. 5°Cの純水中に 4時間浸漬する。その後、レオメーター（RHEONER RE— 330 05、 YMMADEN製）を使用し、 0. ImmZsecの速度で 3mm円柱状のアダプターを押し込む。この押込み時の最大荷重を押込み強度と定義する。最大荷重とは成形体の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターが円柱状成形体に 5mm侵入するまでに示した最大の荷重値とし、 5個の平均値で算出する。この押込み強度が 2kg以上であれば、固形製剤に望ましい強度が付与される。

[0065] また、水に分散させた時の沈降体積とは、乾燥した疎水性助剤粉末 1. Ogを 20±0 . 5°Cの純水に分散させて 100mlの沈降管に移し、全量を 100cm³とし、 16時間静置したあと、沈降した成分の容積を測定して求める。これが、 3ml以下で固形製剤に望ましい強度が付与される。

[0066] このような疎水性助剤としては、ェチルセルロースや酢酸セルロースなどのアルキルセルロース類；アクリル酸またはメタクリル酸のエステルのコポリマー類；カルナゥバロウ、ミツロウ、木ロウ等のワックス類；シェラック、ゼイン、固形パラフィン、硬化ヒマシ油等の水素化植物油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノォレエート等のモノグリセリド類；ジグリセリド類；トリグリセリド類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級脂肪族アルコール類が挙げられる。

[0067] 本発明にお、て徐放性力イオン強度に影響されにく!/、とは、生体内で変動するィオン強度の範囲において溶出性が変わらないことをいう。イオン強度が 0. 14〜0. 4 の範囲で溶出率の差が 7%以下であることが好ましい。この範囲で、いわゆる用量ダンビングが生じに《なり、好ましくは 5%以下であり、更に好ましくは 4%以下である。

[0068] イオン強度による溶出率の差は、イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として、次のようにして求める。重量 0. 18g、直径 0. 8cm、圧縮成形圧 120MPaの条件で静圧プレスを用いて成形したァセトァミノフェンを活性成分とする固形製剤を用い、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。まず、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に a—アミラーゼを 5 gZcm³となるように添カ卩した溶液を試験液に用い、試験液 900 cm³、バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後 30分経過時、さらに、活性成分が 90%以上溶出するまで 1時間経過毎の、各時点において、それぞれの試験液におけるァセトァミノフェンの溶出率: M (1=0, 0. 5、 1. 0、 2. 0 · · ·活性成分が 90%以上溶出するまでの第 2液 i

時間）を求める。これを溶出率 1とする。また、 Mcilvaine液 (pH7. 2、イオン強度 0. 40)に、上記と同様に a—アミラーゼを 5 μ g/cm³となるように添加した溶媒を試験液とし、上記と同様にして各時点の溶出率: M (iの意味は上記と同じ)を求め、こ

mc液 i

れを溶出率 2とする。

[0069] 各時点における溶出率 1と溶出率 2の差を、 M 力 M を差し引いた値の絶第 2液 i mc液 i

対値として求め、その中で最大となる値 { I M — M I MAX}をイオン強度の第 2液 i mc液 i

異なる試験液間の溶出率の差として定義する。なお、活性成分にァセトァミノフェンを用いるのは、活性成分の水溶性が大きいと溶出制御基剤の種類や量によっては溶出速度が速すぎて溶出率の差を過大評価したり、逆に水溶性が小さいと溶出速度が遅すぎて溶出率の差を過少評価したりしないようにするためである。

イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差が 7%以下であれば、胃腸管の領域や摂取した食物の影響を受けて変動するイオン強度の違いによる活性成分の溶出速度の変動が小さい範囲に留まる。その結果、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。

[0070] また、徐放性が圧縮成形圧に影響されにくいとは、圧縮成形時の圧力が一定範囲で変わっても溶出性が変わらないことをいう。圧縮成形圧が 120MPa〜300MPaの範囲で溶出率の差が 7%以下となるのが好ましい。圧縮成形圧による溶出率の差は、圧縮成形圧 120MPaで成形された固形製剤の溶出試験で得られた溶出率と、 30 OMPaで成形された固形製剤の溶出試験力も得られた溶出率との差力も求める。圧縮成形圧による溶出率の差が 7%以下であれば、固形製剤の製造時における条件変動やバラツキに起因する溶出特性の変動が許容できる範囲に留まる。好ましくは 5 %以下であり、更に好ましくは 4%以下である。圧縮成形圧による溶出率の差は、圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差として、具体的には次のようにして求める。

[0071] 重量 0. 18g、直径 0. 8cm、圧縮成形圧 120MPaの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤と、圧縮成形圧を 120MPaから 300MPaに変えた以外は同じ条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤とを用い、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法 (回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第 2液に a—アミラーゼを 5 μ g/cm³となるように添加した溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ± 0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後 30分経過時、活性成分が 90%以上溶出するまでの 1時間経過ごと、の各時点において、それぞれの圧縮成形圧における活性成分の溶出率 M 、 M (1= 0, 0. 5、 1. 0、 2. 0 · · '活性成分が 90%

120MPai 300MPai

以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差を M 力 M

120MPai 30

OMPaiを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大となる値 { I M - M

120MPai 300

I MAX}を圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差と定義する。

MPai

[0072] 圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差が 7%以下の範囲内であれば、固形製剤の製造中、又はスケールアップ時における圧縮成形圧の変動や組成及び配合量の変化が生じても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなる。また、固形製剤の経時変化によっても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなる。その結果、活性成分を正確に溶出制御することが可能になる

[0073] また、固形製剤の膨潤性が一定範囲内に小さく抑えられるとは、試験液中での固形製剤の膨潤性が小さいことをいう。圧縮方向における膨潤度は 1. 0以上 2. 0以下であるのが好ましぐ圧縮方向と圧縮方向に垂直な方向の膨潤度比は 0. 5〜1. 5であるのが好ましい。

[0074] 圧縮方向における固形製剤の膨潤度を 1. 0以上 2. 0以下の範囲に小さく調整することにより、活性成分の拡散距離が短い範囲に留まる。また、固形製剤の強度の低下が一定範囲に留まる。より好ましくは 1. 0以上 1. 8以下、特に好ましくは 1. 0以上 1. 7以下である。また、圧縮方向と圧縮方向に垂直な方向の膨潤度比を 0. 5〜1. 5 の範囲に調整することにより、固形製剤はほぼ等方的かつ均一に膨潤する。この場合、活性成分の固形製剤内の拡散距離が長くなりすぎず、また、膨潤した固形製剤の強度の低下が一定の範囲に留まる。膨潤度比は、より好ましくは 0. 5〜1. 4である。固形製剤の膨潤性が上記範囲となることで、胃腸管内での滞留時間が変動しにくくなり、また、活性成分の拡散距離が比較的短い範囲に留まる。そのために溶出後期でも溶出速度が維持されやすぐ更に、ゲル化した固形製剤の強度の低下が小さい範囲に留まる。結果として、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えて溶出速度を一定に保ちやすくなり、活性成分の正確な溶出制御が可能となり好ましい。また、多層錠剤とした場合にも層間分離が生じにくぐ正確な溶出制御が可能になり好ましい。

[0075] ここで、圧縮方向の膨潤度とは、次のようにして求めた試験溶媒中における固形製剤の圧縮方向への膨潤の割合で定義する。重量 0. 18g、直径 0. 8cm,圧縮成形圧 120MPaの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法 (回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第 2液にひ—アミラーゼを 5 g/cm³となるようにカ卩えた溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後 0. 5、 1. 0、 3. 0 、 6. 0時間に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測して M (1=0, 0. 5、 1. 0、 3. 0、 6. 0)とする。各時間における圧縮方向への膨潤度 Mを M で除し

ai aO て求め、その中で最大となる値 { (M /M ) max}を圧縮方向の膨潤度と定義する。

ai aO

[0076] また、圧縮方向と圧縮方向に垂直な方向の膨潤度比は、次のようにして求めた試験溶媒中における異なる方向に対する膨潤度の比率で定義する。重量 0. 18g、直径 0. 8cm、圧縮成形圧 120MPaの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第 2液に oc アミラーゼを 5 μ g/c m³となるように加えた溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、バスケット回転数 100r pm、試験液温度 37 ±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後 0 . 5、 1. 0、 3. 0、 6. 0時間経過後、の各時点で固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれ M 、M (i=0、0.

ai bi

5、 1. 0、 3. 0、 6. 0)とする。各時間における圧縮方向への膨潤度、及び圧縮方向に垂直方向への膨潤度 M /M を、それぞれ Mを M 、 M を M で除して求める

bi b0 ai aO bi bO

。各時間における膨潤度の比率を、圧縮方向への膨潤度 (M /M )を圧縮方向に

ai aO

垂直方向への膨潤度 (M /M )で除して求め、その中で最大となる値 { ( (M /M

bi b0 ai a

) / (M /M ) ) MAX}を求める膨潤度比と定義する。

0 bi b0

[0077] また、本発明における固形製剤は、少なくとも重ね合わせられた 2層を含んで、る層状錠剤とすることができる。この場合、第 1の層に活性物質を含有させ、第 2の層は該第 1の層に接して配置し、該第 1の層と該第 2の層のどちらか一方、或いは両方の層に上述の溶出制御基剤を含有させることが、活性成分を 0次溶出、多段溶出、時限溶出の様々な溶出パターンに制御できるため好ましい。第 2の層が、さらに活性成分を含有していてもよい。

第 1の層に接して配置される第 2の層は、第 1の層を部分的にのみ覆う、或いは、完全に包み込むことができる。前者の場合は、第 1の層は上部表面と底部表面とを有し、該上部表面及び底部表面のいずれか一方のみが第 2の層と接触している多層錠剤であってよい。多層錠剤を構成する層の数に限定はなぐ 2層錠剤、 3層錠剤、或いはそれ以上の層を重ねた錠剤とすることができる。多層錠剤によって達成される活性成分の溶出パターンと製造に要する煩雑さを加味すると、 2層錠剤、或いは 3層錠剤とするのが好ましい。

[0078] 多層錠剤の各層にお、て、上述の特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤を用いるのが望ましい。層によっては特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤を含まなくともよい。しかし、望ましい徐放性のパターンを得るためには、できるだけ各層に特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤を用いるのが望ましい。特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤により、活性成分を含む層からの活性成分の溶出を徐放性に制御するためには、その層における特定の加工澱粉の含有量を 5重量％以上 99. 9重量％以下とするのが好ましい。より好ましくは 10〜99. 9重量⁰ /₀であり、特に好ましくは 20〜99. 9重量％である。なお、活性成分を含まない層では、特定の加工澱粉が 100%となるようにしてもよい。

[0079] 第 2の層が第 1の層を完全に包み込む場合は、第 1の層と第 2の層とが同心的に配置されており、第 1の層が内側のコア層、第 2の層が外側の外層を構成する有核錠であってよい。有核錠を用いて徐放性を 0次溶出パターンに制御するには、製剤設計において、コア層、外層共に活性成分と特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤とを含有せしめ、それぞれの含有量を適宜調節してコア層及び外層の溶出速度を制御することにより、 0次溶出パターンにコントロールすることができる。また、徐放性を多段溶出パターンに制御するには、コア層と外層の両方に活性成分を含有せしめ、さらにコア層、または外層、或いはコア層と外層の両方に特定の加工澱粉を含む溶出制御剤を含有せしめて、これらの量比を適宜調整することで所望の多段溶出にコントロールすることができる。また、徐放性を時限溶出に制御するには、外層にはコア層と同一の活性成分を実質的に含めないようにしつつ、少なくとも特定の加工澱粉を含む溶出制御剤だけは含めるようにする。ここで実質的に含めないとは、原則、同一の活性成分の外層における含有量はゼロとするが、時限溶出型の溶出制御の効果を損なわな、少量の範囲内であれば、コア層と同一の活性成分を外層に含んでもよ!、ことを意味する。

[0080] V、ずれにせよ、有核錠の製剤設計に基づ、て、かなる溶出制御性を持たせるかが決定され、その所望の溶出性をより正確に実現するために上述の特定の加工澱粉を含む溶出制御剤を用いればよ!、。特定の加工澱粉を含む溶出制御剤の含有量は、コア層では、コア層に含まれる活性成分の所望の溶出性によって、速やかに溶出させるには 0〜5%、緩やかに溶出させるには 5%〜99. 9%の範囲の任意の値とすればよい。また、外層では、外層に活性成分を含み、該活性成分を速やかに溶出させるには 0〜5%が好ましぐ緩やかに溶出させるには 5%〜99. 9%の範囲で適時選択すればよい。外層にコア層と同じ活性成分を含まず、コア層に含まれる活性成分を時限溶出のパターンで溶出させるには、 5重量％以上とするのが好ましぐ製剤設計に応じて 100%であってもよい。より好ましくは 10〜： LOO重量％、さらに好ましくは 20 〜100重量％である。

[0081] 本発明の固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の放出パターンを得ることができる。

コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーテイング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばェチルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースアセテートサクシネート、セノレロースァセテ一トサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）；アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギット RS、オイドラギット L、オイドラギット NE 等）；あるいはシェラック、シリコン榭脂等力選択される 1種以上を用いることができる

[0082] コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えてもょ、。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマン-トール等の糖アルコール類；白糖や無水マルトース等の糖類；ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルべート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等力選択される 1種以上を用いることができる。可塑剤としてはァセチルイ匕モノグリセリド、タエン酸トリエチル、トリァセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、タエン酸ァセチルトリエチル、タエン酸トリブチル、クェン酸ァセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、ォレイン酸、ォレイノール等力選択される 1種以上を用いることができる。

[0083] これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしてもよいし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしてもよい。有機溶媒としては、メタノ一ノレ、エタノーノレ、プロパノーノレ、イソプロパノーノレ、ブタノーノレ、 2—ブタノ一ノレ、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル、アセトン、ジォキサン、トルエン、シクロへキサノン、シクロへキサン、ベンゼン等力も選択される 1種以上を用いることもできる。更に水を含有させて用いることもできる。

[0084] また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でもよぐ或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でもよい。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニノレピロリドン等カゝら選択される 1種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強、素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィァ（登録商標）」 SCP— 100、 CP— 20 3、 CP— 305、 CP— 507 (旭化成ケミカルズ株式会社製)等が利用できる。

[0085] 本発明の固形製剤は、 1製剤あたりの重量が 0. 20g以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、固形製剤の形状を大きくしても活性成分の溶出性には影響を及ぼさないことによる。ちなみに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いて、圧縮方向の膨潤度又は膨潤度比が上記の好ま、範囲にな、例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうため好ましくない。固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長することが可能となる。

[0086] 次に、活性成分とは、固形製剤が投与された体内等の周辺環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える成分をいう。例えば、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミツタス、触媒、界面活性剤等をいう。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でもよいし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でもよい。活性成分は、それ単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。活性成分としては、徐放性に対する要求性能が厳しい医薬品薬効成分とするのが最も好まし、。

[0087] 医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、 2種以上を併用することも自由である。

[0088] 本発明の固形製剤は、（a) 4〜8時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に 1日に数回に分けた用量で摂取しなければならないか、または (b)狭い治療指数を持つか、または (c)全胃腸管にわたり十分に吸収される必要があるか、または (d)治療に効果的な用量が比較的少量である等の、何れか 1 つ又は 2つ以上の特徴を有する 1種以上の医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。以下に、固形製剤で用いることのできる医薬品薬効成分について例示するが、これらに限定されるものではない。

[0089] 鎮痛および抗炎症性薬剤（NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン (nabumetone)、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セロコキシブ (celecoxib)および口フエコキシブ (rofecoxib)のような COX- 2インヒビタ一）；

抗不整脈剤（プロ力インアミド、キニジン、ベラパミル）；

抗細菌および抗原生動物剤（ァモキシリン、アンピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セフアドロキシル、セフプロジル (ceftrozil)、セフ口キシムアキセチル (ceforoxime axetil)、セファレキシン、クロラムフエ-コール、クロ口キン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン (clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン (doxyxyclin)、エリスロマイシン、フルク口キサシリン (flucloxac illin)ナトリウム、ハロファントリン (halofantrine)、イソ-アジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジタス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン (ofloxacin),ォキサシリン、フエノキシメチル -ぺ- シリンカリウム、ピリメタミン-スルフアドキシム、ストレプトマイシン）；

[0090] 抗凝固剤（ヮルフアリン）；

抗鬱剤（アミトリプチリン、ァモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシブラミン、ドチェピン（dothiepin)、ドキセピン、フルォキセチン、レボキセチン（reboxetine)、アミネプチン（amineptine)、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran)、ノルトリプチリン、パロキセチン（paroxetine)、セルトラリン（sertraline) ; 3- [2- [3,4-ジヒドロべンゾフラン [3,2- c]ピリジン- 2(1H)-ィル]ェチル] -2-メチル -4H-ピリド [1,2- a]ピリミジン- 4-オン)；

抗糖尿病剤（ダリベンクラミド（glibenclamide)、メトホルミン）；

抗癲癇剤（カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン（gabapentin )、ラモトリジン、レべチラセタム (lavetiracetam)、フエノ/ レビトン (phenobarbitone)、フエ二トイン、プリミドン、チアガビン（tiagabine)、トピラメート（topiramate)、バルプロミド（valpromide)、ビガバトリン）；

[0091] 抗菌剤（アンホテリシン、クロトリマゾール、ェコナゾール、フルコナゾール（fluconazo le)、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole)、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフイン（terbinafine)、ボリコナゾール（vori conazole )；

抗ヒスタミン剤（ァステミゾール、シンナリジン（cinnarizine)、シプロへプタジン、デカノレボェトキシロラタジン (decarboethoxyloratadine),フエキソフエナジン (fexofenadine) 、フルナリジン、レボカバスチン（levocabastine)、口ラタジン（loratadine)、ノルァステミゾーノレ（norastemizole)、ォキサトミド（oxatomide)、プロメタジン、テルフエナジン）；抗高血圧剤（カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル (ramipril)、レセルピン、テラゾシン）；

抗ムスカリン作用剤 (硫酸アト口ピン、ヒオスシン）；

[0092] 抗腫瘍剤および代謝拮抗物質 (シスブラチン、カルボブラチンのような白金化合物；パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel)のようなタキサン（taxane) ; カンプトテシン (camptothecin)、イリノテカン (irinotecan)、トポテカン (topotecan)のようなテカン（tec an)；ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine)のようなビン力アルカロイド； 5-フルォロウラシル、力ぺシタビン（capecitabine)、ジェムシタビン（gemcitabine)、メルカプトプリン、チォグァニン、クラドリビン（cladribine)、メトトレキセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴ-スト；ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスフアミド、クロラムブシル（chlorambucil)、クロルメチン（chlormethi ne)、ィホスフアミド（iphosphamide)、メルファラン（melphalan)、あるいは-トロソゥレア、例えばカルムスチン、口ムスチンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チォテノ^ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン (idarubicin)、ェピルビシン（epirubicin)、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質；トラスッズマブ（trastuzumab) のような HER 2抗体；エトポシド、テ-ポシド (teniposide)のようなポドフイロトキシン誘導体；フアルネシルトランスフェラーゼインヒビター；ミトザントロンのようなアントラキノン誘導体)；

抗偏頭痛剤（アル-ジタン（alniditan)、ナラトリプタン（naratriptan)、スマトリブタン（su matnptan )；

抗ノヽ■ ~"キンソン剤、ノロモクリフチンメシレ¹ ~~ト (bromocryptine mesylate)レボトノ、セレジリン）；

抗精神性、催眠性および鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジァゼポキシド (chlordiazepoxide)、クロノレプロマジン (chlorpromazine)クロザピン、ジァゼノム、フノレペチキソール、フルフエナジン、フルラゼパム、 9-ヒドロキシリスペリドン（hydroxyrisper idone)、口ラゼノム、マザぺノレチン (mazapertine)、オランザピン (olanzapine)、ォキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム（piracetam)、プロマジン、リスペリドン (risp eridone)、セノレホテノレ (selfotel)、セロクェノレ (seroquel)、セノレチンドーノレ (sertindole) 、スノレピリド、テマゼパム、チォチキセン、トリァゾラム、トリフノレペリドーノレ、ジプラシドン (ziprasidone)、ンルピテム)；

抗発作剤（ルベルゾール (lubeluzole)、ルベルゾールォキシド (lubeluzole oxide),リノレゾーノレ (riluzole)、ァプチガネノレ（aptiganel)、エリプロジノレ（eliprodil)、レマセミド（re macemide))；

[0094] 鎮咳剤（デキストロメトルファン、レボドロプロビジン（laevodropropizine) )；

抗ウィルス剤（ァシクロビル、ガンシクロビル、口ビリド（loviride)、チビラピン (tivirapin e)、ジドブジン、ラミブジン（lamivudine)、ジドブジン +ラミブジン、ジダノシン（didanosi ne)、ザルシタビン（zalcitabine)、スタブジン（stavudine)、アバ力ビル（abacavir)、ロピナビノレ (lopinavir)、アンプレナビノレ (amprenavir)、ネビラピン (nevirapine)、エフアビレンズ（efavirenz)、デラビルジン（delavirdine)、インジナビル（indinavir)、ネルフィナビノレ (nelfinavir)、リトナビノレ (ritonavir)ゝサキナビノレ (saquinavir)ゝアデビノレ (adefovir) 、ヒドロキシゥレア）；

ベータ-アドレナリン作用性受容体剤（ァテノロール、カルべディロール、メトプロ口ール、ネビボロール（nebivolol)、プロパノルオール）；

心変力性剤（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）；

[0095] コルチコステロイド（ジプロピオン酸べクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソ-ド（budesoni de)、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレド二ゾン、トリアムシノロン）；

殺菌剤（クロルへキシジン）；

利尿剤（ァセタゾラミド、フルセミド（frusemide)、ヒドロクロ口チアジド、イソソルビド）；酵素；

精油（ァネトール、ァ-ス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化（dementholised)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノーノレ、ジンジャー、レモン油、からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テノレピネオ一ノレ、タイム）；

[0096] 胃腸薬（シメチジン、シサプリド（cisapride)、クレボプリド（clebopride)、ジフエノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール（lansoprazole)、口ペルアミド（lop eramide 、口へ/レアドォゃシド (loperamide oxide)、メサフンン (mesalazine 、メトクロプラミド（metoclopramide)、モサプリド（mosapride)、-ザチジン、ノルシスアプリド（nor cisapride)、オノレサラジン (olsalazine)、オメプラゾーノレ、ノントフ。ラゾーノレ (pantoprazo le)、ペルプラゾーノレ (perprazole)、プルカロプリド (prucalopride)、ラベプラゾーノレ (rab eprazole)、ラニチジン、リドグレノレ (ridogrel)、スノレフアサラシン (^suphasalazine) )；止血剤（アミノカプロン酸）；

脂質調節剤（ァトルバスチン（atorvastine)、セパスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンパスタチン）；

局所麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン (lignocaine))；

ォピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィン、コディン、デキストロモルアミド、ジヒドロコディン、ヒドロコドン、ォキシコドン、モルフイネ）；

[0097] 副交感神経作用性および抗痴呆剤（AIT-082、ェプタスチグミン (eptastigmine)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（milameline)、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネぺジル（donepezil)、リバスチグミン（rivastigmine)、サブコメリン（sabcomeli ne)、タルサクリジン（talsaclidine)、キサノメリン（xanomeline)、メマンチン（memantine) 、ラザべミド (lazabemide )；

ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカルプレルミン（becaplermine)、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；

性ホルモン（卵胞ホルモン：抱合卵胞ホルモン、ェチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；齚酸クロマジン

、酢酸シプロテン、 17-デァセチルノルゲスチメート (deacetyl norgestimate)、デソゲストレル（desogestrel)、ジエノゲスト（dienogest)、ジドロゲステロン、ェチノジォーノレ（eth ynodiol)ジアセテート、ゲストデン (gestodene)、 3-ケトデソゲストレル（keto desogestre 1)、レボノルゲストレル（levonorgestrel)、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン、メゲステロール、ノルェチンドロン、酢酸ノルェチンドロン、ノルェチステロン、酢酸ノノレエチステロン、ノノレエチノドレノレ、ノノレゲスチメート (norgestimate)、ノノレゲストレノレ、ノルゲストリエノン（norgestrienone)、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）；

[0098] 刺激剤（シルデナフィノレ（sildenafil) )；

血管拡張剤（アムロジピン、ブフロメジル（buflomedil)、亜硝酸ァミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン（molsidomine)、二サルジピン、二フエジピン、ォキシペンチフィリン（oxpentifylline )、三硝酸ペンタエリスリトール）；

上記の物質の N-ォキシド、上記の物質の医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩、および上記の物質の立体化学異性体。

[0099] 本発明における固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有しても構わない。また他の成分は希釈剤として使用してもよい。

[0100] 結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類;マン-トール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、ダルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ぺクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類;結晶セルロース (例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セォラス (登録商標、以下同じ）」 PH— 101、 PH— 101D、 PH— 101L、 PH— 102、 PH— 301、 PH— 301Z、 PH— 302、 PH— F20、 PH— M06、 M15、 M25、 KG— 801、 KG— 802 等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アルファ一化デンプン、デンプン糊等のデンプン類；ポリビュルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類；リン酸水素カルシゥム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケィ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられる。上記カゝら選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してちょい。

[0101] 結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能であり、顆粒含有錠にすることができ、少量添加で硬度を付与できる。そのため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能である。従って、場合によっては小型化でき、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セォラス」 KG— 801、 K G-802 (旭化成ケミカルズ株式会社製)等が利用できる。

[0102] 崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシゥム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ一化デンプン等のデンプン類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記力も選ばれる 1 種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸等のケィ素化合物類を挙げることができる。それ単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケィ素、軽質無水ケィ酸等が挙げることができる。上記力選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

ここで、水への溶解度が 0. 0001〜100mgZcm³の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なぐ打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケィ酸力選ばれる 1種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なぐ打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸カゝら選ばれる 1種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軟質無水ケィ酸から選択される 1種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。また、水への溶解度が 100〜100000mgZcm³の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なぐ打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケィ酸力も選ばれる 1種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なぐ打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸力選ばれる 1種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケィ酸力選択される 1種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。

[0104] 矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クェン酸、クェン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、塩ィ匕ナトリウム、 1—メントール等を挙げることができる。上記カゝら選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、トウヒ油、ハツ力油等の油類、緑茶末等を挙げることができる。上記から選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

[0105] 着色剤としては、食用赤色 3号、食用黄色 5号、食用青色 1号等の食用色素、銅クロロフインナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもょ、。

甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチノレリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチヤ末等を挙げることができる。上記から選ばれる 1種を単独で使用しても、 2種以上を併用してもよい。

[0106] 本発明の固形製剤は、医薬品分野で通常行われる固形製剤の圧縮成形による製造法の何れを用いても製造することができる。例えば、活性成分と溶出制御基剤と、必要により結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法を用いることができる。他の例では、活性成分と必要により溶出制御製剤や結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分とを湿式造粒、或いは乾式造粒し、得られた顆粒に必要により溶出制御基剤や結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を加えて打錠する湿式造粒打錠法や乾式造粒打錠法により製造することができる。

[0107] また、多層錠とするには、 2つ以上の層の処方粉末を同時に圧縮成形することも可能である。或いは、予め圧縮成形された 2つ以上の層を重ねて再度圧縮成形する方法なども用いることができる。有核錠とするには、例えば、プレスコート法またはドライコート法と呼ばれる圧縮成形法が挙げられる。予備圧縮されたコア層の上に外層を圧縮被膜する方法なども用いることができる。

[0108] 固形製剤の製造法の他の例として、活性成分と、常温で固体であるが 40°C以上で液体となる、例えばカルナウパロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール 6000等の親水性高分子とを 40°C以上の温度条件で均一となるように混合し;次いで、冷却して固体とし、必要により粉砕処理等を施して粒度を調整した後に圧縮成形する方法も用いることができる。更には、活性成分と溶出制御基剤とがともに溶解する溶媒を用いて溶液とし、或いは適当な溶媒を用いて均一な分散液とし;該溶液或いは分散液を常法により乾燥させ、得られた活性成分と溶出制御基剤との均一な分散体を圧縮成形する方法によっても製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—ブタノール、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル、アセトン、ジォキサン、トルエン、シクロへキサノン、シクロへキサン、ベンゼン等の有機溶媒類と水から選択される 1種以上を用いることができる。

固形製剤とするための圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機、多層錠剤成形機、有核打錠等の圧縮機を使用でき、特に制限されない。

[0109] また、本発明の効果を損なわない限り、固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていてもよい。コーティング剤としては、例えばセルロース系コーティング剤（ェチルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セノレロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）；アクリルポリマー系コーティング剤 (オイドラギット RS、オイドラギット L、オイドラギット NE等）；シェラック、シリコン榭脂等力も選択される 1種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。

[0110] 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。

[0111] ( 1)溶出試験回転バスケット法

溶出試験（回転バスケット法）は、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第 2液 (pH 6. 8、イオン強度 0. 14、以下、「第 2液」と略すことがある）、或いは、 Mcilvaine液 (p H7. 2、イオン強度 0. 40、組成：リン酸水素ニナトリウム 173. 9mM、クェン酸 13. 0 mM、以下、「Mc液」と略すことがある）を用い、試験液 900cm³、ノスケット回転数 1 00rpm、試験液温度 37 ± 0. 5°Cの条件で行う。なお、各試験液には α アミラーゼ製剤（組成： a アミラーゼ Z炭酸カルシウム Zコーンスターチ = 5Z5Z90、 AD「ァマノ」 1、アマノエンザィム株式会社）を 90mg加え、 ex アミラーゼ含有量を 5 μ g Zcm³とする。

(2)溶出試験パドル法

溶出試験 (パドル法)は、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第二法 (パドル法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14、以下、「第 2液」と略すことがある）を用い、試験液 900cm³、パドル回転数 2 00rpm、試験液温度 37 ± 0. 5°Cの条件で行う。なお、試験液には α アミラーゼ製剤（組成： a アミラーゼ Z炭酸カルシウム Zコーンスターチ = 5Z5Z90、 AD「アマノ」 1、アマノエンザィム株式会社）を 90mg加え、 ex アミラーゼ含有量を 5 μ g/cm 3とする。

[0112] (3)粒度分布 32 mより小さい粒子数

JIS篩の目開き 32 mを利用し、測定試料 5gを 5分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。

(4)粒度分布 75 mより小さい粒子数

JIS篩の目開き 75 μ mを利用し、測定試料 10gを 5分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。

(5)粒度分布平均粒経 m)

JIS篩目開き 500 m、 300 μ m, 250 ^ m, 212 /ζ πι、 150 /z m篩を用い、測定試料 20gを 15分間口一タップ式篩振盪機 (平工作所製シーブシェーカー A型)で篩分する。次に、 150 m篩を篩過した測定試料 5gを、 JIS篩目開き 75 mを用い、 5分間エアージェットシーブで篩分する。更に、 150 m篩を篩過した測定試料 5gを、 JI S篩目開き 32 mを用い、 5分間エアージェットシーブで篩分する。各篩の篩上重量百分率 [%]を求め、累積重量百分率が 50%の時の粒子径として求める。

[0113] (6)水溶性成分量(％)

加工澱粉 lgに 20°C± 5°Cの純水 99gをカ卩えてマグネチックスターラーで 2時間攪拌して分散させ、得られた分散液の 40cm³を 50cm³の遠沈管に移し、 5000Gで 15 分間遠心分離する。この上澄液 30cm³を秤量瓶に入れ、 110°Cで一定重量になるまで乾燥して乾燥重量 (g)を測定する。また、澱粉 lgを 110°Cで一定重量になるまで乾燥して絶乾重量 (g)を測定する。これらの測定値及び下式 (3)により求めた値を水溶性成分量と定義する。

水溶性成分（％) = (乾燥重量 X 100 + 30) ÷絶乾重量 X 100 (3)

[0114] (7)保水量

乾燥したカ卩工澱粉 W0 (g) (約 lg)を、約 15cm³の 20°C± 5°Cの純水が入った 50c m³遠沈管へ少しずつ入れ、力き混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。 50cm³沈降管の 7割程度になるよう 20°C± 5°Cの純水を追カ卩して遠心分離（2 000G、 10分)する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量 W(g) (澱粉 +澱粉が保持する純水量)から下式 (2)により保水量を求める。

保水量（％) = 100 X (W-W0) /W0- - - - (2)

[0115] (8)崩壊時間 (hr)

処方粉末 0. 5gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコーェンジ- ァリング株式会社製)を用いて 50MPaの圧縮力で成形して得られる直径 1. 13cmの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第 14改正日本薬局方に記載の第 2液 (pH6. 8)であり、崩壊試験は第 14改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。

[0116] (9)ゲル押込み荷重値 (g)

処方粉末 0. 5gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコーェンジ- ァリング株式会社製)を用いて 50MPaの圧縮力で成形して得られる直径 1. 13cmの円柱状成形体を 20°C± 5°Cの純水中に 4時間浸漬しゲルイ匕させる。その後、レオメ一ター（RHEONER、 RE— 33005、 YAMADEN製）を使用し、 0. lmm/secの速度で 3mm直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲルイ匕した円柱状成形体に 5mm侵入するまでに示した最大の荷重値とする。 5個の平均値で算出する。

( 10)加温保存条件下のゲル押込み荷重 (g)

カロ工澱粉 0. 5gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコーェンジ- ァリング株式会社製)を用いて 50MPaの圧縮力で成形して得られる直径 1. 13cmの円柱状成形体を 37°C±0. 5°Cの純水中に 4時間浸漬しゲルイ匕させる。その後、レオメーター（RHEONER、 RE— 33005、 YAMADEN製）を使用し、 0. lmm/secの速度で 3mm直径の円柱状アダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。 5個の平均値で算出する。

[0117] (11)加工澱粉の膨潤度 (cm³Zg)

加工澱粉 1. 0gを 20 ± 5°Cの純水に分散させて 100cm³の沈降管に移し、全量を 1 00cm³とし、 16時間放置する。その後、上下に分かれた下層の容積 V (cm³)とカロェ澱粉 1. 0gの乾燥重量 (g)を測定し、下式 (4)より算出する。

加工澱粉の膨潤度 (cm³/g) =VZ加工澱粉の乾燥重量（4)

[0118] (12)安息角（° )

杉原式安息角測定器 (薬剤学 27、 p. 260、 1965年)を使用して求める。 (13)見かけ比重 (gZcm³)

スコットボリュームメーター (筒井理化学機器株式会社)を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダ一を用いて 2— 3分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比重とする。

[0119] (14)固形製剤の圧縮方向の膨潤度処方粉末 0. 18gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコ一ェンジニアリング株式会社製)を用いて 120MPaの圧縮力で成形し、直径 8mm φの R形状の錠剤を作製する。

14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第 2液に a アミラーゼを 5 gZcm³の量となるようにカロえた溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、ノスケット回転数 100rpm、試験液温度 3 7±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後 0. 5、 1. 0、 3. 0、 6. 0時間経過時、の各時点に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計 SlJLTM (i=0、 0. 5、 1. 0、 3. 0、 6. 0)とする。 Mを M で除して各時点における

ai ai a0

圧縮方向への膨潤度 M /M を求める。その中で最大値 (M /M ) maxを固形

ai a0 ai aO

製剤の圧縮方向の膨潤度として求める。

[0120] (15)膨潤度比

処方粉末 0. 18gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコ一ェンジニアリング株式会社製)を用いて 120MPaの圧縮力で成形し、直径 8mm φの R形状の錠剤を作製する。

第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第 2液に a アミラーゼを 5 gZcm³の量となるようにカロえた溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後 0. 5、 1. 0、 3 . 0、 6. 0時間に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれ M 、 M (i=0、 0. 5、 1. 0、 3. 0、 6. 0)とする。

ai bi

Mを M で除した各時間における圧縮方向への膨潤度 M /M 、及び、 Mを M ai a0 ai aO bi bO で除した各時間における圧縮方向に垂直への膨潤度 M /M を求める。圧縮方向

bi b0

への膨潤度を圧縮方向に垂直への膨潤度で除して、各時間における膨潤度の比率

(M /M ) / {M /M )を求め、その中で最大値（（M /M ) / {M /M ) ) ai aO bi bO ai aO bi bO

MAXを膨潤度比として求める。

[0121] (16)イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差

処方粉末 0. 18gを、静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコーェンジニアリング株式会社製）を用いて 120MPaの圧縮力で成形し、直径 8mm φの R形状の錠剤を作製する。

第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、ァセトァミノフェンを活性成分に用い、日本薬局方記載の第 2液と Mcllvain e液 (pH7. 2、イオン強度 0. 40、組成：リン酸水素ニナトリウム 173. 9mM、クェン酸 13. ImMのもの。 )にそれぞれ α—アミラーゼを 5 μ gZcm³となるように添カ卩した各溶液を試験液に用い、いずれかの試験液 900cm³、バスケット回転数 100rpm、試験液温度 37 ± 0. 5°Cの条件で、それぞれの試験液を用いた溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後 30分経過時、活性成分が 90%以上溶出するまでの 1時間経過毎、の各時点に、それぞれの試験液におけるァセトァミノフェンの溶出率である M と

2液 i

M (i= 0、 0. 5、 1. 0、 2. 0 · · ·活性成分が 90%以上溶出するまでの時間）を求 mc液 i

める。各時点における溶出率の差を M 力も M を差し引いた値の絶対値として

2液 i mc液 i

求め、その中で最大値 I M — M I MAXをイオン強度の異なる試験液間の溶

2液 i mc液 i

出率の差として求める。

( 17)圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差

処方粉末 0. 18gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコ一ェンジニアリング株式会社製）を用いて 120MPa及び 300MPaの圧縮力で成形し、直径 8 mm φの R形状の錠剤を作製する。

第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第 2液に oc—アミラーゼを 5 g/cm³となるように添加した溶液を試験液に用い、試験液 900cm³、ノスケット回転数 100rpm、試験液温度 3 7 ± 0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後 30分経過時、活性成分が 90%以上溶出するまでの 1時間経過毎、の各時点に、圧縮成形圧の異なる錠剤それぞれについて活性成分の溶出率である M と M (i= 0、0. 5、 1.

120MPai 300MPai

0、 2. 0 · · ·活性成分が 90%以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差を M 力 M を差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大

120MPai 300MPai

値 I M - M I MAXを圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差と

120MPai 300MPai

して求める。 [0122] (18)初期の溶出速度と後期の溶出速度の比

処方粉末 0. 18gを静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/アイコ一ェンジニアリング株式会社製）を用いて 120MPa及び 300MPaの圧縮力で成形し、直径 8 mm φの R形状の錠剤を作製し、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法 (回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第 2液と、 Mcllvaine液（pH7. 2、イオン強度 0. 40、組成：リン酸水素ニナトリウム 173. 9mM 、クェン酸 13. ImMのもの。 )とに、それぞれ α—アミラーゼを 5 μ gZcm³となるように添加した溶液の、いずれか一方を試験液として用い、いずれかの試験液 900cm³ 、ノスケット回転数 100rpm、試験液温度 37±0. 5°Cの条件で溶出試験を行う。試験開始後 30分経過時及び活性成分が 90%以上溶出するまでの 1時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータ力活性成分がそれぞれ 20、 40、 70、 90%溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を 20%溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が 20%となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率 20%に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を 4 0%、 70%、 90%溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ 40% 、 70%、 90%となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率 40%、 70%、 90%に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度: M と後期の溶出速度: M を求め、初期の溶出速度と後期の

20-40% 70-90%

溶出速度の比（M /M )を求める。

20-40% 70-90%

[0123] [実施例 1]

バレイショ澱粉をステンレスバット（50cm X 25cm)中に層厚 5cmで充填して而圧容器内で 5分減圧（600mmHg)した。次いで、加圧蒸気（120°C)にて 20分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度 7. 5%の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を 2 OLZhrでジェットタッカーで加熱、糊化（出口温度 100°C)し、噴霧乾燥した。その後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕'分級処理を行い加工澱粉 Aを得た。加工澱粉 Aの基礎物性を表 2に示した。また、加ェ澱粉八を150〜500 111、 75-150 μ m、 32〜75 /z m、 0— 32 mの粒度毎に分画し、それぞれ加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表 1に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、 16時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を、上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図 1〜2に示した。得られたカ卩工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z1 0/10の重量比になるように均一に混合した。この混合物を、静圧プレス（MODEL - 1321DW CREEPZアイコ一エンジニアリング株式会社製）を用いて 120MPa の圧力で圧縮し、直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 A—l、および直径 1. 13cm,重量 0. 5gの錠剤 A— 3を得た。同様にして、上記の混合物を 300MPaの圧力で圧縮し、直径 0. 8cm、重量 0. 18gの同様な錠剤 A— 2を得た。

錠剤 A—1を、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に ocーァミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添カ卩した試験液を用い、回転バスケット法（lOOrpm) およびパドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行った。この試験において、錠剤の膨潤度、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。また、試験液を日本薬局方記載の第 2液から Mcilvaine液 (pH7. 2、イオン強度 0. 40)に変更した以外は同様にして、回転バスケット法（lOOrpm)の条件で溶出試験を行い、各種物性の測定を行つた。また、錠剤 A—2、 A— 3を、日本薬局方記載の第 2液にひ—アミラーゼを 5 m Zcm³となるように添カ卩した試験液を用い、回転バスケット法（lOOrpm)の条件で溶出試験を行い、同様に各種物性の測定を行った。

錠剤 A— 1、 A— 2の溶出試験結果を図 7、錠剤 A— 3の溶出試験結果を図 8に示した。また、錠剤 A—1の膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコールを用いて作製したァセトアミノフンの徐放錠剤は、膨潤性が小さく (適正範囲であり）、試験液の液性や pHに依存しない 0次溶出性を示した。また、錠剤が 0. 18gから 0. 5gへと大型化すると、溶出時間は延長するが、 0次溶出性は維持された。溶出試験の負荷を増大すると、溶出速度は全体に少し速まるが、ドーズダンピングを生じることなく安定な溶出性を示した。

[0125] [実施例 2]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製)と、ソルビトール（日研ィ匕学株式会社製)と、ァセトァミノフエン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 55Z5Z10Z10Z20の重量比になるように均一に混合した。この混合物を、静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEP/ アイコ一エンジニアリング株式会社製）を用いて 120MPaの圧力で圧縮し、直径 11. 3cm、重量 0. 5gの錠剤 Bを得た。

錠剤 Bと、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に α—アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添カ卩した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトアミノフンの溶出パターンを測定した。溶出試験結果を図 9 に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコール、水溶性助剤にソルビトールを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、安定な 0次溶出性を示した。本処方と比較して水溶性助剤を配合していない比較例 4では、溶出後期に薬物の溶出速度が増大してしまった。本処方は、ソルビトール配合によりゲルイ匕した錠剤の強度が強く保たれ、安定した溶出性を示した。

[0126] [実施例 3]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製)と、ソルビトール (ソルビトール SP、日研化学株式会社製)と、ァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）と、タルク（タルカンハヤシ、株式会社林化成製)と、ノイシリン (富士化学工業株式会社製)とを、 45/11/7/1 0Z20Z5Z2の重量比になるように均一に混合した。この混合物を、ロータリー打錠機（クリーンプレスコレクト 12HUKZ株式会社菊水製作所製）を用いて 150MPaの圧力で圧縮し、直径 12. Ocm,重量 0. 5gの錠剤 Cを得た。同様に、加工澱粉 Aと結晶セルロースとポリエチレングリコールとソルビトールとァセトァミノフェンとタルクとノィシジンとを、 50/6/7/10/20/5/2,および 55ZlZ7Zl〇Z20Z5Z2の重量比になるように均一混合し、直径 12. 0cm、重量 0. 5gの錠剤 Dおよび錠剤 Eを得た。

錠剤 C〜Eと、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に α—アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添カ卩した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトアミノフンの溶出パターンを測定した。溶出試験結果を図 10に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコール、水溶性助剤にソルビトールを用い、滑沢剤にタルクとノイシリンを用いて作製したァセトアミノフェンの徐放錠剤は、ロータリー打錠で打錠障害などの問題なく錠剤を得ることができた。また、得られた錠剤は安定な 0次溶出性を示し、加工澱粉の配合量が多くなるほど溶出時間が延長された。

[実施例 4]

日本薬局方収載の水にほとんど溶けない医薬品 (溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が 10000cm³以上)であるェテンザミドを活性成分とする徐放錠剤 Fを次の方法で作製した。実施例 1で得られた加工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG - 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とソルビトール（日研ィ匕学株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とェテンザミド（エーピーアイコーポレーション社製）とタルク (タルカンノヽヤシ、株式会社林化成製）とノイシリン（富士化学工業株式会社製）とを 46. 5/9. 5/9. 5/0. 5/30/3/1 の重量比になるように均一に混合した。この混合物を、ロータリー打錠機 (クリーンプレスコレクト 12HUKZ株式会社菊水製作所製)を用いて、 150MPaの圧力で圧縮し、直径 8. Omm、重量 0. 2gの徐放性錠剤 Fを得た。

徐放錠剤 Fと、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に α—アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添カ卩した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ェテンザミドの溶出パターンを測定した。溶出試験結果を図 1 1に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコール、水溶性助剤にソルビトールを用い、滑沢剤にタルクとノイシリンを用いて作製したェテンザミドの徐放錠剤は、安定な 0次溶出性を示した。

[0128] [実施例 5]

日本薬局方収載の水に極めて溶けやすい医薬品 (溶質 lgを溶かすに要する溶媒量が lcm³未満)であるサリチル酸ナトリウムを活性成分とする徐放製剤 Gを次の方法で作製した。実施例 1で得られた加工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG - 802 、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製)とサリチル酸ナトリウム (エーピーアイコーポレーション社製)とステアリン酸マグネシウム (太平化学産業株式会社)とノイシリン (富士化学工業株式会社製）とを 55Z13Z10Z20Z0. 5Z2の重量比になるように均一に混合した。この混合物を、ロータリー打錠機 (クリーンプレスコレクト 12HUKZ株式会社菊水製作所製）を用いて、 150MPaの圧力で圧縮し、直径 12. Omm、重量 0. 5gの徐放錠剤 Gを得た。

得られた錠剤と、日本薬局方記載の第 2液 (pH6. 8、イオン強度 0. 14)に α—アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添カ卩した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、サリチル酸ナトリウムの溶出パターンを測定した。溶出試験結果を図 12に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコール、滑沢剤にステアリン酸マグネシウムとノイシリンを用いて作製したサリチル酸ナトリウムの徐放錠剤は、ロータリー打錠で打錠障害などの問題なく錠剤を得ることができた。また、得られた錠剤は安定な 0次溶出性を示した。

[0129] [比較例 1]

バレイショ澱粉をステンレスバット（50cm X 25cm)中に層厚 5cmで充填して而圧容器内で 5分減圧（600mmHg)後、加圧蒸気（120°C)にて 20分処理したものを原料とし、固形分濃度 7. 5%の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を 20LZhrでジェットタッカーで加熱、糊化（出口温度 115°C)させた後噴霧乾燥して加工澱粉 Bを得た (特許文献 10の実施例 5に相当）。加工澱粉 Bの基礎物性を表 2に示した。加工澱粉 Aより粒度が大き、加工澱粉となった。

得られたカ卩工澱粉 Bと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z1 0Z10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120 MPaの圧力で圧縮した錠剤 Η— 1、および 300MPaの圧力で圧縮した錠剤 H— 2の作製と溶出試験を行った。

[0130] 溶出試験結果を図 13に示した。また、錠剤 H— 1 (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 Bを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は膨潤性が大きぐァセトァミノフェンの溶出は圧縮成形圧の異なる錠剤間で大きく変動してしまった。また、溶出試験の負荷を増大するとドーズダンピングを生じてしまった。カロ工澱粉 Bを用いた溶出制御基剤に用いた錠剤は、ゲルイ匕した錠剤の強度が弱くなるため、溶出性が圧縮成形圧に依存し、また、負荷が強くなるとドーズダンピングを生じてしまった。

[0131] [比較例 2]

バレイショ澱粉をステンレスバット（50cm X 25cm)中に層厚 5cmで充填して而圧容器内で 5分減圧（600mmHg)後、加圧蒸気（120°C)にて 20分処理したものを原料とし、固形分濃度 7. 5%の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を 20LZhrでジェットタッカーで加熱、糊化（出口温度 100°C)させ、 3L容器の滞留管（100°C)を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉 Cを得た。加工澱粉 Cの基礎物性を表 2に示した (特許文献 10の実施例 6に相当）。加工澱粉 Aより粒度が大きい加工澱粉となつた。

得られた加ェ澱粉。を150〜500 111、 75〜150 /ζ πι、 32〜75 /ζ πι、 0— 32 /z m の粒度毎に分画し、それぞれ加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表 1に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、 1 6時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を、上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図 3〜6に示した。

[0132] 加工澱粉 Cと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z10Z10 の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPa の圧力で圧縮した錠剤 I— 1、および 300MPaの圧力で圧縮した錠剤 1— 2の作製と溶出試験を行った。

溶出試験結果を図 14に示した。また、錠剤 I l (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 Cを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は膨潤性が大きぐァセトァミノフェンの溶出は圧縮成形圧の異なる錠剤間で大きく変動してしまった。また、溶出試験の負荷を増大するとドーズダンピングを生じてしまった。カロ工澱粉 Cを用いた溶出制御基剤に用いた錠剤は、ゲルイ匕した錠剤の強度が弱くなるため、溶出性が圧縮成形圧に依存し、また、負荷が強くなるとドーズダンピングを生じてしまった。

[0133] [比較例 3]

バレイショ澱粉をステンレスバット（50cm X 25cm)中に層厚 5cmで充填して而圧容器内で 5分減圧（600mmHg)後、加圧蒸気（120°C)にて 20分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度 7. 5%の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を 20LZhrでジェットタッカーで加熱、糊化（出口温度 100°C)し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕'分級処理を行!、加工澱粉 Dを得た。加工澱粉 Dの基礎物性を表 2に示した。加工澱粉 Aより粒度が大きぐ目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 86. 6重量％である加工澱粉となった。

加工澱粉 Dと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z10Z10 の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPa の圧力で圧縮した錠前— 1、および 300MPaの圧力で圧縮した錠前— 2の作製と溶出試験を行った。

溶出試験結果を図 15に示した。また、錠前— l (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 Dを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は膨潤性が大きぐァセトァミノフェンの溶出は圧縮成形圧の異なる錠剤間で大きく変動してしまった。また、溶出試験の負荷を増大するとドーズダンピングを生じてしまった。加工澱粉 Dを用いた溶出制御基剤に用いた錠剤は、比較例 1と同様に、ゲル化した錠剤の強度が弱くなるため、溶出性が圧縮成形圧に依存し、また、負荷が強くなるとドーズダンピングを生じてしまった。

[0134] [比較例 4]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、ァセトァミノフェン (エーピーアイコーポレーション社製）とを 55Z20Z5Z20の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 2と同様の方法で錠剤 Kの作製と溶出試験を行った。溶出試験結果を図 9に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 A、水溶性高分子助剤にポリエチレングリコールを用いて作製したァセトアミノフンの徐放錠剤は、比較的安定な溶出性を示したが、溶出の途中で溶出速度が一時的に速まってしまった。ゲルイ匕した錠剤の強度が弱いため、錠剤の侵食性が増加し、溶出の途中で溶出速度が増大してしまった。

[0135] [比較例 5]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製)と、ソルビトール（日研ィ匕学株式会社製)と、ァセトァミノフエン (エーピーアイコーポレーション社製）と、ステアリン酸マグネシウム (太平化学産業株式会社)を、 55/7. 7/7/10/20/0. 5の重量比になるように均一に混合した以外は実施例 3と同様に錠剤 Lの作製と溶出試験を行った。溶出試験結果を図 10に示した。

溶出制御基剤に加工澱粉 Aを用い、滑沢剤にステアリン酸マグネシウムを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、ロータリー打錠で打錠障害などの問題なく錠剤を得ることができた。しかし、溶出の途中でドーズダンピングが起こってしまた。滑沢剤に用いたステアリン酸マグネシウムが加工澱粉の水和 'ゲルイ匕を阻害し、ゲル化した錠剤の強度が弱まり、ドーズダンピングが起こった。

[比較例 6]

低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ 90SH— 100SR (商品名）、信越化学工業株式会社製)と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z10 Z10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120 MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 M— 1、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 M— 2、 120MPaの圧力で圧縮した直径 1.13cm、重量 0. 5gの錠剤 M— 3の作製と溶出試験を行った。

低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの基礎物性を表 2、錠剤 M— 1及び M 2についての溶出試験結果を図 16、錠剤 M— 3 (錠剤錠量 0. 5g)についての溶出試験結果を図 8に示した。また、 120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤の膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。溶出制御基剤に低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、イオン強度値が 0. 4の Mcilvain液では 2時間以内に錠剤が崩壊し、ドーズダンピングを起こしてしまった。また、小型の 0. 18g錠剤では 0次溶出性を示したが、錠剤を 0. 5gへと大型化すると溶出後期に溶出速度が低減してしまい、 0次溶出'性とはならなかった。

[0137] [比較例 7]

高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業株式会社製）と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製 )とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 50Z30Z10Z10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 N— 1、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm,重量 0. 18gの錠剤 N— 2の作製と溶出試験を行った。

高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの基礎物性を表 2に、溶出試験結果を図 17に示した。また、錠剤 N— 1 (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤に高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、イオン強度値が 0. 4の Mcilvain液では 2時間以内に錠剤が崩壊し、ドーズダンピングを起こしてしまった。また、比較例 6で用いた HPMCと比較して高粘度 HPMCを用いた本比較例では、溶出後期に溶出速度が低減し、 0 次溶出とはし難いものであった。

[0138] [比較例 8]

ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR303 (商品名 )、ダウケミカルズ社製）と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（ェ一ピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z10Z10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8 cm、重量 0. 18gの錠剤 0—1、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 1 8gの錠剤 O— 2の作製と溶出試験を行った。

ポリエチレンオキサイドの基礎物性を表 2に、溶出試験の結果を図 18に、錠剤 O— 1 (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3〖こ、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した

溶出制御基剤にポリエチレンオキサイドを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、全体的に大きく膨潤し、溶出後期には溶出速度が低下してしまい、 0次溶出とはならなかった。

[0139] [比較例 9]

ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR303,ダウケミカルズ社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（ェ一ピーアイコーポレーション社製）とを 37. 5/50/12. 5の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8 cm、重量 0. 18gの錠剤 P—l、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 1 8gの錠剤 P— 2の作製と溶出試験を行った。

溶出試験の結果を図 19に、錠剤 P—l (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

[0140] [比較例 10]

キサンタンガム (株式会社三栄源エフ ·エフ ·アイ社製)と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と硫酸カルシウム (和光純薬工業株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを 60Z10Z10Z10Z10 の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPa の圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 Q—l、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm,重量 0. 18gの錠剤 Q— 2の作製と溶出試験を行った。キサンタンガムの粒度分布を表 2に、溶出試験の結果を図 20に、錠剤 Q— 1 (120 MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤にキサンタンガムを用いて作製したァセトァミノフェンの徐放錠剤は、全体的に大きく膨潤し、溶出後期には溶出速度が低下してしまい、 0次溶出とはならなかった。

[0141] [比較例 11]

溶出制御基剤の一種であるオイドラギット RSPO (商品名、デグサ社製)と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社製）とァセトァミノフェン (エーピーァイコーポレーシヨン社製）とを 60/20/10/10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 R—l、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm、重量 0. 18gの錠剤 R— 2の作製と溶出試験を行った。

オイドラギット RSPOの基礎物性を表 2に、溶出試験結果を図 21に、錠剤 R— 1 (12 OMPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。

溶出制御基剤にキサンタンガムを用いて作製した徐放錠剤力ものァセトァミノフェンの溶出は、溶出後期に溶出速度が低下し 0次溶出とはならず、また、圧縮成形圧の異なる錠剤間で溶出性が大きく変動してしまった。

[0142] [比較例 12]

ポリ酢酸ビュルとポリビュルピロリドンの混合物（コリドン SR (商品名）、ノスフ社製）と結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリェチレンダリコール (マクロゴール 6000、三洋化成工業株式会社）とァセトァミノフェン (ェ一ピーアイコーポレーション社製）とを 60Z20Z10Z10の重量比になるように均一に混合した以外は、実施例 1と同様の方法で、 120MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8 cm、重量 0. 18gの錠剤 S— 1、 300MPaの圧力で圧縮した直径 0. 8cm,重量 0. 1 8gの錠剤 S— 2の作製と溶出試験を行った。

ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの混合物の基礎物性を表 2に、溶出試験結果を図 22に、錠剤 S— 1 (120MPaの圧縮成形圧で得られた錠剤）についての膨潤度の測定結果を表 3に、異なる試験液間の溶出率の差、異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表 4に示した。溶出制御基剤にポリ酢酸ビュルとポリビュルピロリドンの混合物を用いて作製した徐放錠剤からのァセトアミノフンの溶出は溶出後期に溶出速度が低下し 0次溶出とはならず、また、異なるイオン強度間で溶出性が大きく変動してしまった。

[実施例 6]

結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖 (スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、クロスカルメロースナトリウム（「キッコレート」 ND— 2HS)と、ァセトァミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製 )とを 20Z69Z1Z10の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（MODEL— 1321DW CREEPZアイコ一エンジニアリング株式会社製）を用いて 20MPaの圧力で圧縮し、直径 0. 8cm、重量 0. 18gのコア層を得た。

該コア層に、実施例 1で得られたカ卩工澱粉 Aと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを 80Z20Z20の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 11. 3mm、重量 0. 6 0gの有核錠 Aを得た。

同様に、外層処方粉末に加工澱粉 Aと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを 80Z20Z10、および 80/20/5の重量比で均一に混合した粉末を用い、クロスカルメロース配合量の異なる有核錠 Β、および有核錠 Cを得た。

得られた有核錠 A〜Cと、日本薬局方記載の第 2液に a アミラーゼを 5 μ m/cm ³となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 23に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉 Aおよびカルメロースナトリウムの配合比率を変えることでラグタイム 2、 6、 10時間の時限溶出となった。

[0144] [実施例 7]

実施例⁶と同様の方法で得たコア層に、実施例 1で得られた加工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）とを 80Z20Z7の重量比〖こなるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用 V、て 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 11. 3mm、重量 0. 60gの有核錠 Dを得た。

同様に、外層処方粉末に加工澱粉 Aと結晶セルロースとポリエチレングリコールとを 80/20/0. 5の重量比で均一に混合した粉末を用い、ポリエチレングリコール配合量の異なる有核錠 Eを得た。

得られた有核錠 D、 Eと、日本薬局方記載の第 2液に oc—アミラーゼを 5 μ m/cm³ となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行ヽ、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 24に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉 Aおよびポリエチレングリコールの配合比率を変えることでラグタイム 2、 7時間の時限溶出となった。

[0145] [実施例 8]

実施例⁶と同様の方法で得たコア層に、実施例 1で得られた加工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とを 75Z25の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用いて 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 11. 3mm、重量 0. 60gの有核錠 Fを得た。

同様に、外層処方粉末に加工澱粉 Aと結晶セルロースとを 70Z30、 60/40,および 50Ζ50の重量比で均一に混合した粉末を用い、加工澱粉 Αの配合量の異なる有核錠 G〜Iを得た。

得られた有核錠 F〜Iと、日本薬局方記載の第 2液に oc アミラーゼを 5 μ m/cm³ となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行ヽ、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 25に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉 Aの配合比率を変えることでラグタイム 2、 4、 9、 12 時間の時限溶出となった。

[0146] [実施例 9]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製)と、直打用乳糖 (スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、ァセトァミノフェン (エーピーアイコーポレーション社製）とを、 45/10/15 Z10Z20の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（MODEL— 1321 DW CREEPZアイコ一エンジニアリング株式会社製）を用、て 20MPaの圧力で圧縮し、直径 0. 6cm、重量 0. 08gのコア層を得た。

該コア層に、実施例 1で得られたカ卩工澱粉 Aと結晶セルロースとソルビトール (ソルビトール SP、日研ィ匕学株式会社製）とクロスカルメロースナトリウムと、ァセトァミノフエンとを、 55Z24Z10Z6Z5の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 9. 0mm、重量 0. 3 2gの有核艇得た。

得られた有核組と、日本薬局方記載の第 2液に oc アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 26に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層と外層ともに加工澱粉 Aと活性成分を含み、加工澱粉 Aおよび活性成分の配合量を調整することにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる 2段階の溶出性を示した。

[0147] [実施例 10]

実施例 1で得られた加工澱粉 Aと、結晶セルロース（「セォラス」 KG— 802、旭化成ケミカルズ株式会社製)と、直打用乳糖 (スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール (マクロゴール 6000 (商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、ァセトァミノフェン (エーピーアイコーポレーション社製）とを、 55/10/20 Z10Z10の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（MODEL— 1321 DW CREEPZアイコ一エンジニアリング株式会社製）を用、て 20MPaの圧力で圧縮し、直径 0. 8cm、重量 0. 18gのコア層を得た。

該コア層に、加工澱粉 Aと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを 80Z2 0Z10の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 11. 3mm、重量 0. 60gの有核錠 Kを得た得られた有核錠 Kと、日本薬局方記載の第 2液に oc アミラーゼを 5 μ mZcm³となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 27に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。

[0148] [実施例 11]

実施例 1と同様にして得られたコア層に、実施例 1で得られた加工澱粉 Aと結晶セルロース（「セォラス」 KG 802、旭化成ケミカルズ株式会社製）とソルビトール（ソルビトール SP、日研化学株式会社製）とを 80Z20Z10の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて 240MPaの圧力で圧縮被膜し、直径 11. 3mm、重量 0. 60gの有核錠 Lを得た。

得られた有核錠 Lと、日本薬局方記載の第 2液に oc—アミラーゼを 5 μ m/cm³となるように添加した試験液とを用い、パドル法（200rpm)の条件で溶出試験を行い、ァセトァミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図 28に示した。

加工澱粉 Aを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分の透過性を有するノリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。

[0149] [表 1] ^

[0151] [表 3] 表 3

[0152] [表 4]

表 4

産業上の利用可能性

本発明の固形製剤は、イオン強度や pH等の生体内環境、圧縮成形時の圧縮力、活性成分の種類や含量に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さぐ活性成分の溶出を 0次溶出や 2以上の段階、或いは時限溶出に制御可能な徐放性固形製剤として、医薬、農薬、肥料、飼料、食品、工業、化粧品等の用途で用いられる。図面の簡単な説明

[図 1]実施例 1で得られた加工澱粉 Aの 0〜32 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 2]実施例 1で得られた加工澱粉 Aの 32〜75 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 3]比較例 2で得られた加工澱粉 Cの 0〜32 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 4]比較例 2で得られた加工澱粉 Cの 32〜75 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 5]比較例 2で得られたカ卩工澱粉 Cの 75〜 150 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 6]比較例 2で得られたカ卩工澱粉 Cの 150〜500 μ mの分画粒子が膨潤した後の光学顕微鏡写真である。

[図 7]実施例 1で得られた錠剤 A— 1、 A— 2の溶出試験結果である。

[図 8]実施例 1で得られた錠剤 A— 3及び比較例 6で得られた錠剤 M— 3の溶出試験結果である。

[図 9]実施例 2で得られた錠剤 B及び比較例 4で得られた錠剤 Kの溶出試験結果である。

[図 10]実施例 3で得られた錠剤、 C、 D、 E、及び比較例 5で得られた錠剤 Gの溶出試験結果である。

[図 11]実施例 4で得られた錠剤 Fの溶出試験結果である。

[図 12]実施例 5で得られた錠剤 Gの溶出試験結果である。

[図 13]比較例 1で得られた錠剤 H— 1、 H— 2の溶出試験結果である。

[図 14]比較例 2で得られた錠剤 I— 1、 1— 2の溶出試験結果である。

[図 15]比較例 3で得られた錠前 1、 J 2の溶出試験結果である。 [図 16]比較例 6で得られた錠剤 M— 1、 M— 2の溶出試験結果である。

[図 17]比較例 7で得られた錠剤 N— 1、 N— 2の溶出試験結果である。

[図 18]比較例 8で得られた錠剤 O— 1、 O— 2の溶出試験結果である。

[図 19]比較例 9で得られた錠剤 P— 1、 P— 2の溶出試験結果である。

[図 20]比較例 10で得られた錠剤 Q— 1、 Q— 2の溶出試験結果である。

[図 21]比較例 11で得られた錠剤 R— 1、 R— 2の溶出試験結果である。

[図 22]比較例 12で得られた錠剤 S— 1、 S— 2の溶出試験結果である。

[図 23]実施例 6で得られた有核錠 A、 B、 Cの溶出試験結果である。

[図 24]実施例 7で得られた有核錠 D、 Eの溶出試験結果である。

[図 25]実施例 8で得られた有核錠 F、 G、 H、 Iの溶出試験結果である。

[図 26]実施例 9で得られた有核組の溶出試験結果である。

[図 27]実施例 10で得られた有核錠 Kの溶出試験結果である。

[図 28]実施例 11で得られた有核錠 Lの溶出試験結果である。

Claims

請求の範囲

[1] 1種以上の活性成分と 1種以上の溶出制御基剤とを含有し、圧縮成形により得られる固形製剤であって、前記溶出制御基剤は、保水量力 00%以上であり、ゲル押込み荷重値が 200g以上であり、水溶性成分量力 0〜95重量％であり、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 90重量％以上であり、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 20重量％以上であり、かつ平均粒径が 20 μ m以上 50 μ m未満の加工澱粉を 5. 0重量％以上 99. 9%重量％以下の範囲で含む、固形製剤。

[2] 前記加工澱粉が、目開き 75 mの篩いを通過する粒子が 98重量％以上、目開き 32 mの篩いを通過する粒子が 40重量％以上である、請求項 1に記載の固形製剤

[3] 前記加工澱粉の膨潤度が 6cm³Zg以上 10cm³Zg以下である、請求項 1又は 2に記載の固形製剤。

[4] 前記加工澱粉が、安息角 45° 以下であり、かつ見かけ比重が 1. 4cm³Zg以上 3.

6cm³Zg以下である、請求項 1〜3のいずれかに記載の固形製剤。

[5] 前記溶出制御基剤がさらに親水性高分子助剤を含み、かつ、前記加工澱粉と親水性高分子助剤との重量配合比率力 50 : 50〜99. 9 : 0. 1の範囲内である、請求項

1〜4のいずれか〖こ記載の固形製剤。

[6] 前記親水性高分子助剤が、水への溶解度が 20°Cにおいて 0. lgZcm³以上 5. Og

Zcm³以下であり、融点が 50°C以上であり、かつ分子量 5000以上の合成または天然のポリマー類である、請求項 5に記載の固形製剤。

[7] 前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールである、請求項 5または 6に記載の固形製剤。

[8] さらに、水への溶解度が 0. lgZcm³以上 5. OgZcm³以下であり、かつ分子量が 1 000以下の親水性助剤を含有する、請求項 1〜7のいずれかに記載の固形製剤。

[9] 前記親水性助剤が、糖アルコール類、糖類、界面活性剤、塩類、有機酸、アミノ酸類、ァミノ糖類力もなる群力も選択された少なくとも 1種である、請求項 8に記載の固形製剤。

[10] 前記親水性助剤がソルビトール及び Z又はスクロースである、請求項 8または 9に記載の固形製剤。

[11] 日本薬局方収載の第 2液を試験液に用いた溶出試験力も得られる溶出率と、 Mcil vaine液を試験液に用いた溶出試験力得られる溶出率との差が 7%以下であり、かつ圧縮成形時の圧力が 120MPaで成形された固形製剤の溶出試験から得られる溶出率と、 300MPaで成形された固形製剤の溶出試験力も得られる溶出率との差が 7 %以下である、請求項 1〜10のいずれかに記載の固形製剤。

[12] 圧縮成形時の圧縮方向の膨潤度が 1. 0〜2. 0であり、かつ前記圧縮方向の膨潤度を前記圧縮方向に垂直の方向の膨潤度で除して得られる膨潤度比が 0. 5〜1. 5 である、請求項 1〜11のいずれかに記載の固形製剤。

[13] 前記の 1種以上の活性成分が医薬品薬効成分である、請求項 1〜12のいずれかに記載の固形製剤。

[14] 前記固形製剤が、少なくとも重ね合わせられた 2層を含んでいる層状錠剤であり、 a )第 1の層は前記活性物質を含んでおり、 b)第 2の層は前記第 1の層に接して配置されており、 c)前記第 1の層と第 2の層のどちらか一方、或いは両方の層に前記溶出制御基剤を含んで、る、請求項 1〜13の、ずれかに記載の固形製剤。

[15] 前記固形製剤の第 2の層が、さらに、前記活性成分を含有している、請求項 14に記載の固形製剤。

[16] 前記固形錠剤の第 1の層は上部表面と底部表面とを有し、前記上部表面及び前記底部表面の一方のみが前記第 2の層と接触して、る、請求項 14又は 15に記載の固形製剤。

[17] 前記第 1の層と前記第 2の層とは同心的に配置されており、第 1の層が内側の層、第 2の層が外側の層を構成して!/、る、請求項 14又は 15に記載の固形製剤。

[18] さらに、コーティング顆粒を含有する、請求項 1〜17のいずれかに記載の固形製剤

[19] さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケィ酸からなる群から選択される 1種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項 1〜18のいずれかに記載の固形製剤。

[20] 重量が 0. 2gより大きい、請求項 1〜19のいずれかに記載の固形製剤。