CN101304764A - 控释固体制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种固体制剂,其包含至少一种活性成分和至少一种控制溶出的基质并且可以通过压缩成形来形成,其中控制溶出的基质包含5.0至99.9%重量(包括端点)的精制淀粉,该精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重、包含40至95%重量的水溶性成分、通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量且通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒径。
Description
技术领域
本发明涉及一种控制活性成分的溶出的固体制剂,其可用于例如药物、农业化学品、肥料、饲料、食品、工业和化妆品应用。更具体地讲,本发明涉及不受生物体体内环境如离子强度和pH、压缩成形时的压缩力以及活性成分的种类和含量的影响、在胃肠道内的滞留时间的变化较小、并且可以以零级、两或多阶段或定时释放形式控制活性成分释放的控释固体制剂。
背景技术
控释固体制剂在医药应用中是有用的,这是因为其可减少给药次数并可通过控制血液中活性成分的浓度来改善给药方式;可改善生物体体内半衰期短的活性成分的作用,延长其作用时间;并可降低最小血液浓度和产生副作用的血液浓度之间宽度窄的活性成分的副作用。
为了将活性成分溶出控制为缓慢释放,实践中采用将活性成分与控制溶出的基质均匀分散并将该分散体压缩成形的方法,这是因为其可以实现稳定的溶出控制,结构和制备方法简单并且开发迅速(骨架系统)。就控制溶出的基质而言,使用控制溶出的亲水性基质、控制溶出的亲脂性基质、控制溶出的惰性基质(属于热塑性高分子)等。
控制溶出的亲水性基质的实例有已知的纤维素衍生物如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等,参见专利文献1等中的公开。这些基质的特性为,其可以在不受pH影响的情况下控制活性成分缓慢释放并且时间稳定性出众。但是,纤维素衍生物的水合膨胀性很强,因此,固体制剂在溶出溶液中随着胶凝化的进行在压缩方向上膨胀严重。结果,活性成分溶出的扩散距离在溶出后期变长,造成溶出速度降低。因此,其具有难以精确控制零级溶出的缺点。可商业获得的纤维素衍生物通常包括那些不同粘度等级的纤维素,高粘度纤维素在缓慢释放活性成分方面的能力较优。但是,高粘度纤维素在压缩方向上膨胀的倾向更大,几乎不能准确控制零级溶出。
专利文献2、3等公开了一种加入水溶性成分来调节纤维素衍生物的溶出性质的方法。专利文献2公开了用山梨醇和聚乙二醇作为溶出调节剂来减缓或加速包含成凝胶聚合物如HPMC作为控制溶出的基质的控释固体制剂的释放。但是,专利文献2没有使用溶出调节剂的实施例并且没有具体公开使用溶出调节剂获得的效果。此外,如本领域技术人员已知的那样,预期这些溶出调节剂完全能延迟或加速活性成分的溶出速度,但是其不能改善溶出后期溶出速度降低的问题。专利文献3提到了一些用纤维素聚合物化合物如HPMC作为控制溶出的基质并包含葡萄糖糖浆的控释固体制剂,并且公开了活性成分呈线性溶解。但是,在其实施例所给出的溶出试验结果中,其溶出速度在溶出后期降低,因此,其不能充分改善后期溶出速度降低的问题。
专利文献4公开了一种使用包含膨胀层(其中含有活性成分)和用于改善由纤维素衍生物膨胀造成的溶出后期溶出速度降低问题的侵蚀和/或可溶解层的层状片剂的方法。根据这种方法,其侵蚀和/或可溶解层在溶出后期减少,从而增加了含有活性成分的膨胀层的表面积并因此抑制了溶出后期溶出速度的降低。但是,为了改善溶出后期溶出速度降低的问题,需要复杂的制备方案设计。
此外,在具有高离子强度值的溶液中,纤维素衍生物与提供离子强度的溶质竞争水合。因此,胶凝不足,形成的骨架不能维持和发生破裂。已知胃肠道中的离子强度值不仅在不同区域不同,而且还依赖于所摄取的食物,并且其可以在约0.01至约0.2的范围内变化。因此,纤维素衍生物具有的另一个问题是其水合在离子强度发生变化的胃肠道环境中的中等或较高离子强度值下被抑制,使得骨架破裂。如果发生所谓的“剂量突释”(在该种情况中剩余的活性成分由于骨架破裂而突然溶出),则活性成分在血液中的浓度突然升高。结果,视最小血液浓度和产生副作用的血液浓度之间的宽度窄的活性成分的效力,可能造成死亡。在药物领域中,控释固体制剂在离子强度发生变化的胃肠道环境中也必需能准确控制活性成分溶出。因此,需要在离子强度变化的溶液,特别是在高离子强度溶液中具有稳定的溶出可控性的控释固体制剂。
专利文献5-9涉及改善HPC和HPMC的溶出可控性的方法。这些文献公开了将HPC和HPMC细分至对于HPC而言包含50%重量或更多通过100目(约150μm的筛孔)筛的颗粒和对HPMC而言包含95%重量或更多通过100目(约150μm的筛孔)筛的颗粒。根据这些方法,通过细分HPC和HPMC来加速水合速率,迅速形成凝胶层,从而抑制在活性成分溶出初期发生的片剂崩解以防止过量溶出。但是,使用专利文献5-9的细颗粒不能改善颗粒的膨胀。因此,不能改善溶出后期溶出速度降低的问题,并且也不能解决在高离子强度溶液中的崩解问题。
在纤维素衍生物中,HPMC是迄今为止被最频繁应用的控制溶出的基质之一。但是,除上述问题外,HPMC还具有粉末物理性质方面的问题,即,其粉末流动性较差、有时有一些淡黄色、白度较差并且具有合成糊剂特有的刺激性气味,这些众多的问题均需要解决。
就其它控制溶出的亲水性纤维素衍生物类基质而言,已知有非-纤维素类的多糖如黄原胶和豆角胶以及合成聚合物如聚环氧乙烷和丙烯酸聚合物。这些控制溶出的基质具有通常比纤维素衍生物更严重的膨胀性,其不仅在压缩方向上严重膨胀,而且在与压缩方向垂直的方向上也膨胀,并且其膨胀随着时间的流逝扩大。因此,其具有溶出后期溶出速度降低的缺点。此外,由于可能造成在胃肠道中的滞留时间变化,其在药物领域不一定是令人满意的控释固体制剂,在药物领域中,需要具有良好的再现性和准确的溶出。
专利文献10-12公开了通过向非纤维素类多糖或合成聚合物中加入水溶性成分来调节溶出的方法。专利文献10公开了包含杂多糖胶或可与杂多糖胶交联的同多糖胶并且还包含作为惰性稀释剂的单糖、二糖或多元醇的控释固体制剂。但是,其没有提及这些惰性稀释剂对活性成分溶出的影响。
专利文献11公开了包含控制释放的载体如海藻酸钠或黄原胶和凝胶水合加速剂的控释固体制剂。其公开了HPMC和丙二醇海藻酸酯的混合物是优选的凝胶水合加速剂。其还公开了因为胶化水合迅速而不形成非胶凝核,因此溶出不受胃肠道运动速度的影响,并且可能发生零级溶出。但是,其实施例中所公开的控释制剂在开始试验后2小时几乎都不发生活性成分的溶出,并且在溶出方面也与药物应用中通常所需的零级溶出不同。
专利文献12公开了包含形成水凝胶的聚合物如聚环氧乙烷(PEO)和至少一种添加剂的控释固体制剂,所述添加剂的溶解度为溶解1g该添加剂所需水的量小于等于5ml并且其可使水渗透到所述制剂中。据称因为固体制剂的胶凝被加速,所以,即使在水的存在量较少的下消化道中,也可继续控制活性成分的释放。但是,其没有提及在胶凝后,分子量差异对控释固体制剂的强度或溶出的影响。此外,在其实施例所公开的溶出试验结果中,在溶出后期的溶出速度降低,因此其仍然没有解决溶出后期形成水凝胶的聚合物溶出速度降低的问题。
就控制溶出的亲脂性基质而言,已经使用了甘油酯类如氢化蓖麻油、硬脂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯、高级醇如鲸蜡醇、脂肪酸如硬脂酸、和脂肪酸酯如丙二醇单硬脂酸酯。但是,这些控制溶出的基质也具有许多问题,即,其缺乏储存稳定性、活性成分的溶出变化大、并且在溶出后期活性成分的溶出速度降低。
就控制溶出的惰性基质而言,已知的有聚氯乙烯、聚乙烯、醋酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、硅酮、乙基纤维素、聚苯乙烯等。但是,使用控制溶出的惰性基质的控释固体制剂是基于活性成分通过由水不溶性颗粒压缩成形所形成的孔扩散而产生控释的,因此,存在的一个问题是,当压缩成形的压力使孔大小发生变化时活性成分的溶出速度也会发生变化。另一个问题是,由于溶出后期活性成分的扩散距离增加,导致溶出速度降低。
专利文献13、14等公开了一些通过向控制溶出的惰性基质中加入水溶性成分来调节溶出的方法。专利文献13等公开了含有作为控制溶出的基质的甲基丙烯酸共聚物和赋形剂如D-山梨醇、粉末状还原麦芽糖浆或无水磷酸钙的控释固体制剂。据称通过使用该固体制剂,活性成分的溶出与时间成比例并且不依赖于压缩力。但是,在其实施例所公开的溶出试验结果中,溶出后期的溶出速度降低,溶出后期甲基丙烯酸共聚物溶出速度降低的问题仍然没有得到解决。此外,其也未抑制压缩成形压力造成的溶出速度改变。可商业获得的作为药物添加剂的甲基丙烯酸共聚物易于产生静电,此外,其还具有在操作中成问题的特有的令人作呕的强烈气味。
专利文献14公开了一种通过向包含作为控制溶出的基质的聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物的控释固体制剂中加入用于改变释放的水溶性、水溶性和高膨胀性或亲脂性赋形剂如聚乙二醇来增加或降低释放速率的方法。这种方法完全是通过控制水通过由聚氯乙烯压缩成形所形成的孔的渗透性来控制活性成分的溶出。但是,其仍然没有解决溶出后期溶出速度降低的问题。其还公开了在片剂表面形成的凝胶抑制了最初的溶出,因此,以线性方式发生溶出。但是,其不能解决溶出后期溶出速度降低的问题,并且在实施例中没有具体提及使用聚乙二醇或线性溶出。此外,作为药物添加剂的可商业获得的聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物具有很强的淡黄色和化学合成品特有的令人作呕的强烈气味。
专利文献15公开了水分保留容量大于等于400%、崩解时间大于等于5小时和凝胶压痕荷重大于等于200g的精制淀粉以及用该精制淀粉作为控制溶出的基质的控释固体制剂。其公开了上述精制淀粉对α-淀粉酶具有在常规天然精制淀粉中观察不到的高耐受性,并且因此表现出充分控释和不受离子强度影响,并且没有剂量突释问题且活性成分的控释可以相对稳定地进行。此外,其实际上是仅通过淀粉物质的物理加工制得的。因此,该淀粉没有残余化学物质的问题,可以放心使用,并且,其在流动性和白度方面也都是令人满意的。但是,公开的该精制淀粉颗粒膨胀程度相对较高,并且具有胶凝固体制剂强度低和压缩成形压力会改变活性成分的溶出速度的问题。此外,随着制备过程中压缩成形压力的改变或配方和数量的改变,活性成分的溶出发生很大变化。因此,其不一定能准确控制溶出。此外,如果所用活性成分在水中的溶解度低,则在溶出过程的非特定时期内,固体制剂会发生龟裂或破裂成两半,在压缩成形中压缩力小的情况下尤其如此,结果,溶出速度一时性增加。此外,在制剂活性成分含量高的情况中,精制淀粉的含量被限制在低水平上。因此,在固体制剂上形成的凝胶层的强度相对较低,由精制淀粉膨胀产生的固体制剂自身的膨胀力使片剂龟裂或破碎。结果,发生大量活性成分突然释放的问题。因此,虽然专利文献15中所公开的精制淀粉可在不依赖生物体体内环境如离子强度和pH的情况下准确控制溶出,但是其存在溶出速度随着压缩成形压力变化、以及根据活性成分的种类和含量,在不特定时期内活性成分突然大量溶解和释放的问题。
在专利文献16-22等中公开了淀粉类作为控制溶出的基质的应用。专利文献16公开了一种包含用于改善活性成分溶出速度变化的具有低粘度和多状态粒度的预胶化淀粉的药物组合物。其公开了这种组合物可用于包括连续释放在内的许多方式中。但是,其实施例仅公开了该类制剂在45分钟内的溶出速度高达75%或更高,没有表明受控缓释的具体公开。此外,因为未提及淀粉本身具有控释功能,因此专利文献16与下文提及的本发明不同。
专利文献17公开了具有预胶化淀粉作为骨架基质的控释制剂。作为一种优选的实施方案,其公开了使用具有10-20%可溶性部分的预胶化玉米淀粉,但是,该玉米淀粉与本发明所用的精制淀粉不同,本发明所用的精制淀粉包含40-95%的水溶性成分。其没有具体公开活性成分的溶出速度。但是,在冷水中可溶的成分含量较低的专利文献17的淀粉的控释功能不足,并且特别是几乎不能将在水中具有高溶解度的活性成分控制成缓慢释放。
专利文献18公开了一种骨架型控释制剂,其包含水溶性聚合物和在水中溶解度低的聚合物中的至少一种。专利文献19公开了一种骨架型控释制剂,其既包含水溶性聚合物,又包含在水中溶解度低的聚合物。专利文献18和19公开了用淀粉作为水溶性聚合物,但是其与本发明所用的精制淀粉不同,本发明的精制淀粉包含40-95%的水溶性成分并且在水中仅部分溶解。
专利文献21公开了一种使用通过在130至160℃下对水和5-95%淀粉的混合物施加剪切获得的淀粉作为骨架基质的控释制剂。专利文献22公开了一种使用通过部分或基本完全除去结晶性淀粉的结晶度而获得的淀粉的控释制剂。但是,在专利文献21和22中,不能将活性成分的溶出控制在零级溶出。
专利文献23-25公开了用直链淀粉作为骨架基质的控释制剂,但是该淀粉与本发明所用的精制淀粉不同,本发明所用的精制淀粉包含直链淀粉和支链淀粉。专利文献26-28公开了用交联直链淀粉作为骨架基质的控释固体制剂。但是,该交联直链淀粉是通过很麻烦的步骤获得的,即通过从天然淀粉中除去支链淀粉从而获得直链淀粉,然后将该直链淀粉在存在碱的情况下进行化学处理获得的。此外,当使用交联的直链淀粉时,必需加入α-淀粉酶作为溶出速度调节剂以改善溶出的可控性(专利文献27)或用HPMC来降低对肠环境中存在的α-淀粉酶的依赖性(专利文献28)。
专利文献29公开了用醋酸淀粉作为骨架基质的控释制剂,专利文献30公开了使用被取代的淀粉酶(所述被取代的淀粉酶被环氧基或卤素化合物取代)作为骨架基质的控释制剂,专利文献31公开了使用用羧酸或硫酸盐改性的淀粉作为骨架基质的控释制剂。专利文献29-31需要化学处理以赋予淀粉控释功能,其与本发明不同,在本发明中所用的精制淀粉是仅通过对天然淀粉进行物理处理获得的。
如上所述,在常规技术中,没有不受生物体体内环境如离子强度和pH、压缩成形时的压缩力和活性成分的种类和含量影响、在胃肠道内的滞留时间变化较小并且可以将活性成分溶出控制在零级溶出、两或多阶段溶出或定时溶出的控释固体制剂,因此一直希望获得该类控释固体制剂。
专利文献1:US专利号6296873
专利文献2:JP-A-2005-504052(US2004197404)
专利文献3:JP-A-2002-525310(US6733782)
专利文献4:JP-A-2004-107351(US5549913)
专利文献5:JP-B-7-515156
专利文献6:JP-B-7-8809
专利文献7:JP-B-62-149632
专利文献8:JP-A-6-172161
专利文献9:JP-A-6-305982
专利文献10:JP-A-2003-510265(EP1135106)
专利文献11:JP-A-2004-143175(US2004081693)
专利文献12:JP-A-2001-10951
专利文献13:JP-A-11-5739
专利文献14:JP-A-2002-20319(US2002012701)
专利文献15:WO2005/005484A
专利文献16:JP-A-2006-514687(EP1536788)
专利文献17:JP-A-5-262649
专利文献18:JP-A-63-54319
专利文献19:JP-A-2-2038
专利文献20:JP-A-63-503225
专利文献21:WO92/15285
专利文献22:JP-A-61-5027
专利文献23:JP-A-2000-517351(US2002192291)
专利文献24:WO99/009066
专利文献25:JP-A-2002-363106
专利文献26:US专利号5456921(US5456921)
专利文献27:JP-A-8-502036(EP0651634)
专利文献28:JP-A-2000-507561(US9737639)
专利文献29:JP-A-10-502056(US5667803)
专利文献30:JP-A-2001-502700(US5879707)
专利文献31:WO2005/74976A
非专利文献:Chem.Pharm.Bull.35(10),4346-4350(1987)
本发明的公开
本发明所要解决的问题
在这种情况下,本发明的目的是提供一种控释固体制剂,其不受生物体体内环境如离子强度和pH、压缩成形时的压缩力以及活性成分的种类和含量的影响、在胃肠道内的滞留时间变化较小并且可以将活性成分的溶出控制在零级溶出、两或多阶段溶出或定时溶出。
解决技术问题的方法
本发明的发明人对一种控释固体制剂的凝胶形成机理和活性成分溶出机理进行了深入研究,该控释固体制剂包含作为控制溶出的基质的精制淀粉,该精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重。结果,可以通过将具有所述精制淀粉外部壳结构的淀粉颗粒破碎和将其调节至特定粒度来获得可以解决上述问题的优选特性。由此完成了本发明。
即,本发明如下所示。
(1)一种固体制剂,其包含至少一种活性成分和至少一种控制溶出的基质并且是通过压缩成形获得的,其中所述控制溶出的基质包含5.0-99.9%重量的精制淀粉,所述精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重、包含40-95%重量的水溶性成分、通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量且通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒径。
(2)(1)中所述的固体制剂,其中所述精制淀粉中通过筛孔为75μm的筛子的颗粒的比例大于等于98%重量,通过筛孔为32μm的筛子的颗粒的比例大于等于40%重量。
(3)(1)或(2)中所述的固体制剂,其中所述精制淀粉具有6-10cm3/g的膨胀度。
(4)(1)至(3)中任意一项所述的固体制剂,其中所述的精制淀粉具有小于等于45°的静止角和1.4cm3/g或更高的表观比重。
(5)(1)至(4)中任意一项所述的固体制剂,其中控制溶出的基质还包含一种亲水性高分子助剂,并且所述精制淀粉与该亲水性高分子助剂的重量配比范围为50∶50-99.9∶0.1。
(6)(5)中所述的固体制剂,其中所述亲水性高分子助剂是一种合成或天然聚合物,该聚合物在20℃下在水中具有0.1-5.0g/cm3的溶解度、具有50℃或更高的熔点和5000或更高的分子量。
(7)(5)或(6)中所述的固体制剂,其中所述亲水性高分子助剂是聚乙二醇。
(8)(1)至(7)中任意一项所述的固体制剂,其还包含一种在水中的溶解度为0.1-5.0g/cm3且分子量小于等于1000的亲水性助剂。
(9)(8)中所述的固体制剂,其中所述的亲水性助剂是至少一种选自由糖醇类、糖类、表面活性剂、盐类、有机酸、氨基酸类和氨基糖类组成的组的成员。
(10)(8)或(9)中所述的固体制剂,其中所述亲水性助剂是山梨醇和/或蔗糖。
(11)(1)至(10)中任意一项所述的固体制剂,其中由用日本药典中规定的第二种溶液作为试验溶液进行的溶出试验获得的溶出速度和由用Mcilvaine溶液作为试验溶液进行的溶出试验获得的溶出速度之间的差异为7%或更低,并且由用在120MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验获得的溶出速度和由用在300MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验获得的溶出速度之间的差异为7%或更低。
(12)(1)至(11)中任意一项所述的固体制剂,其中在压缩成形时压缩方向的膨胀度为1.0-2.0且通过用所述压缩方向的膨胀度除以与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度获得的膨胀度比例为0.5-1.5。
(13)(1)至(12)中任意一项所述的固体制剂,其中所述的至少一种活性成分是医学制品药效成分。
(14)(1)至(13)中任意一项所述的固体制剂,其是一种包含至少彼此叠置的两层的层状片剂,其中(a)第一层包含所述活性成分,(b)第二层与所述第一层以相接触的形式被配置,和(c)所述第一层和第二层中的任何一层或者两层都包含所述控制溶出的基质。
(15)(14)中所述的固体制剂,其中所述固体制剂的第二层还包含所述活性成分。
(16)(14)或(15)中所述的固体制剂,其中所述的第一层具有上表面和底面,并且所述上表面和所述底面中仅一面与所述第二层接触。
(17)(14)或(15)中所述的固体制剂,其中所述第一层和所述第二层同心配置,并且第一层组成内层,第二层组成外层。
(18)(1)至(17)中任意一项所述的固体制剂,其还包含包衣颗粒。
(19)(1)至(18)中任意一项所述的固体制剂,其还包含润滑剂,所述润滑剂包含至少一种选自由蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和轻质硅酸酐组成的组的成员与甲基硅酸铝酸镁的组合。
(20)(1)至(19)中任意一项所述的固体制剂,其重量大于等于0.2g。
本发明的优点
本发明提供了一种控释固体制剂,其不受生物体体内环境如离子强度和pH、压缩成形时的压缩力和活性成分的种类和含量的影响、在胃肠道内的滞留时间变化较小并且可以将活性成分的溶出控制在零级溶出、两或多阶段溶出或定时溶出。
附图简要说明
[图1]在膨胀后,实施例1中获得的精制淀粉A中0-32μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图2]在膨胀后,实施例1中获得的精制淀粉A中32-75μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图3]在膨胀后,实施例2中获得的精制淀粉C中0-32μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图4]在膨胀后,实施例2中获得的精制淀粉C中32-75μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图5]在膨胀后,比较实施例2中获得的精制淀粉C中75-150 μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图6]在膨胀后,比较实施例2中获得的精制淀粉C中150-500 μm颗粒级分的光学显微镜照片。
[图7]实施例1中获得的片剂A-1、A-2的溶出试验结果。
[图8]实施例1中获得的片剂A-3和比较实施例6中获得的片剂M-3的溶出试验结果。
[图9]实施例2中获得的片剂B和比较实施例4中获得的片剂K的溶出试验结果。
[图10]实施例3中获得的片剂C、D、E和比较实施例5中获得的片剂G的溶出试验结果。
[图11]实施例4中获得的片剂F的溶出试验结果。
[图12]实施例5中获得的片剂G的溶出试验结果。
[图13]比较实施例1中获得的片剂H-1、H-2的溶出试验结果。
[图14]比较实施例2中获得的片剂I-1、I-2的溶出试验结果。
[图15]比较实施例3中获得的片剂J-1、J-2的溶出试验结果。
[图16]比较实施例6中获得的片剂M-1、M-2的溶出试验结果。
[图17]比较实施例7中获得的片剂N-1、N-2的溶出试验结果。
[图18]比较实施例8中获得的片剂O-1、O-2的溶出试验结果。
[图19]比较实施例9中获得的片剂P-1、P-2的溶出试验结果。
[图20]比较实施例10中获得的片剂Q-1、Q-2的溶出试验结果。
[图21]比较实施例11中获得的片剂R-1、R-2的溶出试验结果。
[图22]比较实施例12中获得的片剂S-1、S-2的溶出试验结果。
[图23]实施例6中获得的片芯片剂A、B、C的溶出试验结果。
[图24]实施例7中获得的片芯片剂D、E的溶出试验结果。
[图25]实施例8中获得的片芯片剂F、G、H、I的溶出试验结果。
[图26]实施例9中获得的片芯片剂J的溶出试验结果。
[图27]实施例10中获得的片芯片剂K的溶出试验结果。
[图28]实施例11中获得的片芯片剂L的溶出试验结果。
本发明的最佳实施方式
将对本发明进行更详细地解释。本发明的控释固体制剂必需包含一种精制淀粉,其具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重、包含40-95%重量的水溶性成分、通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量且通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒径。这种特定的精制淀粉发挥控制溶出的基质的功能从而确保了活性成分的控释。本发明中所用的精制淀粉是一种通过仅用物理处理对淀粉物质进行精制所获得的淀粉。
首先,将对具有上述特征的特定的精制淀粉进行解释。该特定的精制淀粉在固体制剂中的含量必需为5.0-99.9%重量。当所述精制淀粉的含量为5%或更高时,可以容易地获得活性成分的控释。可以根据活性成分的种类和含量任意选择该精制淀粉的最佳含量,但是如果该精制淀粉的含量高于99.9%重量,则活性成分的含量降低并且几乎不能获得足够的药学功效。因此,其上限优选地为99.9%重量。其含量更优选地为10-99.9%重量,尤其优选地为20-99.9%重量。
所述精制淀粉必需具有大于等于400%的水分保留容量。其水分保留容量更优选地为500%或更高,优选地为700%或更高。这里的水分保留容量被定义为在将1 g干燥的精制淀粉分散到20℃±5℃的纯水中并将该分散体离心(2000G,10分钟)后,淀粉所保留的纯水数量。该精制淀粉在大于等于400%的水分保留容量下被水合形成凝胶,因此,所述固体制剂几乎不崩解,活性成分的扩散速率被保持并且可以容易地建立足够的控释。更高的水分保留容量使得形成凝胶的能力更强,并且凝胶即使在高离子强度下也不破裂,但是其最大值取决于淀粉原料的特性并且至多为3000%。
所述特定的精制淀粉必需具有大于等于200g的凝胶压痕荷重。凝胶压痕荷重被定义为当将通过将0.5g精制淀粉在50MPa下压缩获得的直径为1.13cm的圆柱形压缩成形产品在20℃±5℃的纯水中浸泡4小时从而使该压缩成形产品胶凝,然后将直径为3mm的圆柱形适配器以0.1mm/sec的速率压入到该凝胶中时的最大荷重。这里的最大荷重在凝胶层破碎的情况中是破碎时的荷重,并且在凝胶层不破碎的情况中,是适配器压入到发生胶凝的圆柱形压缩成形产品中5mm时所表现出的最大荷重。当其凝胶压痕荷重为200g或更高时,活性成分在由所述精制淀粉形成的凝胶层中的扩散不会太快,从而使得形成了足够的控释。较高的凝胶压痕荷重提供了较高的控释能力,并且其至多为大约3000g。
此外,在所述特定的精制淀粉中所含水溶性成分的数量必需位于40-95%重量范围内。水溶性成分的数量被定义为用下面的计算方法获得的值。即,将99g 20℃±5℃的纯水加入到1g精制淀粉中,然后用磁力搅拌器搅拌2小时以使淀粉分散;将40cm3所得的分散体转移到50cm3的离心沉淀管中,在5000G下离心15分钟;将30cm3上清液放到一个比重瓶中;将该液体在110℃下干燥至其重量达到给定值,获得水溶性成分的干重(g)。此外,将1g精制淀粉在110℃下干燥至其重量达到给定值,获得精制淀粉的绝对干重(g)。因此,水溶性成分的量被定义为使用上面获得的值,用下面的公式(1)获得的值。
水溶性成分的量(%重量)=(干重(g)×100÷30)÷1g淀粉的绝对干重
(g)×100 ...(1)
水溶性成分的量是表示通过使精制淀粉胶凝化和通过进行热处理使其水溶所获得的糊状组分量的值。当水溶性成分高于等于40%重量时,水合速率得到保证并且不会太低,在与溶剂接触后几乎不会立即发生控释固体制剂释放大量活性成分的现象。当水溶性成分的数量低于等于95%重量时,所述固体制剂的强度得到保证并且可容易地获得足够的控释。此外,该固体制剂可忍受胃肠道的机械运动,因此不会被过度侵蚀,从而在一定范围内确保了溶出速度。
此外,该特定的精制淀粉必需具有比例大于等于90%重量的通过筛孔为75μm的筛子的颗粒和具有比例大于等于20%重量的通过筛孔为32μm的筛子的颗粒、并且具有高于20μm和低于50μm的平均粒径。所述淀粉中通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例优选地为95%重量或更高,通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例优选地为30%重量或更高,并且该淀粉中通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例特别优选地为98%重量或更高,通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例特别优选地为40%重量或更高。具有较小粒度的该特定精制淀粉的膨胀性较低且凝胶强度较高。因此,当该特定的精制淀粉具有比例大于等于90%重量的通过筛孔为75μm的筛子的颗粒和比例大于等于20%重量的通过筛孔为32μm的筛子的颗粒并具有低于50μm的平均粒径时,该淀粉颗粒和包含该淀粉颗粒的固体制剂的膨胀仍然在相对较小的范围内。此外,压缩成形的压缩力几乎不改变活性成分从所述固体制剂的溶出。
此外,所述特定的精制淀粉优选地具有6-10cm3/g的膨胀度。精制淀粉的膨胀度被定义为以如下方式获得的值。即,将1.0g精制淀粉分散于20℃±5℃的纯水中,将该分散体转移到100cm3的沉积管中,使总量100cm3的分散体静置16小时,其后,测量上面和下面分离层的下层体积V(cm3)和1.0g精制淀粉的干重(g)。用下面的公式(2)获得膨胀度值。
精制淀粉的膨胀度(cm3/g)=V(cm3)/精制淀粉的干重(g) ...(2)
当精制淀粉的膨胀度为6cm3/g或更高时,因为淀粉水合形成凝胶,因此可容易地获得活性成分的控释。另一方面,如果精制淀粉的膨胀度超过10cm3/g,固体制剂由于精制淀粉的膨胀而膨胀。结果,活性成分的溶出速度降低或固体制剂由于膨胀力而崩解,从而导致剂量突释。当该精制淀粉的膨胀度为6-10cm3/g时,可以稳定进行活性成分的受控缓释,其是优选的。
所述特定的精制淀粉优选地具有低于等于45°的静止角。更优选的静止角为43°或更小。此外,该特定的精制淀粉优选地具有1.4-3.3cm3/g的表观比重。具有小于等于45°的静止角和1.4-3.6cm3/g的表观比重的特定精制淀粉在与活性成分的混合度和分散性方面都很出众,因此可以形成一种均匀的凝胶骨架以产生稳定的控释,其优选的。
在专利文献15中公开了一种制造具有大于等于400%的水分保留容量、大于等于200g的凝胶压痕荷重且包含40-95%重量的水溶性成分的精制淀粉的方法。本发明的发明人对用专利文献15中公开的方法获得的精制淀粉进行了详细研究。结果,本发明的发明人发现其可膨胀性和凝胶压痕荷重随着粒度的不同而不同,并且只有当将该精制淀粉的粒度和膨胀性控制在适当范围内才能获得不依赖于压缩成形时的压力的控释固体制剂。将在下面对研究过程进行解释。
本发明的发明人首先用专利文献15的方法,具体而言,用下文给出的比较实施例2中所述的方式制备了常规精制淀粉C。将所得的精制淀粉C根据0-32、32-75、75-150和150-500μm的粒度分级,并比较其基本物理性质。表1显示了所得精制淀粉C在加热储存条件下的粒度分布、膨胀度和凝胶压痕荷重,图3-图6显示了精制淀粉C膨胀后颗粒的光学显微镜照片。
在这里,表1中所示的加热储存条件下的凝胶压痕荷重是以下面方式获得的值。即,将通过将0.5 g精制淀粉在50 MPa下压缩获得的直径为1.13cm的圆柱形压缩成形产品浸入到37℃±0.5℃的纯水中达4小时以使该压缩成形产品胶凝,然后,将直径为3mm的圆柱形适配器以0.1mm/sec的速率压入到该凝胶中,用其下第一次给出的峰值作为所需的凝胶压痕荷重。表1中所示的精制淀粉膨胀度值是用上述方法获得的。
从表1中精制淀粉C的数据和图3-图6中膨胀颗粒的照片来看,可以看出0-32μm的精制淀粉颗粒具有约14的膨胀度和约100μm的膨胀颗粒粒度,因此,其膨胀性低并且具有约300 g的高凝胶压痕荷重。另一方面,可以看到粒度为32-75、75-150和150-500μm的该精制淀粉颗粒具有20-30的膨胀度和200-300μm的膨胀颗粒粒度,因此,其膨胀性高并且具有约200g的低凝胶压痕荷重。此外,粒度为32-75μm和75-150以及150-500μm的膨胀的精制淀粉颗粒具有相同的粒度,并且精制淀粉的膨胀性与膨胀前的颗粒粒度相关。从这些事实可以看出,粒度为75-500μm的精制淀粉颗粒中所包含的具有外壳结构的膨胀淀粉颗粒的组成与粒度为32-75μm的具有外壳结构的膨胀淀粉颗粒相同,并且淀粉颗粒被制粒成具有水溶性糊状组分的75-500μm的大精制淀粉颗粒(因为其膨胀并溶解从而丧失了其轮廓,所以未用光学显微镜观察到)。
从这些事实来看,显然用专利文献15的方法获得的精制淀粉包含三种淀粉颗粒组分,即0-32μm的淀粉颗粒(其具有淀粉颗粒的外部壳结构,膨胀性低且凝胶压痕荷重高)、32-75μm的淀粉颗粒(其具有外部壳结构,膨胀性高且凝胶压痕荷重低)和水溶性糊状组分,并且这三种组分被制粒成为具有0-约500μm粒度分布的精制淀粉。因为所有颗粒的表面均被水溶性组分覆盖,因此不能仅从精制淀粉颗粒的外观来发现这些事实。
将该精制淀粉进一步分级为膨胀性低且凝胶压痕荷重高的0-32μm的部分和膨胀性高且凝胶压痕荷重低的32-500μm的部分,用各部分制备控释固体制剂。结果,用0-32μm部分获得的固体制剂表现出不依赖于压缩力的准确和稳定的溶出。另一方面,由32-500μm部分获得的固体制剂显然随着压缩力的降低表现出压缩方向上的膨胀性增加,其造成活性成分溶出速度增加和胶凝固体制剂强度降低。即,显然所得固体制剂的特性在32μm的颗粒直径边界处发生变化。其证实为了获得不依赖于压缩成形压力的控释固体制剂,优选使用膨胀性低和凝胶强度高的颗粒如粒度为0-32μm的颗粒。认为这是因为由于该精制淀粉颗粒的膨胀性低,固体制剂内部的崩解力可能被抑制。
鉴于上述事实,本发明的发明人认为,当将32-500μm颗粒中存在的32-75μm的具有外部壳结构的淀粉颗粒破碎时,可以使该精制淀粉的膨胀性更低,结果,可以获得不依赖于压缩力的控释固体制剂。基于对各种破碎条件进行的重复研究,已经发现通过控制粒度分布从而使得通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量和通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量并且平均粒径大于20μm且低于50μm,可以获得同样膨胀性低且凝胶压痕荷重高的精制淀粉。这样,可以通过控制精制淀粉的粒度分布来获得不依赖于压缩力的控释固体制剂。
在这里,将在实施例1中获得的精制淀粉A(其通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量,通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量并且平均粒径大于20μm且低于50μm)分级成0-32、32-75μm的粒度并比较各部分颗粒的基础物理性质。表1表示了精制淀粉A的所有颗粒在加热储存条件下的粒度分布、膨胀度和凝胶压痕荷重。此外,图1和图2显示了在各级分的颗粒膨胀后膨胀颗粒的光学显微镜照片。可以确定,具有外壳结构的精制淀粉的主要颗粒破碎。还证实了0-32μm和32-75μm的所有颗粒级分都具有低膨胀性和高凝胶压痕荷重。
接下来,将解释制备上述特定精制淀粉的方法。例如,通过下面的步骤来制备所述特定的精制淀粉:将淀粉原料在水的存在下在高于等于60℃且低于100℃的温度下加热以使淀粉原料的淀粉颗粒膨胀,将该膨胀的淀粉颗粒干燥以得到包含淀粉颗粒和位于该淀粉颗粒之外的直链淀粉和支链淀粉的混合物粉末,并且将所得的干粉粉碎以调整粒度。或者,通过下面的步骤来进行制备:将淀粉原料在100-130℃在减压下进行热处理,然后将淀粉原料在水的存在下在60-150℃下加热以使淀粉原料的淀粉颗粒膨胀;将膨胀的淀粉颗粒干燥以得到包含淀粉颗粒和位于该淀粉颗粒之外的直链淀粉和支链淀粉的混合物粉末;并且将所得的干粉粉碎以调整粒度。位于该淀粉颗粒之外的直链淀粉和支链淀粉是从淀粉颗粒溶解出来的直链淀粉和支链淀粉以及通过用加热处理膨胀使其外部壳结构破碎而从淀粉产生的直链淀粉和支链淀粉。用于淀粉原料的术语“在水的存在下”指的是一种存在淀粉原料和水的状态,水的数量为40%重量或更高。
可用于该制备过程的淀粉原料包括天然淀粉如水稻、糯米、玉米、白玉米(waxy maize)、淀粉玉米(amylocorn)、高梁、小麦、大麦、芋头、绿豆、马铃薯、百合、赤莲属(dogtooth violet)、郁金香、美人蕉属植物(canna)、豌豆、雪豆(snow pea)、日本板栗、竹芋、山药、甘薯、蚕豆、菜豆、西米、木薯、欧洲蕨、莲花和菱角的淀粉、老化淀粉、交联淀粉等。对其没有特定限制,只要其包含淀粉材料即可,并且从颗粒的高膨胀性和易于控制高水分保留容量的角度来看,优选马铃薯。所述的淀粉原料可以各自单独使用或者可以两种或多种混合使用。从容易膨胀的角度来看,优选大粒度的淀粉原料。
将淀粉原料进行湿热处理,并且因为胶凝化的起始温度升高,颗粒的膨胀性增加,更优选例如如JP-A-4-130102和JP-A-7-25902中所公开的那样在100-130℃下在减压下进行加热处理。
例如,JP-A-4-130102公开了(1)一种湿热处理法,其包括将淀粉放在一个可封闭的容器中(该容器可耐受减压作业线和加压蒸汽作业线所提供的内部压力和外部压力),减压,然后通过引入蒸汽来进行加压和加热或者重复这种操作以将淀粉加热给定的时间,然后将淀粉冷却;(2)一种用于制备表现出淀粉颗粒的膨胀,但是当将其水混悬液加热时基本不粘并且α-淀粉酶吸附性很高的淀粉的湿热处理法,除方法(1)外,其还将容器温度设置为120℃或更高;(3)一种湿热处理法,除方法(1)或(2)外,在加热后,其还在减压下进行冷却。可以使用这些湿热处理法中的任何一种。
JP-A-7-25902公开了(4)一种制备湿热处理的含淀粉谷物颗粒的方法,其是通过将含淀粉谷物颗粒进行湿热处理来进行的,其包括将下述第一步和第二步重复至少一次:第一步,对填充在耐压容器中的含淀粉谷物颗粒进行减压处理,和第二步,在减压后引入蒸汽以对含淀粉谷物独立进行加热和加压;(5)一种制备方法,其中将方法(4)第二步中的加热在80℃或更高的温度下进行5分钟至5小时。可以使用这些方法中的任何一种。
通过用这些方法将淀粉原料在减压下湿热处理获得的淀粉为一些中空颗粒形式,该颗粒由于在高温下加热而具有结晶性增加的外壳部分。该类淀粉的特征是,其在光学显微镜的偏振图像中可见的交叉极化模式比湿淀粉(green starch)弱并且无双折射的颗粒减少。此外,还认为该中空部分具有似松弛直链淀粉或支链淀粉结晶状态的结构,并且该淀粉具有α-淀粉酶对该淀粉的消化性高于对湿淀粉的消化性的特性。因此,其适宜作为所述的特定精制淀粉。
此外,优选地,在淀粉原料的湿热处理时在将淀粉乳液加热至50-95℃的过程中,当将该乳液调至5%的浓度时,该淀粉乳液的粘度低于或等于400Brabender单位(BU),并且当将其在95℃下保持30分钟时,其最大粘度低于或等于1000BU。这是因为这时可以容易地通过热处理调节淀粉颗粒的膨胀程度。
对加热淀粉原料的方法没有特别限制,只要其是一种已知方法即可。例如,可提及的方法有:通过将淀粉原料放在具有夹套的反应器中并向夹套中引入蒸汽来将淀粉原料在存在水的情况下进行加热的方法;将淀粉原料在存在水的情况下与蒸汽混合的方法;用转鼓式干燥器的液体储器加热的方法;以及在喷雾干燥期间在向淀粉浆施加蒸汽的同时进行胶凝和喷雾的方法。从淀粉颗粒加热时间的角度来看,优选将淀粉原料在存在水的情况下与蒸汽混合的方法。加热温度可以为在用上述各种方法使淀粉胶化后液体温度为90-150℃,优选90-130℃,更优选95-130℃的温度。
对干燥方法没有特别限制,并且可提及的方法有例如,冷冻干燥、喷雾干燥、转鼓式干燥、托盘干燥、气流干燥(airborne drying)、真空干燥和溶剂置换干燥。在工业上,优选喷雾干燥和转鼓式干燥。在干燥时,液体中的固体含量优选地为约0.5-60%重量。当其为0.5%重量或更高时,生产率变得更高,并且当其低于或等于60%重量时,其粘度不会过分增加并且可确保产量,因此优选该范围。其更优选地为1-30%重量,尤其优选地为1-20%重量。
对粉碎方法没有特别限制,并且可以使用例如圆锥破碎机、双辊破碎机、锤磨机、球磨机、棒磨机、针型磨机和喷射型磨机。为了避免粉碎不足或粉碎过度,优选使用用上面的粉碎机械和分类机械提供的闭合回路粉碎系统。
该具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重并包含40-95%重量的水溶性成分并且其粒度被调节为通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量、通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量并且其颗粒的平均粒径高于20μm且低于50μm的精制淀粉具有的特性为其膨胀度比粒度未调节的精制淀粉低且凝胶压痕荷重比其高。此外,该精制淀粉优选地具有1.4-3.6cm3/g的表观比重,并且其表观比重受干燥步骤中的液体浓度影响,并且还受喷雾干燥步骤中雾化器的转数的影响。因此,可以通过适宜调节上述值来使其表观比重位于上面的优选范围中。
如果需要的话,可以将用于本发明固体制剂的控制溶出的基质与其它控制溶出的基质联用,只要所述特定精制淀粉的作用不受损害即可。该类其它控制溶出的基质的实例有控制溶出的亲水性基质(例如,纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素、非纤维素性多糖类如黄原胶和豆角胶、合成聚合物如聚环氧乙烷和丙烯酸聚合物);控制溶出的亲脂性基质(例如,氢化蓖麻油,甘油酯如硬脂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯,高级醇如鲸蜡醇、脂肪酸如硬脂酸,和脂肪酸酯如丙二醇单硬脂酸酯);控制溶出的惰性基质(例如,聚氯乙烯、聚乙烯、醋酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、硅酮、乙基纤维素和聚苯乙烯)等。
用上面的特定精制淀粉作为控制溶出的基质的固体制剂几乎不受体内离子强度和压缩成形时的压力的影响,并且可以将该固体制剂的膨胀抑制在低范围内。因此,当使用该类精制淀粉时,可以容易地准确控制活性成分的缓慢释放,该释放是优选的。具体而言,根据制备方案,该固体制剂可以被精确控制为活性成分的零级溶出模式或者被控制为2或多步溶出或定时溶出模式。
在这里,控制为零级溶出指的是特征在于不论时间如何,活性成分以一定的溶出速度从固体制剂中缓慢释放,并且90%或更多活性成分溶出所需的时间为至少3小时。可以根据活性成分的种类和目的任意地选择90%或90%以上活性成分溶出所需的时间,例如从给药开始8小时、12小时、24小时,但是,因为固体制剂在胃肠道滞留时间的限制,其上限为72小时。例如,当90%或90%以上的活性成分在8小时内释放时,优选地以1小时、4小时和6小时后测得活性成分的溶出速度分别为10-30%、40-60%和大于等于70%的该类方式来进行控制,其中的测量是根据第14版日本药典中提及的溶出试验方法中的第一种方法(转篮法)来进行的。此外,例如,当在24小时中释放90%或90%以上的活性成分时,优选地将溶出控制为在1小时、10小时和18小时后溶出速度分别为10-30%、40-60%和大于等于70%。可以根据活性成分的释放时间来适当改变时间间隔来进行控制。
其中活性成分的溶出被控制为零级溶出的优选溶出方式的一个特征在于,当用初期溶出速度与后期溶出速度的比例(M70-90%/M20-40%),即,其中活性成分的溶出速度为20-40%的时间区域中每单位时间的溶出速度(初期溶出速度:M20-40%)与其中活性成分的溶出速度为70-90%的时间区域中每单位时间的溶出速度(后期溶出速度:M70-90%)的比例对活性成分的溶出进行评估时,初期溶出速度与后期溶出速度的比例为0.5-1.2。
初期溶出速度和后期溶出速度被定义为用下面方式获得的值。一种溶出试验是用重量为0.18g且直径为0.8cm的用静压机在120MPa和300MPa的压缩成形压力下成形的固体制剂、用第14版日本药典中提及的溶出试验方法的第一种方法(转篮法)来进行的。一种溶出试验是用第14版日本药典中所述的第二种溶液(pH:6.8,离子强度:0.14,在下文有时被称为“第二溶液”)和Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40,组成:磷酸氢二钠173.9mM和柠檬酸13.1mM,在下文有时被称为“Mc溶液”)之一来进行的,其中向第二溶液中以5μg/cm3的浓度加入α-淀粉酶和向Mc溶液中以5μg/cm3的浓度加入α-淀粉酶,该试验是在使用900cm3所述两种溶液之一、篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃的条件下进行的。
在开始试验后30分钟和每隔一小时直至90%或90%以上活性成分被释放的时间点,对试验溶液进行取样,获得活性成分的溶出速度。从所得的数据计算20、40、70和90%活性成分被释放所需的时间。释放20%活性成分所需的时间是用下面的方法获得的:用活性成分的溶出速度达到20%前后的取样时间和该时间的溶出速度作图并用直线将这些点连接起来,由该直线上的点读取与20%溶出速度相对应的溶出时间。类似地,用如下的方法获得释放40、70和90%活性成分所需的时间:用活性成分的溶出速度达到40%、70%和90%前后的取样时间和该时间的溶出速度作图并用直线将这些点连接起来,由该直线上的点读取与40%、70%和90%溶出速度相对应的溶出时间。以上面获得的数据为基础,可以获得初期溶出速度:M20-40%和后期溶出速度:M70-90%。
将活性成分的释放控制为至少2或多阶段释放指的是将活性成分的溶出速度控制到2个或多个不同的阶段。可以根据活性成分的种类和控制溶出的基质数量来适宜调节各阶段的溶出时间和溶出速度。例如,当释放大于等于90%活性成分所需时间为8小时时,可以通过将5小时后的溶出速度调节至40%和将8小时后的溶出速度调节至大于等于90%来将被释放的活性成分控制为在5小时后大量释放。
将活性成分的释放控制为定时释放指的是在给药和活性成分开始溶出之间存在给定的时滞。可以通过片芯层的组成和外层中精制淀粉的含量来控制时滞的长度,并且优选地将时滞控制在15分钟至16小时的范围内,其取决于活性成分。在时滞期间优选地基本不释放活性成分。根据活性成分的特性,时滞过后活性成分的溶出既可以被控制为迅速释放,又可以被控制为缓慢释放。通过在片芯层中包含精制淀粉作为控制溶出的基质,时滞过后活性成分的溶出也可更慢。
除所述特定精制淀粉外,本发明的固体制剂还可还包含亲水性高分子助剂,并且在这种情况中,所述精制淀粉与亲水性高分子助剂的重量配比优选地为50∶50-99.9∶0.1。此外,所述亲水性高分子助剂优选地是在20℃下在水中具有0.1-5.0g/cm3的溶解度、具有50℃或更高的熔点和5000或更高的分子量的合成或天然聚合物。当包含亲水性高分子助剂时,促进了分散于该固体制剂表面的控制溶出的基质的胶凝化。因此,比分散在该固体制剂表面上的活性成分的溶出更迅速地在该固体制剂的表面上形成凝胶层,从而抑制了在溶出初期释放大量活性成分,并因此可以容易地将其溶出控制成优选的零级溶出。此外,因为该固体制剂的侵蚀在溶出后期增加,所以可以在不降低后期溶出速度的情况下控制为优选的零级溶出。所述亲水性高分子助剂在水中溶解度的下限优选地是0.2g/cm3,更优选地是0.4g/cm3。其在水中的溶解度上限优选地是4.5g/cm3,更优选地是4.0g/cm3。当其在水中的溶解度是0.1g/cm3或更高时,该固体制剂表面上控制溶出的基质的水合加速从而促进了胶凝。因此,将活性成分的溶出控制为零级变得更容易。当其在水中的溶解度为5.0g/cm3或更低时,水在控制溶出的基质中的渗透的不会增加得太大,从而可以在凝胶密度不粗造的范围内发生胶凝化。因此,凝胶层的强度基本不会变得太弱,在溶出后期不会发生由于过度侵蚀而使溶出速度增加,将活性成分的溶出控制为零级溶出变得更容易。
在水中的溶解度为0.1-5.0g/cm3的亲水性聚合物优选地是亲水性和分子量相对较高的合成或天然聚合物。其具体实例有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、普鲁兰(pullulan)等。尤其优选的是聚乙二醇。
本发明的固体制剂优选地还包含在20±5℃下在水中具有0.1-5.0g/cm3的溶解度并且具有低于或等于1000的分子量的亲水性助剂。通过在控制溶出的基质中包含亲水性助剂,水渗透到该固体制剂中,所述特定精制淀粉的水合被加速,从而可以形成致密的凝胶层。因此,可以在不受胃肠道机械活动影响的情况下获得稳定的释放,其是优选的。所述亲水性助剂在水中的溶解度优选地为0.2-5.0g/cm3,更优选地为0.4-5.0g/cm3。当该亲水性助剂在水中的溶解度大于等于0.1g/cm3时,水向固体制剂中的渗透可能变得与分散在骨架中的水溶性低的成分的作用无关。结果,形成致密的凝胶层,并且几乎不会由于该固体制剂本身的膨胀力而发生龟裂或破碎,这是优选的。此外,当该亲水性助剂在水中的溶解度低于或等于5.0g/cm3时,固体制剂的吸水性处于适当的范围内并且不会造成过度吸水,因此,保证了固体的渗透强度,从而该固体制剂能耐受胃肠道机械运动所产生的负荷。因此,可以稳定维持溶出速度。
当活性成分在水中的溶解度为0.0001-100mg/cm3时,尤其优选地向本发明固体制剂中加入水溶性助剂。当活性成分在水中的溶解度位于上面的范围中时,水向固体制剂中的渗透倾向于变慢。在这种情况下,通过加入所述亲水性制剂可以加速水的渗透和形成致密的凝胶层。就在水中的溶解度为0.0001-100mg/cm3的活性成分而言,可提及的有例如在水中较易溶解的药物(溶解1g溶质所需的溶剂数量为10-30cm3);在水中略微不溶的药物(溶解1g溶质所需的溶剂数量为30-100cm3);在水中难溶的药物(溶解1g溶质所需的溶剂数量为100-1000cm3);在水中微溶的药物(溶解1g溶质所需的溶剂数量为1000-10000cm3);和在水中几乎不溶的药物(溶解1g溶质所需的溶剂数量为10000cm3或更高),在药物领域中第14版日本药典中提及了这些药物。
在水中的溶解度为0.1-5.0g/cm3且分子量低于或等于1000的亲水性助剂包括例如亲水性并且分子量相对较低的有机物质或无机盐。具体实例有至少一种选自下面的物质:糖醇类如山梨醇和甘露醇;糖类如白糖、无水麦芽糖、蔗糖、果糖、葡聚糖和葡萄糖;表面活性剂如聚环氧乙烷硬化蓖麻油、聚环氧乙烷聚氧化丙二醇、和聚环氧乙烷脱水山梨醇高级脂肪酸酯;盐如氯化钠和氯化镁;有机酸如柠檬酸和酒石酸;氨基酸类如甘氨酸和丙氨酸;和氨基糖类如葡甲胺。特别优选山梨醇、蔗糖等作为所述亲水性助剂。
此外,本发明的固体制剂还优选包含一种疏水性助剂,当被分散于水中时,该助剂具有大于等于8小时的崩解时间、大于等于2kg的压痕强度且低于等于3ml的沉降容积。当在控制溶出的基质中包含该疏水性助剂时,所述特定精制淀粉和疏水性助剂一起形成了一种为固体制剂提供强度的骨架。因此,可以在不依赖于活性成分含量或压缩成形压力的情况下稳定控制溶出。当固体制剂中的活性成分含量高和控制溶出的基质含量低时,尤其优选在本发明的固体制剂中使用该疏水性助剂。当活性成分的含量高和控制溶出的基质的含量低时,在固体制剂表面上形成的凝胶层倾向于变弱。在该类情况中,当加入疏水性助剂时,固体制剂的强度增加,并且在不依赖于活性成分含量和压缩成形压力的情况下稳定了活性成分的溶出速度。
在这里,崩解时间被定义为一种圆柱形压缩成形产品在试验溶液中的崩解时间,所述圆柱形压缩成形产品的直径为1.13mm,其是通过将0.5g疏水性助剂粉末在50MPa的压缩压力下用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)进行压缩获得的。试验溶液是第14版日本药典中提及的第二溶液,并且该崩解试验是使用辅助板、根据第14版日本药典的崩解试验方法来进行的。当崩解时间大于等于8小时时,该固体制剂具有所需强度。
压痕强度的定义如下。将用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在50MPa的压缩压力下对0.5g疏水性助剂粉末进行成形获得的直径为1.13mm的圆柱形压缩成形产品在20℃±0.5℃下浸入到纯水中达4小时。然后,用流变仪(YMMADEN Co.制造的RHEONERRE-33005),将直径为3mm的圆柱形适配器以0.1mm/sec的速度压入到该压缩成形产品中。将压痕处的最大荷重定义为压痕强度。在压缩成形产品破碎的情况中,最大荷重是该压缩成形产品破碎时的荷重,并且在压缩成形产品不破碎的情况中,其是至适配器穿透到该圆柱形压缩成形产品中5mm时表现出的最大荷重。其是用所获得的五个值的平均值的形式计算的。当这种压痕强度为2kg或更高时,为固体制剂提供了所需的强度。
当将固体制剂分散到水中时,其沉降容积是通过将1.0g干燥的疏水性助剂粉末分散到20℃±0.5℃的纯水中,将该分散体转移到一根100mL的沉降管中,使该分散体的量一共为100cm3,使该分散体静置16小时,然后测量沉降组分的体积来进行测量的。
所述疏水性助剂的实例有烷基纤维素如乙基纤维素和醋酸纤维素;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物;蜡类如巴西棕榈蜡、蜂蜡和日本蜡;氢化植物油如虫胶、玉米蛋白、固体石蜡和硬化蓖麻油;单酸甘油酯如棕榈酰硬脂酸甘油酯和单油酸甘油酯;甘油二酸酯;甘油三酸酯;高级脂肪醇如鲸蜡醇、硬脂醇和十六十八烷醇。
在本发明中,控释基本不受离子强度影响是指溶出不会随着生物体体内离子强度的变化而发生变化。在0.14-0.4的离子强度范围内,溶出速度的差异小于或等于7%。在这一范围内,所谓的剂量突释变得难以发生,并且该范围优选为5%或更低,更优选为4%或更低。
离子强度造成的溶出速度差异是以离子强度不同的试验溶液之间的差异形式,用下面的方式获得的。一种溶出试验是用第14版日本药典中所述溶出试验方法中的第一种方法(转篮法)来进行的,其使用包含氨基苯乙酮作为活性成分的固体制剂,该制剂的重量为0.18g,直径为0.8cm并且是用静压机在120MPa的压缩成形压力下成形的。首先,用一种通过将α-淀粉酶以5μg/cm3的浓度加入到日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)中制得的溶液作为试验溶液来进行溶出试验,该试验的试验条件为:900cm3试验溶液量、100rpm篮转数和37±0.5℃试验溶液温度。在开始试验前的时间点、在开始试验后30分钟的时间点和直至90%或90%以上活性成分被释放时每隔1小时的时间点,获得氨基苯乙酮在各试验溶液中的溶出速度:M第二溶液i(i=在90%或90%以上活性成分被释放前0、0.5、1.0、2.0、............的时间)。其被称为“溶出速度1”。用以上述方式将α-淀粉酶以5μg/cm3的浓度加入到Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40)中制得的溶剂作为试验溶液,以上述方式获得各时间点的溶出速度:MMc溶液i(i的含义与上面相同)。其被称为“溶出速度2”。
各时间点溶出速度1与溶出速度2之间的差异是以通过从M第二溶液i中减去MMc溶液i获得的值的绝对值形式获得的,并且最大值{|M第二溶液i-MMc溶液 i|Max}被定义为离子强度不同的试验溶液之间的溶出速度差异。用氨基苯乙酮作为活性成分是因为如果活性成分在水中的溶解度高,则溶出速度太快,从而使得过高估计了基于控制溶出的基质的种类或数量的溶出速度的差异,另一方面,如果其水溶性太低,则溶出速度太低,使得会低估溶出速度的差异。
当离子强度不同的试验溶液之间的溶出速度差异低于或等于7%时,随着胃肠道区域或所摄取食物的影响而变化的离子强度差异造成的活性成分溶出速度的改变保持在活性成分溶出速度变化小的范围内。结果,可以准确对活性成分的溶出进行控制。
控释几乎不受压缩成形时的压力影响指的是即使当压缩成形时的压力在特定范围内变化时,溶出也不会发生变化。在120-300MPa的压缩成形压力范围中,溶出速度的差异优选地为7%或更低。压缩成形时的压力造成的溶出速度差异是由用在120MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验中获得的溶出速度和用在300MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验中获得的溶出速度之间的差异获得的。如果压缩成形压力造成的溶出速度差异低于或等于7%,则由固体制剂制备条件的改变或变化造成的溶出特性改变位于可接受的范围内。该差异优选地为5%或更低,并且更优选地为4%或更低。具体而言,压缩成形压力造成的溶出速度差异是以在不同压缩成形时的压力下获得的固体制剂之间的溶出速度差异的形式,用下面的方式获得的。
用重量为0.18g、直径为0.8cm和用静压机在120MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂和在除压缩成形压力由120MPa变为300MP外其余条件与上面条件相同的条件下成形的固体制剂,根据第14版日本药典提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验。该溶出试验用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,在下面的条件下进行:试验溶液量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前的时间点、在开始试验后30分钟的点和直至90%或90%以上活性成分被释放时每隔1小时的时间点,获得各压缩成形时的压力下活性成分的溶出速度:M120MPa i,M300MPa i(i=0、0.5、1.0、2.0、............时,直至90%或90%以上活性成分被释放)。这些时间点的溶出速度差异是以通过从M120MPa i中减去M300MPa i获得值的绝对值形式获得的,并且最大值{|[M120MPa i-M300MPa i]|Max}被定义为在不同压缩成形时的压力下获得的固体制剂之间的溶出速度差异。
如果在不同压缩成形时的压力下获得的固体制剂之间的溶出速度差异低于或等于7%,则即使在固体制剂制备或按比例放大过程中压缩成形压力发生变化或者组成或数量发生变化,活性成分溶出速度的变化也位于可接受的范围内。此外,即使当随着时间的流逝固体制剂发生变化,活性成分的溶出变化也仍然位于可接受的范围内。因此,在溶出中可以对活性成分进行准确控制。
固体制剂的膨胀被抑制在特定的小范围内是指在试验中,固体制剂的膨胀小。压缩方向上的膨胀度优选地大于等于1.0且低于等于2.0,并且所述压缩方向和与所述压缩方向垂直方向上膨胀度之间的比例优选地为0.5-1.5。
通过将固体制剂在压缩方向上的膨胀度调节至大于等于1.0且低于等于2.0的小范围内,活性成分的扩散距离可以保持在短的范围内。此外,固体制剂强度的降低仍然保持在特定范围中。其膨胀度更优选地大于等于1.0且低于等于1.8,尤其优选大于等于1.0且低于等于1.7。通过将压缩方向和与所述压缩方向垂直方向上固体制剂膨胀度间的比例调节至0.5-1.5,该固体制剂几乎各向同性地均匀膨胀。在这种情况中,固体制剂中活性成分的扩散距离不会太长,膨胀了的固体制剂的强度降低保持在特定的范围内。膨胀度间的比例更优选地为0.5-1.4。当固体制剂的膨胀位于上面的范围中时,其在胃肠道中的滞留时间几乎不变,并且活性成分的扩散距离仍然位于相对短距离的范围内。因此,即使在溶出后期也可以容易地维持溶出速度,并且胶凝固体制剂强度的降低仍然很小。结果,该固体制剂可以耐受胃肠道机械活动造成的负荷,可以容易地保持溶出速度恒定。因此,可以准确控制活性成分的溶出。当固体制剂为层状片剂形式时,几乎不发生层与层的分离,从而可以准确地控制活性成分的溶出。
在这里,压缩方向的膨胀度被定义为用下面的方式获得的固体制剂在试验溶剂中在压缩方向上的膨胀比例。用重量为0.18g、直径为0.8cm和用静压机在120MPa的压缩成形压力成形的固体制剂,根据第14版日本药典中提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验。该溶出试验是用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,在下面的条件下进行的:试验溶液的量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前和该试验开始后0.5、1.0、3.0和6.0小时的时间点对该固体制剂取样,测量压缩方向的尺寸并将其称为Mai(i=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通过用Mai除以Ma0来获得各时间点压缩方向的膨胀度,并且最大值{(Mai/Ma0)max}被定义为压缩方向的膨胀度。
此外,压缩方向和与所述压缩方向垂直方向上膨胀度间的比例被定义为用下面方式获得的在试验溶剂中不同方向上膨胀度间的比例。用重量为0.18g、直径为0.8cm和用静压机在120MPa的压缩成形压力成形的固体制剂,根据第14版日本药典中提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验。该溶出试验是用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,在下面的条件下进行的:试验溶液的量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前和在该试验开始后0.5、1.0、3.0和6.0小时的时间点对固体制剂取样,测量压缩方向的尺寸和与所述压缩方向垂直方向的尺寸并将其称为Mai、Mbi(i=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通过用Mai除以Ma0和用Mbi除以Mb0分别获得压缩方向和与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度Mbi/Mb0。通过用压缩方向上的膨胀度(Mai/Ma0)除以与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度(Mbi/Mb0)来获得各时间点膨胀度间的比例,并且最大值{((Mai/Ma0)/(Mbi/Mb0))MAX}被定义为所需的膨胀度比例。
本发明的固体制剂可以是包含至少两层彼此叠置层的层状片剂。在这种情况中,优选第一层包含活性成分并且第二层与所述第一层以相接触的形式被配置,并且因为活性成分可以被控制成各种溶出方式如零级溶出、多阶段溶出和定时溶出,所述第一层和第二层中的任何一层或者两层都包含控制溶出的基质。
与第一层以相接触的形式被配置的第二层可以仅部分覆盖第一层或者可以完全包裹第一层。在前一种情况中,所述片剂可以是层状片剂,其中第一层具有上表面和底面,并且所述上表面和所述底面中仅一面与所述第二层相接触。对组成层状片剂的层数没有限制,并且该片剂可以是两层片、三层片或包含彼此叠置的多层的片剂。考虑到用该层状片剂获得的活性成分的溶出方式和制备所需的繁杂度,优选两层或三层片。
希望在层状片剂的各层中使用包含所述特定精制淀粉的控制溶出的基质。一些层可能不包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质。但是,为了获得所需的控释模式,优选地在尽可能多的层中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质。为了用含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质将活性成分的溶出控制为从包含活性成分的层中缓慢释放,层中所述特定精制淀粉的含量优选地为大于等于5%重量且小于等于99.9%重量,更优选地为10-99.9%重量,特别优选地为20-99.9%重量。在不包含活性成分的层中,所述特定精制淀粉的含量可以为100%。
在第二层完全包裹第一层的情况中,片剂可以是一种片芯片剂,其中第一层和第二层同心配置,并且第一层是内部片芯层,第二层是外层。为了用片芯片剂将活性成分溶出控制为零级释放,可以通过将制剂设计为在片芯层和外层中都包含活性成分以及含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质和适宜调整其含量以控制片芯层和外层中的溶出速度来将其溶出控制为零级溶出模式。此外,为了将溶出控制为多阶段溶出模式,在片芯层和外层中都包含活性成分并进一步在片芯层或外层或者同时在片芯层和外层中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质,并且适宜地调整其含量比,从而实现控制。为了将溶出控制为定时溶出,至少在外层中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质,同时外层基本不含包含在片芯层中的活性成分。在这里,“基本不含”是指片芯层中所含的活性成分在外层中的含量在理论上为0,但是在外层中可以以不会损害控制为定时溶出型效果的低数量包含片芯层中所含的活性成分。
在任何一种情况中,根据片芯片剂制剂的设计方案来确定预定的溶出控制类型,并且为了更准确地实现所需溶出,可以使用含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质。对于快速溶出而言,含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质在片芯层中的含量可以在0-5%的范围内任意选择,对于中等溶出而言,其可以在5-99.9%的范围内任意选择,其取决于所需的片芯层中所含活性成分的溶出方式。在包含活性成分的外层中,对于活性成分的快速溶出而言,含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基质的含量可以优选地在0-5%的范围内任意选择,对于中等溶出而言,其可以在5-99.9%的范围内任意选择。当外层不含片芯层中所含的活性成分和片芯层中所含活性成分以定时溶出方式被释放时,根据制剂设计方案,其含量优选大于等于5%重量,并且可以为100%。更优选地为10-100%重量,并且更优选地为20-100%重量。
本发明的固体制剂优选地还包含一种包衣颗粒。本文的包衣颗粒是指包含一种或多种活性成分并且被包膜衣的颗粒。通过包含该包衣颗粒,根据需要可以获得更复杂和准确的活性成分释放模式。
包衣颗粒的包衣剂包括缓释包衣剂、肠溶包衣剂等。具体而言,可以使用一种或多种选自下面的物质:纤维素包衣剂(例如,乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素等);丙烯酸聚合物包衣剂(例如,Eudragit RS、Eudragit L、Eudragit NE等);和虫胶、硅树脂等。
如果需要的话,可以向包衣剂中加入水溶性物质、增塑剂等以调节溶出速度。就水溶性物质而言,可以使用至少一种选自下面物质的成员:水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素和糖醇类如甘露醇;糖类如白糖和无水麦芽糖;表面活性剂如蔗糖脂肪酸酯、聚环氧乙烷聚氧化丙二醇、聚山梨醇酯和月桂基硫酸钠等。就增塑剂而言,可以使用至少一种选自下面物质的成员:乙酰化的单酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、中链脂肪酸甘油三酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、己二酸二丁酯、油酸、油醇(oleinol)等。
可以将这些包衣剂溶解于有机溶剂中,然后将其包衣到颗粒上,或者,可以将其混悬于水中,然后将其包衣到颗粒上。就有机溶剂而言,可以使用至少一种选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸正-丁酯、丙酮、二恶烷、甲苯、环己酮、环己烷、苯等的溶剂。其中还可以包含水。
包含活性成分的颗粒可以是活性成分的粉末、通过向活性成分中加入粘合剂获得的颗粒或者通过向坯(green)颗粒中层压医学制品药效成分获得的颗粒。就粘合剂而言,可以使用至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的物质。因为包衣颗粒的强度增加并且可以防止包衣膜被压缩成形损害,所以包含活性成分的颗粒优选地是通过将医学制品药效成分层压到机械强度高的坯颗粒上获得的颗粒。可商业获得的机械强度高的坯颗粒有包含结晶纤维素作为组分的核芯颗粒“Celphere(商标)”SCP-100、CP-203、CP-305、CP-507(Asahi Chemicals Co.,Ltd.制造)等。
本发明固体制剂的重量优选地为每个制剂0.20g或更高。因此,可以简单地在溶出后期溶出速度不降低的情况下延长溶出时间。这是因为当固体制剂压缩方向的膨胀度和膨胀度之间的比例位于特定的范围中时,即使固体制剂的尺寸大,活性成分的溶出也不受影响。在这一点上,在其中使用控制溶出的基质如羟丙基甲基纤维素并且压缩方向的膨胀度和膨胀度之间的比例未落在上面优选范围的一个实例中,溶出后期的溶出速度随着固体制剂重量的增加而降低,这是不优选的。当固体制剂压缩方向的膨胀度和膨胀度间的比例位于特定的范围内时,可以通过简单增加固体制剂的重量而在维持活性成分溶出的情况下延长活性成分的溶出时间。
其次,活性成分是对固体制剂被给予的外周环境如生物体具有所需化学和生物学影响的成分。活性成分的实例有医学制品药效成分、农业化学成分、肥料成分、食物成分、化妆品成分、染料、香料、金属、陶瓷、催化剂、表面活性剂等。活性成分可以为微粒、晶体、油状物、液体、半固体等中的任何一种形态,并且可以为粉末、细微粒、颗粒等中的任何一种形式。活性成分可以各自单独使用或者两种或多种联用。就活性成分而言,最优选的是需要进行控释的医学制品药效成分。
就医学制品药效成分而言,有退热药、镇痛药和消炎药、安眠药和镇静药、治疗瞌睡的药物(anti-drowse agents)、抗晕眩药、儿童用镇痛药、健胃药、抗酸药、消化药、强心药、抗心律失常药、降血压药、血管舒张药、利尿药、抗溃疡药、用于肠病症的药物、用于骨质疏松的药物、止咳药和祛痰药、治疗哮喘的药物、抗真菌药、频尿消除药、补药、维生素制剂等,这些药物被口服给药。这些医学制品药效成分可以各自单独使用或者可以两种或多种联用。
本发明的固体制剂特别是用于制备一种或多种具有一种或多种下面特性的医学制品药效成分的制剂:(a)半衰期短(4-8小时)并且当采用常规制剂进行给药时必需被分开和一天给药数次,(b)治疗指数窄,(c)在整个胃肠道中必需被充分吸收,或(d)治疗剂量相对较低。在下面例举了一些可用于该固体制剂中的医学制品药效成分,并不是要用其对本发明进行限制。
镇痛药和消炎药(COX-2抑制剂如NSAID、芬太尼、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、曲马朵、塞来考昔和罗非考昔);
抗心律失常药(普鲁卡因酰胺、奎尼丁、维拉帕米);
抗真菌和抗原生生物药(阿莫西林、氨苄西林、苄星青霉素、苄青霉素、头孢克洛(cephachlor)、头孢羟氨苄、头孢罗齐、头孢呋肟酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、强力霉素(doxyxyclin)、红霉素、氟氯苯唑青霉素钠、氟氯菲醇、异烟肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧基甲基-青霉素钾、乙胺嘧啶-磺胺多辛、链霉素);
抗凝药(华法林);
抗抑郁药(阿米替林、氯氧平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多赛平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、塞乐瑞定(seleridine)、吉哌隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安色林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林;3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮);
抗糖尿病药(格列本脲、甲福明);
抗癫痫药(卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦(lavetiracetam)、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾(thiagabine)、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸);
抗真菌药(两性霉素、库罗吗唑(kurotoremazole)、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制菌霉素、特比萘芬、伏立康唑);
抗组胺药(阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、地洛他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴司汀、氯雷他定、诺阿斯咪唑、氯雷他定、诺阿斯咪唑、奥沙米特、异丙嗪、特非那丁);
抗高血压药(卡托普利、依那普利、酮色林(kentaseline)、瑞金普利(riginopril)、米诺地尔、派唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪);
抗毒蕈碱作用药(硫酸阿托品、东莨菪碱);
抗溃疡药和代谢拮抗剂(铂化合物如顺铂和卡铂;紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇;替康类(tecan)如喜树碱、依立替康和托泊替康);长春花属生物碱如长春花碱、长春地辛、长春新碱和长春瑞滨;核苷衍生物和叶酸拮抗剂如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯嘌呤(mercaptoprine)、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和甲氨蝶呤;烷化剂,例如氮芥类如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、恩比兴、异环磷酰胺和美法仑,或亚硝基脲类,例如卡莫司汀和罗氮芥,或其它烷化剂,例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼和噻替哌;抗生素如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素和丝裂霉素C;HER 2抗体如曲妥单抗;鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷;法尼基转移酶抑制剂;蒽醌衍生物如米托蒽醌);
抗偏头痛药(阿尼地坦、那拉曲坦、舒马曲坦);
抗帕金森病药(甲磺酸溴隐亭左旋多巴、塞乐瑞定);
抗精神病药、安眠药和镇静药(阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮卓、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利哌酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普马嗪、利哌酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮、唑吡坦);
抗痉挛药(芦贝鲁唑、氧芦贝鲁唑、利鲁唑、阿替加奈、瑞马西安);
治疗咳嗽的药物(右美沙芬、左羟丙哌嗪);
抗病毒药(阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、齐多夫定+拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、安泼那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦、羟基脲);
β-肾上腺素能-受体(阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔、心得安);
影响心脏收缩力的药物(氨力农、洋地黄毒甙、地高辛、米力农);
皮质类固醇(丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙);
杀真菌药(氯己定);
利尿药(乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪、异山梨醇);
酶类;
香精油(茴香醚、洋茴香、藏茴香、豆蔻、桂皮油、桉树脑、肉桂油、丁香油、芫荽子油、去薄荷脑的(dementholized)薄荷油、莳萝油、桉树油、丁香酚、姜、柠檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、欧薄荷、洋苏草、留兰香、松油醇、百里香);
用于胃和肠的药物(西莫替今(simetijin)、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛派丁胺、氧洛派丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、诺西沙必利(norcisapride)、奥沙拉秦、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普芦卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多瑞尔、柳氮磺吡啶);
止血药(氨基己酸);
脂质控制药(阿托法他汀(atorvastine)、西贝他汀(sebastatin)、普伐他汀、普罗布考、辛伐他汀);
局部麻醉药(苯佐卡因、利多卡因);
阿片样物质镇痛药(丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、二氢可待因、氢可酮、羟考酮、吗啡);
副交感神经激动剂和抗痴呆药(AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林(tacline)、多奈哌齐、利伐斯的明、沙可美林、他沙利定、呫诺美林、米美汀(mematine)、拉扎贝胺);
肽和蛋白(抗体、贝卡普勒明、环孢霉素A、红细胞生成素、免疫球蛋白、胰岛素);
性激素(雌激素类:轭合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮;孕激素;醋酸环丙马秦(cromazine acetate)、环丙孕酮(cyprotene)、17-脱乙酰基诺孕酯、地索高诺酮、地诺孕素、地屈孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、乙酸甲氧基孕酮、甲地孕酮(megesterol)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸炔诺酮(norethindroneacetate)、炔诺酮(norethisterone)、醋酸炔诺酮(norethisterone acetate)、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、孕酮、奎孕酮(kingestanol));
兴奋剂(昔多芬);
血管扩张药(氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫卓、双嘧达莫、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、吗多明、尼索地平、硝苯地平、己酮可可碱、季戊四醇三硝酸酯);
上面物质的N-氧化物、上面物质的可药用酸-或碱-加成盐、以及上面物质的立体异构体。
如果需要的话,除活性成分外,本发明的固体制剂还可包含其它成分如粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、香料、着色剂、甜味剂等。这些其它成分也可以被用作稀释剂。
就粘合剂而言,可提及的有糖类如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖和海藻糖;糖醇类如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓醇和山梨醇;水溶性多糖类如明胶、普鲁兰、角叉菜胶、豆角胶、琼脂、葡甘露聚糖(gluconannan)、黄原胶、罗望子胶、果胶、海藻酸钠和阿拉伯胶;纤维素如结晶纤维素(例如,Ceolus(商标)PH-101、PH-101D、PH-101L、PH-102、PH-301、PH-301Z、PH-302、PH-F20、PH-M06、M15、M25、KG-801、KG-802等,AsahiChemicals Co.,Ltd.制造)、粉状纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素;淀粉类如α化(alpharized)淀粉和淀粉糊;合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物和聚乙烯醇;无机化合物如磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石和硅酸铝酸镁等。选自上面的粘合剂可以各自单独使用或者两种或多种联用。
可用作粘合剂的结晶纤维素优选那些具有极佳压缩成形性能的物质。在使用压缩成形性能极佳的结晶纤维素时,因为可以在低压片压力下进行压片,所以可以维持会在压片压力下失活的活性成分的活性、可以制备包含颗粒的片剂并且可以通过加入少量纤维素来提供硬度。因此,可以将大量活性成分成形为片剂或者可以将包含各类活性成分的药物制剂成形为片剂。因此,在一些情况中,制剂可以被成形为小片、可以令人满意地包含液体成分并且可以抑制制片时的故障。就压缩成形性极佳的可商业获得的结晶纤维素而言,可以使用“Ceolus”KG-801、KG-802(Asahi ChemicalsCo.,Ltd.制造)等。
崩解剂包括纤维素类如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和低取代度的羟丙基纤维素;淀粉类如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、水稻淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉和部分α化淀粉;纤维素类如结晶纤维素和粉状纤维素;合成聚合物如交联聚维酮和交联聚维酮共聚物等。这些物质可以各自单独使用或者两种或多种联用。
助流剂包括硅化合物如含水二氧化硅和轻质无水硅酸。这些物质可以各自单独使用或者两种或多种联用。
就润滑剂而言,可提及的有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯类、滑石粉、甲基硅酸铝酸镁、含水二氧化硅、轻质无水硅酸等。其可以各自单独使用或者两种或多种联用。
在这里,对于在水中具有0.0001-100mg/cm3的溶解度的活性成分而言,优选使用至少一种选自蔗糖脂肪酸酯类、滑石粉和轻质无水硅酸的润滑剂,这是因为其几乎不影响溶出并且可以抑制压片粉末粘附到乳钵和研棒上。此外,因为几乎不影响溶出、可以确保压片粉末的流动性和可以增加压缩成形产品的破碎负荷,因此优选使用至少一种选自甲基硅酸铝酸镁、含水二氧化硅和轻质无水硅酸的润滑剂。因为同时抑制了压片粉末粘附到乳钵和研棒上、确保了压片粉末的流动性和增加压缩成形产品的破碎负荷,因此特别优选使用与甲基硅酸铝酸镁联合的至少一种选自蔗糖脂肪酸酯类、滑石粉和轻质无水硅酸的润滑剂。此外,对于在水中溶解度为100-100000mg/cm3的活性成分而言,还优选使用至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯类、滑石粉和轻质无水硅酸的润滑剂,这是因为其几乎不影响溶出并且可以抑制压片粉末粘附到研钵和研棒上。此外,因为几乎不影响溶出、可以确保压片粉末的流动性和可以增加压缩成形产品的破碎负荷,还优选使用至少一种选自甲基硅酸铝酸镁、含水二氧化硅和轻质无水硅酸的润滑剂。因为同时抑制了压片粉末粘附到乳钵和研棒上、确保了压片粉末的流动性和增加了压缩成形产品的破碎负荷,因此特别优选使用与甲基硅酸铝酸镁联合的至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和轻质无水硅酸的润滑剂。
矫味剂包括谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、1-薄荷醇等。其可以各自单独使用或者两种或多种联用。
香料包括油类如橙、香草、草莓、酸奶酪、薄荷醇、小茴香油、桂皮油、橙皮油和薄荷油、绿茶等。这些物质可以各自单独使用或者两种或多种联用。
着色剂包括食品着色剂如食用红色3号、食用黄色5号和食用蓝色1号、叶绿素钠铜(sodium copper chlorophyll)、二氧化钛、核黄素(rivoflavin)等。这些物质可以各自单独使用或者两种或多种联用。
甜味剂包括阿斯帕坦、糖精、甘草酸二钾、甜菊、麦芽糖、麦芽糖醇、粘稠麦芽糖浆、甘茶叶(hydrangea leaves)等。这些物质可以各自单独使用或者两种或多种联用。
本发明的固体制剂可以用医药领域中常用的固体制剂的任何压缩成形方法来进行制备。例如,可以使用粉末直接压缩法,其包括将活性成分、控制溶出的基质和如果需要的话,诸如粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂、香料、着色剂和甜味剂之类的成分均匀混合到一起,然后将该混合物制片。还可以使用湿法制粒压片法或干法制粒压片法,其包括将活性成分和控制溶出的基质(如果需要的话)、以及诸如粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂、香料、着色剂和甜味剂之类的成分湿法制粒或干法制粒,然后,如果需要的话,向所得颗粒中加入控制溶出的基质和诸如粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂、香料、着色剂和甜味剂之类的成分,然后将该颗粒制片。
对于层状片剂的制备而言,还可以将所配制的两层或多层的粉末同时压缩成形。或者,还可以采用将事先压缩成形的两层或多层叠加、然后再将其压缩成形的方法。对于片芯片剂的制备而言,可以使用被称为压缩包衣法或干包衣法的压缩成形方法。还可以使用在事先压缩成形的片芯层上压制包覆外层的方法。
就制备固体制剂的方法而言,还可以使用下面的方法:将活性成分和脂溶性物质如巴西棕榈蜡、硬化蓖麻油或聚甘油或亲水性聚合物如聚乙二醇6000(其在室温下是固体,但是在40℃或更高的温度下是液体)在大于等于40℃的温度下均匀混合,然后将该混合物冷却,从而获得一种固体,并且,如果需要的话,对该混合物进行粉碎并调整其粒度,然后将其压缩成形。此外,还可以使用下面的方法:用可以溶解活性成分和控制溶出的基质的溶剂制备活性成分和控制溶出的基质的溶液,或者用适宜的溶剂制备一种均匀的分散体,用常规方法将该溶液或分散体干燥,然后将所得的活性成分和控制溶出的基质的均匀的分散体压缩成形。就溶剂而言,可以使用至少一种选自水和有机溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸正-丁酯、丙酮、二恶烷、甲苯、环己酮、环己烷和苯的溶剂。
就制备固体制剂所用的压缩成形机而言,可以使用诸如静压机、单冲压片机、旋转压片机、层状片剂成形机、和制备片芯片剂的机器之类的压缩机,对其没有特别限制。
只要本发明的作用不受损,为了控制活性成分的溶出、掩味或防潮,可以对该固体制剂本身进行包衣。就包衣剂而言,可以使用至少一种选自例如纤维素包衣剂(乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素等);丙烯酸聚合物包衣剂(Eudragit RS、Eudragit L、Eudragit NE等);虫胶、硅酮树脂等的包衣剂。这些包衣剂可以用已知方法进行应用。所述包衣剂可以以位于有机溶剂中的溶液或位于水中的混悬液的形式进行应用。
将用下面的实施例来对本发明详细进行解释,不应将其看成是对本发明进行限制。试验方法和用于测量物理性质的方法如下所述。
(1)溶出试验:转篮法
本溶出试验(转篮法)是根据第14版日本药典中所述溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行的,其是用日本药典中提及的第二种溶液(pH:6.8,离子强度:0.14,在下文有时被称为“第二溶液”)或Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40,组成:磷酸氢二钠173.9mM和柠檬酸13.0mM,在下文有时被称为“Mc溶液”)作为试验溶液在下面的条件下进行的:试验溶液量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。向各试验溶液中加入90mgα-淀粉酶制剂(组成:α-淀粉酶/碳酸钙/玉米淀粉=5/5/90,AD“AMANO”1,Amano Enzyme Co.,Ltd.制造),从而达到5μg/cm3的α-淀粉酶含量。
(2)溶出试验:桨法
本溶出试验(桨法)是根据第14版日本药典中所述溶出试验的第二种方法(桨法)来进行的,其用日本药典中提及的第二种溶液(pH:6.8,离子强度:0.14,在下文有时被称为“第二溶液”)作为试验溶液,在下面的条件下进行的:试验溶液量为900cm3,浆转数为200rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。向试验溶液中加入90mgα-淀粉酶制剂(组成:α-淀粉酶/碳酸钙/玉米淀粉=5/5/90,AD“AMANO”1,Amano Enzyme Co.,Ltd.制造),从而达到5μg/cm3的α-淀粉酶含量。
(3)粒度分布:小于32μm的微粒数目
其是通过将5g样品用气流筛筛分5分钟时,测量通过筛孔为32μm的JIS筛的测量样品的重量百分比获得的。
(4)粒度分布:小于75μm的微粒数目
其是通过将10g样品用气流筛筛分5分钟时,测量通过筛孔为75μm的JIS筛的测量样品的重量百分比获得的。
(5)粒度分布:平均粒度(μm)
利用Ro-Tap型摇动筛(Taira Kosakusho Co.,Ltd.制造的A型摇动筛),用筛孔为500μm、300μm、250μm、212μm和150μm的JIS筛将20g测量样品筛分15分钟。然后,利用气流筛用筛孔为75μm的JIS筛将5g通过筛孔为150μm的筛子的测量样品筛分5分钟。此外,利用气流筛用筛孔为32μm的JIS筛将5g通过筛孔为150μm的筛子的测量样品筛分5分钟。获得各筛筛上物的重量百分比[%],并获得当累积重量百分比为50%时时的微粒直径。
(6)水溶性成分的量
将99g 20℃±5℃的纯水加入到1g精制淀粉中,然后用磁力搅拌器搅拌2小时以使淀粉分散,将40cm3所得分散体转移到一根50cm3的离心沉淀管中,将其在5000G下离心15分钟。将30cm3上清液放到一个称量瓶中,将其在110℃下干燥至其重量达到给定值,测量干重(g)。此外,将1g淀粉在110℃下干燥至其重量达到给定值,测量绝对干重(g)。水溶性成分的量被定义为用上面获得的测量值经下面的公式(3)获得的值。
水溶性成分的量(%)=(干重×100÷30)÷绝对干重×100 ...(3)
(7)水分保留容量
将W0(g)(约1g)干燥的精制淀粉逐渐放到包含约15cm320℃±5℃的纯水的50cm3离心沉淀管中并在搅拌的情况下使其分散于纯水中直至水变透明一半透明。进一步加入20℃±5℃的纯水,从而使其占据该50cm3离心沉淀管的约70%,然后将其离心(2000G,10分钟)。在离心结束后立即分离出上层,用下面的公式(2),由剩余下层的重量W(g)(淀粉+淀粉中保留的纯水数量)获得水分保留容量。
水分保留容量=100×(W-W0)/W0 ...(2)
(8)崩解时间(小时)
崩解时间被定义为在50MPa的压缩力下用静压机(Aiko EngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)将0.5g制剂粉末成形获得的直径为1.13cm的圆柱形压缩成形产品在试验溶液中的崩解时间。该试验溶液是第14版日本药典中提及的第二种溶液(pH 6.8),并且崩解试验是使用辅助板,根据第14版日本药典的崩解试验法来进行的。
(9)凝胶压痕荷重值(g)
将在50MPa的压缩力下用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)将0.5g制剂粉末成形获得的直径为1.13cm的圆柱形压缩成形产品在20℃±5℃的纯水中浸渗4小时以形成凝胶。然后,用流变仪(YMMADEN Co.,Ltd.制造的RHEONER RE-33005)将一个直径为3mm的适配器以0.1mm/sec的速率压入到该凝胶中,压痕处的最大荷重被定义为凝胶压痕荷重值。在凝胶层破裂的情况中,最大荷重是破裂时的荷重,或者在不发生破裂的情况中,其是适配器穿透到圆柱形压缩成形产品中5mm时表现出的最大荷重。其是五次试验的平均值。
(10)加热储存条件下的凝胶压痕荷重值(g)
将在50MPa的压缩力下用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)将0.5g精制淀粉成形获得的直径为1.13cm的圆柱形压缩成形产品在37℃±0.5℃的纯水中浸渗4小时以形成凝胶。然后,用流变仪(YMMADEN Co.,Ltd.制造的RHEONER RE-33005)将一个直径为3mm的适配器以0.1mm/sec的速率压入到该凝胶中,压痕荷重值被定义为当该适配器切入时给出第一个峰的值。其是五次试验的平均值。
(11)精制淀粉的膨胀度(cm3/g)
将1.0g精制淀粉分散到20℃±5℃的纯水中,将该分散体转移到一根100cm3的沉积管中,使总量为100cm3的该分散体静置16小时,其后,测量上下分离层的下层体积V(cm3)和1.0g精制淀粉的干重(g)。用下面的公式(4)计算膨胀度值。
精制淀粉的膨胀度(cm3/g)=V/精制淀粉的干重 ...(4)
(12)静止角(°)
静止角是用测量静止角的Sugihara′s测量装置进行测量的(“Pharmacology”,27,p.260,1965)。
(13)表观比重(g/cm3)
其是用Scott容积计量器(Tsutsui Rikagakukiki Co.,Ltd.制造)测量的。用计量饲料器使粉状样品在2-3分钟内流入到一个测量容器中直至该粉末溢出容器。然后,刮掉容器上方堆积的过量粉末并除去附在该容器侧面上的粉末。然后,测量填充到该容器中的粉末重量。将用大致填满该容器的粉末重量除以测量容器容积获得的值视为表观比重。
(14)固体制剂在压缩方向的膨胀度
将0.18g配制的粉末在120MPa的压缩力下用静压机(Aiko EngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形,从而制得直径为8mmφ的R形片剂。
根据第14版日本药典中提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验,其是用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液在下面的条件下进行的:试验溶液的量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前和在该试验开始后0.5、1.0、3.0和6.0小时的时间点对固体制剂取样,测量压缩方向的尺寸并将其称为Mai(i=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通过分别用Mai除以Ma0获得各时间点压缩方向上的膨胀度Mai/Ma0,最大值(Mai/Ma0)max被定义为固体制剂在压缩方向的膨胀度。
(15)膨胀度比例
将0.18g配制的粉末在120MPa的压缩力下用静压机(Aiko EngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形,从而制得直径为8mmφ的R形片剂。
根据第14版日本药典中提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验,其是用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液在下面的条件下进行的:试验溶液的量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前和在该试验开始后0.5、1.0、3.0和6.0小时的时间点对该固体制剂取样,测量压缩方向的尺寸和与所述压缩方向垂直方向的尺寸并将其分别称为Mai、Mbi(i=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通过用Mai除以Ma0获得各时间点在压缩方向上的膨胀度(Mai/Ma0),通过用Mbi除以Mb0获得各时间点在与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度Mbi/Mb0。用压缩方向上的膨胀度除以与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度,从而获得各时间点膨胀度间的比例(Mai/Ma0)/(Mbi/Mb0),并且最大值{((Mai/Ma0)/(Mbi/Mb0))MAX}被定义为所需的膨胀度比例。
(16)离子强度不同的试验溶液间的溶出速度差异
将0.18g配制的粉末在120MPa的压缩力下用静压机(Aiko EngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形,从而制得直径为8mmφ的R形片剂。
根据第14版日本药典提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验,其用氨基苯乙酮作为活性成分并用日本药典中提及的第二溶液和Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40,组成:磷酸氢二钠173.9mM和柠檬酸13.1mM)作为试验溶液,分别向其中以5μg/cm3的浓度加入α-淀粉酶,并且在下面的条件下进行:使用900cm3所述溶液之一,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前的时间点、在开始试验后30分钟的时间点和直至90%或90%以上活性成分被释放时每隔1小时的时间点,获得氨基苯乙酮在各试验溶液中的溶出速度:M第二溶液i和MMc溶液i(i=0、0.5、1.0、2.0、............时,直至90%或90%以上活性成分被释放)。各时间点的溶出速度差异是以通过从M第二溶液i中减去MMc溶液i获得的值的绝对值形式获得的,并且最大值{|M第二溶液i-MMc溶液i |Max}被定义为离子强度不同的试验溶液之间的溶出速度差异。
(17)不同压缩成形压力的固体制剂间的溶出速度差异
将0.18g配制的粉末在120MPa和300MPa的压缩力下用静压机(AikoEngineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形,从而制得直径为8mmφ的R形片剂。
根据第14版日本药典提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验,用以5μg/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,在下面的条件下进行试验:试验溶液量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验前的时间点、在开始试验后30分钟的时间点和直至90%或90%以上活性成分被释放时每隔1小时的时间点,获得压缩成形压力不同的各片剂的活性成分溶出速度:M120MPa i和M300MPa i(i=0、0.5、1.0、2.0、............时,直至90%或90%以上活性成分被释放)。各时间点的溶出速度差异是以通过从M120MPa i中减去M300MPa i获得值的绝对值形式获得的,并且最大值{|[M120MPa i-M300MPa i]|Max}被定义为在不同压缩成形压力下获得的固体制剂之间的溶出速度差异。
(18)初期溶出速度和后期溶出速度的比例
将0.18g配制的粉末在120MPa和300MPa的压缩力下用静压机(AikoEngineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形,从而制得直径为8mmφ的R形片剂,然后根据第14版日本药典中提及的溶出试验的第一种方法(转篮法)来进行溶出试验。该溶出试验用第14版日本药典中提及的第二溶液和Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40,组成:磷酸氢二钠173.9mM和柠檬酸13.1mM)中的一种作为试验溶液,分别以5μg/cm3的浓度向其中加入α-淀粉酶,并在下面的条件下进行试验:试验溶液量为900cm3,篮转数为100rpm和试验溶液温度为37±0.5℃。在开始试验后30分钟和每隔一小时直至90%或90%以上的活性成分被释放的时间点,对试验溶液进行取样,获得活性成分的溶出速度。从所得的数据计算20、40、70和90%活性成分被释放所需的时间。释放20%活性成分所需的时间是用下面的方法获得的:用活性成分的溶出速度达到20%前后的取样时间和这时的溶出速度作图并用直线将这些点连接起来,由该直线上的点读取与20%溶出速度相对应的溶出时间。类似地,用如下的方法获得释放40、70和90%活性成分所需的时间:用活性成分的溶出速度达到40%、70%和90%前后的取样时间和该时间的溶出速度作图并用直线将这些点连接起来,由该直线上的点读取与40%、70%和90%溶出速度相对应的溶出时间。以上面获得的数据为基础,可以获得初期溶出速度:M20-40%和后期溶出速度:M70-90%,并获得初期溶出速度和后期溶出速度的比例(M20-40%/M70-90%)。
[实施例1]
将马铃薯淀粉以5cm的层厚度填充到一个不锈钢大桶(50cm×25cm)中并将其在一个压力容器中进行5分钟减压(600mmHg)处理。然后,将该淀粉用加压蒸汽(120℃)湿热处理20分钟,然后用上面进行了处理的淀粉作为原料制备固体浓度为7.5%的淀粉乳液。将该淀粉乳液用喷射蒸煮器在20L/hr(出口温度100℃)下加热和胶化,然后将其喷雾干燥。然后,将该淀粉粉碎并用其中具有分类装置的针型磨机对其进行分类,从而获得精制淀粉A。精制淀粉A的基本物理性质如表2中所示。此外,将精制淀粉A分级成150-500μm、75-150μm、32-75μm和0-32μm的粒度,测量各精制淀粉在加热储存条件下的膨胀度和凝胶压痕荷重,结果如表1中所示。此外,在将其上部和下部分离层重新均匀分散后,用光学显微镜观察该精制淀粉静置16小时后的膨胀状态,其如图1-图2中所述。
将所得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合。将该混合物用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在120MPa的压力下压缩,从而获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂A-1和直径为1.13cm且重量为0.5g的片剂A-3。以相同的方式,在300MPa的压力下压缩上面的混合物,从而获得直径为0.8cm且重量为0.18g的类似片剂A-2。
片剂A-1的溶出试验是用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)作为试验溶液,用转篮法(100rpm)和桨法(200rpm)来进行的。在该试验中,测量片剂的膨胀度和氨基苯乙酮的溶出模式。此外,以与上面方式相同的方式用转篮法(100rpm)进行溶出试验,只是将试验溶液由日本药典中提及的第二溶液变为Mcilvaine溶液(pH:7.2,离子强度:0.40),测量各种物理性质。此外,还用片剂A-2、A-3,用转篮法(100rpm)进行溶出试验,用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,类似地测量物理性质。
片剂A-1、A-2的溶出试验结果如图7中所示,片剂A-3的溶出试验结果如图8中所示。片剂A-1的膨胀度测量结果如表3中所示,用不同试验溶液获得的溶出速度间的溶出速度差异、在不同压缩成形时的压力下获得的片剂间的溶出速度差异、以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质和用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂制得的氨基苯乙酮控释片剂的膨胀低(位于适当范围内)并且表现出不依赖于试验溶液的液体性质或pH的零级溶出。当该片剂的重量从0.18g增加至0.5g时,虽然溶出时间延长,但是仍然可以维持零级溶出。当溶出试验的负荷增加时,总体而言溶出速度略有增加,但是不发生剂量突释并且表现出稳定溶出。
[实施例2]
将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))、山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以55/5/10/10/20的重量配比均匀混合。将该混合物用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在120MPa的压力下压缩,从而获得直径为11.3cm且重量为0.5g的片剂B。
用桨法(200rpm)进行溶出试验,其使用片剂B并用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)作为试验溶液,测量氨基苯乙酮的溶出模式。该溶出试验的结果如图9中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质、用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂并用山梨醇作为水溶性助剂制得的氨基苯乙酮控释片剂表现出稳定的零级溶出。与本实施例中所用的配方相比,在没有加入水溶性助剂的比较实施例4中,溶出后期活性成分的溶出速度增加。在本实施例配方的情况中,加入山梨醇维持了胶凝片剂的高强度,从而获得了稳定溶出。
[实施例3]
将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))、山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造的SorbitolSP)、氨基苯乙酮(API Corporation制造)、滑石粉(Hayashi Kasei Co.,Ltd.制造的Talcan Hayashi)和Neusilin(Fuji Kagaku Kogyo Co.,Ltd.制造)以45/11/7/10/20/5/2的重量配比均匀混合。将该混合物用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Co.,Ltd.制造的Clean Press Collect 12HUK)在150MPa的压力下压缩,从而获得直径为12.0cm且重量为0.5g的片剂C。类似地,将所述精制淀粉A、结晶纤维素、聚乙二醇、山梨醇、氨基苯乙酮、滑石粉和Neusilin以50/6/7/10/20/5/2的重量配比和以55/1/7/10/20/5/2的重量配比均匀混合,并由该混合物获得直径为12.0cm且重量为0.5g的片剂D和E。
用桨法(200rpm)进行溶出试验,其使用片剂C-E并用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)作为试验溶液,测量氨基苯乙酮的溶出模式。该溶出试验的结果如图10中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质、用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂、用山梨醇作为水溶性助剂并用滑石粉和Neusilin作为润滑剂制得的氨基苯乙酮控释片剂可以在不造成压片失败的情况下用旋转压片机来获得。此外,所得片剂表现出稳定的零级溶出,并且随着精制淀粉数量的增加,溶出时间延长。
[实施例4]
用下面的方法制备包含日本药典中提及的在水中几乎不溶(溶解1g溶质所需的溶剂数量为10000cm3或更多)的乙水杨胺作为活性成分的控释片剂F。将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造的SorbitolSP)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))、乙水杨胺(API Corporation制造)、滑石粉(Hayashi Kasei Co.,Ltd.制造的Talcan Hayashi)和Neusilin(Fuji Kagaku Kogyo Co.,Ltd.制造)以46.5/9.5/9.5/0.5/30/3/1的重量配比均匀混合。将该混合物用旋转压片机(Kikusui Seisakusho Co.,Ltd.制造的Clean Press Collect 12HUK)在150MPa的压力下压缩,从而获得直径为8.0mm且重量为0.2g的控释片剂F。
用桨法(200rpm)进行溶出试验,其使用控释片剂F并用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)作为试验溶液,测量乙水杨胺的溶出模式。该溶出试验的结果如图11中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质、用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂、用山梨醇作为水溶性助剂并用滑石粉和Neusilin作为润滑剂制得的乙水杨胺控释片剂表现出稳定的零级溶出。
[实施例5]
用下面的方法制备包含日本药典中提及的高度水溶性药物水杨酸钠(溶解1g溶质所需的溶剂数量小于1cm3)作为活性成分的控释片剂G。将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的”Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))、水杨酸钠(API Corporation制造)、硬脂酸镁(Taihei Kagaku Sangyo Co.,Ltd.制造)和Neusilin(Fuji Kagaku Kogyo Co.,Ltd.制造)以55/13/10/20/0.5/2的重量配比均匀混合。将该混合物用旋转压片机(Kikusui Seisakusho Co.,Ltd.制造的Clean Press Collect 12HUK)在150MPa的压力下压缩,从而获得直径为12.0mm且重量为0.5g的控释片剂G。
用桨法(200rpm)进行溶出试验,其使用所得片剂并用以5μm/cm3的浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液(pH:6.8,离子强度:0.14)作为试验溶液,测量水杨酸钠的溶出模式。该溶出试验的结果如图12中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质、用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂、用硬脂酸镁和Neusilin作为润滑剂制得的水杨酸钠控释片剂可以在没有诸如压片失败之类问题的情况下用旋转压片机获得,并且表现出稳定的零级溶出。
[比较实施例1]
将马铃薯淀粉以5cm的层厚度填充到一个不锈钢大桶(50cm×25cm)中并将其在一个压力容器中进行5分钟减压(600mmHg)处理。然后,将该淀粉用加压蒸汽(120℃)处理20分钟,用该进行了处理的淀粉作为原料制备固体浓度为7.5%的淀粉乳液。将该淀粉乳液用喷射蒸煮器在20L/hr(出口温度115℃)下加热和胶化,然后将其喷雾干燥,从而获得精制淀粉B(相当于专利文献10的实施例5)。精制淀粉B的基本物理性质如表2中所示。精制淀粉B的粒度比精制淀粉A大。
用与实施例1的方式相同的方式,通过在120MPa的压力下压缩获得片剂H-1,并通过在300MPa的压力下压缩获得片剂H-2,所不同的是将上面所得的精制淀粉B、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
溶出试验的结果如图13所示。片剂H-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)膨胀度测量结果如表3中所述,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用精制淀粉B作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的膨胀高,并且在不同压缩成形压力下制得的片剂间氨基苯乙酮的溶出发生很大变化。此外,当溶出试验中的负荷增加时,发生剂量突释。在使用精制淀粉B作为控制溶出的基质的片剂的情况中,胶凝片剂的强度降低,因此其溶出依赖于压缩成形时的压力,并随着负荷增加发生剂量突释。
[比较实施例2]
将马铃薯淀粉以5cm的层厚度填充到一个不锈钢大桶(50cm×25cm)中并将其在一个压力容器中进行5分钟减压(600mmHg)处理。然后,将该淀粉用加压蒸汽(120℃)处理20分钟,用该进行了处理的淀粉作为原料制备固体浓度为7.5%的淀粉乳液。将该淀粉乳液用喷射蒸煮器在20L/hr(出口温度100℃)下加热和胶化并使其连续通过一个3L容器的驻留管(100℃),然后将其喷雾干燥,从而获得精制淀粉C。精制淀粉C的基本物理性质如表2中所示(相当于专利文献10的实施例6)。精制淀粉C的粒度比精制淀粉A大。
将所得的精制淀粉C分级为150-500μm、75-150μm、32-75μm和0-32μm的粒度,并测量该精制淀粉在加热储存条件下的膨胀度和凝胶压痕荷重,其结果如表1中所示。此外,在将其上部和下部分离层重新均匀分散后,用光学显微镜观察该精制淀粉静置16小时后的膨胀状态,其如图3-图6中所示。
以与实施例1的方式相同的方式,通过在120MPa的压力下压缩获得片剂I-1,并通过在300MPa的压力下压缩获得片剂I-2,所不同的是将精制淀粉C、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
溶出试验的结果如图14中所示。片剂I-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用精制淀粉C作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的膨胀高,并且在不同压缩成形压力下制得的片剂间氨基苯乙酮的溶出发生很大变化。此外,当溶出试验中的负荷增加时,发生剂量突释。在用精制淀粉C作为控制溶出的基质的片剂的情况中,胶凝片剂的强度降低,因此其溶出依赖于压缩成形时的压力,并随着负荷增加发生剂量突释。
[比较实施例3]
将马铃薯淀粉以5cm的层厚度填充到一个不锈钢大桶(50cm×25cm)中并将其在一个压力容器中进行5分钟减压(600mmHg)处理。然后,将该淀粉用加压蒸汽(120℃)湿热处理20分钟,用该进行了处理的淀粉作为原料制备固体浓度为7.5%的淀粉乳液。将该淀粉乳液用喷射蒸煮器在20L/hr(出口温度100℃)下加热和胶化并将其喷雾干燥。然后,将该淀粉粉碎并用其中具有分类装置的针型磨机分类,从而获得精制淀粉D。精制淀粉D的基本物理性质如表2中所示。精制淀粉D的粒度比精制淀粉A大并且包含86.6%重量通过筛孔为75μm的筛子的颗粒。
以与实施例1的方式相同的方式,通过在120MPa的压力下压缩获得片剂J-1,并通过在300MPa的压力下压缩获得片剂J-2,所不同的是将精制淀粉D、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
溶出试验的结果如图15中所示。片剂J-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用精制淀粉D作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的膨胀高,并且在不同压缩成形压力下制得的片剂间氨基苯乙酮的溶出发生很大变化。此外,当溶出试验中的负荷增加时,发生剂量突释。在使用精制淀粉D作为控制溶出的基质的片剂的情况中,与比较实施例1一样,其胶凝片剂的强度降低,因此其溶出依赖于压缩成形时的压力,并随着负荷增加发生剂量突释。
[比较实施例4]
用实施例2中的方式制备片剂K,所不同的是将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以55/20/5/20的重量配比均匀混合,并如实施例2中那样进行溶出试验。该溶出试验的结果如图9中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质并用聚乙二醇作为水溶性聚合物助剂制得的氨基苯乙酮控释片剂表现出相对稳定的溶出,但是在溶出的过程中溶出速度一时性增加。因为胶凝片剂的强度低,所以片剂的侵蚀增加并且在溶出过程中溶出速度增加。
[比较实施例5]
用实施例3中的方式制备片剂L,所不同的是将实施例1中获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))、山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造)、氨基苯乙酮(API Corporation制造)和硬脂酸镁(Taihei Kagaku Sangyo Co.,Ltd.制造)以55/7.7/7/10/20/0.5的重量配比均匀混合,并如实施例3那样进行溶出试验。该溶出试验的结果如图10中所示。
用精制淀粉A作为控制溶出的基质并用硬脂酸镁作为润滑剂制得的氨基苯乙酮控释片剂可以在没有压片失败之类的问题的情况下用旋转压片机获得,但是其在溶出过程中发生剂量突释。作为润滑剂的硬脂酸镁阻止了该精制淀粉的水合和胶凝,胶凝片剂的强度降低,从而造成剂量突释。
[比较实施例6]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂M-1,在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂M-2和在120MPa的压缩压力下获得直径为1.13cm且重量为0.5g的片剂M-3,所不同的是将低粘度羟丙基甲基纤维素(Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.制造的Metolose 90SH-100SR(商品名))、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo KaseiKogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
低粘度羟丙基甲基纤维素的基本物理性质如表2中所示,用M-1和M-2进行的溶出试验的结果如图16中所示,用片剂M-3(片重0.5g)进行的溶出试验的结果如图8中所示。在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用低粘度羟丙基甲基纤维素作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂在离子强度为0.4的Mcilvain溶液中在2小时内崩解并发生剂量突释。0.18g的小片剂表现出零级溶出,但是当片剂的重量增加至0.5g时,溶出后期的溶出速度降低,并且未获得零级溶出。
[比较实施例7]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂N-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂N-2,所不同的是将高粘度羟丙基甲基纤维素(Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.制造的Metolose 90SH-4000SR)、结晶纤维素(AsahiChemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei KogyoCo.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以50/30/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
该高粘度羟丙基甲基纤维素的基本物理性质如表2中所示,溶出试验的结果如图17中所示。片剂N-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用高粘度羟丙基甲基纤维素作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂在离子强度为0.4的Mcilvain溶液中在2小时内崩解并发生剂量突释。与比较实施例6中所用的HPMC相比,在使用高粘度HPMC的本比较实施例中,溶出后期溶出速度降低,并且几乎不能获得零级溶出。
[比较实施例8]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂O-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂O-2,所不同的是将聚环氧乙烷(Dow Chemical Corp.制造的POLYOX WSR303(商品名))、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
该聚环氧乙烷的基本物理性质如表2中所示,溶出试验的结果如图18中所示。片剂O-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用聚环氧乙烷作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的整体膨胀高,溶出后期溶出速度降低,并且几乎不能获得零级溶出。
[比较实施例9]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂P-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂P-2,所不同的是将聚环氧乙烷(Dow Chemical Corp.制造的POLYOX WSR303)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以37.5/50/12.5的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
溶出试验的结果如图19中所示,片剂P-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用聚环氧乙烷作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的整体膨胀高,溶出后期的溶出速度降低,并且未获得零级溶出。
[比较实施例10]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂Q-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂Q-2,所不同的是将黄原胶(Saneigen F.F.I.Co.,Ltd.制造)、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、硫酸钙(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)、聚乙二醇(Sanyo Kasei KogyoCo.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/10/10/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
该黄原胶的粒度分布如表2中所示,溶出试验的结果如图20中所示,剂Q-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
用黄原胶作为控制溶出的基质制得的氨基苯乙酮控释片剂的整体膨胀高,溶出后期的溶出速度降低并且未获得零级溶出。
[比较实施例11]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂R-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂R-2,所不同的是将Eudragit RSPO(商品名,Degussa AG制造)(其是一种控制溶出的基质)、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
Eudragit RSPO的基本物理性质如表2中所示,溶出试验的结果如图21中所示,片剂R-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
溶出后期,氨基苯乙酮由该用黄原胶作为控制溶出的基质制得的控释片剂的溶出降低并且未获得零级溶出。此外,在不同压缩成形压力下获得的片剂间溶出变化大。
[比较实施例12]
用实施例1中的方式,在120MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂S-1和在300MPa的压缩压力下获得直径为0.8cm且重量为0.18g的片剂S-2,所不同的是将聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物(BASF Corp.制造的Coridon SR(商品名))、结晶纤维素(Asahi ChemicalCo.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以60/20/10/10的重量配比均匀混合,并且如实施例1那样进行溶出试验。
该聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物的基本物理性质如表2中所示,溶出试验的结果如图22中所示,片剂S-1(在120MPa的压缩成形压力下获得的片剂)的膨胀度测量结果如表3中所示,使用不同试验溶液时的溶出速度差异、在不同压缩成形压力下获得的片剂间的溶出速度差异以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。
溶出后期,氨基苯乙酮由该用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物作为控制溶出的基质制得的控释片剂的溶出速度降低并且未获得零级溶出。此外,在离子强度不同的试验溶液中,溶出变化大。
[实施例6]
将结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、直接压片乳糖(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的Supertab)、交联羧甲基纤维素钠(“Kiccolate”ND-2HS)和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以20/69/1/10的重量配比均匀混合。将该混合物用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的压力下压缩,从而获得一种直径为0.8cm且重量为0.18g的片芯层。
用上面的静压机在240MPa下将通过将实施例1获得的精制淀粉A、所述结晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠以80/20/20的重量配比均匀混合所获得的外层配方粉末压缩包覆到上面的片芯层上,从而获得直径为11.3cm且重量为0.60g的片芯片剂A。
类似地,用通过将精制淀粉A、结晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠以80/20/10和80/20/5的重量配比均匀混合所获得的粉末作为外层配方粉末,获得交联羧甲基纤维素含量不同的片芯片剂B和片芯片剂C。
用所得片芯片剂A-C进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图23中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层为快速释放且外层为不含活性成分的屏障层时,片剂表现出定时释放,在该释放中,在时滞后,活性成分迅速释放。此外,当外层配方中精制淀粉A和羧甲基纤维素钠的混合比例改变时,片剂表现出时滞为2、6和10小时的定时释放。
[实施例7]
用上面的静压机在240MPa的压力下,将通过将实施例1获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)和聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))以80/20/7的重量配比均匀混合获得的外层配方粉末压缩包覆到用实施例6的方式获得的片芯层上,从而获得一种直径为11.3mm且重量为0.60g的片芯片剂D。
类似地,用通过将精制淀粉A、结晶纤维素和聚乙二醇以80/20/0.5的重量配比均匀混合获得的粉末作为外层配方粉末,获得聚乙二醇含量不同的片芯片剂E。
用所得的片芯片剂D和E进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图24中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层为迅速释放且外层为不包含活性成分的屏障层时,片剂表现出定时释放,在该释放中,在时滞后,活性成分迅速释放。此外,当外层配方中精制淀粉A和聚乙二醇的混合比例变化时,片剂表现出时滞为2和7小时的定时释放。
[实施例8]
用上面的静压机在240MPa的压力下,将通过将实施例1获得的精制淀粉A和结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)以75/25的重量配比均匀混合获得的外层配方粉末压缩包覆到用实施例6的方式获得的片芯层上,从而获得一种直径为11.3mm且重量为0.60g的片芯片剂F。
类似地,用通过将精制淀粉A和结晶纤维素以70/30、60/40和50/50的重量配比均匀混合获得的粉末作为外层配方粉末,获得精制淀粉A含量不同的片芯片剂G-I。
用所得的片芯片剂F-I进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图25中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层为快速释放且外层为不包含活性成分的屏障层时,片剂表现出定时释放,在该释放中,在时滞后,活性成分迅速释放。此外,当外层配方中精制淀粉A的含量变化时,该片剂表现出时滞为2、4、9、12小时的定时释放。
[实施例9]
将实施例1获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、直接压片乳糖(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的Supertab)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以45/10/15/10/20的重量配比均匀混合。将该混合物用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的压力下压缩,从而获得一种直径为0.6cm且重量为0.08g的片芯层。
用上面的静压机在240MPa的压力下将通过将实施例1获得的精制淀粉A、结晶纤维素、山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造的Sorbitol SP)、交联羧甲基纤维素钠和氨基苯乙酮以55/24/10/6/5的重量配比均匀混合获得的外层配方粉末压缩包覆到上面的片芯层上,从而获得直径为9.0mm且重量为0.32g的片芯片剂J。
用所得的片芯片剂J进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图26中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层和外层都包含精制淀粉A和活性成分时,调整精制淀粉A和活性成分的量,该片剂表现出其中溶出后期中的溶出速度增加的两阶段释放。
[实施例10]
将实施例1获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)、直接压片乳糖(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的Supertab)、聚乙二醇(Sanyo Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造的Macrogol 6000(商品名))和氨基苯乙酮(API Corporation制造)以55/10/20/10/10的重量配比均匀混合。将该混合物用静压机(Aiko Engineering Co.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的压力下压缩,从而获得一种直径为0.8cm且重量为0.18g的片芯层。
用上面的静压机在240MPa的压力下将通过将精制淀粉A、结晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠以80/20/10的重量配比均匀混合获得的外层配方粉末压缩包覆到上面的片芯层上,从而获得一种直径为11.3mm且重量为0.60g的片芯片剂K。
用所得的片芯片剂K进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图27中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层为控释并且外层为不含活性成分的屏障层时,片剂表现出其中活性成分在时滞后被释放的定时释放。
[实施例11]
用上面的静压机在240MPa的压力下将通过将实施例1获得的精制淀粉A、结晶纤维素(Asahi Chemical Co.,Ltd.制造的“Ceolus”KG-802)和山梨醇(Nikken Kagaku Co.,Ltd.制造的Sorbitol SP)以80/20/10的重量配比均匀混合获得的外层配方粉末压缩包覆到用实施例1的方式获得的片芯层上,从而获得一种直径为11.3mm且重量为0.60g的片芯片剂L。
用所得的片芯片剂L进行溶出试验,其是用以5μm/cm3浓度加入了α-淀粉酶的日本药典中提及的第二溶液作为试验溶液,用桨法(200rpm)来进行的,测量氨基苯乙酮的溶出模式。测量结果如图28中所示。
当用精制淀粉A作为控制溶出的物质、片芯层为控释且外层为对活性成分具有渗透性的屏障层时,片剂表现出其中活性成分在时滞后被缓慢释放的定时释放。
工业实用性
所述固体制剂可以以控释固体制剂形式用于例如药物、农业化学、肥料、饲料、食品、工业和化妆品应用中,其不受生物体体内环境如离子强度和pH、压缩成形时的压缩力以及活性成分的种类和含量的影响,在胃肠道内的滞留时间变化较小,并且可以将活性成分的释放控制为零级释放、两或多阶段释放或定时释放。
Claims (20)
1、一种固体制剂,其包含至少一种活性成分和至少一种控制溶出的基质并且是通过压缩成形获得的,其中所述控制溶出的基质包含5.0-99.9%重量的精制淀粉,所述精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝胶压痕荷重、包含40-95%重量的水溶性成分、通过筛孔为75μm的筛子的颗粒比例大于等于90%重量且通过筛孔为32μm的筛子的颗粒比例大于等于20%重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒径。
2、权利要求1所述的固体制剂,其中所述精制淀粉中通过筛孔为75μm的筛子的颗粒的比例大于等于98%重量,通过筛孔为32μm的筛子的颗粒的比例大于等于40%重量。
3、权利要求1或2所述的固体制剂,其中所述精制淀粉具有6-10cm3/g的膨胀度。
4、权利要求1至3中任意一项所述的固体制剂,其中所述精制淀粉具有小于等于45°的静止角和1.4-3.6cm3/g的表观比重。
5、权利要求1至4中任意一项所述的固体制剂,其中所述控制溶出的基质还包含一种亲水性高分子助剂,并且所述精制淀粉与该亲水性高分子助剂的重量配比范围为50∶50-99.9∶0.1。
6、权利要求5所述的固体制剂,其中所述亲水性高分子助剂是一种合成或天然聚合物,该聚合物在20℃下在水中具有0.1-5.0g/cm3的溶解度、具有50℃或更高的熔点和5000或更高的分子量。
7、权利要求5或6所述的固体制剂,其中所述亲水性高分子助剂是聚乙二醇。
8、权利要求1至7中任意一项的固体制剂,其还包含一种在水中的溶解度为0.1-5.0g/cm3且分子量小于等于1000的亲水性助剂。
9、权利要求所述8的固体制剂,其中所述的亲水性助剂是至少一种选自由糖醇类、糖类、表面活性剂、盐类、有机酸、氨基酸类和氨基糖类组成的组的成员。
10、权利要求8或9所述的固体制剂,其中所述亲水性助剂是山梨醇和/或蔗糖。
11、权利要求1至10中任意一项所述的固体制剂,其中由用日本药典中规定的第二种溶液作为试验溶液进行的溶出试验获得的溶出速度和由用Mcilvaine溶液作为试验溶液进行的溶出试验获得的溶出速度之间的差异为7%或更低,并且由用在120 MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验获得的溶出速度和由用在300 MPa的压缩成形时的压力下成形的固体制剂进行的溶出试验获得的溶出速度之间的差异为7%或更低。
12、权利要求1至11中任意一项所述的固体制剂,其中在压缩成形时压缩方向的膨胀度为1.0-2.0且通过用所述压缩方向的膨胀度除以与所述压缩方向垂直方向上的膨胀度获得的膨胀度比为0.5-1.5。
13、权利要求1至12中任意一项所述的固体制剂,其中所述的至少一种活性成分是医学制品药效成分。
14、权利要求1-13中任意一项所述的固体制剂,其是一种包含至少两个叠置层的层状片剂,其中(a)第一层包含所述活性成分,(b)第二层与所述第一层以相接触的形式被配置,和(c)所述第一层和第二层中的任何一层或者两层都包含所述控制溶出的基质。
15、权利要求14所述的固体制剂,其中所述固体制剂的第二层还包含所述活性成分。
16、权利要求14或15所述的固体制剂,其中所述固体片剂的第一层具有上表面和底面,并且所述上表面和所述底面中仅一面与所述第二层接触。
17、权利要求14或15所述的固体制剂,其中所述第一层和所述第二层同心配置,并且第一层组成内层,第二层组成外层。
18、权利要求1至17中任意一项所述的固体制剂,其还包含包衣颗粒。
19、权利要求1至18中任意一项所述的固体制剂,其还包含润滑剂,所述润滑剂包含至少一种选自由蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和轻质硅酸酐组成的组的成员与甲基硅酸铝酸镁的组合。
20、权利要求1至19中任意一项所述的固体制剂,其重量大于等于0.2g。
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