DE3875705T2 - Carbidopa-levodopa-zusammensetzung mit gesteuerter freigabe. - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft eine Formulierung für eine gesteuerte Freigabe für die gleichzeitige Abgabe von Levodopa und Carbidopa in der Behandlung von Parkinson, wobei ungünstige Reaktionen und Unzulänglichkeiten, die häufig bei der Verabreichung von Standard-Carbidopa/Levodopa-Kombinationen erfahren wurden, minimiert werden.
• SINEMET (Merck & Co. Inc., Rahway, N.J.) ist das eingetragene Warenzeichen für ein bei der Behandlung von idiopatischem Parkinson geeignetem therapeutischen Mittel.
• Es ist eine Kombination von Levodopa und Carbidopa und wird in Tabletten von 10 mg Carbidopa/100 mg Levodopa; 25 mg Carbidopa/250 mg Levodopa; und 25 mg Carbidopa/100 mg Levodopa zur Verfügung gestellt. Die übliche Dosis ist 3 bis 4 Tabletten täglich.
• Bevor SINEMET 1975 auf dem Markt eingeführt wurde, wurde Parkinson mit Levodopa selbst behandelt. Große Dosen von Levodopa waren notwendig, um das Parkinson-Syndrom entsprechend zu kontrollieren und starke Nebenreaktionen, insbesondere Erbrechen, wurden beobachtet. Um diese Nebenreaktionen zu minimieren, wurden Versuche gemacht, um Levodopa in einer Art der verzögerten Freisetzung abzugeben. Tatsächlich gab es ein Produkt, das Brocadopa Temtabs genannt wurde. Verschiedene Studien schlugen fehl, um irgendeinen Vorteil der Formulierung mit verzögerter Freisetzung gegenüber einem Standardpräparat zu zeigen. Siehe Eckstein et al., The Lancet, 24. Februar 1973, Seite 431, wo auf Seite 432 steht "für die Mehrzahl der Parkinson-Patienten in unserer Studie zeigte die verzögerte Freisetzung von Levodopa keinen eindeutigen Vorteil gegenüber einer Standardpräparation". Auch Curzon et al., The Lancet, 7. April 1973, Seite 781, schreibt "Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, daß kein praktischer Vorteil durch die Verwendung einer oralen Präparation mit verzögerter Freisetzung von Levodopa erreicht wird".
• Die Therapie mit SINEMET ist in hohem Maße als Eckstein in der Behandlung von iodipatischer Parkinsonscher Krankheit anerkannt. "Wearing-off" und "on-off"-Phänomene treten jedoch als Hauptprobleme bei der Langzeitbehandlung von Parkinsonscher Krankheit auf. Nach zwei oder drei Jahren beginnen viele Patienten vibrierende Muskelfluktuationen zu spüren, die dadurch in steigendem Maße behindert werden. Das wesentliche Merkmal ist ein Wechsel von Mobilität zu Immobilität, welches einige Male pro Tag auftreten kann. Vorhersehbares Abnehmen der therapeutischen Wirkungen, die jeder Dosis von SINEMET folgt, ist bekannt als "wearing-off" und kann zuerst während Stadium II-III der Krankheit auftreten. Solche Fluktuations-Reaktionen treten bei 15 bis 40 % der Patienten nach zwei oder drei Behandlungsjahren auf und bei einem größeren Prozentsatz nach längerer Krankheitsdauer. Die Schwankungen in Levodopa-Spiegeln, die die SINEMET - Behandlung begleiten, können selbst zur Entwicklung von klinischen Oszillationen beitragen.
• Die klinischen Erscheinungen des "on-off" umfassen schnelle und unvorhersehbare Umschwünge von Mobilität zu Immobilität. "On"-Phasen können gewöhnlicherweise korreliert werden mit hohen oder steigenden Plasma-Levodopaspiegeln und werden häufig von deutlichen abnormal ungewollten Bewegungen (Dosis- bezogene Dyskinesiase) begleitet, während "off"-Phasen üblicherweise, aber nicht unbedingt, von niedrigen oder fallenden Plasma-Levodopaspiegeln begleitet sind. Das Verhältnis von "off"-Phasen zu niedrigen Plasma- Levodopaspiegeln und die Beobachtung, daß die Verabreichung von Apomorphin während einer "off"-Phase die Funktion wiederherstellen kann, legt nahe, daß die meisten solcher Phasen auf zerebralen Dopamin-Mangel zurückzuführen sind. Häufige Verabreichung der Dosis hilft oszillierende klinische Reaktionen zu mildern, aber Dyskinesie und bradykinetische Schübe treten weiter auf.
• Intravenöses Levodopa wurde verwendet, um einen stabilen Plasmaspiegel von 2000 bis 5000 ng/ml bei fortgeschrittenen Parkinson-Patienten zu liefern. Dieses Verfahren verringert die Muskel-Oszillationen, aber optimale Reaktion bei einigen Patienten beinhaltet weiterhin entweder Tremor und Bradykinesie oder Mobilität mit Dyskinesie. Stark proteinhaltige Mahlzeiten rufen eine Abnahme der Reaktion hervor, ohne die Plasma-Levodopaspiegel anzutasten, wahrscheinlich durch Inhibieren des Transports von Levodopa in das Gehirn.
• Die obigen Betrachtungen zeigen, daß eine Dosis-Präparation von SINEMET , die weniger schnelle Lösungseigenschaften besitzt und ein gleichmäßigeres Plasmalevel-Profil von Levodopa liefert, wirksam sein sollte, einige aber nicht alle oszillierende therapeutische Reaktionen zu mildern.
• Wenn die Entwicklung von klinischen Fluktuationen durch oszillierende Levodopaspiegel unterstützt wird, könnte eine Präparation für eine gesteuerte Freigabe auch helfen, das Auftreten von "wearing-off" und "on-off"-Phänomenen zu verhindern.
• Mit der vorliegenden Erfindung wird jetzt eine Form der kontrollierten Abgabe der Kombination von Carbidopa/Levodopa geliefert, die entwickelt wurde, um Probleme, die bei der Therapie der Standardkombination auftreten, zu vermeiden oder mindestens zu verringern. Dyskinesie oder andere Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem sowie gastrointestinale Nebenwirkungen können reduziert werden bei Patienten, die gegenüber hohen Plasma-Levodopaspiegeln empfindlich sind. Patienten mit oszillierenden Symptomen sollten auf die konstanteren Plasma-Levodopaspiegel mit einer gleichmäßigeren klinischen Reaktion reagieren. Außerdem wird erwartet, daß SINEMET mit kontrollierter Freigabe für viele Patienten, die Standard-SINEMET vier Mal oder mehr pro Tag benötigen, eine angenehmere Dosierungsform darstellt. Eine Therapie mit einer Dosierung zweimal täglich könnte auch für einige Patienten durchführbar sein.
• Die neue erfindungsgemäße Tablette mit gesteuerter Freigabe von Carbidopa/Levodopa dieser Erfindung ist ein Matrix- oder monolithisches Wirkstoff-Abgabesystem enthaltend Carbidopa und Levodopa als aktive Bestandteile. Das System besteht aus den beiden Wirkstoffen, einheitlich dispergiert in einem Polymervehikel mit einer Konzentration, die größer ist als jede Wirkstofflöslichkeit im Polymervehikel, welches entweder ein einzelnes oder eine Kombination von Polymeren ist.
• Das neue Abgabesystem liefert die langsame Abgabe von beiden Wirkstoffkomponenten, entweder durch Erosion oder durch einen Diffusions-kontrollierten Mechanismus, abhängig von dem bestimmten Polymervehikel.
• Abgabe des Wirkstoffes durch Erosion tritt durch langsamen Abbau der Tablettenoberfläche auf. Abgabe des Wirkstoffes durch Diffusion geschieht entweder durch den Raum zwischen den makromolekularen Polymerketten oder durch ein poröses Netzwerk gefüllt mit wäßrigem Medium. Optimale Erosions- oder Diffusionsbedingungen können durch Steuerung der kristallinen Phase der porösen Struktur, Grad des Anschwellens, Polymerart, Polymerverhältnis, Wirkstoffkonzentration oder andere hervorstechende Parameter erreicht werden.
• Figur 1 ist der Querschnitt einer als Tablette geformten homogenen Polymermatrix, die die Wirkstoffkomponenten, 1, homogen dispergiert in der Matrix zeigt.
• Figur 2 ist eine schematische Darstellung der gleichen Polymermatrix, 1, nachdem ein Teil des Wirkstoffes freigegeben worden ist durch Diffusion durch Eintritt der Flüssigkeiten in die geschlängelten mikroporösen Kanäle, 2, gefolgt von dem Austreten der Wirkstofflösung durch denselben geschlängelten Weg. Diese Matrix bleibt im wesentlichen während der Freigabe ihres Wirkstoffgehaltes intakt.
• Figur 3 ist ein Querschnitt einer schematischen Darstellung der Polymermatrix, 1, nachdem ein Teil des Wirkstoffes durch Erosion durch Flüssigkeiten freigegeben worden ist, wobei das Polymer, 1, und aktive Bestandteile, 2, in der Flüssigkeit als aufgelöster Stoff oder Suspensoid dispergiert sind.
• Figur 3a ist eine schematische Darstellung der Polymermatrix, 1, nachdem im wesentlichen der gesamte Wirkstoff, 2, durch Erosion abgegeben worden ist. Diese Matrix zerfällt vollständig beim Abgeben ihres Wirkstoffinhaltes.
• Das Polymervehikel umfaßt 0-120 mg Klucel LF , das ein wasserlösliches Hydroxypropylcellulosepolymer ist; und 0-120 mg Vinac ASB-516 , das ein weniger wasserlösliches Polyvinylacetat-Crotonsäurecopolymer ist; mit der Maßgabe, daß kein Polymer 0 mg beträgt.
• Andere Komponenten der neuen Formulierung sind gegebenenfalls Farbstoffe oder Tablettengleitmittel wie: Metallsalze von Säuren umfassend Aluminiumstearat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Natriumstearat und Zinkstearat; Fettsäuren, Kohlenwasserstoffen und Fettalkoholen umfassen Stearinsäure, Palmitinsäure, flüssiges Paraffin, Stearylalkohol und Palmitylalkohol; Fettsäureester umfassend Glycerylmonostearat, Glyceryl(mono- und di)stearat, Triglyceride, Glyceryl(palmitin-stearin)ester, Sorbitmonostearat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonopalmitat und Natriumstearylfumurat; Alkylsulfate, umfassend Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat; Polymere umfassend Polyethylenglykole, Polyoxyethylenglykole und Polytetrafluoroethylen (Teflon); und anorganische Materialien wie Talkum. Das bevorzugte Tablettengleitmittel ist Magnesiumstearat.
• In einer typischen Formulierung liegen die Komponenten in folgenden Mengen vor: Menge Komponente Bereich bevorzugter Bereich Levodopa Carbidopa Klucel LF Vinac ASB-516 Gleitmittel (1) Die relativen Mengen von Carbidopa zu Levodopa sind bevorzugt von etwa 1 Carbidopa/10 Levodopa bis 1 Carbidopa/4 Levodopa. (2) In einer vorgegebenen Formulierung ist kein Polymer 0 mg.
• Ein Verfahren zur Herstellung der neuen Formulierungen umfaßt Mischen von Levodopa, Carbidopa und Farbstoffen mit einer hydroalkoholischen oder anderen geeigneten Lösungsmitteldispersion des (der) Polymeren, Trocknen, Mahlen, Mischen mit dem Gleitmittel und Pressen in Tabletten.
• Alternativ kann die Formulierung hergestellt werden durch Mischen von Levodopa, Carbidopa und Farbstoffen und Hinzugeben von Klucel LF und/oder Vinac ASB-516 entweder trocken oder dispergiert in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol oder Hydroalkohol. Das Gemisch wird getrocknet, mit Gleitmittel gemischt und in Tabletten gepreßt.
• Besondere Beispiele der neuen Formulierung für die gesteuerte Freigabe dieser Erfindung sind folgende: Beispiel 1 Bestandteil Pro Tablette Levodopa USP Carbidopa wasserhaltig USP Vinac ASB-516 enthaltend etwa 5 % Crotonsäure; molare Viskosität 15-17 cps (15-17 mPa.s) Molekulargewicht 95.000; erhältlich von Air Products and Chemicals, Inc., Box 538, Allentown, PA 18105, U.S.A. Klucel LF , Molekulargewicht 75.000; Viskosität der 5 %igen wäßrigen Lösung 75-150 cps (75-150 mPa.s); erhältlich von Hercules, Incorporated, Wilmington, Delaware, 19894, U.S.A. Magnesiumstearat, feinstes Pulver NF Rot 347 Mapico Gelb D & C Nr. 10 Aluminium Lake HT Beispiel 2 Bestandteil Pro Tablette Levodopa USP Carbidopa wasserhaltig USP Vinac ASB-516 Klucel LF sehr feines Magnesiumstearatpulver NF Rot 347 Mapico Gelb D & C Nr. 10 Aluminium Lake HT
• Zwei Formulierungen für die gesteuerte Freigabe, Nr. 1 und Nr. 2 wurden mit Standard-SINEMET bei 20 Patienten mit unkomplizierter Parkinsonscher Krankheit verglichen. Die mittlere Bewertung der Behinderung bei Patienten, die Nr. 1 oder Standard-SINEMET erhielten und bei Patienten, die Nr. 2 oder Standard-SINEMET erhielten, war über zwei Wochen gleich. (Wegen des Aufbaus dieser Studie war die Gruppe von 10 Patienten, die Nr. 1 erhielten, unterschiedlich von den Patienten, die Nr. 2 erhielten; alle Patienten erhielten jedoch Standard-SINEMET ). Pro Tablette (mg) Bestandteil Nr. 1 Nr. 2 Levodopa Carbidopa Vinac ASB-516 Magnesiumstearat Klucel LF
• Die pharmakogenetischen Profile der Formulierungen für die gesteuerte Freigabe unterschieden sich deutlich von denen des Standard-SINEMET . Patienten mit Nr. 1 erreichten ein Maximum an Plasmalevodopakonzentrationen 2,8 ± 1,2 Stunden nach der Dosierung im Vergleich zu einem Tmax von 1,1 ± 0,33 Stunden bei Standard-SINEMET . Bei der Präparation Nr. 2 war Tmax 3,1 ± 2,2 Stunden im Vergleich zu 1,4 ± 0,5 Stunden bei Standard- SINEMET . Die 8 Stunden-biologischen Verfügbarkeiten von Nr. 1 und Nr. 2 bezogen auf Standard-SINEMET wurden als 86 % bzw. 75 % bestimmt.
• Auch wenn die mittleren Maxima der Plasmalevodopakonzentrationen für Nr. 1 und Nr. 2 nur etwa die Hälfte der durch SINEMET produzierten betrugen, und die 8 Stunden-Spiegel, die der Verabreichung von Nr. 1 oder Nr. 2 folgten, übertrafen diejenigen von SINEMET , was die Eignung beider CR-Formulierungen für gesteuerte Freigabe anzeigt.
• Auf der Grundlage dieser Ergebnisse und des bevorzugten 1:4- Verhältnisses der Nr. 2-Tablette, wurden 4 open-label klinische und pharmakokinetische Studien von Nr. 2 bei Parkinsonpatienten mit Muskelfluktuationen durchgeführt. Bei 30 solcher Patienten (22 mit "wearing off" und 8 mit unberechenbarem "on/off") zeigten nur einige merkliche Verbesserung mit sinkender "off"-Zeit und eine schwache Reaktion während des Tages. Einige andere profitierten von einer Verbesserung während der Nachtzeit einschließlich besserem Schlaf und Mobilität und verbesserter Funktion am frühen Morgen. Verzögerter Anstieg von Plasmalevodopaspiegeln wurde erreicht, waren aber begleitet von unberechenbarer Veränderung.
• Die Formulierung Nr. 2 zeigte, daß sie extrem schwierig in der Verwendung war wegen einer merklichen Verzögerung des Beginns der Reaktion nach jeder Dosierung, eine Notwendigkeit für sehr hohe tägliche Dosen (150-400 % Standard-SlNEMET ), und sehr geringe Korrelation zwischen Zeitpunkt der Dosierung und Anstieg der Plasmalevodopaspiegel. Tatsächlich waren die Plasmaspiegel in der Nachtzeit und am frühen Morgen etwas höher als die Spiegel während des Tages, obwohl die Dosierung während des Tages und nicht bei Nacht stattfand. Ernste, verzögerte und unberechenbare Phasen von Dyskinesie und ähnlichen verzögerten "off"-Phasen wurden beobachtet. B.I.D.- Dosisverabreichung war nicht erfolgreich bei 9 von 9 Patienten mit milden bis gemäßigten Fluktuationen. Formulierung Nr. 2 mußte fast genauso häufig gegeben werden wie Standard-SINEMET bei den meisten Patienten.
• Die Ergebnisse dieser Studien wiesen stark darauf hin, daß die Freigabegeschwindigkeit und biologische Verfügbarkeit der Tablette Nr. 2 in vivo zu gering war und wahrscheinlich sehr empfindlich gegenüber Auswirkungen von Nahrung und pH des Magens war. Es scheint, daß bei vielen Patienten viel der Dosis des Tages im Magen gespeichert und nicht vor Nachtzeit abgegeben wurde. Eine zerbrechliche Matrix mit schnelleren Auflösungseigenschaften wie Nr. 1 hatte die Fähigkeit, einige dieser Probleme zu beseitigen.
• Diese Betrachtungen führten zu der Entwicklung der Formulierung Nr. 3 (Beispiel 2), die die gleichen in vitro- Auflösungseigenschaften und Polymermatrix wie Nr. 1, enthält aber 50 mg Carbidopa und 200 mg Levodopa. Fünfzig Patienten wurden für die Studien Nr. 3 angeworben und vorläufige klinische und/oder pharmakogenetische Daten waren von etwa 40 von diesen erhältlich.
• Die vier Untersucher betrachten die Formulierung Nr. 3 als einfacher in der Verwendung als Nr. 2 wegen 1) vorhersehbarem Beginn der Reaktion, 2) Erfordernisse der Dosierung, die vergleichbar oder etwas höher sind als Standard-SINEMET und 3) höhere verzögerte therapeutische Wirkung während des Tages. Die meisten Patienten, die die Anfangsphase der Nr. 3 Versuche abgeschlossen hatten, erforderten Langzeitbehandlung wegen der klinischen Verbesserung. Im allgemeinen kann die Dosierungsfrequenz mit Nr. 3 um 25-50 % bezogen auf Standard- SINEMET reduziert werden. Klinische Fluktuationen werden während des Tages reduziert und gegebenenfalls eliminiert. Patienten mit schwachen bis gemäßigten Fluktuationen (insbesondere "wearing-off" am Ende Dosierung) profitieren am meisten, obgleich die Hälfte der ernsteren Patienten ebenfalls Verbesserungen haben. Pharmakogenetische Daten zeigen an, daß die Plasmalevodopaspiegel für 3-6 Stunden nach der Dosierung von Nr. 3 verzögert werden verglichen mit 1-2 Stunden bei Standard-SINEMET .
• Der Ausbruch der Reaktion nach einer einzelnen Dosierung von Nr. 3 ist weniger stark als mit Standard-SINEMET und kann 45 Minuten erfordern. Bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit ist die Reaktion zur Nachtzeit und am frühen Morgen bei Nr. 3 besser als mit Standard-SINEMET , aber beträchtlich geringer als mit Nr. 2. Plasma-L-DOPA-Spiegel korrelieren gut mit diesen Beobachtungen, daß die L-DOPA-Spiegel am frühen Morgen mit Nr. 3 etwas höher sind als mit Standard-SINEMET aber wesentlich geringer als mit Nr. 2.
• Dyskinesie, geistige Verwirrung und Psychose wurden bei höheren Dosierungen bei Patienten, die ähnliche Nebenwirkungen mit Standard-SINEMET hatten, beobachtet. Verzögerte Dyskinesie oder "off"-Phasen sind bis jetzt keine wesentlichen Probleme.
• Eine andere Formulierung (Beispiel 1) mit Auflösungseigenschaften, die zwischen denen von Nr. 2 und Nr. 3 liegen, wurden auch entwickelt. Diese Formulierung liefert Verbesserungen zur Nachtzeit bei schwierigen Patienten, die über denen mit Nr. 3 beobachteten liegen.

Claims (4)

1. Formulierung für die gesteuerte Freigabe einer oralen Dosierung umfassend eine gleichmäßige Dispersion von 5 - 300 mg Carbidopa, 20 - 1200 mg Levodopa, 0 - 25 mg eines Tabletten- Gleitmittels und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Farbstoff, in einem Polymer-Vehikel umfassend 0 - 120 mg Wasserlösliches Hydroxypropylcellulosepolymer und 0 - 120 mg eines weniger wasserlöslichen Polyvinylacetat-Crotonsäure- Copolymers, wobei bei folgender Verabreichung Carbidopa und Levodopa langsam und gleichzeitig aus der Formulierung freigegeben werden; dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Hydroxypropylcellulosepolymer Klucel LF ist, und daß das weniger wasserlösliche Polyvinylacetat-Crotonsäure- Copolymer Vinac ASB-516 ist, mit der Maßgabe, daß kein Polymer 0 mg beträgt.

2. Formulierung nach Anspruch 1 umfassend 200 mg Levodopa und 50 mg Carbidopa oder 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa.

3. Formulierung für die gesteuerte Freigabe einer oralen Dosierung nach Anspruch 1, umfassend eine gleichmäßige Dispersion von 25 - 100 mg Carbidopa, 100 - 400 mg Levodopa, 1 - 10 mg eines Tabletten-Gleitmittels und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Farbstoff, in einem Polymer-Vehikel umfassend 5 - 25 mg wasserlösliches Hydroxypropylcellulosepolymer und 2 - 50 mg eines weniger wasserlöslichen Polyvinylacetat-Crotonsäure-Copolymer, wobei bei folgender Verabreichung von Carbidopa und Levodopa langsam und gleichzeitig aus der Formulierung freigegeben werden; dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Hydroxypropylcellulosepolymer Klucel LF ist, und daß das weniger wasserlösliche Polyvinylacetat-Crotonsäure-Copolymer Vinac ASB-516 ist.

4. Formulierung nach Anspruch 3 umfassend 200 mg Levodopa und 50 mg Carbidopa oder 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa.