ES2823000T3 - Formulaciones muco-adhesivas de liberación controlada de levodopa y/o ésteres de levodopa y usos de las mismas - Google Patents

Formulaciones muco-adhesivas de liberación controlada de levodopa y/o ésteres de levodopa y usos de las mismas Download PDF

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Abstract

Formulación sólida oral de liberación controlada que comprende a) un componente de liberación controlada que comprende un núcleo que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales, donde el núcleo está revestido con una capa de un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato y revestido externamente con una capa de un polímero de revestimiento entérico; y b) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones muco-adhesivas de liberación controlada de levodopa y/o ésteres de levodopa y usos de las mismas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación sólida oral de liberación controlada que comprende
a) un componente de liberación controlada que comprende un núcleo que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales, donde el núcleo está revestido con una capa de un polímero mucoadhesivo que comprende un copolímero amino-metacrilato, y que revestido externamente con una capa de un polímero de recubrimiento entérico; y
b) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales.
Estas formulaciones son útiles para el tratamiento de condiciones tales como enfermedades neurológicas asociadas a niveles de dopamina reducidos o alterados. La presente invención también proporciona dicha formulación sólida oral de liberación controlada para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo primario en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Con frecuencia, los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson (EP) tienen períodos en los que su movilidad se vuelve difícil, a menudo resultando en una incapacidad de movimiento. Comúnmente se cree que la principal causa de estos síntomas motores en los pacientes con EP son niveles anormalmente bajos de dopamina, un neurotransmisor que afecta a la movilidad y al control del sistema musculo-esquelético. Sin embargo, la administración de dopamina no es efectiva en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, ya que la dopamina no cruza la barrera hematoencefálica. Para resolver este problema, a los pacientes con EP se les administra levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, pero la levodopa no está exenta de problemas.
Con el tiempo, los pacientes tratados con LD presentan síntomas de "desvanecimiento del efecto" en los que una única dosis de levodopa ya no dura tanto como en los primeros días de la terapia con levodopa (generalmente 5-10 años después del inicio de la terapia con levodopa). Tales pacientes pueden sufrir fluctuaciones motoras caracterizadas por deterioro al final de dosis, discinesia de picos de dosis y acinesia. La forma avanzada de las fluctuaciones motoras (también conocida comúnmente como fenómeno de encendidoapagado) se caracteriza por cambios impredecibles de movilidad a inmovilidad. Aunque las causas de estas fluctuaciones motoras no se comprenden por completo, generalmente los pacientes avanzados se benefician de regímenes de tratamiento que generan niveles plasmáticos de LD constantes, tales como mediante la infusión intestinal de LD, ya que dicho método de administración puede imitar a la dopamina endógena normalmente tónica. Sin embargo, la infusión intestinal de LD es restrictiva, invasiva y engorrosa. Se prefiere la administración oral de LD, pero los niveles de concentración plasmática siguen siendo difíciles de controlar en la administración oral. Por ejemplo, la solicitud de patente estadounidense US 2013/195973 describe mini­ comprimidos de composiciones de liberación inmediata y liberación prolongada que comprenden levodopa y carbidopa cargados en cápsulas. La solicitud de patente internacional WO 2007/002518 describe además gránulos de levodopa recubiertos con bioadhesivo de liberación inmediata y prolongada que están combinados en una cápsula. En la solicitud de patente europea EP 2508 174 se describen también formulaciones orales que comprenden partículas de levodopa recubiertas en cápsulas.
Las combinaciones de levodopa (LD) y un inhibidor descarboxilasa (típicamente carbidopa (CD)) para tratar la enfermedad de Parkinson (EP) son conocidas en la técnica farmacéutica. Actualmente se dispone comercialmente de diversas formulaciones que contienen una combinación de LD y CD, por ejemplo SINEMET®, SINEMET® CR, STALEVO®, PARCOPA® y sus productos genéricos correspondientes. Además, un inhibidor de descarboxilasa aprobado para su uso fuera de Estados Unidos es benserazida, la cual puede administrarse en combinación con levodopa.
No obstante, sigue existiendo la necesidad de una formulación de LD oral que proporcione concentraciones plasmáticas más estables de LD con fluctuaciones mínimas “pico a valle” durante la dosificación diaria y que lleve a una duración del efecto más prolongada que las formas de dosificación orales de LD disponibles comercialmente. Además, es deseable que una formulación de LD oral proporcione niveles terapéuticos de LD en sangre rápidamente, proporcionando así un "encendido" rápido a un paciente con EP que lo necesite.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una formulación sólida oral de liberación controlada como se define en las reivindicaciones adjuntas. La invención también proporciona la formulación sólida oral para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o del parkinsonismo primario en un sujeto. Más específicamente, la forma de dosificación comprende dos tipos de componentes, siendo el primer componente una levodopa de liberación inmediata y/o su éster o sales de la misma y siendo el segundo componente un componente de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene levodopa y/o un éster de levodopa y/o sales de los mismos revestido con un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero amino-metacrilato y revestido externamente con un polímero de revestimiento entérico, opcionalmente con un polímero de control de la velocidad que recubre inferiormente el polímero muco-adhesivo. El segundo componente es esencial para proporcionar una absorción prolongada, proporcionando así una cobertura terapéutica prolongada y constante. La formulación sólida oral de liberación controlada puede comprender además un inhibidor descarboxilasa, tal como carbidopa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: muestra la configuración esquemática de los multiparticulados de liberación controlada mucoadhesivos con revestimiento entérico de esta invención.
Figura 2: gráfico de líneas que muestra los perfiles de disolución in vitro de formulaciones multiparticuladas IPX203: IPX203-C0004, IPX203-C0005 e IPX203-C0006.
Figura 3: muestra el perfil plasmático de formulaciones multiparticuladas IPX203: IPX203-C0004, IPX203-C0005 e IPX203-C0006 en comparación con Sinemet® CR.
Figura 4: gráficos de líneas que muestran los perfiles plasmáticos in vitro de regímenes de ensayo A-D para IPX203-B13-01.
Figura 5: gráfico de líneas que muestra los perfiles plasmáticos de levodopa in vivo de las formulaciones IPX203 que proporcionan perfiles plasmáticos con niveles de levodopa mantenidos a o superiores a A Cmax durante más de aproximadamente 6 horas bajo condiciones de ayuno.
Figura 6: muestra los perfiles de liberación in vitro de las formulaciones IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026.
Figura 7: muestra los perfiles de liberación plasmática in vivo de las formulaciones ensayadas en el estudio IPX203-B 14-01 PK bajo condiciones de ayuno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Tal como se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
Debe observarse que, tal como se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una formulación" incluye una pluralidad de compuestos.
Tal como se usa aquí, el término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo temperatura, tiempo, cantidad, concentración y otros, incluyendo un rango, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 1o%, 5% o 1%.
COMPOSICIONES
La invención proporciona formulaciones sólidas orales de liberación controlada tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas que comprenden levodopa y/o un éster de levodopa o una sal del mismo, que proporcionan un perfil de concentración plasmática o sérica de levodopa relativamente estable durante un período prolongado de tiempo y que mejoran la absorción de los agentes activos en el tracto gastrointestinal de un sujeto. Sin estar limitado por teoría alguna, se cree que las capas poliméricas de los componentes de liberación controlada de la presente invención funcionan de la forma siguiente. La capa entérica externa retrasa la liberación de los agentes activos hasta que la forma de dosificación ha pasado por el estómago y está en el intestino delgado. En el intestino delgado, el polímero muco-adhesivo facilita la adhesión a la mucosa intestinal, retrasando el paso de la forma de dosificación a través del intestino. Es deseable retener la forma de dosificación dentro del intestino delgado, donde la levodopa se absorbe de manera más eficaz. En realizaciones preferentes, el tercer polímero de control de la velocidad ralentiza aún más la liberación del agente activo de la forma de dosificación, ampliando así aún más la liberación y absorción de levodopa. Las formulaciones incluyen un componente de liberación inmediata para proporcionar una rápida liberación y absorción de levodopa, lo que es importante para los pacientes con EP que necesitan una rápida activación. Como resultado, las formulaciones de la presente invención pueden proporcionar niveles plasmáticos de levodopa que aumentan rápidamente y se extienden durante un período de tiempo prolongado.
A menudo se proporcionan inhibidores de la descarboxilasa, tales como carbidopa, con formulaciones de levodopa para inhibir la descarboxilación de la levodopa, aumentando así la biodisponibilidad de la levodopa. En las formulaciones de la presente invención, se puede incluir un inhibidor de descarboxilasa tanto en el componente de liberación inmediata como en el componente de liberación controlada. Preferentemente, el inhibidor de descarboxilasa es carbidopa y se incluye solo en el componente de liberación inmediata.
En una realización de la invención, la formulación sólida oral de liberación controlada como se define en las reivindicaciones adjuntas contiene (1) un componente de liberación controlada que comprende una levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales y (2) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales y un inhibidor de descarboxilasa. El componente de liberación inmediata se puede formular como un mini-comprimido, una perla o un gránulo. El componente de liberación controlada comprende un núcleo que contiene levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales revestido con una capa de un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato y revestido además con una capa exterior de un polímero de revestimiento entérico. Preferentemente, el núcleo que contiene el fármaco está recubierto con un polímero de control de la velocidad adicional, el cual recubre inferiormente la capa de polímero muco-adhesivo. En una realización preferente, el componente de liberación inmediata está en forma de gránulos.
En otra realización de la invención, la formulación sólida oral de liberación controlada tal como se define en las reivindicaciones contiene (1) un componente de liberación controlada que comprende una levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales y (2) un componente inhibidor de descarboxilasa. El componente inhibidor de descarboxilasa se puede formular como un mini-comprimido, perla o gránulo. En esta realización, el componente de liberación controlada comprende un núcleo que contiene un fármaco revestido con una capa de un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato y además está revestido con una capa exterior de un polímero de revestimiento entérico. Preferentemente, el núcleo que contiene el fármaco está recubierto con un polímero de control de la velocidad adicional que recubre inferiormente la capa de polímero muco-adhesivo. Preferentemente, el inhibidor de descarboxilasa es carbidopa. El componente de liberación controlada puede comprender núcleos que contienen el fármaco tanto con levodopa como con un éster de levodopa o sales de los mismos y un inhibidor de la descarboxilasa, o la levodopa y/o el éster de levodopa o la sal pueden estar en componentes de liberación controlada separados de aquellos que contienen el inhibidor de la descarboxilasa. En una realización de la invención, el componente de liberación controlada comprende un núcleo que contiene levodopa sin un inhibidor de la descarboxilasa tal como carbidopa. Preferentemente, la formulación comprende además un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales y un inhibidor de la descarboxilasa.
En una realización preferente de la invención, la formulación sólida oral de liberación controlada como se define en las reivindicaciones adjuntas contiene (1) un componente de liberación controlada que comprende levodopa y (2) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y carbidopa. En esta realización, el componente de liberación controlada comprende un núcleo que contiene el fármaco recubierto con una primera capa de un polímero de control de velocidad, una segunda capa de un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato y además recubierto con una tercera capa externa de un polímero de recubrimiento entérico (véase, por ejemplo, la Figura 1).
De acuerdo con la práctica de la invención, las formulaciones de la invención se pueden obtener mediante un proceso de granulación, incluyendo, pero sin limitarse a, granulación en húmedo, granulación en lecho fluido o granulación en seco, como es bien conocido en la técnica farmacéutica. Los componentes de liberación controlada y/o los componentes de liberación inmediata pueden contener además un lubricante, tal como talco.
En una realización de la invención, los componentes de liberación controlada y/o de liberación inmediata son multipartículas que están encapsuladas. Las multipartículas pueden estar en una forma que se pueda rociar directamente sobre alimentos o líquidos para una fácil ingesta.
Los agentes activos, tales como el inhibidor de descarboxilasa, la levodopa y/o levodopa etil éster, pueden combinarse y dispersarse por todo el núcleo que contiene el fármaco. En otra realización, los agentes activos pueden estar presentes en el centro del núcleo que contiene el fármaco o en capas sobre una esfera de azúcar.
En una realización de la invención, la formulación sólida oral de liberación controlada como se define en las reivindicaciones adjuntas que comprende levodopa o un éster de levodopa o sus sales puede comprender dos componentes de liberación controlada que liberan la levodopa o el éster de levodopa o sus sales a velocidades diferentes.
En esta realización, la formulación sólida oral de liberación controlada de levodopa o éster de levodopa o sus sales puede comprender dos componentes de liberación controlada que difieren en el tipo, número, espesor y/o composición del recubrimiento con un polímero controlador de la velocidad, un polímero muco-adhesivo y un polímero de recubrimiento entérico.
Ejemplos de levodopa incluyen, pero no se limitan a, levodopa, L-DOPA, L-3,4-dihidroxifenMalanina y ácido (S) -2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico.
Un ejemplo de un inhibidor de la descarboxilasa incluye, pero no se limita a, carbidopa. Inhibidores de la descarboxilasa adicionales incluyen alfa-metildopa, benserazida (Ro4-4602) y alfadifluorometil-DOPA (DFMD) o sus sales. En una realización preferente, el inhibidor de la descarboxilasa es carbidopa.
Un ejemplo de éster de levodopa es un levodopa etil éster (LDEE; (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de etilo; Número CAS: 37178-37-3) y que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
(levodopa etil éster; Número CAS 37178-37-3).
Ejemplos adicionales de ésteres de levodopa incluyen, pero no se limitan a: levodopa butil éster ((2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de butilo; Número CAS: 39638-52-3), que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0002
Levodopa propil éster; levodopa propil éster ((2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de propilo; Número CAS: 39638-51-2), que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0003
y levodopa metil éster ((2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de metilo; Número CAS: 7101-51-1), que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0004
El éster de levodopa puede ser una sal, incluyendo, por ejemplo, una sal hidrato. La sal de éster de levodopa puede comprender, sin limitarse a, cualquiera de una sal octonoato, miristato, succinato, succinato dihidrato, fumarato, fumarato dihidrato, mesilato, tartrato y clorhidrato.
Por ejemplo, la sal succinato de un éster de levodopa o la sal succinato dihidrato puede ser un succinato de etil éster de levodopa (LDEE-S) o un succinato de etil éster de levodopa dihidrato (LDEE-Sdihidrato o LDEE-S(d)).
Tal como se usa aquí, "equivalencia de levodopa" o "equivalencia de LD" significa la cantidad de éster de levodopa o de sus sales que contienen cantidades equivalentes de levodopa con respecto a la equivalencia en peso. Por ejemplo, basado en los pesos moleculares, 306 mg de etil éster de levodopa succinato dihidratado (LDEE-S-dihidrato) equivalen a 228 mg de etil éster de levodopa (LDEE) y a 200 mg de levodopa (LD).
El componente de liberación controlada de la formulación sólida oral de liberación controlada tal como se define en las reivindicaciones comprende un núcleo revestido con un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato.
Los polímeros muco-adhesivos pueden ser homogéneos, es decir un único tipo de polímero, o pueden comprender múltiples tipos de polímeros muco-adhesivos. Los polímeros muco-adhesivos pueden poseer ciertas características, tales como ser hidrófilos, hidrófobos, catiónicos, aniónicos y/o biocompatibles e incluyen múltiples grupos de enlace a hidrógeno, superficies hidrófobas, grupos cargados positivamente y/o grupos cargados negativamente para la adhesión a una superficie mucosa, de forma que la presencia de un agente activo, tal como levodopa, puede prolongarse en el sitio de absorción y aumentar la biodisponibilidad. Además, el polímero muco-adhesivo puede ser natural, sintético o de una fuente biológica. Además, el polímero mucoadhesivo puede estar compuesto por un solo polímero o por una combinación de dos o más polímeros diferentes. En una realización, los polímeros pueden variar en tamaño desde 10.000 dalton a 1.000.000 dalton y más preferiblemente de 20.000 dalton a 200.000 dalton.
Un ejemplo de polímero muco-adhesivo incluye, sin limitarse a, un copolímero metacrilato básico, tal como un copolímero aminometacrilato. Un ejemplo preferente de copolímero de metacrilato es un copolímero de metacrilato de butilo básico, un copolímero aminometacrilato o un copolímero aminoalquilmetacrilato, tal como Eudragit® E100.
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(poli(butil metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metacrilato de metilo) 1:2:1; número CAS: 24938­ 16-7; Evonik Industries). EUDRAGIT® E100 es un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una proporción 2:1:1. Los monómeros se distribuyen aleatoriamente a lo largo de la cadena del copolímero. En una realización preferente, el peso molar medio de EUDRAGIT® E100 es de aproximadamente 150.000 g/mol.
Otros ejemplos de polímeros muco-adhesivos incluyen, sin limitarse a, un glicérido, detergente esteroideo, policarbófilo (Número CAS 9003-97-8; Noveon® AA-1; Lubrizol Corp.), carbómero, celulósicos, quitosano
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donde X = hidrógeno (H-) o un grupo acetilo ( CH3C~ ); n = número de unidades D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina
(Número CAS: 9012-76-4; Chitopharm® S con un rango de peso molecular de 50.000 a 1.000.000 dalton), dietilaminodextrano, dietilaminoetildextrano, poligalactosamina, polilisina, poliorntina, prolamina, poliimina, ácido hialurónico, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC sódica) y alginato (Número CAS: 9005-32-7) o combinaciones de los mismos. El alginato es un homopolímero o heteropolímero compuesto por monómeros p-D-manuronato (M), monómeros a-L-guluronato (G) o mezcla de monómeros p-D-manuronato y a-L-guluronato
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p-D-manuronato (M) a-L-guluronato (G)
unidos mediante enlaces (1 ^ 4) o (1,4) -glicosídicos. Los enlaces (1,4)-glucosídicos presentes en los alginatos son: p-D-manuronato-(1,4)-p-D-manuronato (MM), p-D-manuronato-(1,4)-a-L-guluronato (MG), a-L-guluronato-(1,4)-p-D-manuronato (GM) y a-L-guluronato-(1,4)-a-L-guluronato (GG), como se puede observar a continuación:
enlace
glicosídico: t1-4) (Mi í1*4! ÍM)
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Un alginato puede estar en forma de polianión o en forma de ácido, tal como ácido algínico. Además, el alginato puede estar en forma de una sal de ácido algínico, tal como alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de trietanolamina, alginato de magnesio o alginato de calcio. Alternativamente, el alginato puede estar en forma de un éster de ácido algínico, tal como propilenglicol alginato.
El polímero mucoadhesivo puede constituir del 2% al 50% de la masa del componente de liberación controlada, preferentemente del 3% al 15% de la masa del componente de liberación controlada, con mayor preferencia aproximadamente del 5,0% al 7,5% de la masa del componente de liberación controlada. Preferentemente, el polímero muco-adhesivo es Eudragit E 100. Los porcentajes en masa del polímero muco-adhesivo indicados anteriormente se basan en un multiparticulado con un tamaño de perlas entre 0,8 y 1,2 mm. Si el tamaño de la perla es superior o inferior a 0,8 a 1,2 mm, el experto en la técnica comprenderá que el porcentaje en masa descrito anteriormente debe ajustarse en consecuencia.
Los polímeros de recubrimiento entérico son conocidos en la técnica. En general, los polímeros de recubrimiento entérico están diseñados para evitar la liberación del fármaco desde una forma de dosificación sólida oral en el entorno de pH bajo del estómago, retrasando así la liberación del fármaco hasta que la forma de dosificación alcanza el intestino delgado. Como tal, los componentes de liberación controlada de la invención tienen un perfil de liberación in vitro con una liberación mínima del agente activo a pH 1,0. En las formulaciones de liberación controlada de la invención, se cree que la capa de polímero de recubrimiento entérico externa proporciona una ventaja adicional para evitar la aglomeración de los componentes de liberación controlada. Es decir, la capa de polímero de recubrimiento entérico evita que las perlas de liberación controlada se peguen entre sí en el entorno de pH bajo del estómago.
Los polímeros entéricos preferidos son goma laca (ésteres de ácido aleúrtico), acetato-ftalato de celulosa (CAP), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de etilo), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), poli(ftalato de acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) y succinatos de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los polímeros entéricos preferentes liberan a un pH superior o igual a 5,5. Ejemplos incluyen Eudragit® L100 o Eudragit® L100-55. Los polímeros de recubrimiento entérico pueden constituir del 2 al 20% de la masa del componente de liberación controlada, preferiblemente del 3 al 15%, más preferiblemente del 5 al 12%. Los porcentajes de polímero con recubrimiento entérico indicados anteriormente se basan en un tamaño de perlas multiparticuladas entre 0,8 y 1,2 mm. Si el tamaño de perla es inferior o superior, el experto en la materia comprenderá que el porcentaje en masa descrito anteriormente debe ajustarse en consecuencia.
El polímero de recubrimiento entérico puede comprender un copolímero de ácido metacrílico o múltiples tipos de copolímeros de ácido metacrílico. El copolímero metacrílico puede comprender cualquiera de Eudragit® L 30 D-55
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(poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1; número CAS 25212-88-8; Evonik Industries), Eudragit® L 100­ 55
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(poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1; Número CAS 25212-88-8; Evonik Industries), Eudragit® L 100
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(poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1; número CAS 25086-15-1; Evonik 15 Industries), Eudragit® L 12,5
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(poli(ácido metacrílico co-metacrilato de metilo) 1:1; número CAS 25086-15-1; Evonik Industries); Eudragit® S100
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(poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2; número CAS 25086-15-1; Evonik Industries), Eudragit® S 12,5
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(poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2; número CAS 25086-15-1; Evonik Industries) y Eudragit® FS 30 D
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(poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1; número CAS 26936-24-3; Evonik Industries) o una combinación de los mismos.
En una realización preferente de la presente invención, el componente de liberación controlada comprende una capa polimérica adicional que controla la velocidad sobre el núcleo que contiene el fármaco, recubriendo inferiormente el polímero muco-adhesivo. Ejemplos de polímeros de control de velocidad útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, Eudragit® E, Eudragit® RS, Eudragit® RL y Eudragit® NE, o mezclas de los mismos. Preferentemente, los polímeros que controlan la velocidad no son solubles en agua a pH neutro. Preferiblemente, el polímero que controla la velocidad es acetato de celulosa. El polímero de control de la velocidad también puede incluir un potenciador de flujo para ajustar la velocidad de liberación. Preferentemente, el potenciador del flujo es copovidona, PEG 3350 o HPMC de bajo peso molecular.
Lubricantes útiles en las formulaciones farmacéuticas son conocidos en la técnica. ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido graso, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, Stear-O-Wet®, estearilfumarato de sodio, sales de ácido graso, sales metálicas de ácido graso, monoestearato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, Compritol® 888 ATO, éster de glicéridos, monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sacarosa, ésteres de azúcar, ésteres de ácido graso, talco, silicato de magnesio hidratado, PEG 4000, ácido bórico, Carbowax (PEG) 4000/6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, Sterotex, ceras o mezclas de los mismos.
De acuerdo con la práctica de la invención, se puede incluir un tensioactivo, tal como laurilsulfato de sodio. Otros tensioactivos pueden ser adecuados y son bien conocidos en la técnica.
En una realización de la invención, la carbidopa y la levodopa o el equivalente en levodopa están presentes en la formulación de la invención en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente aproximadamente 1:4.
Por ejemplo, cantidades útiles de levodopa o equivalente en levodopa y carbidopa incluyen: (a) 200 mg:31,25 mg; (b) 200 mg:50 mg; (c) 255,6 mg:50 mg; (d) 360 mg:50 mg; (e) 95 mg:23,75 mg; (f) 145 mg:36,25 mg; (g) 195 mg:48,75 mg; (h) 245 mg:61,25 mg; o (i) 390 mg:97,5 mg; pudiendo cada valor variar en un 10%. Otros ejemplos incluyen cantidades de levodopa:carbidopa o equivalente de levodopa:carbidopa como sigue: (a) 95 mg:23,75 mg; (b) 145 mg:36,25 mg; (c) 195 mg:48,75 mg o (d) 245 mg:61,25 mg, pudiendo cada valor variar en un ±10%.
En una realización de la invención, el componente de liberación inmediata puede comprender menos dosis de levodopa o de equivalente en levodopa que el componente de liberación controlada. Por ejemplo, la relación de levodopa o equivalente en levodopa en el componente de liberación inmediata y la del componente de liberación controlada puede estar en el intervalo de 0,15 a 0,65. Por ejemplo, una relación en peso de equivalente en levodopa en el componente de liberación controlada y aquella del componente de liberación inmediata es al menos aproximadamente 2:1, más preferiblemente 3:1.
En una realización de la invención, el componente de liberación controlada es una perla con un tamaño que atraviesa una malla 12, 14 o 16, pero puede retenerse en mallas 18, 24 o 25. Además, la perla puede tener un tamaño que atraviese la malla 14, pero se puede retener en 18 o 24 mesh.
El componente de liberación controlada tendrá un perfil de disolución in vitro que muestre una liberación mínima de levodopa y/o éster de levodopa o sal de la misma a pH 1,0 y una liberación prolongada del éster de levodopa o una sal de la misma cerca del pH neutro, por ejemplo a pH 7 o cercano a él. Por ejemplo, la liberación mínima puede implicar menos del 20% de liberación de levodopa, preferiblemente menos del 10%, más preferiblemente menos del 5%, usando el método de disolución USP I a una velocidad de agitación de 75 rpm en fluido gástrico simulado (pH 1,0, sin enzimas) durante 2 horas. Además, la liberación prolongada puede implicar la liberación durante al menos cuatro y hasta 8 horas adicionales en o cerca de pH 7, cambiando a fluido intestinal simulado (pH 7,0, sin enzimas) después de las primeras 2 horas en fluido gástrico simulado (pH 1,0, sin enzimas) usando el método de disolución USP I a una velocidad de agitación de 75 rpm. Más aún, tal como se usa aquí, en o cerca de pH 7 incluye un pH en o aproximadamente pH 6,5, 6,6, 6,7, 6,86,9, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5 o 7,6.
La levodopa y/o el éster de levodopa o una sal de los mismos liberados del componente de liberación controlada puede generar un perfil plasmático de levodopa in vivo (por ejemplo perfil plasmático de levodopa medio in vivo) que comprende un pico que se produce no antes de aproximadamente dos horas tras la administración a un sujeto y proporciona una duración de al menos tres horas de una concentración plasmática de levodopa por encima del 50% del valor máximo de la concentración máxima (Cmax). En otra realización, en el perfil plasmático, el pico ocurre después de aproximadamente una hora y media tras la administración al sujeto y tiene una duración de al menos cuatro horas de la concentración plasmática de levodopa al 50% o por encima de la Cmax. A modo de ejemplo, el perfil se puede conseguir bajo condiciones de ayuno.
El perfil plasmático de levodopa in vivo después de la administración de una forma de dosificación oral de la formulación a un sujeto puede comprender el tiempo de administración de una forma de dosificación oral; una concentración plasmática de levodopa correspondiente a la Cmax que se produce en aproximadamente 6 horas o 7 horas después de la administración de la forma farmacéutica; un tiempo medio para alcanzar el 50% de la Cmax en una hora de la administración, más preferiblemente en 30 minutos. El tiempo hasta el 50% de Cmax es menos de una hora y el 50% de Cmax se mantiene durante al menos 5,0 horas. El tiempo después de la administración de la forma farmacéutica cuando se alcanza la concentración plasmática máxima (Tmax) es entre 30 minutos y 7 horas. Preferiblemente, el nivel de LD en plasma se mantiene en o por encima del 50% de la Cmax durante al menos 5,5 horas, más preferiblemente durante al menos 6,0 horas, incluso más preferiblemente durante al menos 6,5 horas y con total preferencia durante al menos 7,0 horas.
En una realización, las formulaciones de la invención pueden tener una relación entre dicha Cmax y la masa de levodopa o equivalente en levodopa, midiéndose la concentración en unidades ng/ml, y la masa de levodopa o equivalente de levodopa en la formulación, midiéndose dicha masa en mg, entre 2:1 y 6:1. La relación puede estar entre 2,5:1 y 5,5:1, preferiblemente superior o igual a aproximadamente 3:1.
La combinación de componentes de liberación inmediata y componentes de liberación controlada de la invención proporciona un perfil cercano al de la infusión, como es evidente a partir de la meseta del perfil plasmático LD (ver, por ejemplo, la Fig. 5). La Cmax de LD en sí misma no es clínicamente relevante. Lo que es clínicamente relevante es el tiempo para alcanzar un nivel terapéutico de LD (por ejemplo un nivel de LD del 50% de Cmax) y el tiempo que se mantiene en el nivel terapéutico o por encima de él (por ejemplo 50% de Cmax). El corto tiempo en alcanzar un nivel de LD terapéutico se asocia con un tiempo de activación más rápido para los pacientes con EP, mientras que el período prolongado en o por encima de los niveles terapéuticos proporciona el perfil de tipo infusión constante deseado.
Es una ventaja de la presente invención proporcionar una concentración plasmática sostenida de levodopa durante una duración superior a 5 horas y una duración más consistente con un coeficiente de variación porcentual (CV) de la duración media de las concentraciones plasmáticas de levodopa > 50% de Cmax de menos del 35%, preferiblemente menos del 30%>.
El experto en la materia apreciará que las dosis diarias con una cantidad de agente activo suficiente o eficaz para tratar enfermedades asociadas con niveles reducidos o alterados de dopamina en general pueden contener de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 6.000 mg de levodopa o de equivalente en levodopa en combinación con aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1.500 mg de carbidopa.
Las formas de dosificación pueden contener de 25 a 750 mg de levodopa o equivalente en levodopa. Además, las formas de dosificación pueden contener carbidopa en un intervalo de 25 a 300 mg. Por ejemplo, la formulación sólida oral de liberación controlada de la invención puede comprender de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1.000 mg de levodopa o equivalente en levodopa. Además, la formulación sólida oral de liberación controlada de la invención puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg de carbidopa. Además, la formulación sólida oral de liberación controlada de la invención puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg de carbidopa.
A modo de ejemplo, la dosis diaria total de levodopa de las formulaciones de la invención puede ser inferior a aproximadamente 2.500 mg. Por ejemplo, la dosis diaria total de levodopa puede estar entre 800 mg y 2.500 mg. En otro ejemplo, la dosis diaria total de levodopa puede ser de aproximadamente 855 mg, 1.140 mg, 1.170 mg, 1.305 mg, 1.755 mg, 2.205 mg o 2.340 mg. En otra realización, la dosis diaria total de carbidopa puede ser de aproximadamente 292,5 mg.
La frecuencia de dosificación puede variar, dependiendo de la necesidad del sujeto. Por ejemplo, la frecuencia de dosificación de las formulaciones de la invención puede ser de tres veces al día. En otro ejemplo, la frecuencia de dosificación puede ser de un máximo de cinco veces al día.
Los niveles de dosificación reales de ingrediente activo en las composiciones de la presente invención pueden variar para obtener una cantidad de ingrediente activo eficaz en la obtención de una respuesta terapéutica deseada para una composición particular. Las formulaciones de la invención pueden administrarse como una dosis única o pueden comprender varias dosis más pequeñas para administrarlas o consumirlas en un período corto de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es función de la enfermedad que se está tratando y puede determinarse usando prácticas conocidas. Cabe señalar que los valores de dosis también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Además, debe entenderse que, para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones de la invención, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
De manera óptima, después de la administración a un paciente que padece una afección asociada a niveles de dopamina reducidos o alterados, una formulación farmacéutica de la invención libera levodopa en el plasma del paciente a un nivel constante o casi constante, sin disminución o fluctuación significativa, durante una cantidad prolongada de tiempo, reduciendo así las fluctuaciones motoras.
La invención también proporciona la formulación sólida oral de liberación controlada según se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de un sujeto con enfermedad de Parkinson o parkinsonismo primario. El tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de las formulaciones sólidas orales de liberación controlada de la invención para tratar la enfermedad de Parkinson o el parkinsonismo primario. De acuerdo con la práctica de esta invención, el sujeto puede ser un ser humano.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
I. Desarrollo de perlas LDEE-S para IPX203-B12-01
Desarrollo de perlas de núcleo LDEE-S
Preparación de perlas núcleo
Se obtuvieron las cantidades requeridas de LDEE-S-dihidrato, celulosa microcristalina, ácido fumárico, povidona K29-32, etanol y agua purificada. El alcohol y el agua purificada se cargaron en un recipiente y se agitaron usando una barra agitadora. Se añadió lentamente povidona al disolvente mixto etanol/agua. La mezcla continuó hasta que la povidona se disolvió por completo y la bomba de pulverización se calibró a la velocidad de pulverización de granulación objetivo.
Se cargó LDEE-S-dihidrato, celulosa microcristalina, ácido fumárico y povidona en un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron en seco durante 1-5 minutos a una velocidad de impulsión de 75 rpm y una velocidad de triturador de 1.000 rpm. La solución de povidona se pulverizó en el recipiente de granulación y la granulación continuó con etanol o agua según fuera necesario. Los gránulos se mezclaron en húmedo durante 2 minutos, una vez finalizada la pulverización.
Los gránulos húmedos se extruyeron usando una extrusora (MG 55 Multi Granulator) equipada con un tamiz con un tamaño de boquilla de 0,8 mm a una velocidad de extrusión de 55 rpm. Los extruidos se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno. El extruido recogido se pesó y se ajustó a cantidades comprendidas entre 170 y 210 g por carga.
Se cargó una carga del extruido pesado en un esferonizador equipado con un disco de trama cruzada de 3 mm. El extruido se esferonizó a una velocidad de esferonización de 1.400 rpm durante 1-10 minutos. Las perlas esferonizadas se descargaron en bolsas dobles de polietileno. El extruido restante se esferonizó hasta completar todas las bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Las perlas húmedas se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 35±10 °C hasta que la pérdida por secado no fue superior al 5,0%. Los pasos anteriores se repitieron hasta que se procesaron las subcargas adicionales.
Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un tamiz de malla de 24 MG en la parte inferior, un tamiz de malla de 18 MG en el medio y un tamiz de malla de 16 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron en los tamices de malla 18 US y malla 24 MG se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Revestimiento de subcapa muco-adhesivo/controlador de velocidad
Se determinó el rendimiento del lote. Se calcularon y dispensaron las cantidades requeridas de copolímero de aminometacrilato (Eudragit® E100) y talco. Se dispensaron agua purificada, acetona y alcohol isopropílico en un recipiente de acero inoxidable y se agitaron usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadió lentamente el copolímero aminometacrilato (Eudragit®E100) al vórtice del disolvente mixto. La mezcla continuó hasta que el copolímero se disolvió por completo. Mientras se agitaba, se dispersó el talco lentamente en el vórtice de la solución. La mezcla continuó hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó continuamente durante todo el proceso de revestimiento.
La bomba de pulverización se calibró para la tasa de pulverización de revestimiento objetivo de la bomba peristáltica usando la solución de suspensión anterior. Las perlas del núcleo se recubrieron usando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura de aire de entrada de 35±10 °C, una presión de aire de atomización de 1,0 - 2,0 bar y una altura de partición Wurster de 15-30 mm. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±5 °C.
Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 40±10 °C durante 90 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una bandeja en la parte inferior, un tamiz de malla de 14 MG en el medio y un tamiz de malla de 12 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron en la bandeja y los tamices de malla de 14 MG se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Recubrimiento entérico
Se determinó el rendimiento del lote. Según el rendimiento del lote, se calcularon y dipensaron las cantidades requeridas de citrato de trietilo, talco y un copolímero entérico, ya sea un copolímero de ácido metacrílico, tipo A, (Eudragit® L100)/copolímero de ácido metacrílico, tipo B, (Eudragit® S) a 1/2 peso para IPX203-C0006 o Eudragit® L100-55 para IPX203-C0004 e IPX203-C0005. Se dispensaron acetona y alcohol isopropílico para IPX203-C0006 o acetona, alcohol isopropílico y agua purificada para IPX203-C0004 y 1PX203-C0005 en un recipiente de acero inoxidable y se agitaron usando una barra agitadora.
Mientras se agitaba, se añadió el copolímero entérico y citrato de trietilo lentamente al vórtice del disolvente mixto. La mezcla continuó hasta que el copolímero se disolvió por completo. Mientras se agitaba, se añadió lentamente talco al vórtice de la solución. La mezcla continuó hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó continuamente durante todo el proceso de revestimiento. La bomba de pulverización se calibró para la tasa de pulverización de revestimiento objetivo de la bomba peristáltica usando la solución de suspensión.
Se recubrieron perlas revestidas con Eudragit® E con la composición entérica utilizando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C, una presión de aire de atomización de 1,0 - 2,0 bar y una altura de partición Wurster de 15-30 mm. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±5 °C.
Después de pulverizar la cantidad objetivo de la solución de revestimiento, las perlas con recubrimiento entérico se secaron a una temperatura del aire de entrada de 40±10 °C durante 120 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una bandeja en la parte inferior, un tamiz de malla de 14 MG en el medio y un tamiz de malla de 12 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron en la bandeja y los tamices de malla de 14 MG se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Encapsulación
Se determinó el rendimiento del lote. Según el rendimiento del lote, se calcularon y dispensaron las cantidades requeridas de perlas con recubrimiento entérico (también denominadas aquí perlas con una capa de polímero de recubrimiento entérico externo) y talco. Las perlas con recubrimiento entérico y el talco se colocaron en una bolsa de plástico de tamaño apropiado y se mezclaron manualmente agitando la bolsa de plástico con las perlas y el talco durante 10 minutos. La mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de tamaño 00, usando MG Flexalab Encapsulator, con el peso de llenado objetivo de 482 mg, 537 mg y 472 mg para IPX203-C0004, IPX203-C0005 e |Px 203-C0006 respectivamente, de modo que la dosis LDEE diana/2 cápsulas fue 228 mg, equivalente a una dosis LD de 200 mg.
Justificación de los componentes y revestimientos en la formulación
La formulación de perlas del núcleo se desarrolló utilizando celulosa microcristalina (MCC) como carga, ya que la MCC humedecida tiene las propiedades reológicas, cohesividad y plasticidad deseadas para producir perlas fuertes. Se seleccionó un nivel de MCC al 30% y se encontró que proporciona perlas con una esfericidad aceptable y respalda un proceso de fabricación sólido. Debido a que Ld EE-S es más estable en un ambiente ácido, para reducir la degradación de LDEE dentro de las perlas durante la duración de la liberación prolongada, se agrega un 5% de ácido fumárico en la formulación para disminuir el pH microambiental. También se agrega a la formulación un aglutinante extra de povidona al 1% con la intención de proporcionar un proceso de extrusión más robusto. El perfil de disolución de las perlas del núcleo es rápido, con liberación completa en 30 minutos, según se mide en un Aparato USP 1 a una velocidad de cesta de 75 rpm en tampón fosfato pH 7.
Para controlar la liberación de LDEE-S, las perlas del núcleo de LDEE-S están recubiertas con diferentes polímeros de liberación. Eudragit® E100 es hinchable y permeable por encima de pH 5. Se utiliza como recubrimiento interno para liberar lentamente el fármaco a pH intestinal. Como tal, el uso del recubrimiento Eudragit® E100 da como resultado una liberación controlada de LDEE-S. Además, para proteger la capa de Eudragit® E y para dirigir la liberación de LDEE-S a la región más alcalina (es decir, la región intestinal y no la región del estómago), se aplica un recubrimiento entérico como recubrimiento externo.
Desarrollo de perlas de LDEE-S recubiertas con Eudragit® E100
Se desarrollaron y evaluaron prototipos de formulaciones con diferente contenido de recubrimiento Eudragit® E100 en base a los perfiles de disolución in vitro en una solución tampón fosfato pH 7. El análisis del efecto del espesor del recubrimiento sobre la liberación de LDEE indica que aumentar el nivel de recubrimiento disminuye la liberación del ingrediente farmacéutico activo (API) in vitro y, aunque el polímero tiene el efecto de liberación sostenida, su permeabilidad es relativamente grande, por lo que se requiere un recubrimiento grueso para preparar formulaciones con una duración de liberación más prolongada (T90 > 5 h).
En la formulación de revestimiento de polímero final, también se añadió talco como lubricante para facilitar el proceso de revestimiento en lecho fluido en una proporción Eudragit® E100 / talco 10/1.
Desarrollo de recubrimientos entéricos de Eudragit® E100 para perlas de LDEE-S recubiertas
Inicialmente, el recubrimiento entérico elegido en la etapa de desarrollo fue Eudragit® S100 y L100 en una proporción 2:1, con una proporción polímero y otros componentes polímero Eudragit®:citrato de trietilo (TEC):talco de 7:2:1.
Los perfiles de disolución in vitro de los prototipos de perlas con recubrimiento entérico (ya recubiertas con Eudragit® E100 a un nivel de recubrimiento del 65% p/p) se revistieron con diferentes niveles de película entérica. Los resultados mostraron que un nivel de recubrimiento del 23% proporciona una protección adecuada contra los ácidos, con menos del 5% de LDEE liberado en medio ácido. Además, con un nivel de recubrimiento entérico menor (<10%), se libera ~ 20% de LDEE en medio ácido, no habiendo diferencias significativas en los perfiles de liberación del fármaco cuando se recubre al 5% o al 10%.
Cuando la disolución se realizó en una solución de pH 1 durante 2 horas y luego se cambió a un tampón de pH 7, incluso con la capa de recubrimiento entérico externo, la permeabilidad de la capa interna de Eudragit® E100 puede aumentar después de 2 horas en medio de pH 1,0, ya que el T90 era de alrededor de 6,5 h en tampón pH 7 para perlas recubiertas con Eudragit® E, pero se acorta a ~ 4,5 h en tampón pH 7 para perlas recubiertas entéricas después de cambiar el medio de disolución.
Para IPX203-B 12-01, también se desarrollaron recubrimientos de polímero entérico que se pueden disolver a pH más bajo en los que se utilizó Eudragit® L100-55 (se disuelve por encima de pH 5,5) en lugar de Eudragit® S100 y L100. La relación entre el polímero y otros componentes en la formulación de revestimiento fue Eudragit® L100-55:TEC:talco 6:1:3.
Efecto del pH del medio de disolución en la liberación de LDEE de las perlas con recubrimiento entérico
El efecto del pH en la liberación de LDEE de las perlas del núcleo de LDEE-S recubiertas con Eudragit® E (65% p/p) y capa entérica (Eudragit® S100/L100 a 2/1) se realizó a una solución de pH 1,0 durante 2 h y luego en soluciones tampón de pH 6,6, 6,8, 7,0.
Los resultados indicaron que, con una capa entérica menos recubierta (10%) o una capa externa entérica más delgada, la liberación del fármaco era más temprana y, a la inversa, con una capa externa entérica más gruesa (23%), la liberación del fármaco se retrasaba en todos los pH en comparación con el revestimiento entérico exterior más delgado de las perlas cuentas de núcleo LDEE-S. Además, con un recubrimiento entérico externo menor o más fino, no había efecto sobre la liberación del fármaco cuando el pH se modificaba de 6,6 a 6,8, y la liberación del fármaco era más lenta cuando el pH cambió a 7,0. Sin embargo, cuando se aplicó una capa entérica más gruesa (23%), no hubo efecto sobre la liberación del fármaco cuando el pH cambió de 6,8 a 7,0, pero la liberación del fármaco fue mucho más lenta cuando el pH cambió a 6,6. Además, el valor del pH del medio de disolución puede afectar a los perfiles de liberación del fármaco por su efecto tanto en la disolución de la capa de recubrimiento entérico como en la permeabilidad de la capa de Eudragit® E. Cuando la capa entérica es delgada, su disolución es rápida y el efecto del pH sobre el Eudragit® E es más un factor limitante de la velocidad. Dado que la permeabilidad de Eudragit® E disminuye al aumentar el pH, se observó una liberación más lenta en un medio de pH 7,0. Sin embargo, con una capa entérica más gruesa, la disolución de la capa entérica es mucho más lenta y se convierte en un paso limitante. Con una combinación de Eudragit® S100 y L100 en una proporción 2/1, su disolución a un pH más bajo (pH 6,6) es mucho más lenta que a un pH superior a 6,8. Así, la liberación del fármaco es mucho más lenta en un medio de pH 6,6 con un recubrimiento entérico más grueso.
Formulación final de perlas LDEE-S para IPX203-B12-01
Las formulaciones de ensayo para IPX203-B 12-01 se resumen en la Tabla 1. La composición de las formulaciones de las perlas Ld EE-S (IPX203-C0004, IPX203-C0005 e IPX203-C0006) se resume en la Tabla 2. La figura 2 muestra los perfiles de disolución de esas formulaciones in vitro. Se recubrió IPX203-C0006 con una capa entérica al 10% (p/p) (Eudragit® S100/L100 2/1), que liberó ~ 20% de fármaco en las primeras 2 horas en una solución de pH 1,0. Después de cambiar el medio de disolución a tampón de pH 7, se controló la liberación del fármaco durante un período T90 ~ 3 h. Se observó una mejor protección ácida para IPX203-0004 e IPX203-C0005 debido a su capa entérica más gruesa (25% p/p, Eudragit® L100-55). Las formulaciones IPX203-C0004 tienen una capa de recubrimiento Eudragit® E100 más delgada en comparación con IPX203-C0005 y tienen T90 ~ 3 h en tampón de pH 7. IPX203-C0005 proporcionó una mayor duración de liberación (T90 ~ 5 h en tampón pH 7).
Tabla 1: Formulaciones de ensayo de la cápsula prototipo IPX203 en estudios de biodisponibilidad relativa BA de dosis única IPX203-B12-01*
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II. Resultados in vivo de IPX203-BI2-01
El rendimiento in vivo de las formulaciones preparadas IPX203-C0004, IPX203-C0005 e IPX203-C0006 se evaluó en voluntarios sanos en un análisis de biodisponibilidad relativa de IPX203-B12-01. El diseño del estudio era un estudio aleatorio, cruzado, de dosis única en 15 voluntarios normales, sanos, en ayunas.
La Figura 3 muestra el perfil plasmáti
e IPX203-C0006 en comparación con Sinemet® CR. Todas las formulaciones multiparticuladas IPX 203 comprenden el recubrimiento Eudragit® E. Los parámetros de biodisponibilidad relativa se proporcionan en la Tabla 3. La comparación del perfil de concentración plasmática de LD de las formulaciones ensayadas con el producto de referencia Sinemet® CR indica que tanto IPX203-C0005 como IPX203-C0006 mostraron un AUC suficiente, pero un efecto más extendido que Sinemet® CR. Además, la diferencia de Tmax entre IPX203-C0004 e IPX203-C0005 se corresponde bien con su diferencia en los perfiles de disolución in vitro. Además, aunque los perfiles de liberación in vitro para IPX203- C0004 e IPX203-C0006 mostraron un T90 similar (~3hr) después de cambiar a tampón de pH 7, IPX203- C0006 mostró un efecto más retardado in vivo. Igualmente, los resultados demuestran que IPX203-C0006 tiene una Cmax y un AUC comparable a Sinemet® CR.
Tabla 3: Parámetros de biodisponibilidad de LD relativa de las cápsulas de IPX203 analizadas en el análisis de biodisponibilidad de IPX203-B12-01 (n = 15).
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Ejemplo 2
I. Procedimientos de procesamiento para cápsulas de Levodopa etil éster succinato (LDEE-S)/Carbidopa (CD) para IPX203 B13-01
Preparación de perlas de núcleo para IPX203-C0012, IPX203-C0013 e IPX203-C0016
Se dispensaron las cantidades requeridas de LDEE-S-dihidrato, celulosa microcristalina, ácido fumárico, povidona K29-32, etanol y agua purificada. El alcohol y el agua purificada se cargaron en un recipiente y se agitaron usando una barra agitadora. Se añadió lentamente povidona al disolvente mixto etanol/agua. La mezcla continuó hasta que la povidona se disolvió por completo y la bomba de pulverización se calibró a la velocidad de pulverización de granulación objetivo.
Se cargaron LDEE-S-dihidrato, celulosa microcristalina, ácido fumárico y povidona en un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron en seco durante 1-5 minutos a una velocidad del impulsor de 75 rpm y una velocidad de triturador de 1.000 rpm. La solución de povidona se pulverizó en el recipiente de granulación y la granulación continuó con etanol o agua, según fuera necesario. Los gránulos se mezclaron en húmedo durante 2 minutos una vez finalizada la pulverización.
Los gránulos húmedos se extruyeron usando la extrusora (MG 55 Multi Granulator) equipada con un tamiz con un tamaño de boquilla de 0,8 mm a una velocidad de extrusión de 55 rpm. Los extruidos se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno. El extruido recogido se pesó y se ajustó a cantidades comprendidas entre 180 y 240 g por carga.
Se cargó una carga del extruido pesado en un esferonizador equipado con un disco de trama cruzada de 3 mm. El extruido se esferonizó a una velocidad de esferonización de 1.400 rpm durante 1-10 minutos. Las perlas esferonizadas se descargaron en bolsas de PE dobles. El extruido restante se esferonizó hasta completar todas las bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Las perlas húmedas se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 35±10 °C hasta que la pérdida por secado no fue superior al 5,0%. Los pasos anteriores se repitieron hasta que se procesaron las subcargas adicionales. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una malla de 24 MG en la parte inferior, un tamiz de malla de 18 MG en el medio y un tamiz de malla de 16 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron en los tamices de malla 18 US y malla 24 MG se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno.
Revestimiento de membrana de control de velocidad para IPX203-C0012 e IPX203-C0013
Perlas IPX203-C0012
Se determinó el rendimiento del lote. Con base en el rendimiento del lote, se calcularon las cantidades requeridas de acetato de celulosa (CA) y polietilenglicol 3350 (PEG3350) en una relación en peso (CA/PEG) de 95/5 y acetona/agua purificada (95/5 p/p) y se dispensaron. La acetona se dispensó en un recipiente de acero inoxidable y se agitó usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadió lentamente acetato de celulosa (CA) al vórtice del disolvente y se continuó mezclando hasta que el copolímero se disolvió por completo.
El agua purificada se dispensó en otro recipiente de acero inoxidable y se agitó usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadió lentamente polietilenglicol 3350 (PEG3350) al vórtice del disolvente de agua purificada y se continuó mezclando hasta que el copolímero se disolvió completamente. Mientras se agitaba, se añadió rápidamente una solución de PEG a la solución de CA y se continuó mezclando hasta que la solución se volvió transparente. La bomba de pulverización se calibró para una tasa de recubrimiento por pulverización objetivo de la bomba peristáltica usando la solución transparente y las perlas del núcleo se recubrieron usando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 33±10 °C, presión del aire de atomización de 1,0 - 2,0 bar y partición Wurster de 20-40 mm de altura. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±5 °C.
Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C durante 40 - 60 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y una malla de 14 MG en la parte superior, y se recogieron las perlas que pasaban a través del tamiz de malla 14-MG en bolsas dobles forradas de polietileno. Se rechazaron las perlas de gran tamaño que permanecieron en la malla de 14 MG.
Perlas IPX203-C0013
El procedimiento para preparar la solución de recubrimiento y las condiciones de recubrimiento son idénticos a los del recubrimiento IPX203-C0012. Sin embargo, el polímero que controla la velocidad es acetato de celulosa (CA) y el disolvente es acetona.
Recubrimiento muco-adhesivo para IPX203-C0012, IPX203-C0013 e IPX203-C0016
Se determinó el rendimiento del lote. Se calcularon las cantidades requeridas de copolímero aminometacrilato (Eudragit® E100) y talco y se dispensaron en una relación en peso 91/9. Se dispensaron agua purificada, acetona y alcohol isopropílico en una relación en peso 12 /68/20 en un recipiente de acero inoxidable y se agitó usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadió lentamente el copolímero de aminometacrilato (Eudragit® E100) al vórtice del disolvente mixto. La mezcla continuó hasta que el copolímero se disolvió por completo. Mientras se agitaba, se dispersó lentamente talco en el vórtice de la solución. La mezcla continuó hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó continuamente durante todo el proceso de revestimiento.
La bomba de pulverización se calibró para la tasa de pulverización de revestimiento objetivo de la bomba peristáltica usando la solución de suspensión anterior. Las perlas recubiertas con membrana que controla la velocidad para IPX203-C0012 e IPX203-C0013 o las perlas de núcleo para la composición de recubrimiento IPX203-C0016 se revistieron en un Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C, presión del aire de atomización de 1,0 - 2,0 bar y altura de partición Wurster de 15-40 mm. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±10 °C.
Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 40±10 °C durante 60-120 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla de 14 MG en la parte superior. Las perlas que pasaron a través del tamiz de malla de 14 m G se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno y las perlas de gran tamaño que quedaron en el tamiz de malla de 14 MG se rechazaron.
Recubrimiento entérico para IPX203-C0012, IPX203-C0013 e IPX203-C0016
Se determinó el rendimiento del lote. Con base en el rendimiento del lote, las cantidades requeridas de citrato de trietilo, talco y copolímero entérico, ya sea copolímero de ácido metacrílico, tipo A (Eudragit® L100)/ copolímero de ácido metacrílico, Tipo B (Eudragit® S) se calcularon y dispensaron en una proporción 1/2 en peso para IPX203-C0012 y 1PX203-C0016 o Eudragit® L100 para 1PX203-C00013. Se dispensaron acetona y alcohol isopropílico en una relación en peso 40/60 en un recipiente de acero inoxidable y se agitaron usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadieron el copolímero entérico y citrato de trietilo (TEC) lentamente al vórtice del disolvente mixto y se continuó mezclando hasta que el copolímero entérico se disolvió completamente. Mientras se agitaba, se dispensó lentamente talco en el vórtice de la solución y se continuó mezclando hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó continuamente durante todo el proceso de revestimiento. La relación en peso copolímero entérico/TEC/talco fue 70/20/10.
La bomba de pulverización se calibró para la tasa de pulverización de recubrimiento objetivo de la bomba peristáltica usando la solución, y las perlas recubiertas con Eudragit® E se recubrieron usando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C, atomización a presión de aire de 1,0 - 2,0 bar y altura de partición Wurster de 15-30 mm. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±5 °C. Después de rociar la cantidad objetivo de solución de recubrimiento, las perlas recubiertas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 40±10 °C durante 60-120 minutos y las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una bandeja en el en la parte inferior y una pantalla de malla de 14 MG en la parte superior. Las perlas que pasaron a través del tamiz de malla de 14 MG se recogieron en bolsas de doble revestimiento de polietileno y las perlas de gran tamaño que quedaron en el tamiz de malla de 14 MG se rechazaron.
Gránulos de liberación inmediata (CD/LDEE-S)
La cantidad requerida de 27% de carbidopa USP, 49,9% de succinato de etil éster de levodopa dihidrato, 12,2% de fosfato de calcio dibásico anhidro, 7,0% de hidroxipropilcelulosa (Klucel-EXF) y 2,0% de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) se dispensaron y cargaron en el recipiente de granulación de un granulador de alto cizallamiento. Los componentes se mezclaron en seco durante 1 - 3 minutos a una velocidad del impulsor entre 150 - 250 rpm y una velocidad de corte de 1.000 rpm. Se pulverizó agua purificada a un caudal deseado en el recipiente de granulación hasta que se alcanzó una masa húmeda constante. La relación en peso agua/mezcla seca estaba entre 0,20 y 0,40. Los gránulos se mezclaron en húmedo durante 1 a 5 minutos más, una vez finalizada la pulverización. Los gránulos húmedos se cargaron en el recipiente de producto de pulverización superior de GPCG1 y se secaron usando GPCG 1 a una temperatura del aire de entrada de 50 °C hasta que la LOD era inferior al 6,0%. Se ajustó el flujo de aire de entrada para mantener la fluidización de los gránulos húmedos. Los gránulos secos del recipiente se transfirieron a recipientes limpios con doble revestimiento de polietileno y los gránulos se pasaron a través del Fitzmill equipado con un tamiz de malla de acero inoxidable n° 24 en modo cuchillo y una velocidad de 2.000 - 3.000 rpm. La cantidad requerida de talco se calculó en base al peso de los gránulos molidos y al 2% de talco de los gránulos de liberación inmediata. Los gránulos molidos y el talco se cargaron en un Pharmatech Miniblender y se mezclaron durante 5 minutos. La mezcla se descargó en recipientes limpios con doble revestimiento de polietileno.
Encapsulación
Se determinó el rendimiento del lote. Basándose en el rendimiento del lote, se calcularon y dispensaron las cantidades requeridas de perlas con recubrimiento entérico y talco (en una relación en peso 99/1). Las perlas con recubrimiento entérico y el talco se cargaron en una bolsa de plástico de tamaño apropiado y se mezclaron manualmente agitando la bolsa de plástico durante 10 minutos. La mezcla y los gránulos de liberación inmediata (CD/LDEE-S) se encapsularon en cápsulas de gelatina de tamaño 00, usando un MG Flexalab Encapsulator. Para IPX203-C0016, la mezcla se encapsuló, pero los gránulos de liberación inmediata (CD/LDEE-S) no. La Tabla 4 muestra el peso de llenado objetivo para IPX203-C0012, IPX203-C0013 e IPX203-C0016 y la Tabla 5 muestra la composición de IPX203-C0012, IPX203-C0013 e IPX203-C0016.
Tabla 4: Peso de llenado obetivo de IPX203-C0012 IPX203-C0013 e IPX203-C0016
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Tabla 5: Com osición de la formulación de IPX203-C0012 IPX203-C0013 e IPX203-C0016
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II. Procedimientos de procesamiento para la fabricación de cápsulas de entacapona para IPX203 B13-01
Preparación de perlas de núcleo para las cápsulas IPX203-C0014
Se dispensó la cantidad requerida de entacapona, celulosa microcristalina, povidona K29-32 y agua purificada. El agua purificada se cargó en un recipiente y se agitó usando una barra agitadora, se añadió lentamente la povidona (1,0% de la mezcla sólida) al agua en una relación en peso povidona/agua 6/133,2 y se continuó mezclando hasta que la povidona se disolvió por completo. La bomba de pulverización se calibró a la velocidad de pulverización de granulación objetivo (23 g/min) y se cargó un 84,0% de entacapona y un 15,0% de celulosa microcristalina en un granulador de alto cizallamiento, mezclándose en seco durante 1-5 minutos a una velocidad de impulsor de 200-300 rpm y velocidad de corte de 1.400-1.600 rpm. La solución se pulverizó en el recipiente de granulación hasta que se pulverizó toda la solución y se continuó la granulación con agua purificada según fuera necesario. Los gránulos se mezclaron en húmedo durante 2 minutos, una vez finalizada la pulverización. Entonces, los gránulos húmedos se extruyeron usando la extrusora (MG 55 Multi Granulator) equipada con un tamiz con un tamaño de boquilla 0,8 mm a una velocidad de extrusión de 50 rpm. Los extruidos se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno. Además, el extruido recogido se pesó y se ajustó a cantidades comprendidas entre 200 y 210 g por carga.
Se cargó una carga del extruido pesado en un esferonizador equipado con un disco de trama cruzada de 3 mm y se esferonizó a una velocidad de esferonización de 1.000 rpm durante 1-2 minutos. Las perlas esferonizadas se descargaron en bolsas dobles de PE. Las perlas húmedas se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 35±10 °C hasta que la pérdida por secado no era superior al 5,0%. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una bandeja en la parte inferior, un tamiz de malla de 24 MG en el medio y un tamiz de malla de 16 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron retenidos en la malla de 24 m G se recogieron en bolsas de doble revestimiento de polietileno y las perlas de la bandeja y la malla de 16 MG se rechazaron.
Recubrimiento entérico para IPX203-C0014
Se calcularon y dispensaron las cantidades requeridas de citrato de trietilo, talco, dispersión de copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit® L30D-55) y agua. El agua purificada se dispensó en un recipiente de acero inoxidable y se agitó usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente citrato de trietilo (TEC), talco y la dispersión de copolímero entérico al vórtice de agua purificada y se continuó mezclando hasta que el material se dispersó completamente. La suspensión se agitó durante todo el proceso de revestimiento. La relación en peso copolímero entérico/talco/TEC era 63,0/30,7/6,3.
La bomba de pulverización se calibró a la tasa de pulverización de recubrimiento objetivo de la bomba peristáltica usando la solución, y las perlas del núcleo se recubrieron usando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C, presión del aire de atomización de 1,0 - 2,0 bar y tabique Wurster de 15-30 mm de altura. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 30±5 °C.
Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 30±10 °C hasta que el nivel de humedad estuvo por debajo del 5%. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla de 12 MG en la parte superior. Las perlas que pasaron a través del tamiz de malla de 12 Mg se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno y las perlas de gran tamaño que quedaron en el tamiz de malla de 12 MG se rechazaron.
Encapsulación para IPX203-C0014
Se calcularon y dispensaron las cantidades requeridas de perlas con recubrimiento entérico y talco (en una relación en peso 99/1) y se cargaron las perlas con recubrimiento entérico y el talco en una bolsa de plástico de tamaño apropiado. Las perlas y el talco se mezclaron manualmente agitando la bolsa de plástico durante al menos 5 minutos. La mezcla se encapsuló con cápsulas de gelatina de tamaño 00, usando MG Flexalab Encapsulator. El peso de llenado objetivo era 505 mg. La Tabla 6 muestra la composición de IPX203-C0014.
Tabla 6: Com osición de la formulación de la cá sula de entaca ona IPX203-C0014
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MI. Farmacocinética de los perfiles de liberación in vitro de formas farmacéuticas finales de LDEE-S-dihidrato (IPX203-B13-01)
La Tabla 7 muestra el régimen de ensayo para el análisis PK cruzado de 5 ramas (IPX203 B13-01).
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Los perfiles de liberación in vitro del régimen A-D se midieron usando el método de disolución USP I a una velocidad de agitación de 75 rpm en fluido gástrico simulado (pH 1,0) durante las primeras 2 horas y después en fluido intestinal simulado (pH 7,0). La Figura 4 muestra los perfiles de liberación de estos regímenes ensayados. El T90 (tiempo para el 90% de LDEE-S-dihidrato liberado) es de aproximadamente 3 horas, 4,5 horas y 6 horas para el régimen B, C y D, respectivamente. La cápsula de LDEE-S-dihidrato (C0012) se utilizó tanto en el Régimen A como en el Régimen B.
IV. Evaluación (IPX203-B13-01) in vivo
El rendimiento de las formas de dosificación farmacéuticas preparadas IPX203-C00012, IPX203-C00013 e IPX203-C00014 e IPX203-C001 6 se evaluó en 12 voluntarios sanos en ayunas en un análisis de biodisponibilidad relativa de IPX203-B 13-01. Los cuatro tratamientos ensayados fueron:
Régimen A: C0012
Régimen B: C0012 C0014
Régimen C: C0013 C0014
Régimen D: C0013 C0016 C0014
Régimen E: Stalevo 150 (Referencia)
donde
C0012 contenía 228 mg de perlas de LDEE ER con T90-3 horas y 50 mg de CD
C0013 contenía 228 mg de perlas de LDEE ER con T90-5 horas y 50 mg de CD
C0014 contenía 400 mg de entacapona con recubrimiento entérico
C0016 contenía 77 mg de perlas de LDEE ER con T90-12 h
La Figura 5 muestra los perfiles plasmáticos de levodopa para todos estos regímenes. Basado en los perfiles plasmáticos in vivo representados en la Figura 5, los perfiles plasmáticos in vivo se correlacionan bien con los perfiles de disolución in vitro representados en la Figura 4. La Figura 5 demuestra que el régimen D tiene la cobertura terapéutica más prolongada y un perfil plasmático constante.
Ejemplo 3
Perlas de carbidopa preparadas
Los núcleos de perlas de CD se formularon basándose en la tecnología de granulación-extrusiónesferonización. Se usó 30% p/p de MCC en la formulación de la semilla del núcleo. No se necesitó una capa de revestimiento de liberación controlada. Las perlas de núcleo de CD se recubrieron entéricamente con la formulación de recubrimiento entérico que comprende EUDRAGIT® S100 y L100 en una proporción 2:1. El nivel de recubrimiento entérico fue del 5%. La Tabla 8 resume la composición de la formulación final de perlas de CD.
T l : m i i n l f rm l i n rl D
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Ejemplo 4
En este ejemplo se repitió el procedimiento de preparación del Ejemplo 1, excepto las composiciones de revestimiento. Las perlas del núcleo se revistieron primero con un polímero de acetato de celulosa o con una combinación de hipromelosa y etilcelulosa. Las perlas recubiertas se recubrieron adicionalmente con quitosano o policarbofilo o Eudragit® E100. Después del recubrimiento de la segunda capa, las perlas se recubrieron adicionalmente con Eudragit® LI00-55. La Tabla 9 muestra la composición de cuatro formulaciones IPX203-C0007 (ejemplo comparativo), IPX203-C0008 (ejemplo comparativo), IPX203-C0009 e IPX203-C0010 (ejemplo comparativo).
Tabla 9: Composición de formulaciones de perlas de LDEE-S que utilizan quitosano o policarbofilo como olímeros muco-adhesivos
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Ejemplo 5
I. Formulaciones para el bioestudio de IPX203-B14-01
Se evaluaron cuatro formulaciones de prueba en el bioestudio IPX203-B14-01. Para las formulaciones IPX203-C0023, -C0024 y -C0025, había dos componentes en una cápsula. Para IPX203-C0026, había tres componentes en una cápsula. La Tabla 10 siguiente muestra la información de formulación para cada producto, y las Tablas 11-13 la composición de la formulación para cada componente.
Tabla 10: Formulaciones de ensa o ara el estudio de biodis onibilidad relativa IPX203-B14-01
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Tabla 13: Com osición de la formulación del com onente entaca ona
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II. Procedimientos de procesamiento para la fabricación de cápsulas IPX203 para IPX203 Bioestudio B14-01
Preparación del Componente I
La povidona se disolvió completamente en el agua purificada y luego la bomba de pulverización con solución de povidona se calibró a la velocidad de pulverización de granulación objetivo (40 ml/min). Se cargaron CD, LD, croscarmelosa sódica en un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron en seco durante 1-5 minutos a una velocidad del impulsor de 150 rpm y una velocidad de triturador de 1.800 rpm. Mientras se continúa mezclando, se roció la solución del Paso 1 en el recipiente de granulación hasta que se roció toda la solución y se continuó la granulación con agua purificada si era necesario. Se recogieron los gránulos y se secaron los gránulos húmedos en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 65 °C hasta que la pérdida por secado no superara el 2,5%. Los gránulos secos se pasaron a través de Fitzmill y se recogió el material que pasa a través de un tamiz de 30 mesh. El material recogido se mezcló con estearato de magnesio.
Preparación alternativa de gránulos o perlas que contienen carbidopa
Para evitar la posible degradación de la carbidopa durante el proceso de granulación húmeda, se desarrolló un proceso de granulación en seco mediante compactación con rodillo. En esta formulación, mostrada en la Tabla 14, los procedimientos se describen a continuación.
Se cargó una cantidad apropiada de carbidopa, levodopa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica en un mezclador adecuado. Los materiales se mezclaron en seco durante un tiempo apropiado y luego se cargaron en un compactador de rodillos a la velocidad controlada para iniciar el proceso de compactación de rodillos. Después de la compactación con rodillos, las hojas de los materiales compactados recogidas se mezclaron con dióxido de silicio coloidal durante el tiempo apropiado y luego se molieron en gránulos secos usando un molino adecuado. Finalmente, los gránulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio en el mezclador.
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: m i i n l r n l l v r i IR r r n l i n en seco
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La cantidad y la proporción de carbidopa y levodopa se pueden ajustar según se desee, siempre que no se comprometa el rendimiento de los gránulos o perlas secos.
De manera similar, las perlas de liberación controlada que contienen carbidopa se pueden preparar mediante un método de granulación en seco como se proporciona mediante la incorporación de un excipiente que controla la velocidad, un polímero muco-adhesivo y/o una capa entérica. También se pueden preparar perlas o gránulos que contienen entacapona mediante un método de granulación en seco.
Preparación del Componente II
Preparación de perlas de núcleo para el componente II
La povidona se disolvió completamente en el agua purificada y luego se calibró la bomba de pulverización con solución de povidona a la velocidad de pulverización de granulación objetivo (18 ml/min). Se cargaron LD, celulosa microcristalina, manitol y laurilsulfato de sodio en un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron en seco durante 1-5 minutos a una velocidad del impulsor de 250 rpm y una velocidad de triturador de 1.800 rpm. La solución del Paso 1 se pulverizó en el recipiente de granulación hasta que se pulverizó toda la solución y se continuó la granulación con agua purificada según fue necesario. Los gránulos húmedos se extruyeron usando la extrusora (MG 55 Multi Granulator) equipada con un tamiz con un tamaño de orificio de 0,9 mm a una velocidad de extrusión de 75 rpm. Se recogieron los extruidos y los extruidos así recogidos se cargaron en un esferonizador equipado con un disco de trama cruzada de 3 mm. Los extruidos se esferonizaron a una velocidad de 800 rpm durante 1-2 minutos. Las perlas húmedas se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 65±10 °C hasta que la pérdida por secado no superaba el 2,5%. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un tamiz de malla 24 MG en la parte inferior y un tamiz de malla 16 MG en la parte superior. Las perlas que quedaron en los tamices de malla 24 MG se recogieron en bolsas con doble revestimiento de polietileno y las perlas de gran tamaño y tamaño insuficiente se descartaron.
Capa de Recubrimiento de capa CA/copovidona (para el prototipo II y III para el componente II)
Se disolvieron acetato de celulosa y copovidona (Kollidon VA64) en la mezcla de acetona y solución de alcohol isopropílico (IPA) (acetona/IPA en una relación en peso 4/1) completamente. La bomba se calibró y se ajustó a la tasa de pulverización objetivo de 15 g/min para el revestimiento. Las perlas del núcleo anterior se recubrieron usando Glatt GPCG 2 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35 °C, una presión de aire de atomización de 2,0 bar y una altura de partición Wurster de 30 mm. Durante el revestimiento, la temperatura del aire de entrada y la velocidad de pulverización se ajustaron para mantener la temperatura del aire de escape entre 25±5 °C. Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 35 °C durante 30 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla 14 MG en la parte superior. Se recogieron las perlas que pasaron a través del tamiz malla 14-MG y se rechazaron las perlas de gran tamaño.
Capa de revestimiento de Eudragit® E100
Se dispensaron acetona, IPA y agua purificada (en una relación en peso acetona/IPA/agua 68/20/12) en un recipiente de acero inoxidable, agitando con una barra agitadora. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente citrato de trietilo, copolímero de aminometacrilato (Eudragit® E100) al vórtice del disolvente mixto. Se continuó mezclando hasta que el copolímero se disolvió completamente. Mientras se agitaba, se dispersó lentamente talco en el vórtice de la solución. Se continuó mezclando hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó durante todo el proceso de revestimiento. La bomba de pulverización se calibró a la velocidad de pulverización de revestimiento objetivo (10 g/min) usando la solución anterior. Las perlas (del Prototipo I y Prototipo II y III) se recubrieron usando Glatt GPCG 2 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 33 °C, una presión de aire de atomización de 2,0 bar y una altura de partición Wurster de 30 mm. Durante el revestimiento, la temperatura del aire de entrada y la velocidad de pulverización se ajustaron para mantener la temperatura del aire de escape entre 26±5 °C. Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 35 °C durante 30 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla 14 MG en la parte superior. Se recogieron las perlas que pasaron a través del tamiz de malla 14 MG y se rechazaron las perlas de gran tamaño.
Recubrimiento entérico (Eudragit [L100])
Se dispensaron acetona y alcohol isopropílico en una relación en peso 40/60 en un recipiente de acero inoxidable y se agitaron usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, el copolímero entérico Eudragit® L100 y el citrato de trietilo (TEC) se añadieron lentamente al vórtice del disolvente mixto. Se continuó mezclando hasta que el copolímero entérico se disolvió completamente. Mientras se agitaba, se dispersó lentamente talco en el vórtice de la solución. La mezcla continuó hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó continuamente durante todo el proceso de revestimiento. La bomba de pulverización se calibró para el objetivo a una velocidad de pulverización de revestimiento (9 g/min) usando la solución anterior. Las perlas recubiertas con Eudragit® E se recubrieron usando Glatt GPCG 2 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35 °C, una presión de aire de atomización de 2,0 bar y una altura de partición Wurster de 30 mm. Durante el revestimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 27±5 °C. Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 38 °C durante 30 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla 14 MG en la parte superior. Se recogieron las perlas que pasaron a través del tamiz de malla 14 MG y se rechazaron las perlas de gran tamaño.
Preparación del componente entacapona (para IPX203-C0026)
La povidona se disolvió completamente en el agua purificada. Se cargaron entacapona, glicolato de almidón sódico, laurilsulfato de sodio y celulosa microcristalina en un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron en seco durante 1-5 minutos a una velocidad del impulsor de 200 - 300 rpm y una velocidad de corte de 1.400­ 1.600 rpm. La solución se pulverizó en el recipiente de granulación a una velocidad de pulverización de 19 ml/min hasta que se usó toda la solución, y la granulación continuó con agua purificada según fuera necesario. Los gránulos húmedos se extruyeron usando la extrusora (MG 55 Multi Granulator) equipada con un tamiz con un tamaño de orificio de 0,9 mm a una velocidad de la extrusora de 55 rpm. Los extruidos se recogieron y se cargaron en un esferonizador equipado con un disco de trama cruzada de 3 mm. El extruido se esferonizó a una velocidad de esferonización de 650 rpm durante 2 minutos. Las perlas húmedas se secaron en un secador de lecho fluido (Glatt GPCP-1) a una temperatura de entrada de 40±5 °C hasta que la pérdida por secado no superaba el 5,0%. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con una bandeja en la parte inferior, un tamiz de malla 24 MG en el medio y un tamiz de malla 16 m G en la parte superior. Se recogieron las perlas que quedaron retenidas en la malla 24 MG y se rechazaron las perlas de la bandeja y de la malla 16 m G. Se dispensaron acetona y alcohol isopropílico en una relación en peso 40/60 en un recipiente de acero inoxidable y se agitaron usando una barra agitadora. Mientras se agitaba, el copolímero entérico Eudragit® L100 y TEC se añadieron lentamente al vórtice del disolvente mixto. La mezcla continuó hasta que el copolímero entérico se disolvió por completo. Mientras se agitaba, se dispersó lentamente talco en el vórtice de la solución. La mezcla continuó hasta que el material se dispersó por completo. La suspensión se agitó durante todo el proceso de revestimiento. La bomba de pulverización se calibró a la velocidad de pulverización de revestimiento objetivo (8 g/min) usando la solución. Las perlas del núcleo se recubrieron usando Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster a una temperatura del aire de entrada de 35±10 °C, una presión de aire de atomización de 1,5 bar y una altura de partición Wurster de 15-30 mm. Durante el recubrimiento, se ajustaron la temperatura del aire de entrada, la aleta de escape y la velocidad de pulverización para mantener la temperatura del aire de escape entre 27±5 °C. Después de pulverizar la cantidad objetivo de solución de revestimiento, las perlas revestidas se secaron a una temperatura del aire de entrada de 40 °C durante 20 minutos. Las perlas secas se pasaron a través de un tamiz mecánico (Vibroscreen) equipado con un recipiente en la parte inferior y un tamiz de malla 14 MG en la parte superior. Se recogieron las perlas que pasaron a través del tamiz de malla 14-MG y se rechazaron las perlas de gran tamaño.
Encapsulación
Se dispensaron las cantidades requeridas de perlas y talco del Componente I y del Componente II. Para la formulación IPX203-C0026, también se dispensaron perlas de componente entacapona. El talco se pesó con una relación en peso perlas/talco de 99/1 y las perlas del Componente II y el talco se mezclaron a fondo. Para el producto IPX203-C0026, el talco también se pesó con una relación en peso perlas ENT/talco de 99/1, y las perlas de entacapona y el talco se mezclaron completamente. Los gránulos del Componente I y las perlas del Componente II (de la sección de encapsulación) se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño 00, utilizando MG Flexalab Encapsulator en el peso de llenado objetivo para los productos IPX203 IPX203-C0023, -C0024 y -C0025. Los gránulos del Componente I, las perlas del Componente II (de la sección de encapsulación) y las perlas de entacapona (de la sección de encapsulación) se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño 00, utilizando MG Flexalab Encapsulator con el peso de llenado objetivo para los productos IPX203 IPX203-C0026.
MI. Perfiles de liberación de LD in vitro de cuatro formulaciones para el estudio farmacocinético (IPX203-B14-01)
Los perfiles de liberación in vitro de las formulaciones IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 se midieron utilizando el método de disolución USP I a una velocidad de agitación de 75 rpm en fluido gástrico simulado (pH 1,0, sin enzimas) durante las primeras 2 horas y seguido de fluido intestinal simulado (pH 7,0, sin enzimas). La Figura 6 muestra los perfiles de liberación de estas cuatro formulaciones. Las formulaciones IPX203-C0025 e IPX203-C0026 contienen las mismas perlas del Componente II, por lo que tienen los mismos perfiles de disolución. El T90 (duración de tiempo para el 90% de LD liberado) es de aproximadamente 4 horas, 5 horas y 7 horas para -C0023, -C0025 y -C0O26 y -C0024, respectivamente.
IV. Evaluación in vivo (Bioestudio IPX203-B14-01)
El rendimiento in vivo de los productos preparados IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 se evaluó en 19 voluntarios sanos en un estudio de biodisponibilidad relativa IPX203-B 14-01. IPX203-B4-01 es un estudio cruzado de un solo centro, de etiqueta abierta, aleatorizado, de dosis única, de cinco secuencias y de cinco tratamientos. Durante cada período de tratamiento, los sujetos recibieron una dosis única del tratamiento de estudio asignado. Había un mínimo de clarificación de 5 días entre tratamientos. Se obtuvieron muestras de sangre antes y después de la dosificación durante aproximadamente 12 horas para medir las concentraciones plasmáticas. Se inscribieron treinta varones y mujeres sanos, de 18 a 45 años en el momento de la dosificación con un índice de masa corporal de 18,0 a 30,0 kg/m2, ambos inclusive. Todos los tratamientos fueron administrados con 240 ml de agua a temperatura ambiente a los sujetos en ayunas. A los sujetos se les indicó que tragaran los fármacos del estudio intactos, sin triturarlos ni masticarlos. La Figura 7 muestra los perfiles plasmáticos de levodopa para todos estos regímenes y la Tabla 15 muestra los parámetros PK relativos a Stalevo®.
Tabla 15: Parámetros farmacocinéticos para todos los regímenes probados en el estudio IPX203 B13-01 (n =
19
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La Tabla 16 muestra la duración del tiempo por encima del 50% de Cmax para IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 y formulaciones convencionales.
Tabla 16: Duración del tiempo por encima del 50% de Cmax IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 y formulaciones convencionales
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La comparación del perfil de concentración plasmática de LD de las formulaciones ensayadas con el producto de referencia Stalevo® indica que: (1) los regímenes IPX203, basados en las formulaciones IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 mostraron un efecto más extendido que Stalevo® (Tabla 16 y Figura 7); además, las formulaciones de IPX203 mostraron un efecto más prolongado que Sinemet® o Sinemet® CR (Tabla 16 y Figura 3; para Sinemet® CR (N = 11), T> 50% Cmax es ~ 3,41 h); (2) las formulaciones IPX203, a saber, las formulaciones IPX203-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026, mostraron perfiles de plasma relativamente planos para LD en comparación con Stalevo® (Figura 7); (3) la duración de tiempo entre el 50% de Cmax a Cmax para las formulaciones IPX203-C0023, -C0024, - C0025 y -C0026 es mucho más larga que la de Stalevo® (aproximadamente 4,1-5,2 horas para las formulaciones de prueba, en comparación con las 2,3 horas de Stalevo ®; y (4) la variación del tiempo de duración entre 50% Cmax y Cmax para las formulaciones IPX2003-C0023, -C0024, -C0025 y -C0026 es menor que Stalevo®.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Formulación sólida oral de liberación controlada que comprende
    a) un componente de liberación controlada que comprende un núcleo que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales, donde el núcleo está revestido con una capa de un polímero muco-adhesivo que comprende un copolímero aminometacrilato y revestido externamente con una capa de un polímero de revestimiento entérico; y
    b) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y/o un éster de levodopa o sus sales.
  2. 2. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 1, que además comprende un polímero de control de la velocidad que recubriendo por debajo el polímero muco-adhesivo dentro del componente de liberación controlada.
  3. 3. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, donde el componente de liberación controlada a) está formulado como una perla.
  4. 4. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 3, donde el tamaño de la perla del componente de liberación controlada está entre 0,8 y 1,2 mm.
  5. 5. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 3, donde el tamaño de la perla del componente de liberación controlada pasa a través de un tamiz de malla 12, 14 o 16, pero queda retenida en tamiz de malla 18, 24 o 25.
  6. 6. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 3, donde el tamaño de la perla del componente de liberación controlada pasa a través de un tamiz de malla 14, pero queda retenida en tamiz de malla 18 o 24.
  7. 7. Formulación sólida oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende carbidopa.
  8. 8. Formulación sólida oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el copolímero aminometacrilato comprende un poli(butil metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1.
  9. 9. Formulación sólida oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la capa de polímero muco-adhesivo también comprende un polímero adicional seleccionado del grupo consistente en policarbofilo, carbómero, celulósicos, quitosano, dietilaminodextrano, dietilaminoetildextrano, poligalactosamina, polilisina, poliomitina, prolamina, poliimina, ácido hialurónico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio (CMC de sodio) y alginato, o una combinación de los mismos.
  10. 10. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 2, donde el polímero de control de la velocidad comprende acetato de celulosa o etilcelulosa.
  11. 11. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 2 que comprende
    a) un componente de liberación controlada que comprende un núcleo que comprende levodopa, donde el núcleo está recubierto con (a) una capa de polímero de control de la velocidad, (b) una capa de un polímero muco-adhesivo aplicada a la capa de polímero de control de la velocidad y (c) una capa externa de un polímero de revestimiento entérico; y
    b) un componente de liberación inmediata que comprende levodopa y carbidopa.
  12. 12. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, donde el éster de levodopa se selecciona del grupo que consiste en (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de etilo (etil levodopa éster), levodopa butil éster y levodopa metil éster.
  13. 13. Formulación sólida oral de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, donde el componente de liberación controlada (a) tiene un perfil de disolución in vitro con menos del 20% de liberación de levodopa o del éster de levodopa a aproximadamente pH 1,0 en dos horas, preferentemente con menos del 10% de liberación de levodopa o éster de levodopa a aproximadamente pH 1,0 en dos horas.
  14. 14. Formulación sólida oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un perfil plasmático de levodopa in vivo después de la administración oral de la formulación sólida oral de liberación controlada a un sujeto que comprende
    a) un momento de administración;
    b) una concentración plasmática de levodopa correspondiente a la concentración plasmática máxima de levodopa (Cmax) que se produce en las 6 horas posteriores a la administración de la forma de dosis;
    c) un tiempo para alcanzar el 50% de la Cmax de menos de una hora; y
    d) donde el nivel plasmático in vivo de levodopa se mantiene al 50% de Cmax o superior durante al menos 5,0 horas.
  15. 15. Formulación de liberación controlada de la reivindicación 14, donde el nivel plasmático in vivo de levodopa se mantiene al 50% de Cmax o superior durante al menos 6,0 horas.
  16. 16. Formulación de liberación controlada de la reivindicación 15, donde el nivel plasmático in vivo de levodopa se mantiene al 50% de Cmax o superior durante al menos 7,0 horas.
  17. 17. Una cantidad efectiva de la formulación sólida oral de liberación controlada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o del parkinsonismo primario
  18. 18. Formulación sólida oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la levodopa y/o el éster de levodopa y/o sus sales están dispersados por todo el núcleo o en capas en una esfera de azúcar.
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