CN112118886B - 活性药物成分的控释系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型及其制备方法，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台。所述控释平台为一种药物组合物，包括片芯和包衣膜，所述滞留平台将控释平台保护在口腔中。所述控释剂型的操作步骤如下：将所述控释平台置于所述滞留平台中，将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上，保持4‑24小时后取出控释剂型，更换新的控释平台，重新将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上，使之持续稳定释放药物。

Description

活性药物成分的控释系统及其制备方法

本申请要求申请日为2018年5月23日的中国专利申请CN201810503654.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及生物制药及医疗器械领域，具体涉及一种活性药物成分的控释系统及其制备方法。

背景技术

许多活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，APIs)，包括左旋多巴(Levodopa，LD)、卡比多巴(Carbidopa，CD)、巴氯芬、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、二甲双胍、加巴喷丁等，其吸收窗口限制在上胃肠道。将这些APIs掺入常规的缓释剂量中不仅会导致生物利用度降低，而且会导致不能实现延长的治疗覆盖。因此，在现有技术中已经揭示了许多技术来延长其在胃中的滞留时间。这些技术是：扩张(USP4,735,804、5,002,772和6,685,962)、膨胀(USP4,434,153、5,750,585、5,972,389、6,120,803、6,660,300 B1、US2007/0196396A1和USP 9,439,851)、漂浮(USP 4,167,558、5,232,704和6,261,601)、筏形成(USP 4,140,760和5,068,109)、下沉(USP 4,193,985和4,900,557)和黏膜黏附(USP 6,207,197和US2005/030552)等。上述技术的成功非常有限，特别是当使用这些技术的口服剂型在空腹状态下给药时。因此，需要一种新的控释系统，其能够提供对这些活性药物成分的长时间暴露，且它们的吸收窗口被限制在上胃肠道。

这些活性药物成分之一是左旋多巴，用于治疗帕金森氏病。帕金森氏病是一种进行性疾病，它是由于大脑中产生多巴胺的细胞丧失而导致的。多巴胺是一种天然存在于大脑和脊髓中的物质。多巴胺帮助大脑中的神经细胞正确控制运动功能。随着大脑中多巴胺水平的降低，帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)的症状出现了，例如肌肉僵硬、运动缓慢以及难以保持平衡。多巴胺不能穿透血脑屏障(Blood-Brain Barrier，BBB)，这是其口服剂型不起作用的原因。左旋多巴是多巴胺的前体，它可以通过BBB并在脑组织中转化为多巴胺。左旋多巴疗法仍然是治疗帕金森病的“金标准”，几乎所有PD患者在疾病的某个阶段都接受LD治疗。然而，大多数左旋多巴在到达大脑之前脱羧成多巴胺。因此，LD通常与脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼一起给药以防止外周多巴胺的形成。LD/CD治疗可增加脑内多巴胺的含量，减轻帕金森病症状。

尽管口服LD药物，患者通常发展为波动形式——所谓的“开-关”现象-和非自主运动(运动障碍)(Fahn S.The spectrum of levodopa-induced dyskinesias.Ann Neurol2000；47[suppl 1]：2-11和Golbe LI.Young-onset Parkinson’s disease：a clinicalreview.Neurology 1991；41：168-73.)的运动并发症。这种波动的原因可能是由于LD半衰期短，导致对纹状体突触后多巴胺受体的非生理性、脉冲刺激。此外，随着PD的进展，治疗窗口变窄，这意味着晚期PD患者更容易发生运动冻结(akinasia)和运动障碍。

理论上，缓释口服剂型可以提供稳定的LD血浆浓度以延长治疗覆盖时间，从而缓解“开-关”现象。然而在实际上，由于LD在远端胃肠道的吸收受到限制，因此开发一种缓释LD剂型是一个巨大的挑战。剂型在近端胃肠道的停留时间约为3-4小时。释放超过3-4小时的任何量的LD都不会被吸收并最终进入粪便中。美国专利9086079、908608、8,557,283、8,454,998和8,377,474公开了使用有机酸延长LD吸收时间，从而得到吸收持续时间约为4-5小时的缓释剂型。使用这些专利保护的制剂的产品如Rytary，其适用于早期及中期帕金森病的治疗。

晚期帕金森病患者的治疗仍然是一个医疗挑战。脑深部电刺激(DBS)(Marconi R，Landi A，Valzania F.Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’sdisease.Neurol Sci 2008；29 Suppl 5：S389-91)和持续肠LD十二指肠灌注(DUOPA)是目前治疗口服剂型治疗效果不理想的晚期PD患者的方法。由于DBS涉及脑外科手术，这种治疗是非常侵入性的，通常使大多数患者望而却步。此外，DBS还具有神经精神副作用的风险(Voon V，Kubu C，Krack P et al.Deep brain stimulation：neuropsychological andneuropsychiatric issues.Mov Disord 2006；21[Suppl.14]：S305-27)。DUOPA包括凝胶制剂，该凝胶制剂通过管道用泵全天直接给药到上小肠中。持续小肠LD输注到十二指肠可在16小时内维持一致的LD血浆水平，提供多巴胺受体的更持续刺激，从而减少与由当前口服药物产生的脉冲多巴胺刺激相关的运动和非运动并发症(Nyholm，D.，Odin，P.，Johansson，A.，Chatamra，K.，Locke，C.，Freeman，S.，et al；Stable levodopa plasma levels withjejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson′sdisease patients[abstract].Movement Disorders 2012；27 Suppl 1：410)。

然而，DUOPA疗法是有极大创伤的。需要外科手术或经皮内窥镜胃造口术来将小管放置到十二指肠(Health Canada Fact Sheet for DUODOPA)。对于一些患者而言，随身的泵可能是累赘。还可能发生其它问题，包括偶发性管堵塞、内管移位、管连接处的泄漏和局部感染。另外，DUOPA凝胶配方不稳定；它必须储存在冰箱(2℃-8℃)中，以使已知具有基因毒性和可能致癌的降解产物-肼减至最小。即使在冷藏条件下，产品的保质期仍然很短，只有15周(DUODOPA Prescription Insert)。最后，高成本可能是限制因素。用DUOPA治疗费用昂贵，并且需要由神经科医生、胃肠科医生、护士组成的专家团队以及对外联系人员来配合患者的护理。

发明内容

本发明解决的技术问题是克服了当前的控释型药物不能提供长时、稳定的活性药物成分血浆曲线；且在控速膜的包衣过程中避免醋酸纤维素析出，从而解决包衣不均匀，释药不稳的缺陷，提供了一种活性药物成分的控释系统及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案之一为：一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台；

所述控释平台(Extended Release Platform，ERP)为一种药物组合物，其包括片芯和包衣膜，所述片芯包含含药层，所述的包衣膜含醋酸纤维素和共聚维酮，所述醋酸纤维素的重量为所述包衣膜重量的50～70％；所述共聚维酮的重量为所述包衣膜重量的30～50％；

所述滞留平台的作用为将控释平台保持在口腔中，所述滞留平台其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在滞留平台内。

在优选一些实施例中，所述共聚维酮由下列方法制得，所述方法包括以下步骤：将乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯进行聚合即可，所述乙烯吡咯烷酮和所述醋酸乙烯酯的重量比为40∶60-80∶20。优选地，所述乙烯吡咯烷酮和所述醋酸乙烯酯的重量比为50∶50-70∶30。更优选地，所述乙烯吡咯烷酮和所述醋酸乙烯酯的重量比为60∶40。

优选地，所述的滞留平台包括个性化定制的滞留组件和药物固定组件，所述药物固定组件能够固定所述控释平台，所述个性化定制的滞留组件能将所述药物固定组件维持在口腔中。

更优选地，所述药物固定组件为一个或者多个储存器。在一个实施方案中，所述储存器为网篮结构。在另一个实施方案中，所述储存器横截面的形状为多边形、圆形闭环或者圆形开环，或者其组合。

优选地，所述的储存器其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在储存器内；更优选地，所述盖体是条状物。

优选地，所述滞留组件可以与口腔内任意一个或者多个牙齿相吻合。优选下颌恒牙。更优选下颌磨牙。最优选下颌第二磨牙及其前后磨牙。

所述滞留组件可以个性化定制以吻合包裹、卡入或插入整个上颌牙或者整个下颌恒牙；优选包裹、卡入或插入下颌恒牙；更优选地，包裹下颌磨牙；最优选地，包裹、卡入或插入下颌第二磨牙及其相邻的第一磨牙和第二双尖牙的部分。

本发明的控释平台为包括LD和CD的渗透泵递送系统。渗透泵递送系统可以是单层基本渗透泵或双层推拉系统。渗透泵递送系统可在口腔中提供LD/CD的恒定地释放，这与基质缓释系统(matrix extended release system)形成鲜明对比。基质缓释系统对口腔中的条件例如PH、唾液可用性和水合基质片剂通过舌头的自愿或非自愿摩擦敏感。

本发明的滞留平台(Retention Enabling Platform，REP)，其是个性化定制的ERP保持件，能够将ERP紧固在口腔中。因此，LD/CD可在咽喉附近释放并易于吸收到胃中。该REP是一种具有安全特征的REP，能够防止控释系统的意外阻塞。本发明中，所述“个性化定制”是指根据患者牙齿的形状，制备能将ERP紧固在口腔中并且可以与患者的一个、多个牙齿或整个上颌牙或整个下颌牙形状吻合的所述滞留平台或滞留组件。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案之一为：所述的控释剂型的制备方法，所述滞留平台的制备方法包括3D打印、注射成型或印模成型。将口腔扫描、CAD/CAM设计和制备方法相结合，可以根据个人口腔扫描图像准确、快速地生成REP。

其中，3D打印与普通打印机工作原理基本相同，只是打印材料不同。普通打印机的打印材料是墨水和纸张，而3D打印机内装有金属、陶瓷、塑料、砂等不同的“打印材料”，打印机与电脑连接后，通过电脑控制可以把“打印材料”一层层叠加起来，最终把计算机上的蓝图变成实物。3D打印参照了普通打印机的技术原理，其中分层加工的过程与喷墨打印十分相似，这种打印技术称为3D立体打印技术。3D打印存在着许多不同的技术，它们的不同之处在于以可用的材料的方式，并以不同层构建创建部件。3D打印常用材料为尼龙玻纤、聚乳酸、ABS树脂、耐用性尼龙材料、石膏材料、铝材料、金属钛、钛合金、不锈钢、镀银、镀金、钴铬合金、钴铬钼合金或橡胶类材料。

注塑成型又称注射模塑成型，其是一种注射兼模塑的成型方法，即在一定温度下，通过螺杆搅拌完全熔融的高分子材料，用高压射入模腔，经冷却固化后，得到成型品的方法。该方法适用于形状复杂部件的批量生产，是重要的加工方法之一。注塑成型方法的优点是生产速度快、效率高，操作可实现自动化，花色品种多，形状可以由简到繁，尺寸可以由大到小，而且制品尺寸精确，产品易更新换代，能成形状复杂的制件，注塑成型适用于大量生产与形状复杂产品等成型加工领域。

印模成型，首先制备与控释平台相适合的药物固定组件。其次通过常规工艺加工椭圆形热塑片。最后制备成个性化REP的制备，用一片热塑片在约70℃的热水中加热，使其软化，有很好的塑形性。当热塑片变成半透明时(约1分钟)，取出将其放在牙齿上，按压软化的热塑片，使其完全包裹住牙齿，形成与牙齿完全吻合的滞留组件。然后迅速将药物固定组件嵌入到未固化的滞留组件上，冷却固化成个性化的滞留平台(REP)。可短暂地喷些水以进一步加速冷却，等待个性化滞留平台冷却并恢复原有的不透明硬片状态，从口腔取出冷却的个性化滞留平台。

优选地，所述滞留平台由一种或多种口腔用稳定性材料制备而得，所述口腔用稳定性材料包括口腔稳定性金属和热塑性弹性体。

更优选地，所述口腔稳定性金属包括牙科用钛、不锈钢、钴铬合金、钴铬钼合金、镍铬合金或贵金属，所述热塑性弹性体包括聚己内酯(PCL)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅聚合物、聚酯、聚(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)(“SEBS”)、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)(“SBS”)、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)(“SIS”)、或以上任意两种或多种的共聚物，或其物理组合。

渗透泵控释给药系统是一种先进的口服渗透泵控释给药系统，其形式可以为具有半渗透性外膜和一个或多个小激光钻孔的片剂。当片剂口服经过胃肠道时，水经过渗透通过半透膜被吸收，并且所得到的渗透压被用于推动活性药物通过片剂中的开口。基本渗透泵(Elementary Osmotic Pump，EOP)由ALZA于1974年开发，是口服渗透泵药物释放系统的第一个实例，其组成为含药片芯，外包一层半透包衣膜，包衣膜上开一释药小孔，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的形式。推拉式渗透泵(Push-Pull Osmotic Pump，PPOP)适用于易溶或难溶性药物，它可以为一种包有半透膜的双层片，其含药层含药物和渗透活性物质的药室，渗透推送层含渗透聚合物。当该系统接触水环境时，渗透推送层发生膨胀并推动药室内的药物经由释药小孔释放。本发明所述的药物组合物或上胃肠道(UGI)控释给药系统包括单层基本渗透泵、双层推拉式渗透泵以及含速释药物外包衣的双层推拉式渗透泵等形式，但又与现有技术的渗透泵有所不同。

如上所述的本发明的控释剂型中，优选地，所述控释平台中，所述含药层含活性药物成分和辅料，所述活性药物成分为左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、二甲双胍和加巴喷丁中的一种或多种。

优选地，所述活性药物成分含左旋多巴和/或卡比多巴。所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂、防腐剂、调味剂、酸味剂和抗氧化剂中的一种或多种。更优选地，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂中的一种或多种。进一步更优选地，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂。

在一实施方案中，当所述药物活性成分含左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为20～70％。在另一实施方案中，当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～20％但不为0％。以上所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在一实施方案中，所述药物活性成分含左旋多巴，所述左旋多巴的重量百分比为30～50％。在另一实施方案中，当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为1～10％。所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

优选地，上述药物组合物中，当所述辅料含填充剂时，所述填充剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素和甘露醇中的一种或多种；所述填充剂的重量百分比为0～50％但不为0％。

在另一实施方案中，所述辅料含渗透剂时，所述的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为0～50％但不为0％。

在另一实施方案中，所述的辅料含亲水聚合物时，所述亲水性聚合物为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素中的一种或多种，所述亲水性聚合物的重量百分比为0～50％但不为0％。

在另一实施方案中，所述的辅料含酸味剂时，所述的酸味剂为柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸酸钾、苹果酸、富马酸、乳酸、磷酸、和酒石酸中的一种或多种，所述酸味剂的重量百分比为0～10％但不为0％。

所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

优选地，所述药物组合物的所述片芯还包括渗透推送层，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂和粘合剂。优选地，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂和润滑剂。更优选地，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂、润滑剂和着色剂。所述渗透推送层与含药层是双层片芯的组成部分，所述包衣膜包裹在片芯外部。该药物组合物可以是渗透泵控释给药系统的一种，即双层推拉式渗透泵。

作为双层推拉式渗透泵的药物组合物，优选地，所述渗透推送层中的亲水聚合物为κ-角叉菜胶、羧甲基纤维素钠或聚环氧乙烷，所述亲水聚合物的分子量为75,000～7,500,000，所述亲水聚合物的重量百分比为25～85％。

在一实施方案中，所述渗透泵推送层中的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为5～65％。

在另一实施方案中，所述渗透泵推送层含粘合剂，所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和明胶中的一种或多种，所述粘合剂的重量百分比为3～20％。

在另一实施方案中，所述渗透泵推送层含润滑剂，所述的润滑剂为硬脂酸镁、富马酸硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅中的一种或多种，所述润滑剂的重量百分比为0～2％但不为0％。

在另一实施方案中，所述渗透推送层含着色剂，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种，所述着色剂的重量百分比为0～5％但不为0％。

所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。

优选地，所述渗透推送层包含羧甲基纤维素钠、山梨醇、聚维酮、氧化铁红和硬脂酸镁；或包含羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁；优选由羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成；或由羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成。更优选地，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF。

更优选地，在一实施方案中，所述渗透推送层含25～85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、5～65％重量百分比的山梨醇、3～20％量重量百分比的聚维酮、0～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％％重量百分比的硬脂酸镁；或含25～85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、5～65％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的羟丙纤维素、0～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％％重量百分比的硬脂酸镁；所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。

进一步更优选地，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0～39.0％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的聚维酮或10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％重量百分比的硬脂酸镁；

在另一实施方案中，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、39.0％重量百分比的山梨醇、5.0％重量百分比的聚维酮、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的聚维酮K30、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁。以上所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。

在另一实施方案中，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁。以上所述重量百分比为各组分的质量占所述渗透推送层的质量的百分比。

在一些优选的实施例中，所述药物组合物的包衣膜外还有一层含药速释外包衣。由此构成内层为片芯，中间层为包衣膜，外层为外包衣的三层式结构。

更优选地，所述含药速释外包衣包括活性药物成分和辅料，所述活性药物成分含左旋多巴和/或卡比多巴，所述辅料为羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精中的一种或多种。

在一实施方案中，在所述的控释平台中，当所述活性药物成分为左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为0～75％但不为0％，优选23.78～75％；和/或，当所述活性药物成分为卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～93％但不为0％，优选26.85～93％；和/或，当所述外包衣的辅料含羟丙基纤维素时，所述羟丙基纤维素的重量百分比为2～20％，优选10％；和/或，当所述外包衣的辅料含阿斯巴甜时，所述阿巴斯甜的重量百分比为0～5％，优选0.9～5％；和/或，当所述外包衣的辅料含薄荷香精时，所述薄荷香精的重量百分比为0～5％，优选0.1％；所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

进一步更优选地，所述包衣膜的重量不小于片芯重量的2.0％；所述包衣膜上有一至多个孔口，所述孔口直径优选0.5mm-1.0mm更优选0.5mm、0.75mm和1.0mm。优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0～15.0％。更优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.0～8.0％。

优选地，在一实施方案中，所述药物组合物由含药层和包衣膜组成。在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成。在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成。

优选地，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成。在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成；在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成。

所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成，或由羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成。优选地，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF。

在一实施方案中，所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成；或由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成。在另一实施方案中，所述外包衣由卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成。在另一实施方案中，所述外包衣由左旋多巴、羟丙基纤维素和薄荷香精组成。本领域技术人员皆知，上述“包含”可替换为“由…组成”。

优选地，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％、所述微晶纤维素的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为18.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％、所述羟丙基甲基纤维素钠的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％。以上所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成，所述左旋多巴的重量百分比为38％、所述微晶纤维素的重量百分比为50％、所述羟丙基甲基纤维素的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成，所述左旋多巴的重量百分比为19.5％、所述卡比多巴的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为50％、所述柠檬酸的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％和所述聚维酮K30的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为16％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％、所述薄荷香精的重量百分比为1％，以及所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成，70％重量百分比的左旋多巴、9％重量百分比的甘露醇、20％重量百分比的聚维酮K30和1％重量百分比的硬脂酸镁，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成，左旋多巴的重量百分比为20％、卡比多巴的重量百分比为20％，羟丙基纤维素的重量百分比为50％、甘露醇的重量百分比为4％、阿斯巴甜的重量百分比为5％和硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为17％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为62.5％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为4.5％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为46.9％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为20.1％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为17％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述薄荷香精的重量百分比为5％、所述阿斯巴甜的重量百分比为1％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

或当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为1.0％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成；所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

更优选地，所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比。

进一步更优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％、4.2％、4.5％、4.6％、4.8％、5.0％、5.9％、6.5％、6.7％、7.0％、7.7％、7.9％或9.7％。

优选地，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，

在一实施方案中，所述的羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述羧甲基纤维素钠的重量百分比为85％、所述聚维酮K30的重量百分比为3％、所述山梨醇的重量百分比为5％、所述氧化铁红的重量百分比为5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述羧甲基纤维素钠的重量百分比为25％、所述聚维酮K30的重量百分比为9.5％、所述山梨醇的重量百分比为65％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为60％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为26％、所述氧化铁红的重量百分比为2％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为40％、所述聚维酮K30的重量百分比为20％、所述山梨醇的重量百分比为36％、所述氧化铁红的重量百分比为3.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠9H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成，所述羧甲基纤维素钠9H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

或，在另一实施方案中，所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

更优选地，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为23.78％、所述卡比多巴的重量百分比为64.22％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为1％和所述薄荷香精的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述外包衣由卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成，所述卡比多巴的重量百分比为93％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为2％和所述阿斯巴甜的重量百分比为5％，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比。

在另一实施方案中，所述外包衣由左旋多巴、羟丙基纤维素和薄荷香精组成，所述左旋多巴的重量百分比为75％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为20％和所述薄荷香精的重量百分比为5％，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

在另一实施方案中，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为62.15％、所述卡比多巴的重量百分比为26.85％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述薄荷香精的重量百分比为0.1％，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比。

当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为24％、所述卡比多巴的重量百分比为65％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比；

当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为54％、所述卡比多巴的重量百分比为35％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；或所述左旋多巴的重量百分比为42.8％、所述卡比多巴的重量百分比为46.2％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；或所述左旋多巴的重量百分比为28.2％、所述卡比多巴的重量百分比为60.8％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

进一步更优选地，所述外包衣相对于片芯增重为12.9％或13.2％或15.7％或21.0％的重量百分比。

优选地，所述药物组合物由含药层和包衣膜组成，所述含药层由40％重量百分比的左旋多巴、10.8％重量百分比的卡比多巴、20％重量百分比的微晶纤维素、18.7％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的柠檬酸、5％重量百分比的羟丙基甲基纤维素钠和0.5％重量百分比的硬脂酸镁，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％。含该药物组合物的剂型其包衣片的药物层一侧机械钻出0.5mm的出口孔，并以14.17mg/hr和4.59mg/hr的平均速率递送左旋多巴和卡比多巴，其中85％的药物分别在12小时和10小时递送。该剂型可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持8-9小时，然后被吞咽。

所述药物组合物由含药层和包衣膜组成，所述含药层包括38％重量百分比的左旋多巴、50％重量百分比的微晶纤维素、10％重量百分比的羟丙基甲基纤维素和2％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。膜重量增加为4.5％的剂型以9.4mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在9.0小时内递送85％的左旋多巴。

或，所述药物组合物由含药层和包衣膜组成，所述含药层包括19.5％重量百分比的左旋多巴、20％重量百分比的卡比多巴、50％重量百分比的甘露醇、10％重量百分比的柠檬酸和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。膜重量增加为4.5％的剂型以22.9mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在13.0小时内递送85％的左旋多巴。

优选地，在一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由40％重量百分比的左旋多巴、10.8％重量百分比的卡比多巴，31％重量百分比的羟丙基纤维素、12.7％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的柠檬酸和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF、5％重量百分比的聚维酮K30、39％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％，4.0％或5.0％。当羧甲基纤维素钠为7H4XF时，药物层一侧包含一0.5mm的出口孔，包衣膜的重量为片芯重量的5.0％的含该药物组合物的剂型分别以17.0mg/hr和4.6mg/hr的平均速率递送左旋多巴和卡比多巴，在10.0小时内递送85％的药物。该剂型可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在口腔保持6-7小时，然后被吞咽。递送孔口尺寸变化为0.5mm、0.75mm和1.0mm，包衣膜的重量为片芯重量的4.0％的剂型分别以21.3mg/hr和5.7mg/hr的平均速率递送左旋多巴和卡比多巴，在8.0小时内递送85％的药物。该剂型可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在口腔保持4-5小时，然后被吞咽。当羧甲基纤维素钠为9H4XF时，包衣膜增重为2.0％的剂型分别以24.3mg/hr和6.6mg/hr的平均速率递送左旋多巴和卡比多巴，在7.0小时内递送85％的药物。该剂型可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在口腔保持3-4小时，然后被吞咽。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由40％重量百分比的左旋多巴、10.8％重量百分比的卡比多巴，31％重量百分比的羟丙基纤维素、12.7％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的柠檬酸和0.5％重量百分比的聚维酮K30组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、5％重量百分比的聚维酮K30、39％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的5.0％。含该药物组合物的剂型在6小时内递送了85％的药物。该剂型可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持2-3小时，然后被吞咽。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％的薄荷香精和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.2％、6.7％或9.7％。含该药物组合物，且以4.2％、6.7％和9.7％的膜增重的剂型分别以38.3mg/hr、27.3mg/hr和21.3mg/hr的平均速率左旋多巴，相应地分别在5.0小时、7.0小时和9.0小时内交付85％的左旋多巴。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％的薄荷香精和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.6％或7.9％。膜重增加为4.6％和7.9％的含该药物组合物的剂型，分别以25.5mg/hr和16.9mg/hr的平均速率递送左旋多巴，并且相应地以7.5小时递送和11.5小时递送85％的左旋多巴。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由70％重量百分比的左旋多巴、9％重量百分比的甘露醇、20％重量百分比的聚维酮K30和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、3％重量百分比的聚维酮K30、5％重量百分比的山梨醇、5％重量百分比的氧化铁红和2％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。含该药物组合物的剂型分别以35.0mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在8.5小时内递送85％的左旋多巴。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由20％重量百分比的左旋多巴、20％重量百分比的卡比多巴，50％重量百分比的羟丙基纤维素、4％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由25％重量百分比的羧甲基纤维素钠、9.5％重量百分比的聚维酮K30、65％重量百分比的山梨醇和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由90％重量百分比的醋酸纤维膜和10％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。含该药物组合物的剂型分别以7.1mg/hr的平均速率递送左旋多巴和卡比多巴，在12小时内递送85％的左旋多巴/卡比多巴。

优选地，在一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％重量百分比的薄荷香精和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％或7.7％；所述外包衣含23.78％重量百分比的左旋多巴、64.22％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、1％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为其在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为13.2％和12.9％的重量百分比。含该药物组合物的剂型的释放曲线显示左旋多巴/卡比多巴的快速释放，包衣膜增重4.8％和7.7％的剂型随后释放持续时间分别为大约8.5小时和12.0小时的缓释。膜重增加4.8％的剂型可在口腔中保持4-5小时，然后在进食时间或在整个释放期间保持在口腔中。膜增重7.7％的剂型可以在吞咽之前保持在口腔中8-9小时，或者在整个释放期间保持在口腔中。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、17％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由60％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、26％重量百分比的山梨醇、2％重量百分比的氧化铁红和2％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％；所述外包衣含93％重量百分比的CD、2％重量百分比的羟丙基纤维素和5％重量百分比阿斯巴甜的速释组合物，所述重量百分比为其在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于所述片芯的增重为13.2％的重量百分比。剂型的速释的外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的缓释。剂型可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、12％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的聚维酮K30、5％重量百分比的薄荷香精、1％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由40％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、20％重量百分比的聚维酮K30、36％重量百分比的山梨醇、3.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为其在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为其在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％；所述外包衣含75％重量百分比的左旋多巴、20％重量百分比的羟丙基纤维素和5％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为其在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为13.2％的重量百分比。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的缓释。剂型可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由62.5％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、4.5％重量百分比的甘露醇、0.1％重量百分比的薄荷香精、0.9％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的羟丙基纤维素、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的质量为片芯质量的6.5％；所述外包衣含62.15％重量百分比的左旋多巴、26.85％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.9％重量百分比的阿司帕坦和0.1％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为21.0％的重量百分比。

在另一实施方案中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由46.9％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、20.1％重量百分比的甘露醇、0.1％重量百分比的薄荷香精、0.9％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的羟丙基纤维素、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的质量为片芯质量的6.5％；所述外包衣含62.15％重量百分比的左旋多巴、26.85％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.9％重量百分比的阿司帕坦和0.1％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为15.7％的重量百分比。

在一具体的较佳实施例中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；其中，所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为16％的甘露醇、重量百分比为5％的聚维酮K30、重量百分比为1％的硬脂酸镁、重量百分比为1％的薄荷香精和重量百分比为1％的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的5.9％；和，所述外包衣由重量百分比为64.22％的左旋多巴、重量百分比为23.78％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素、重量百分比为1％的阿斯巴甜和重量百分比为1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％。当所述外包衣的包衣液溶剂为无水乙醇时，所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼的含量为1.7ppm，卡比多巴相关杂质dihydroxyphenylacetone(二羟基苯基丙酮，DHPA)杂质含量为0.21％。当所述外包衣的包衣液溶剂为纯化水时，外包衣固体混悬液浓度10.0Wt％，包括24.0％Wt％左旋多巴、65.0Wt％的一水卡比多巴、10.0Wt％羟丙基纤维素和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼的含量为3.8ppm，卡比多巴相关杂质DHPA杂质含量为0.28％。当所述外包衣的包衣液溶剂为无水乙醇时所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼和杂质DHPA显著低于所述外包衣的包衣液溶剂为纯化水所得剂型。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后持续恒速释放大约8小时。渗透递送系统可在口腔中保持3-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

在一具体的较佳实施例中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为0.5％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的6.5％；和，所述外包衣由重量百分比为54％的左旋多巴、重量百分比为35％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％。最终的剂型包含62.5mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，187.5mg左旋多巴包含在控释的药物层中。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的缓释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

在一具体的较佳实施例中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为0.5％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的7.0％；和，所述外包衣由重量百分比为42.8％的左旋多巴、重量百分比为46.2％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％。最终的剂型包含37.5mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，112.5mg左旋多巴包含在控释的药物层中。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的缓释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

在一具体的较佳实施例中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为1％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的9.0％；和，所述外包衣由重量百分比为28.2％的左旋多巴、重量百分比为60.8％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％。最终的剂型包含18.75mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，56.25mg左旋多巴包含在控释的药物层中。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的缓释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

其中，上述外包衣的制备方法包括：将上述重量百分比的外包衣各组分溶于无水乙醇，制成包衣液，优选所述外包衣各组分与无水乙醇比例为1∶10。在该药物组合物中，卡比多巴只存在于速释外包衣中，缓释的片芯部分不含卡比多巴。该剂型具有以下优点：卡比多巴相关基因毒性杂质肼和杂质二羟基苯基丙酮(Dihydroxyphenylacetone，DHPA)含量更低。当所述外包衣的包衣液溶剂为无水乙醇时，所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼和杂质DHPA显著低于所述外包衣的包衣液溶剂为纯水所得剂型。

上述药物组合物的制备方法如无特别指明，为本领域常规制备方法。

优选地，如上所述，药物组合物为一渗透泵控释给药系统。优选地，所述渗透泵控释给药系统为一控释片。更优选地，所述控释片为直径5～10mm、高度5～30mm的圆柱形，或长度10～25mm、宽度5～10mm的囊片形。最优选地，所述控释片每片含62.5mgCD和500mgLD，或含62.5mgCD和375mgLD，或含62.5mg卡比多巴和250mg左旋多巴，或含50mg卡比多巴和500mg左旋多巴，或含37.5mg卡比多巴和375mg左旋多巴。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案之一为：一种上述控释剂型的使用方法，即将所述控释平台置于所述个性化定制的滞留平台中，将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上；保持4-24小时后取出控释剂型，更换新的控释平台，重新将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上，使之持续稳定释放药物。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种能提高吸收窗的活性药物成分(API)的控释系统及其制备方法，以提供稳定的活性药物成分如LD，或LD和CD的血浆曲线的非侵入性控释产品，用于治疗PD特别是PD晚期患者。

附图说明

图1为控释平台(ERP)的示意图：a.单层基本渗透泵(EOP)；b.双层渗透推拉系统。

图2为控释剂型(控释平台ERP和滞留平台REP的组合)的示意图：1.滞留平台(REP)的个性化滞留组件；2.控释平台(ERP)；3.滞留平台(REP)的药物固定组件。

图3为制造本发明的控释剂型(ERP+REP)的流程图：a.控释平台为单层基本渗透泵(EOP)的控释剂型；b.控释平台为双层渗透推拉系统的控释剂型；c.控释平台为带有速释药物外包衣的双层推拉系统的控释剂型。

图4为实施例1中描述的滞留平台(REP)的制备：a.药物固定组件；b.药物固定组件；c.药物固定组件；d.药物固定组件；e.热塑片；f.个性化的滞留平台(REP)；

图5为实施例1中描述的药物固定组件：a.药物固定组件；b.控释平台固定于药物固定组件中；

图6为实施例2和实施例3中描述的滞留平台(REP)：a.滞留平台(REP)；b.控释平台固定于滞留平台(REP)；c.带可自锁盖体的滞留平台(REP)；d.控释平台固定于滞留平台(REP)；e.盖体关闭的控释平台+滞留平台(REP)；f.带可翻转盖体的滞留平台(REP)；g.控释平台固定于滞留平台(REP)；h.盖体关闭的控释平台+滞留平台(REP)；i.带可上下滑动盖体的滞留平台(REP)；j.控释平台固定于滞留平台(REP)；k.盖体关闭的控释平台+滞留平台(REP)；

图7为实施例4和实施例5中描述的滞留平台(REP)：a.滞留平台(REP)；b.控释平台固定于滞留平台(REP)；

图8为实施例6中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图9为实施例7中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图10为实施例8中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图11为实施例9中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图12为实施例10中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图13为实施例11中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图14为实施例12中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图15为实施例13中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图16为实施例23中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图17为实施例24中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图18为实施例25中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图19为实施例26中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图20为实施例27中描述的控释平台(ERP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

图21为实施例29中描述的控释剂型(ERP+REP)的释放曲线，误差条表示n＝3的标准偏差。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。用于本发明的活性药物成分(API)包括但不限于左旋多巴/卡比多巴、巴氯芬、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、二甲双胍和加巴喷丁。

在一个实施方案中，活性药物成分(API)是左旋多巴/卡比多巴，其结合在现有技术已知的单层基本渗透泵(EOP)中(美国专利第3,845,770号和第3,916,899号)。如图1的a所示，EOP包括含API的片芯和包围该片芯的速率控制膜。EOP包括至少一个穿过膜的孔，使得LD/CD可以通过孔释放到口腔。片芯包括LD/CD、渗透剂、微晶纤维素(MCC)、粘合剂、润滑剂、调味剂(任选地)、酸化剂(任选地)和抗氧化剂(任选地)。速率控制膜包括完全或至少一部分半透性聚合物，该半透性聚合物可渗透存在于口腔中的水或湿气，而基本上不渗透药物和可能存在于芯中的其它任选成分。代表性的半透性聚合物是乙酰基含量为32.0-39.8％的醋酸纤维素。流量增强剂可以结合到速率控制膜中。本发明中的流量促进剂包括但不限于聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮和其它水溶性聚合物。优选的流量促进剂是可溶于水和有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇的共聚维酮(VA64)。现有技术使用的高通量膜组合物的典型溶剂体系包括丙酮和水，丙酮用于溶解醋酸纤维素、水用于溶解流量促进剂。它们在蒸发速率上的显著差异，特别是在低温下，常常导致未知的不相容性，即在涂覆过程中醋酸纤维素的潜在析出。因此，现有技术的溶剂经常产生具有机械缺陷的高通量膜，这导致膜具有弱化的机械强度。使用溶解在丙酮或丙酮/乙醇混合溶剂中的共聚维酮可容易地导致更均匀的膜，从而与其它膜相比更一致的释放曲线。

在另一个实施方案中，LD/CD掺入到现有技术已知的双层渗透递送系统(推拉)中(美国专利第4,327,725号和第4,612,008号)。如图1的b所示，推-拉系统包括两层芯(含药物的拉动层和渗透推送层)和包围芯的速率控制膜。推-拉系统包括至少一个在含含药层侧穿过膜的孔，使得拉动层的内容物可以通过孔释放到口腔中。拉动层包括LD/CD、亲水性聚合物、渗透剂、粘合剂、润滑剂、调味剂(任选地)、酸化剂(任选地)、抗氧化剂(任选地)。推送层包括高分子量亲水聚合物、渗透剂、粘合剂、润滑剂和着色剂(任选地)。推拉式渗透递送系统通过将水或湿气通过速率控制膜吸入双层芯而操作，其中它使两层水合，从而使渗透推动层膨胀并推动水合的、可分配的含药层制剂通过来自系统的孔口。

由于亲水性聚合物的存在，推送层组合物可以在层内保留大量的水。亲水性聚合物可以是κ-卡拉胶、羧甲基纤维素钠、分子量为75,000至7,500,000的聚环氧乙烷。

用于本发明目的的渗透剂选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖、葡萄糖等。由于药物层制剂在口腔中的释放并因此对味觉和致龋性的关注，甘露醇和山梨醇是优选的渗透剂。

图2是控释剂型(控释平台ERP和滞留平台REP的组合)的示意图。滞留平台包含个性化滞留组件和药物固定组件，滞留组件可以个性化定制以吻合相对应的牙齿，药物固定组件作为一个储存器固定控释平台ERP，以保持ERP到位。滞留平台REP个性化滞留组件能够吻合第二磨牙和前后牙部分。由于滞留平台REP的长度，其(保持ERP的REP)处于不可吸入的位置，从而消除了阻塞的可能性。REP的优选结构是具有各种网孔尺寸的卡扣式或螺帽式篮，以使ERP不会掉出。REP的其它结构可以是但不限于具有两个夹紧臂的保持器。

图3为示出了制造本发明的控释剂型(ERP+REP)的流程图。图3的a示出了制造控释平台为单层基本渗透泵(EOP)的控释剂型；图3的b示出了制造控释平台为双层渗透推拉系统的控释剂型；图3的c示出了制造控释平台为带有速释药物外包衣的双层推拉系统的控释剂型。

滞留组件REP可以使用3D打印技术、注塑工艺或印模成型由聚合材料或牙科钛制成。聚合物材料包括但不限于聚己内酯(PCL)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚丙烯酸酯和任何其它组织相容性聚合物。PCL具有熔点低、生物相容性好等优点，是一种较好的材料。因此，PCL制成的REP的个性化滞留组件在热水中容易软化，然后与臼齿或前臼齿相吻合。

本发明中的ERP之一是单层基本渗透泵，并且可以通过标准制造技术制造。首先，在常规湿法造粒方法中，可以使用高剪切造粒机或流化床造粒机制备片芯造粒。第二步，将颗粒在压榨机中压制成单层片芯。接下来，用半透膜的包衣组合物涂覆片芯。最后，穿过包衣膜钻出一条通道。

本发明中的另一个ERP是双层推拉渗透泵，并且可以如下方法制造。首先，可以使用高剪切造粒机或流化床造粒机制备含药层造粒和渗透推送层造粒。其次，将这两层的颗粒在压榨机中压制成双层片芯。接下来，用半透膜的包衣组合物涂覆双层片芯，随后进行干燥过程。最后，在含药层一侧钻出穿膜的通道。

渗透剂型的半透膜可以使用空气悬浮技术形成。该方法包括在气流和包衣组合物中悬浮和翻滚单层片芯或双层片芯，直到膜均匀地形成在芯周围。空气悬浮过程可以使用具有Wurster插件的流化床造粒机来实现。可以使用丙酮或丙酮-乙醇混合助溶剂作为涂覆溶剂，其中溶解2.0-5wt％的成膜组合物。也可以使用其它成膜技术，例如锅包衣。在锅包衣系统中，通过在旋转锅中翻滚的同时将组合物连续喷雾在片芯上沉积成膜组合物。通常，通过这些技术形成的膜具有25至250μm的厚度，优选的厚度为100至150μm。

任选地，钻孔的单层EOP或双层推拉系统可用立即释放的LD/CD药物层来涂覆。

本发明中的个性化定制的滞留平台(REP)可以如下方法制造。通过3D打印技术制备REP，首先，通过口腔扫描仪获得个体的口腔图像。接下来，使用CAD/CAM软件设计REP，即ERP的保持器。然后，根据CAD/CAM设计，使用3D打印技术或注塑工艺由组织相容性聚合物或牙科用钛，或钴铬合金，或钴铬钼合金制造REP。

本发明中的个性化定制的滞留平台(REP)也可以通过注塑成型技术制造。首先通过牙科印模材料取模，制备和患者一样的石膏牙齿模型；其次使用牙科蜡在石膏牙齿模型上通过常规工艺制备牙科蜡REP形状；再用包埋粉剂加水混合物将上述牙科蜡REP包裹，静置固化后加热将包埋的牙科蜡熔化，得到REP形状的注塑模腔；最后在一定温度下，将完全熔融的钴铬合金，浇注于上述模腔，经冷却固化后，打磨抛光。

本发明中的个性化定制的滞留平台(REP)也可以通过印模成型技术制造。首先制造药物固定组件，其次通过常规工艺加工椭圆形热塑片。接着加热热塑片使其软化，按压软化的热塑片，使其完全包裹住牙齿，形成与牙齿完全吻合的个性化定制滞留组件。然后迅速将药物固定组件嵌入到未固化的滞留组件上，冷却固化成个性化的滞留平台(REP)。等待个性化滞留平台冷却并恢复原有的不透明硬片状态，从口腔取出冷却的个性化滞留平台。

实施例1滞留平台的制备(印模成型)

1、制备与控释平台相适合的不锈钢，或牙科用钛，或钴铬合金，或钴铬钼合金药物固定组件，如图4的a、b、c、d所示，其形状可以是一个或者多个一端或者两端都开放的储存器，储存器横截面的形状可以为多边形、圆形闭环或者开口小于药片最小直径的开环。

2、将50克的聚己内酯通过常规工艺加工成尺寸为2.5CM×1.5CM的椭圆形热塑片(如图4的e)；

3、个性化REP的制备：用一片热塑片在约70℃的热水中加热，使其软化，有很好的塑形性。当热塑片变成半透明时(约1分钟)，取出将其放在牙齿上，按压软化的热塑片，使其完全包裹住牙齿，形成与牙齿完全吻合的滞留组件。然后迅速将不锈钢药物固定组件嵌入到未固化的滞留组件上，冷却固化成个性化的滞留平台(REP)。可短暂地喷些水以进一步加速冷却，等待个性化滞留平台冷却并恢复原有的不透明硬片状态，从口腔取出冷却的个性化滞留平台(如图4的f)。新加入的图5需说明其与图4的关联和区别。

图5为上述的药物固定组件：a.药物固定组件；b.控释平台固定于药物固定组件中。

实施例2滞留平台的制备(注塑成型)

按以下步骤，通过注塑成型工艺制备与下颌磨牙齿缝相吻合的滞留平台，见图6。

首先通过牙科印模材料取模，制备和患者一样的石膏牙齿模型；

使用牙科蜡在石膏牙齿模型上通过常规工艺制备牙科蜡REP形状；

再用包埋粉剂加水混合物将上述牙科蜡REP包裹，静置固化后加热将包埋的牙科蜡熔化，得到REP形状的注塑模腔；

在一定温度下，将完全熔融的钴铬合金，浇注于上述模腔，经冷却固化后，打磨抛光。

实施例3滞留平台的制备(3D打印)

按以下步骤，通过口腔扫描、3D打印工艺制备与下颌磨牙齿缝相吻合的滞留平台，见图6。

首先，通过口腔扫描仪获得个体的口腔图像；

使用CAD/CAM软件或牙科软件处理扫描数据，生成电子牙齿模型，转化形成可编辑文件，设计与牙齿完全吻合的个性化滞留平台装置；

使用钴铬钼3D打印材料，通过3D打印机激光烧结技术打印设计好的个性化装置。

实施例4滞留平台的制备(注塑成型)

按以下步骤，通过注塑成型工艺制备与下颌磨牙非合面外周相吻合的滞留平台，见图7。

首先通过牙科印模材料取模，制备和患者一样的石膏牙齿模型；

使用牙科蜡在石膏牙齿模型上通过常规工艺制备牙科蜡REP形状；

再用包埋粉剂加水混合物将上述牙科蜡REP包裹，静置固化后加热将包埋的牙科蜡熔化，得到REP形状的注塑模腔；

在一定温度下，将完全熔融的钴铬合金，浇注于上述模腔，经冷却固化后，打磨抛光。

实施例5滞留平台的制备(3D打印)

按以下步骤，通过口腔扫描、3D打印工艺制备与下颌磨牙非合面外周相吻合的滞留平台，见图7。

首先，通过口腔扫描仪获得个体的口腔图像；

使用CAD/CAM软件或牙科软件处理扫描数据，生成电子牙齿模型，转化形成可编辑文件，设计与牙齿完全吻合的个性化滞留平台装置；

使用钴铬钼3D打印材料，通过3D打印机激光烧结技术打印设计好的个性化装置。

实施例6控释平台的制备

用于分配有益药物左旋多巴和卡比多巴到口腔的剂型按如下方法制造：首先，制备片芯，包括40.0Wt％的左旋多巴(LD)、10.8Wt％卡比多巴一水合物(CD)、20.0Wt％的微晶纤维素、18.7Wt％的甘露醇、5.0Wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)和5.0Wt％的柠檬酸，以重量百分比计，分别通过40目不锈钢筛网，然后与纯水混合并造粒直至形成均匀的湿物质；湿物质通过20目不锈钢筛，并在80℃下干燥2小时；将干燥的颗粒通过18目不锈钢筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着使用压片机，将500mg的药芯颗粒用9.0mm的圆形冲头压制成单层片芯。

接下来，用半透膜包裹单层片芯。该成膜组合物包含50Wt％的醋酸纤维素和50Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。将该成膜组合物溶解在丙酮中以制成4％的固体溶液。使用下表中列出的工艺参数，在GlattGC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到片芯上，形成包衣膜。包衣片的膜增重为2.0％。最后，在包衣片的药物层一侧机械钻出0.5mm的出口孔。通过在40℃和环境湿度下干燥剂型24小时来除去残余溶剂。使用USPI篮板在0.1N HCl水溶液中测量最终制造的剂型的释放曲线。如图8所示，最终制造的剂型ERP以14.17mg/hr和4.59mg/hr的平均速率递送LD和CD，其中85％的药物分别在12小时和10小时递送。该ERP渗透递送系统可以保持在口腔中，直到推送层到达输送口；或者在那里保持8-9小时，然后被吞咽；或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持12小时。

实施例7控释平台的制备

设计、成形并适于将有益药物左旋多巴和卡比多巴一水合物分配到口腔的剂型按如下步骤制备：首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比40.0Wt％的LD、10.8Wt％的CD、31.0Wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、12.7Wt％的甘露醇和5.0Wt％的柠檬酸，这些赋形剂分别通过40目不锈钢筛分，然后与95％乙醇混合并造粒直至形成均匀的湿物质；湿物质通过20目不锈钢筛，并在80℃干燥2小时；将干燥的颗粒通过18目不锈钢筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，39.0Wt％山梨醇、5.0Wt％聚维酮K30和0.5Wt％氧化铁红；这些成分各自通过40目不锈钢筛网，然后与95％乙醇混合并造粒，直至形成均匀的湿物质；湿物质通过20目不锈钢筛，并在80℃下干燥2小时；将干燥的颗粒通过18目不锈钢筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层芯片。首先，将500mg的药物层颗粒加入到压片机9mm的圆形冲头中并夯实，然后将250mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层芯片。

接下来，将半透膜包裹双层芯片。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层芯片上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为5.0％。最后，在剂型的药物层侧机械钻出0.5mm的出口孔。通过在40℃和环境湿度中24小时干燥剂型去除残余溶剂。使用USPI浆板法在0.1N HCl水溶液中测量最终制造的剂型的释放曲线。最终制造的剂型分别以17.0mg/hr和4.6mg/hr的平均速率递送LD和CD，在10.0小时内递送85％的LD/CD。图9描述了LD和CD的一致释放曲线。该渗透输送系统可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持6-7小时，然后被吞咽，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持10小时。

实施例8控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的步骤，剂型包括与实施例7中提供的相同的药物层、渗透层和包衣膜。在该实施例中，膜重量增加为4.0％，并且递送孔口尺寸变化为0.5mm、0.75mm和1.0mm。最终制造的剂型分别以21.3mg/hr和5.7mg/hr的平均速率递送LD和CD，在8.0小时内递送85％的LD/CD。如图10所示，输送口尺寸对释放曲线没有显著的影响。该渗透递送系统可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持4-5小时，然后被吞咽，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持8小时。

实施例9控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的步骤，剂型由与实施例7中提供的相同的药物层组成，但渗透层包含羧甲基纤维素钠9H4XF而不是7H4XF。在该实施例中，成膜组合物和输送孔尺寸也与实施例6中的相同。该剂型的包衣膜增重为2.0％。如图11所示，该剂型分别以24.3mg/hr和6.6mg/hr的平均速率递送LD和CD，在7.0小时内递送85％的LD/CD。该渗透递送系统可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持3-4小时，然后被吞咽，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持7小时。

实施例10控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的步骤，剂型由与实施例7中提供的那些相同的药物层和渗透层组成，而成膜组合物以重量百分比包含具有39.8％乙酰基含量的60wt％的醋酸纤维素，和40Wt％的共聚维酮VA64。该剂型的膜增重为5.0％。如图12所示，剂型在6小时内递送了85％的LD/CD。该渗透递送系统可以保持在口腔中，直到渗透层到达输送口，或者在那里保持2-3小时，然后被吞咽，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持6小时。

实施例11控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的程序以提供剂型。

在本实施例中，药物层包含45.0Wt％的LD，31.0Wt％的羟丙基纤维素(KlucelEXF)、16.0Wt％的甘露醇、5.0Wt％的聚维酮K30、1.0Wt％的阿斯巴甜、1.0Wt％的薄荷香精和1.0wt％硬脂酸镁。渗透层包含55Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF、34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％聚维酮K30和0.5Wt％氧化铁红和0.5Wt％硬脂酸镁。

将药物层(500mg)和渗透层颗粒(250mg)使用16×7囊片形模具压制成双层芯片剂。

用半透膜包裹双层片芯，半透膜的增重分别为4.2Wt％、6.7％和9.7％。该成膜组合物包含具有39.8％乙酰基含量的60wt％醋酸纤维素和40wt％的共聚维酮VA64。在该剂型的药物层侧机械钻出1.0mm的出口孔。通过在40℃和环境湿度下干燥剂型24小时来除去残余溶剂。

如图13所示，以38.3mg/hr、27.3mg/hr和21.3mg/hr的平均速率分别以4.2％、6.7％和9.7％的膜增重递送LD的剂型，相应地85％的LD在5.0小时、7.0小时和9.0小时内交付。

实施例12控释平台的制备

在该实施例中重复实施例11的步骤，以提供除了成膜组合物之外的剂型。在该实例中，双层芯片剂包含成膜组合物，所述成膜组合物以重量百分比包含具有39.8％乙酰基含量的70wt％醋酸纤维素和30wt％的共聚维酮VA 64。成膜组合物溶于包含90％丙酮、9.0％乙醇和1.0％去离子水的混合溶剂中以制成4％固体溶液。如图14所示，膜重增加为4.6％和7.9％的剂型，分别以25.5mg/hr和16.9mg/hr的平均速率递送LD，并且相应地85％的LD以7.5小时递送和11.5小时递送。

实施例13控释平台的制备

在该实施例中重复实施例12的步骤以提供剂型。在该实施例中，用包含23.78Wt％LD、64.22Wt％CD、10.0Wt％羟丙基纤维素、1.0Wt％阿斯巴甜和1.0Wt％薄荷香精的速释组合物对具有4.8％和7.7％膜增重并进行过干燥的剂型进行外包衣(如图3的c所示)。将速释外包衣组合物加入到乙醇中以制成6.7％的固体悬浮液。最终的剂型包含62.5mg CD和25mgLD的速释外包衣层，225mg LD包含在控释的药物层中。如图15所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约8.5小时和12.0小时的控释。膜重增加4.8％的渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食时间或在整个释放期间保持在口腔中。膜增重7.7％的渗透递送系统可以在吞咽之前保持在口腔中8-9小时，或者在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持12小时。

实施例14控释平台的制备

在该实施例中重复实施例6的步骤，剂型包括与实施例6中提供的相近的药物层和成膜组合物。药物层包括左旋多巴的38.0Wt％、50.0Wt％的微晶纤维素、2.0Wt％硬脂酸镁和10.0Wt％羟丙甲基纤维素，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的50Wt％醋酸纤维膜，和50Wt％的共聚维酮VA64。在该实施例中，膜重量增加为4.50％。最终制造的剂型以9.4mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在9.0小时内递送85％的左旋多巴。

实施例15控释平台的制备

在该实施例中重复实施例6的步骤，剂型包括与实施例6中提供的相近的药物层和成膜组合物。含药层包括左旋多巴的19.5Wt％、20.0Wt％卡比多巴、50.0Wt％的甘露醇和10.0Wt％的柠檬酸，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的50Wt％醋酸纤维膜，和50Wt％的共聚维酮VA64。在该实施例中，膜重量增加为4.50％。最终制造的剂型以22.9mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在13.0小时内递送85％的左旋多巴。

实施例16控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的步骤，剂型包括与实施例7中相近的药物层，渗透层和成膜组合物。药物层包括70.0Wt％的左旋多巴、9.0Wt％的甘露醇、20.0％的聚维酮K30和1.0Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。渗透层包括85.0Wt％羧甲基纤维素钠(7H4XF)、3.0Wt％聚维酮K30、5.0Wt％山梨醇、5.0Wt％氧化铁红和2.0Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的70Wt％醋酸纤维膜，和30Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。在该实施例中，膜重量增加为4.5％。最终制造的剂型分别以35.0mg/hr的平均速率递送左旋多巴，在8.5小时内递送85％的左旋多巴。

实施例17控释平台的制备

在该实施例中重复实施例7的步骤，剂型包括与实施例7中相近的药物层，渗透层和成膜组合物。药物层包括20.0Wt％的左旋多巴、20.0Wt％的卡比多巴、50.0Wt％的羟丙基纤维素、4.0Wt％的甘露醇、5.0Wt％的阿斯巴甜和1.0Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。渗透层包括25.0Wt％羧甲基纤维素钠(7H4XF)、9.5Wt％聚维酮K30、65.0Wt％山梨醇和0.5Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的90Wt％醋酸纤维膜，和10Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。在该实施例中，膜重量增加为4.5％。最终制造的剂型分别以7.1mg/hr的平均速率递送左旋多巴和CD，在12小时内递送85％的左旋多巴/CD。

实施例18控释平台的制备

在该实施例中重复实施例13的步骤，剂型包括与实施例13中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。药物层包括45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙基纤维素、17.0Wt％的甘露醇、5.0Wt％的聚维酮K30、1.0Wt％硬脂酸镁和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计。渗透层包括60.0Wt％羧甲基纤维素钠(7H4XF)、10.0Wt％聚维酮K30、26.0Wt％山梨醇、2.0Wt％氧化铁红和2.0Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的70Wt％醋酸纤维膜，和30Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。速释的外包衣包括93.0Wt％CD、2.0Wt％羟丙基纤维素和5.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所述外包衣的重量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)重量的13.2％。剂型的速释的外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持8小时。

实施例19控释平台的制备

在该实施例中重复实施例13的步骤，剂型包括与实施例13中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。药物层包括45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙基纤维素、12.0Wt％的甘露醇、5.0Wt％的聚维酮K30、5.0Wt％的薄荷香精、1.0Wt％硬脂酸镁和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计。渗透层包括40.0Wt％羧甲基纤维素钠(7H4XF)、20.0Wt％聚维酮K30、36.0Wt％山梨醇、3.5Wt％氧化铁红和0.5Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的70Wt％醋酸纤维膜，和30Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％。速释的外包衣包括75.0Wt％的LD、20.0Wt％羟丙基纤维素、和5.0Wt％薄荷香精，以重量百分比计；所述外包衣的重量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)重量的13.2％。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约8小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持8小时。

实施例20控释平台的制备

在该实施例中重复实施例8的步骤，剂型包括与实施例8中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。药物层包括45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙基纤维素、17.0Wt％的甘露醇、5.0Wt％的聚维酮K30、1.0Wt％硬脂酸镁和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计。渗透层包括55.0Wt％羧甲基纤维素钠(7H4XF)、10.0Wt％羟丙纤维素、34.0Wt％山梨醇、0.5Wt％氧化铁红和0.5Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的70Wt％醋酸纤维膜，和30Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。所述包衣膜的重量为片芯重量的5.9％。速释的外包衣固体混悬液浓度10.0Wt％，其中包括24.0％Wt％左旋多巴、65.0Wt％的一水卡比多巴、10.0Wt％羟丙基纤维素和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所述外包衣的重量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)重量的13.2％。当所述外包衣的包衣液溶剂为无水乙醇时，所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼的含量为1.7ppm，卡比多巴相关杂质dihydroxyphenylacetone(二羟基苯基丙酮，DHPA)杂质含量为0.21％。当所述外包衣的包衣液溶剂为纯化水时，外包衣固体混悬液浓度10.0Wt％，包括24.0％Wt％左旋多巴、65.0Wt％的一水卡比多巴、10.0Wt％羟丙基纤维素和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼的含量为3.8ppm，卡比多巴相关杂质DHPA杂质含量为0.28％。当所述外包衣的包衣液溶剂为无水乙醇时所得剂型的卡比多巴相关基因毒性杂质肼和杂质DHPA显著低于所述外包衣的包衣液溶剂为纯化水所得剂型。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后持续恒速释放大约8小时。渗透递送系统可在口腔中保持3-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

实施例21控释平台的制备(每片含62.5mgCD+500mgLD)

设计、成形并适于将有益药物左旋多巴和卡比多巴一水合物分配到口腔的剂型按如下步骤制备：首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比67.9Wt％的LD、25.1Wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、5.0Wt％的聚维酮K30和1.0Wt％的阿斯巴甜，这些赋形剂分别通过40目不锈钢筛分，然后与纯水混合并造粒直至形成均匀的湿物质；湿物质通过4×4mm筛网，并在60℃干燥1小时；将干燥的颗粒通过Φ1.5mm筛网，然后与1.0Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，39.0Wt％山梨醇、5.0Wt％聚维酮K30和0.5Wt％氧化铁红；这些成分各自通过40目不锈钢筛网，然后与95％乙醇混合并造粒，直至形成均匀的湿物质；湿物质通过4×4mm筛网，并在80℃下干燥2小时；将干燥的颗粒通过Φ1.2mm筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层芯片。首先，将700mg的药物层颗粒加入到压片机19×7.5mm的异形冲头中并夯实，然后将350mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层芯片。

接下来，将半透膜包裹双层芯片。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层芯片上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为5.0％。最后，在剂型的药物层侧机械钻出1.0mm的出口孔。通过在40℃和环境湿度中72小时干燥剂型去除残余溶剂。速释的外包衣包括24.1Wt％的LD、64.9Wt％的CD、10.0Wt％羟丙基纤维素、和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所述外包衣的重量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)重量的9.4％。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约16小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持16小时，在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持16小时。

实施例22控释平台的制备(每片含62.5mgCD+375mgLD)

在该实施例中重复实施例20的步骤，剂型包括与实施例20中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。药物层包括53.5Wt％的LD、39.5Wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、5.0Wt％的聚维酮K30、1.0Wt％的阿斯巴甜和1.0Wt％的硬脂酸镁，以重量百分比计。渗透层包括55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，39.0Wt％山梨醇、5.0Wt％聚维酮K30和0.5Wt％氧化铁红和0.5Wt％硬脂酸镁，以重量百分比计。包衣膜包括含39.8Wt％乙酰基的70Wt％醋酸纤维膜，和30Wt％的共聚维酮VA64，以重量百分比计。所述包衣膜的重量为片芯重量的8.0％。速释的外包衣包括24.05Wt％的LD、64.95Wt％的CD、10.00Wt％羟丙基纤维素、和1.0Wt％阿斯巴甜，以重量百分比计；所述外包衣的重量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)重量的9.4％。剂型的速释外包衣首先快速释放，随后释放持续时间为大约16小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持16小时，在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持16小时。

实施例23控释平台的制备(每片含50mgCD+500mgLD)

设计、成形并适于将有益药物左旋多巴和卡比多巴一水合物分配到口腔的剂型按如下步骤制备：首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比62.5Wt％的LD、31.0Wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、4.5Wt％的甘露醇、0.9Wt％的阿斯巴甜、0.1％Wt％的薄荷香精和0.5Wt％的硬脂酸镁，干法制粒过1.2mm筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％羟丙基纤维素和0.5Wt％氧化铁红；这些辅料混合后通过干法制粒过1.2mm筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层芯片。首先，将600mg的药物层颗粒加入到压片机19×7.5mm的异形冲头中并夯实，然后将300mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层芯片。

接下来，将半透膜包裹双层芯片。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层芯片上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为6.5％。最后，在剂型的药物层侧机械钻出1.0mm的出口孔。速释的外包衣包括62.15Wt％的LD、26.85Wt％的CD、10.0Wt％羟丙基纤维素、0.9Wt％阿斯巴甜和0.1Wt％薄荷香精，以重量百分比计；所述外包衣的质量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)质量的21.0％。如图16所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约16小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持16小时，在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持16小时。

实施例24控释平台的制备(每片含37.5mgCD+375mgLD)

设计、成形并适于将有益药物左旋多巴和卡比多巴一水合物分配到口腔的剂型按如下步骤制备：首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比46.9Wt％的LD、31.0Wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、20.1Wt％的甘露醇、0.9Wt％的阿斯巴甜、0.1％Wt％的薄荷香精和0.5Wt％的硬脂酸镁，干法制粒过1.2mm筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％羟丙基纤维素和0.5Wt％氧化铁红；这些辅料混合后通过干法制粒过1.2mm筛网，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层芯片。首先，将600mg的药物层颗粒加入到压片机19×7.5mm的异形冲头中并夯实，然后将300mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层芯片。

接下来，将半透膜包裹双层芯片。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层芯片上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为6.5％。最后，在剂型的药物层侧机械钻出1.0mm的出口孔。速释的外包衣包括62.15Wt％的LD、26.85Wt％的CD、10.0Wt％羟丙基纤维素、0.9Wt％阿斯巴甜和0.1Wt％薄荷香精，以重量百分比计；所述外包衣的质量为片芯(片芯+第一层包衣膜醋酸纤维素和共聚维酮VA64)质量的15.7％。如图17所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约16小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持16小时，在整个释放期间保持在口腔中，或者是与滞留平台REP组合后在口腔相吻合的牙齿上固定并在那里保持16小时。

实施例25控释平台的制备(每片含37.5mgCD+250mgLD)

首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙纤维素、22.0Wt％的甘露醇、0.9Wt％的阿斯巴甜，0.1Wt％薄荷香精和0.5Wt％的硬脂酸镁，分别通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％羟丙纤维素和0.5Wt％氧化铁红；这些成分各自通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层片芯。首先，将417mg的药物层颗粒加入到压片机16*7mm的异形冲头中并夯实，然后将208mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层片芯。

接下来，将半透膜包裹双层片芯。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层片芯上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为6.5％。最后，在剂型的药物层侧激光打孔1.0mm的出口孔。

接下来，用包含54.0Wt％左旋多巴、35.0Wt％卡比多巴一水合物、10.0Wt％羟丙基纤维素、0.9Wt％阿斯巴甜和0.1Wt％薄荷香精的速释组合物对具有6.5％膜增重的干燥后的剂型进行外包衣。将速释外包衣组合物加入到无水乙醇中以制成10.0Wt％的固体悬浮液。最终的剂型包含62.5mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，187.5mg左旋多巴包含在控释的药物层中。

如图18所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约8小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

实施例26控释平台的制备(每片含37.5mgCD+150mgLD)

在该实施例中重复实施例25的步骤，剂型包括与实施例25中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。

首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙纤维素、22.0Wt％的甘露醇、0.9Wt％的阿斯巴甜，0.1Wt％薄荷香精和0.5Wt％的硬脂酸镁，分别通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％羟丙纤维素和0.5Wt％氧化铁红；这些成分各自通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层片芯。首先，将250mg的药物层颗粒加入到压片机9mm的圆形冲头中并夯实，然后将125mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层片芯。

接下来，将半透膜包裹双层片芯。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层片芯上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为7.0％。最后，在剂型的药物层侧激光打孔0.75mm的出口孔。

接下来，用包含42.8Wt％左旋多巴、46.2Wt％卡比多巴一水合物、10.0Wt％羟丙基纤维素、0.9Wt％阿斯巴甜和0.1Wt％薄荷香精的速释组合物对具有7.0％膜增重的干燥后的剂型进行外包衣。将速释外包衣组合物加入到无水乙醇中以制成10.0Wt％的固体悬浮液。最终的剂型包含37.5mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，112.5mg左旋多巴包含在控释的药物层中。

如图19所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约8小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

实施例27控释平台的制备(每片含37.5mgCD+75mgLD)

在该实施例中重复实施例25的步骤，剂型包括与实施例25中相近的药物层、渗透层、成膜组合物和外包衣。

首先，制备药物层组合物，其包含重量百分比45.0Wt％的左旋多巴、31.0Wt％的羟丙纤维素、22.0Wt％的甘露醇、0.9Wt％的阿司帕坦，0.1Wt％薄荷香精和0.5Wt％的硬脂酸镁，分别通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接着，制备第二组合物即渗透层，包含55.0Wt％羧甲基纤维素钠7H4XF，34.0Wt％山梨醇、10.0Wt％羟丙纤维素和0.5Wt％氧化铁红；这些成分各自通过40目不锈钢筛网，然后通过干法制粒机制粒得到干颗粒，然后与0.5Wt％的硬脂酸镁混合。

接下来，将药物层和渗透层颗粒压制成双层片芯。首先，将125mg的药物层颗粒加入到压片机7mm的圆形冲头中并夯实，然后将62.5mg的渗透层颗粒加入到冲头中，并将两层的颗粒用压片机压制成接触双层片芯。

接下来，将半透膜包裹双层片芯。该膜形成组合物以重量百分比计包含乙酰基含量为39.8Wt％的70Wt％醋酸纤维素、和30Wt％的共聚维酮VA 64。将该成膜组合物溶解在丙酮中制成4％固体溶液。使用实施例6中列出的工艺参数在Glatt GC 1锅包衣机中将成膜组合物喷雾到双层片芯上，形成包衣膜，包衣片的膜增重为9.0％。最后，在剂型的药物层侧激光打孔0.5mm的出口孔。

接下来，用包含28.2Wt％左旋多巴、60.8Wt％卡比多巴一水合物、10.0Wt％羟丙基纤维素、0.9Wt％阿斯巴甜和0.1Wt％薄荷香精的速释组合物对具有9.0％膜增重的干燥后的剂型进行外包衣。将速释外包衣组合物加入到无水乙醇中以制成10.0Wt％的固体悬浮液。最终的剂型包含18.75mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴的速释包衣层，56.25mg左旋多巴包含在控释的药物层中。

如图20所示，剂型的释放曲线显示LD/CD的快速释放，随后释放持续时间分别为大约8小时的控释。渗透递送系统可在口腔中保持4-5小时，然后在进食前吞咽或在整个释放期间保持在口腔中。

实施例28控释平台与滞留平台的配合

将实施例6至实施例27的控释平台(ERP)固定于实施例1至实施例5的个性化滞留平台(REP)，组成本发明的控释剂型(ERP+REP)。然后，将控释剂型(ERP+REP)固定于口腔中相吻合的牙齿上。该控释剂型(ERP+REP)可以保持在口腔中，直到推送层到达输送口，或者在那里保持4-24小时。取出控释剂型(ERP+REP)，更换控释平台(ERP)，重新将控释剂型(ERP+REP)固定于口腔中相吻合的牙齿上，继续释放药物。

实施例29控释平台的制备及其与滞留平台的配合(每片含62.5mgCD+250mgLD)

在该实施例中重复实施例9的步骤以提供剂型。在该实施例中，用包含23.78Wt％LD、64.22Wt％CD、10.0Wt％羟丙基纤维素和1.0Wt％阿斯巴甜的速释组合物对具有4.8％膜增重的干燥剂型进行外包衣(如图3的c所示)。立即释放的外包衣组合物加入到乙醇中以制成6.7％的固体悬浮液。最终的控释平台ERP剂型包含62.5mg CD和25mg LD的立即释放包衣层，225mg LD包含在控释的药物层中。

将控释平台(ERP)固定于个性化滞留平台(REP)，组成本发明的控释剂型(ERP+REP)。然后，将控释剂型(ERP+REP)固定于口腔中相吻合的牙齿上。该控释剂型(ERP+REP)可以保持在口腔中，直到推送层到达输送口，或者在那里保持8小时。取出控释剂型(ERP+REP)，更换控释平台(ERP)，重新将控释剂型(ERP+REP)固定于口腔中相吻合的牙齿上，继续释放药物。

使用USPI篮法在0.1N盐酸水溶液中测定控释剂型(ERP+REP)的释放曲线。如图21所示，膜重增加4.8％的的控释剂型(ERP+REP)以27.6mg/hr的平均速率递送LD，在7.7小时内递送85％的LD，在1小时内递送85％的CD。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (45)

1.一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型，其特征在于，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台，

所述控释平台为一种药物组合物，其为一渗透泵控释给药系统，包括片芯和包衣膜，所述片芯包含含药层和渗透推送层，所述含药层含活性药物成分和辅料，所述活性药物成分为左旋多巴和卡比多巴中的一种或多种；所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂和粘合剂；所述的包衣膜含醋酸纤维素和共聚维酮，所述醋酸纤维素的重量为所述包衣膜重量的50～70％；所述共聚维酮的重量为所述包衣膜重量的30～50％；

所述滞留平台的作用为将控释平台保持在口腔中，所述滞留平台其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在滞留平台内。

2.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，

所述的滞留平台包括个性化定制的滞留组件和药物固定组件，所述药物固定组件能够固定所述控释平台，所述个性化定制的滞留组件能将所述药物固定组件维持在口腔中。

3.如权利要求2所述的控释剂型，其特征在于，

所述药物固定组件为一个或者多个储存器。

4.如权利要求3所述的控释剂型，其特征在于，

所述储存器为网篮结构，

和/或，所述储存器横截面的形状为多边形、圆形闭环或者圆形开环，或者其组合。

5.如权利要求4所述的控释剂型，其特征在于，

所述储存器其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在储存器内。

6.如权利要求5所述的控释剂型，其特征在于，

所述盖体是条状物。

7.如权利要求2所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件与口腔内任意一个或者多个牙齿相吻合。

8.如权利要求7所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件与下颌恒牙、下颌磨牙或下颌第二磨牙及其前后磨牙相吻合。

9.如权利要求7所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件个性化定制以吻合包裹、卡入或插入整个上颌牙或者整个下颌恒牙。

10.如权利要求9所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件个性化定制以吻合包裹、卡入或插入下颌恒牙、或包裹下颌磨牙或包裹、卡入或插入下颌第二磨牙及其相邻的第一磨牙和第二双尖牙的部分。

11.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留平台的制备方法包括3D 打印、注射成型或印模成型。

12.如权利要求11所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留平台由一种或多种口腔用稳定性材料制备而得，所述口腔用稳定性材料包括口腔稳定性金属和热塑性弹性体。

13.如权利要求12所述的控释剂型，其特征在于，所述口腔稳定性金属包括牙科用钛、不锈钢、镍铬合金、钴铬合金、钴铬钼合金或贵金属，所述热塑性弹性体包括聚己内酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅聚合物、聚酯、聚(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)或以上任意两种或多种的共聚物，或其物理组合。

14.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂、防腐剂、调味剂、酸味剂和抗氧化剂中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的控释剂型，其特征在于，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂中的一种或多种。

16.如权利要求15所述的控释剂型，其特征在于，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂。

17.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，当所述药物活性成分含左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为20～70％；当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～20％但不为0％；所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

18.如权利要求17所述的控释剂型，其特征在于，当所述药物活性成分含左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为30～50％；当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为1～10％；所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

19.如权利要求14所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中：

当所述辅料含填充剂时，所述填充剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素和甘露醇中的一种或多种，所述填充剂的重量百分比为0～50％但不为0％；

和/或，当所述辅料含渗透剂时，所述的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为0～50％但不为0％；

和/或，当所述的辅料含亲水聚合物时，所述亲水性聚合物为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素中的一种或多种，所述亲水性聚合物的重量百分比为0～50％但不为0％；

和/或，当所述的辅料含酸味剂时，所述的酸味剂为柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、苹果酸、富马酸、乳酸、磷酸、和酒石酸中的一种或多种，所述酸味剂的重量百分比为0～10％但不为0％；

所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

20.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，

所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂和润滑剂。

21.如权利要求20所述的控释剂型，其特征在于，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂、润滑剂和着色剂。

22.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述渗透推送层中的亲水聚合物为κ-角叉菜胶、羧甲基纤维素钠或聚环氧乙烷，所述亲水聚合物的分子量为75,000～7,500,000，所述亲水聚合物的重量百分比为25～85％；

和/或，所述渗透推送层中的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为5～65％；

和/或，所述渗透推送层中的粘合剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和明胶中的一种或多种，所述粘合剂的重量百分比为3～20％；

和/或，当所述渗透推送层含润滑剂时，所述的润滑剂为硬脂酸镁、富马酸硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅中的一种或多种，所述润滑剂的重量百分比为0～2％但不为0％；

和/或，当所述渗透推送层含着色剂时，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种，所述着色剂的重量百分比为0～5％但不为0％；

所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。

23.如权利要求22所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述渗透推送层包含羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁；或包含羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁。

24.如权利要求23所述的控释剂型，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF。

25.如权利要求23所述的控释剂型，其特征在于，所述渗透推送层含25～85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、5～65％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的聚维酮或羟丙基纤维素、0～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％重量百分比的硬脂酸镁。

26.如权利要求25所述的控释剂型，其特征在于，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0～39.0％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的聚维酮或10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％重量百分比的硬脂酸镁。

27.如权利要求26所述的控释剂型，其特征在于，

所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、39.0％重量百分比的山梨醇、5.0％重量百分比的聚维酮、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；

或，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的聚维酮、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；

或，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；

所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。

28.如权利要求1-27任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜外还有一层含药速释外包衣。

29.如权利要求28所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述含药速释外包衣包括活性药物成分和辅料，所述活性药物成分含左旋多巴和/或卡比多巴，所述辅料为羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精中的一种或多种。

30.如权利要求29所述的控释剂型，其特征在于，在所述的外包衣中，

当所述活性药物成分为左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为0～75％但不为0％；

和/或，当所述活性药物成分为卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～93％但不为0％；

和/或，当所述外包衣的辅料含羟丙基纤维素时，所述羟丙基纤维素的重量百分比为2～20％；

和/或，当所述外包衣的辅料含阿斯巴甜时，所述阿斯巴甜的重量百分比为0～5％但不为0；

和/或，当所述外包衣的辅料含薄荷香精时，所述薄荷香精的重量百分比为0～5％但不为0；

所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

31.如权利要求30所述的控释剂型，其特征在于，在所述外包衣中，

当所述活性药物成分为左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为23.78～75％；

和/或，当所述活性药物成分为卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为26.85～93％；

和/或，当所述外包衣的辅料含羟丙基纤维素时，所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％；

和/或，当所述外包衣的辅料含阿斯巴甜时，所述阿巴斯甜的重量百分比为0.9～5％；

和/或，当所述外包衣的辅料含薄荷香精时，所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；

所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

32.如权利要求1-27任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜的重量不小于片芯重量的2.0％；

和/或，所述包衣膜上有一至多个孔口，所述孔口直径为0.5mm-1.0mm。

33.如权利要求32所述的控释剂型，其特征在于，

所述包衣膜上有一至多个孔口，所述孔口直径为0.5mm、0.75mm和1.0mm；

和/或，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0～15.0％。

34.如权利要求33所述的控释剂型，其特征在于，

所述包衣膜的重量为片芯重量的4.0～8.0％。

35.如权利要求1-27任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成；或由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成。

36.如权利要求35所述的控释剂型，其特征在于，

所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成；

或，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成；

或，所述含药层由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成；

或，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成；

或，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成；

或，所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成；

或，所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成；

或，所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成；

或，所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成；

或，所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成；

或，所述外包衣由卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成；

或，所述外包衣由左旋多巴、羟丙基纤维素和薄荷香精组成。

37.如权利要求36所述的控释剂型，其特征在于，所述外包衣中，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF。

38.如权利要求36所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％、所述微晶纤维素的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为18.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％、所述羟丙基甲基纤维素钠的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为38％、所述微晶纤维素的重量百分比为50％、所述羟丙基甲基纤维素的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为19.5％、所述卡比多巴的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为50％、所述柠檬酸的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％和所述聚维酮K30的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为16％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％、所述薄荷香精的重量百分比为1％，以及所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成时，70％重量百分比的左旋多巴、9％重量百分比的甘露醇、20％重量百分比的聚维酮K30和1％重量百分比的硬脂酸镁，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成时，左旋多巴的重量百分比为20％、卡比多巴的重量百分比为20％，羟丙基纤维素的重量百分比为50％、甘露醇的重量百分比为4％、阿斯巴甜的重量百分比为5％和硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为16％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％、所述薄荷香精的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为17％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述薄荷香精的重量百分比为5％、所述阿斯巴甜的重量百分比为1％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿司帕坦组成时，所述左旋多巴的重量百分比为62.5％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为4.5％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；

或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿司帕坦组成时，所述左旋多巴的重量百分比为46.9％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为20.1％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。

39.如权利要求35所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成；或，所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成；或，所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；

和/或，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％、4.2％、4.5％、4.6％、4.8％、5.0％、5.9％、6.5％、6.7％、7.0％、7.7％、7.9％或9.7％。

40.如权利要求35所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，

当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述的羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为85％、所述聚维酮K30的重量百分比为3％、所述山梨醇的重量百分比为5％、所述氧化铁红的重量百分比为5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为25％、所述聚维酮K30的重量百分比为9.5％、所述山梨醇的重量百分比为65％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为60％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为26％、所述氧化铁红的重量百分比为2％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为40％、所述聚维酮K30的重量百分比为20％、所述山梨醇的重量百分比为36％、所述氧化铁红的重量百分比为3.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠9H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠9H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；

或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。

41.如权利要求35所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为23.78％、所述卡比多巴的重量百分比为64.22％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为1％和所述薄荷香精的重量百分比为1％；所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为54％、所述卡比多巴的重量百分比为35％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为42.8％、所述卡比多巴的重量百分比为46.2％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为62.15％、卡比多巴的重量百分比为26.85％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为28.2％、所述卡比多巴的重量百分比为60.8％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％；所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成时，所述卡比多巴的重量百分比为93％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为2％和所述阿斯巴甜的重量百分比为5％，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、羟丙基纤维素和薄荷香精组成时，所述左旋多巴的重量百分比为75％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为20％和所述薄荷香精的重量百分比为5％，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比；

或，当所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为24％、所述卡比多巴的重量百分比为65％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。

42.如权利要求35所述的控释剂型，其特征在于，

所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由40％重量百分比的左旋多巴、10.8％重量百分比的卡比多巴，31％重量百分比的羟丙基纤维素、12.7％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的柠檬酸和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF、5％重量百分比的聚维酮K30、39％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％、4.0％或5.0％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由40％重量百分比的左旋多巴、10.8％重量百分比的卡比多巴，31％重量百分比的羟丙基纤维素、12.7％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的柠檬酸和0.5％重量百分比的聚维酮K30组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、5％重量百分比的聚维酮K30、39％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的5.0％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％的薄荷香料和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.2％、6.7％或9.7％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％的薄荷香料和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.6％或7.9％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层和包衣膜组成，所述含药层由70％重量百分比的左旋多巴、9％重量百分比的甘露醇、20％重量百分比的聚维酮K30和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、3％重量百分比的聚维酮K30、5％重量百分比的山梨醇、5％重量百分比的氧化铁红和2％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；所述包衣膜的重量为片芯重量的4.5％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、16％重量百分比的甘露醇、5％的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁、1％重量百分比的薄荷香精和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％或7.7％；所述外包衣含23.78％重量百分比的左旋多巴、64.22％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、1％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的薄荷香料的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为13.2％和12.9％的重量百分比；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、17％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的聚维酮K30、1％重量百分比的硬脂酸镁和1％重量百分比的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由60％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的聚维酮K30、26％重量百分比的山梨醇、2％重量百分比的氧化铁红和2％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％；所述外包衣含93％重量百分比的卡比多巴、2％重量百分比的羟丙基纤维素和5％重量百分比阿斯巴甜的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于所述片芯的增重为13.2％的重量百分比；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由45％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、12％重量百分比的甘露醇、5％重量百分比的聚维酮K30、5％重量百分比的薄荷香精、1％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由40％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、20％重量百分比的聚维酮K30、36％重量百分比的山梨醇、3.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.8％；所述外包衣含75％重量百分比的左旋多巴、20％重量百分比的羟丙基纤维素和5％重量百分比的薄荷香料的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为13.2％的重量百分比；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由62.5％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、4.5％重量百分比的甘露醇、0.1％重量百分比的薄荷香精、0.9％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的羟丙基纤维素、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的质量为片芯质量的6.5％；所述外包衣含62.15％重量百分比的左旋多巴、26.85％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.9％重量百分比的阿司帕坦和0.1％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为21.0％的重量百分比；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成，所述含药层由46.9％重量百分比的左旋多巴、31％重量百分比的羟丙基纤维素、20.1％重量百分比的甘露醇、0.1％重量百分比的薄荷香精、0.9％重量百分比的阿斯巴甜和1％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由55％重量百分比的羧甲基纤维素钠7H4XF、10％重量百分比的羟丙基纤维素、34％重量百分比的山梨醇、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比，所述包衣膜的质量为片芯质量的6.5％；所述外包衣含62.15％重量百分比的左旋多巴、26.85％重量百分比的卡比多巴、10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.9％重量百分比的阿斯巴甜和0.1％重量百分比的薄荷香精的速释组合物，所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比，所述外包衣相对于片芯增重分别为15.7％的重量百分比；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为17％的甘露醇、重量百分比为5％的聚维酮K30、重量百分比为1％的硬脂酸镁和重量百分比为1％的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由重量百分比为55％的羧甲基纤维素钠7H4XF、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的5.9％；和，所述外包衣由重量百分比为24％的左旋多巴、重量百分比为65％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为1％的阿斯巴甜组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为1.0％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由重量百分比为55％的羧甲基纤维素钠7H4XF、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的6.5％；和，所述外包衣由重量百分比为54％的左旋多巴、重量百分比为35％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为1.0％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由重量百分比为55％的羧甲基纤维素钠7H4XF、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的7.0％；和，所述外包衣由重量百分比为42.8％的左旋多巴、重量百分比为46.2％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％；

或，所述药物组合物由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；所述含药层由重量百分比为45％的左旋多巴、重量百分比为31％的羟丙基纤维素、重量百分比为22％的甘露醇、重量百分比为0.9％的阿斯巴甜、重量百分比为1％的硬脂酸镁和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；所述渗透推送层由重量百分比为55％的羧甲基纤维素钠7H4XF、重量百分比为10％的羟丙纤维素、重量百分比为34％的山梨醇、重量百分比为0.5％的氧化铁红和重量百分比为0.5％的硬脂酸镁组成，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；所述包衣膜由70％的醋酸纤维素和30％的共聚维酮V64组成，所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；其中所述醋酸纤维素为含39.8Wt％乙酰基的醋酸纤维膜，所述包衣膜的重量为片芯重量的9.0％；和，所述外包衣由重量百分比为28.2％的左旋多巴、重量百分比为60.8％的卡比多巴、重量百分比为10％的羟丙基纤维素和重量百分比为0.9％的阿斯巴甜和重量百分比为0.1％的薄荷香精组成，所述重量百分比为各组分在所述外包衣中的重量百分比；所述外包衣的重量为片芯和包衣膜的总重量的13.1％。

43.如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，所述渗透泵控释给药系统为一控释片。

44.如权利要求43所述的控释剂型，其特征在于，所述控释片为直径5～10mm、高度5～30mm的圆柱形，或长度10～25mm、宽度5～10mm的囊片形。

45.如权利要求43或44所述的控释剂型，其特征在于，所述控释片每片含62.5mg卡比多巴和500mg左旋多巴，或含62.5mg卡比多巴和375mg左旋多巴，或含62.5mg卡比多巴和250mg左旋多巴，或含50mg卡比多巴和500mg左旋多巴，或含37.5mg卡比多巴和375mg左旋多巴。

Images