JP2749198B2 - 経粘膜性剤形 - Google Patents
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Description
膜放出において用いられる薬剤のための経口用非溶解性
マトリックスの組成物および製造方法に関する。更に詳
しくは、本発明は、口、咽頭および食道の粘膜組織を介
して投与量対効果(dose-to-effect)量の薬剤を非侵襲
性投与するための組成物並びにこのような組成物を製造
する方法および装置に関する。
る薬理学および薬学の分野が大いに発達してきた。しか
しながら、その分野の非常にすばらしい発達にもかかわ
らず、薬剤は、何十年間も用いられてきたほとんど同じ
技法を用いて投与され続けている。大多数の製剤は、経
口によってかまたは注射によって投与され続けている。
しかしながら、当該技術分野において、これらの投与経
路はいずれも全ての場合に有効ではないし、しかも双方
の投与経路には若干の欠点があるのが見出されることが
多い。
投与方法である。薬剤は、通常、錠剤、カプセル剤また
は液状基剤に配合された後、飲み込まれる。経口投与方
式は、その便利さゆえに好適であることが多い。更に、
経口投与は、概して、大部分の患者に対して危険がな
く、痛みもなくそして簡単に行われる。
る。一つの欠点は、小児患者および老人患者は丸剤およ
び他の固体剤形を飲み込むのが難しいことが多いし、し
かもこのような患者は液状薬剤を進んで飲もうとしない
ことが多いということである。更に、多数の薬剤につい
て、薬剤を飲み込む行為は液体を必要とすることが多
く、胃の容量を増大させ且つ吐き気および嘔吐の可能性
を増大させる。
薬剤の血流中への吸収速度が患者によって異なることで
ある。薬剤の吸収は、胃から小腸および大腸への薬剤の
移動、これらの器官による分泌作用およびその結果生じ
た胃腸内部のpHに依存している。不安およびストレスは
これらの移動および分泌を激減させ、薬剤の最終的な効
果を妨げまたは低減させ、そして薬剤の効果の開始を遅
らせることがある。
効果が開始する時間との間に実質的な遅れが存在するこ
とである。前述のように、薬剤は、血流に入るために胃
腸系を通過しなければならないが、典型的に、これには
45分間またはそれ以上の時間を要する。前述のように、
不安およびストレスはこの遅れを増大させることが多
い。
は痛み若しくは重大な医学的症状を直ちに除去するかま
たは薬剤の速効性効果を必要とする場合には、この遅れ
は許容できない。患者の迅速な交替が費用節約のために
不可欠である現代の外来患者設備および手術室におい
て、薬剤の作用の過度の遅れは簡単には許容できない。
即時に代謝または失活を経験することである。胃並びに
小腸および大腸からの静脈は直接肝臓を介して通過す
る。したがって、血流に入った薬剤は、全身の血液循環
に分配される前に最初に肝臓を介して通過しなければな
らない。大部分の薬剤は60%を越えて(ある種の薬剤は
本質的に100%が)、この肝臓を介する「最初の通過」
の際に患者の血流から除去される。結果として、経口投
与は、多数の薬剤、特に、手術前の準備投与のような重
大な医療環境での迅速な開始にまたは麻酔の誘導に用い
られる多数の中枢神経系薬および多数の心臓血管作用薬
に対しては非実用的である。
肝臓に更にストレスが加わる。これは、薬剤処置が長期
間にわたって行われてきた場合、特に重大である。肝臓
は、薬剤の代謝によって過剰負担になることがあり、そ
の場合、薬剤は排泄されなければならない。その結果、
肝臓または腎臓障害の危険性が増大する。
つの難点は、投薬量決定が「普通の」患者に関して使用
するために調製されまたは決定されることである。大部
分の薬剤は、様々な患者に対する広範囲の効果を有す
る。これらの効果は、患者の習慣、患者間の微妙な遺伝
的差異、血液量、年齢並びに他の多数の既知および未知
の要因に依存する。大丸剤の薬剤を経口によって投与す
ることは、所望の効果を得るのに必要な的確な投与量を
調節する能力を与えるのではなく、むしろ、その投与量
は普通の患者で普通の効果を生じるように算定されてい
る。結果として、個々の患者に投与不足または過剰投与
であることがある。
は、医者によって求められた反応を引き起こすことがで
きない。過剰投与の患者は、生体機能、特に、心臓およ
び肺の危険な機能低下を引き起こすことがある。これ
は、延長した呼吸低下(手術後に機械呼吸を必要とす
る)、心機能低下および心拍停止を引き起こすことがあ
る。
を用いることが多い。薬剤を(通常、静脈内または筋肉
内に)注射することによって、薬剤は患者の血流中に速
やかに入る結果となる。更に、この種類の放出では、患
者の肝臓による多量の薬剤の除去が避けられる。その結
果、通常、必要とされる全薬剤量は、経口によって投与
される薬剤と比較して一層少ない。その代わりに、薬剤
は、肝臓にさらされる前に、患者体内の各種部分に急速
に分配されることになる。
る嫌悪感がある。患者によっては、この嫌悪感は、注射
を用いることが重大な問題になるほど顕著であることが
ある。強度の心理学的ストレスは、患者の衰弱した状態
を悪化させることがあるので、患者が重病でありまたは
衰弱した状態にあるか若しくは負傷している場合、注射
を用いるのが不適当になることがある。
剤)の代謝における感受性の個々の変動は、注射経路を
用いる場合により一層激しい。多くの場合、過剰投与を
防止するためには、普通よりも少ない投与量を患者に注
射した後、必要に応じて追加の注射によって投与量を補
給することが慣例である。この「滴定」では、反復注射
を用いることが必要となり、患者のストレスを次第に大
きく増加させる。更に、患者の反応は特定の患者の特性
に応じて広範に変化するので、的確な投与量を投与して
的確な効果を生じることはできない。
は、鎮静薬または不安緩和薬を経口によって投与するこ
とである。鎮静または不安緩和の急速な開始は必ずしも
臨界的要因ではなかったが、現在は更にそのようになっ
ている。日中の手術用に外来患者用設備を使用すること
が増大したことおよび現代医業での費用節約のための圧
力などの慣例の変化により、麻酔による僅かな過剰投与
に対する二次的な回復の遅れによって患者の医療費が増
大することを避けるために、作用の迅速な開始および無
条件に理想的な投与量の使用が必要とされる。中枢神経
系活性に関する準備投薬用薬剤の有効な経口投与(過度
の鎮静を生じることなく鎮静および不安緩和の迅速な開
始を引き起こす)を行うのは困難であることが多い。
投与によって薬剤を投与することが可能であるかもしれ
ないということを示唆した。「METHODS AND COMPOSITIO
NS FOR NONINVASIVE ADMINISTRATION OF SEDATIVES,ANA
LGESICS,AND ANESTHETICS.」と称する米国特許第4,671,
953号明細書を参照されたい。このような、口、咽頭お
よび食道の粘膜組織を介する治療薬の投与には明確な有
用性がある。この経路による薬剤の投与では、薬剤は胃
および腸の消化液にさらされない。更に、薬剤は、最初
に生体を通過する際に主として肝臓を迂回し、それによ
って薬剤の更に別の代謝および/または失活が避けられ
る。
薬剤には不快な味がある。その結果、口の粘膜組織を介
して頬または舌下に投与することを可能にするために、
更に、ある種の好ましい味の剤塊、例えば「キャンデ
ー」マトリックス中に薬剤を配合することが必要であ
る。
は、治療薬を溶融キャンデー剤塊に加える。次に、得ら
れた混合物を充分に混合して、溶融キャンデー剤塊中の
薬剤の適当な分布を確実にする。次に、混合物を、まだ
溶融している間に金型キャビティに注入し且つ凝固させ
て固体剤塊にする。或いは、熱いキャンデー剤塊を金型
に注入することができるし、その寸法および形状を望ま
れるように決定することができる。
薬剤の一定の量を確実にするように、全体に一様に分布
した薬剤を含むことができる。或いは、施用によって
は、既知および調節された範囲内で濃度を変化させるこ
とが、薬剤の投与速度を変化させるのに望ましいことが
ある。難点は、一定のまたは注意深く調節された方法で
固体薬剤を混合する試みにおいて見出される。薬剤の多
くは、硬質キャンデー基剤の1種類以上の成分中で不溶
性または部分的にのみ可溶性である。したがって、得ら
れた製品は、薬剤の一様なまたは調節された分布を欠い
ているのが見出されることが多い。
剤塊の温度を上昇させる場合(通常、約230℃を越える
温度まで)、顕著な薬剤の分解が生じることが見出され
ることが多い。分解の程度は様々であっても、概して、
高温度は薬剤の取扱いおよび加工において不適当であ
る。例えば、キャンデー製品の製造方法それ自体が治療
薬を分解しおよび/または失活させることがある。
ーチは、口の中に入れた場合に砕けやすい。その結果、
粘膜組織中への薬剤の一定の放出は生じない。むしろ、
砕かれたトローチは大部分咀嚼され且つ飲み込まれ、そ
してその薬剤は前記に記載したように胃腸を介して血流
に入る。したがって、キャンデートローチは、口の粘膜
組織を介する薬剤投与で用いるのに極めて決定的な限界
を有することが理解される。その結果、トローチは、強
力な速効性薬剤、例えば、中枢神経系、心臓血管系また
は腎臓血管系に影響を与える薬剤を投与するのに用いら
れなかった。
あったが、望ましい形態で薬剤を製造し且つその薬剤を
投与するための十分に許容し得る方法の開発は捕らえど
ころがなかった。大部分の薬剤で用いるための許容し得
るキャンデー製品を、分解が予想される点までその製品
を加熱することなしに開発することは不可能であった。
薬剤の投与に悪影響を及ぼす傾向があるということにも
留意しなければならない。当該技術分野において、粘膜
組織を介する薬剤の投与は、その薬剤が非イオン化形態
である場合に最もよく達せられることが見出された。pH
の変化は、特定の時点で非イオン化状態にある薬剤の百
分率に影響を与える。その結果、口中のpH条件は、これ
らの条件が、粘膜組織を介して移動するのに極めて不適
当であるイオン化形態で薬剤を存在させるという点で、
頬または舌下に投与されたある種の薬剤の有効性を制限
することが多い。
ら、粘膜組織を透過しない。したがって、適当な方法お
よび組成物によって、親油性および非親油性双方の薬剤
を経粘膜投与することが可能になったならば、それは、
強力な速効性薬剤を投与する当該技術分野における有意
の前進であると考えられる。
果に対する的確な投与量が与えられたならば、それは、
強力な速効性薬剤を投与する当該技術分野におけるもう
一つの重要な前進であると考えられる。過剰投与、投与
不足および「最初の通過作用」で見出される即時的代謝
の欠点を免れ、なお、患者への針による注射を必要とし
ないこのような方法および組成物を提供することは、当
該技術分野での同様の前進であると考えられる。
することを必要としない、非溶解性薬剤収容マトリック
ス中に薬剤を配合するための方法および組成物を提供す
ることは、当該技術分野におけるもう一つの有意の前進
であると考えられる。
し且つ請求の範囲に記載する。
るのに用いる実質的に非溶解性薬剤収容マトリックスを
製造するための組成物および製造方法に関する。更に、
本発明は、十分な薬剤を投与して所望の効果を的確に生
じるように投与量対効果方式で薬剤を投与する場合に有
用であるこのような組成物および方法に関する。本発明
は、更に、親油性および非親油性双方の治療薬を薬剤収
容マトリックス中に配合することを可能にし、必要なら
ば好みによってそれに調味することができるし、そして
それに、アプライアンスまたはホルダーを取り付けるこ
とができる製造技術に関する。使用に際して、本発明
は、口、咽頭および食道の粘膜組織を介する薬剤の投与
法を提供し、それによって、注射および経口投与双方に
よる問題が避けられる。
ぐらい速く、そして経口投与経路を用いるよりもはるか
に速く患者の血流中に導入することができ、同時に、双
方のマイナス面が避けられる。本発明の範囲内の剤形
は、投与量対効果方式でまたは的確な所望の効果が得ら
れるまで薬剤を投与するのに用いることができる。
に配合することによってこれらの利点が達成される。薬
剤は、種々の可能な非溶解性収容マトリックス中に配合
することができる。例えば、薬剤を、スポンジ様マトリ
ックス中に配合することができるし;薬剤をマイクロカ
プセルに封入することができるし;薬剤を、マイクロス
ポンジ中に保持することができるし;薬剤を、透過性膜
またはスクリーン様バリヤー中に収容することができる
し;または薬剤を、経粘膜投与に対して薬剤を放出する
ことができる他の非溶解性収容賦形剤中に保持すること
ができる。
発明の範囲内のこれらの実施態様において、マトリック
スは、負かまたは正の圧力、或いは他の類似の放出トリ
ガーに反応して薬剤を放出するように計画されることが
できる。マトリックスはスクリーンまたは透過性膜中に
保持されることができ、口、咽頭または食道の条件に暴
露された場合に、薬剤がスクリーンを透過するのを可能
にする。適当なスクリーン様材料としては、種々のアパ
ーチュアまたは細孔度を有するナイロン、ポリプロピレ
ンまたはポリエチレンのメッシュ織物および多孔質シー
ト材料がある。適当なスクリーンまたは膜は、薬剤の吸
収性または吸着性がない(または低い)ことにより汎用
性であり、口の粘膜などの生理学的組織との相互作用が
なく、味およびテキスチャーが好ましく、非刺激性、無
毒性、低アレルギー性であり、そしてフタル酸エステル
系可塑剤などの可塑剤から浸出しないのが好ましい。
性接着剤(溶解性かまたは非溶解性)と一緒に保持され
ることができる。典型的な接着剤としては、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムお
よびトラガカントがある。他の実施態様では、スポンジ
様マトリックスを圧縮粉末剤形または他の溶解性マトリ
ックス中に保持することができる。
プセルに封入された薬剤は、スクリーンまたは透過性膜
中に保持されることができ、それによって、口、咽頭ま
たは食道の条件に暴露された場合に、薬剤がスクリーン
を透過することが可能になる。或いは、マイクロカプセ
ルに封入された薬剤は、適当な生体適合性接着剤と一緒
に保持されることができる。更に、本発明の範囲内の一
つの実施態様において、マイクロカプセルに封入された
薬剤は、前記に論及したような圧縮粉末剤形または他の
溶解性マトリックス中に保持されることができる。
質の一部分として)は、透過性膜またはスクリーン様バ
リヤー中に含まれる。膜は、それを介して薬剤を通過さ
せるのに十分な細孔度を有するのが好ましい。薬剤が、
患者の口外条件下では膜中に保持されること、そして薬
剤が、患者の口中で膜を透過することができるというこ
とは重要である。
おいて、薬剤媒質粘度は、膜細孔での表面張力によって
薬剤が膜を透過するのを妨げるように口外で十分に高
い。しかしながら、いったん剤形が患者口中に入れられ
ると、薬剤媒質の粘度は低下し、その結果、薬剤は膜を
透過する。この粘度の変化は、唾液と薬剤媒質との接触
によってまたは口中の一層高い温度によって得ることが
できる。
は、脆いバリヤーによって隔てられた薬剤区分および溶
媒区分を含む。使用に際し、そのバリヤーが破壊され、
そして薬剤および溶媒が混合されることによって、薬剤
媒質が生じる。薬剤を粉末形態で用いる能力は、薬剤の
保存寿命および安定性を改良する。
薬剤は、口中の圧力作用によって膜を透過することがで
きる。例えば、剤形を吸うことによって生じた負圧は、
膜を介して薬剤を引き出す。或いは、剤形を押さえ付け
ることによって生じた正圧は、膜を介して薬剤を押し込
む。
する場合に従来見出された多数の限界が克服される。本
発明は、幾何学的稀釈による成分の混合を示す。すなわ
ち、2種類の最小重量成分を最初に充分に混合した後、
前の成分の重量に匹敵する次の1種類または複数種類の
最小重量成分を加え且つ既存の混合物と充分に混合す
る。この方法を、所望の治療薬を含む成分全部が充分に
混合されるまで繰り返す。
薬剤形態を用いる能力である。例えば、活性成分は、マ
イクロスポンジ中に配合されるかまたはマイクロカプセ
ルに封入され、適当な透過性膜内部に捕捉され、或いは
適当な接着剤と一緒に結合された固体または液状形態で
あることができる。
克服される。本発明により、不溶性薬剤を、その薬剤を
溶解させる努力を必要とせずにマトリックスに加えるこ
とができる。更に、通常、溶融キャンデーマトリックス
を成形するのに必要とされ且つ多くの薬剤の分解を引き
起こすことがある高温度は、本発明を用いることで避け
られる。したがって、融点が比較的低い薬剤またはそれ
らの融点未満で分解を経験することがあるそれらの薬剤
でさえも、溶解性剤形中に配合することができる。
の問題が克服されることである。フレーバーを加える場
合の汎用性は、任意の特定のフレーバーをマトリックス
中に配合するのに成分の溶解性を必要としないという点
で与えられる。したがって、調味用香料、薬剤および他
の成分(液状形態で不溶性であってもよい)は、それら
が乾燥粉末として存在する場合にも容易に混合される。
を最大限にするために、同時に加えることもできる。非
イオン化形態の薬剤は粘膜を介して一層容易に輸送され
ることは理解される。したがって、pH条件を調整して有
効な非イオン化薬剤の百分率を最大にすることができる
ならば、その薬剤の有効性は最大となる。
ある薬剤、例えば弱酸性および弱塩基性薬剤に対して特
に重要である。一般的には、緩衝剤は、親水性薬剤を用
いる場合、通常、それらの薬剤は一層低い粘膜透過性を
有し且つ口中の唾液に一層容易に溶解するので一層重要
である。
て、粘膜の透過性を改良しててもよい。親油性および非
親油性双方の薬剤の透過性は、適当な透過促進剤を用い
ることによって改良することができる。
ス材料にハンドルまたはホルダーを組み込むことが望ま
しいこともある。或いは、いったん非溶解性マトリック
スが成形されたら、接着剤によってハンドルをマトリッ
クス材料に接着してもよい。そのハンドルによって、い
ったん所望の効果が得られたら、患者の口から非溶解性
マトリックスを簡単に取り出せる。これは口の粘膜組織
を介して薬剤を投与する既存の方法にまさる実質的な改
良である。
初期溶解性、薬剤の処方(マイクロカプセル封入、樹
脂、マイクロスポンジ)、緩衝剤、膜またはスクリーン
の細孔度および電荷(電位)および、患者が剤形を吸う
かまたは押さえ付ける力または強さが、薬剤投与速度に
影響を及ぼす。更に、薬剤溶媒(薬剤が液状形態である
場合)、すなわち、水または油も投与速度に影響を及ぼ
す。
放出され、そして口の粘膜組織を介して投与された薬剤
は、これらの組織に配する静脈を介して患者の血流に速
やかに入る。観察可能なまたは監視可能な効果を有する
薬剤(例えば、中枢神経系、心臓血管系、呼吸器系また
は腎臓血管系に作用する薬剤)に対する患者の反応を適
切に監視することによって、薬剤が適当な反応を引き起
こした場合が示される。次に、剤形を取り出してもよい
しまたは所望の効果を維持するようにその消費速度を変
更してもよい。
明を用いることによって実質的に最小限にされることは
理解される。本発明により、薬剤投与量は、一度に全部
よりもむしろ一定期間にわたって与えられ、その投与速
度は、それが必要であると考えられるならば、調整する
ことができる。いったん十分な薬剤反応が得られたら、
患者は剤形を吸うこと若しくは押さえ付けることを簡単
に止めることができるしまたは患者若しくは医療の専門
家が患者の口から剤形を容易に取り出すことができる。
明の範囲内の剤形の断面図である。
ルに封入された薬剤粒子を含む、本発明の範囲内の剤形
の断面図である。
ロスポンジを含む、本発明の範囲内の剤形の断面図であ
る。
有マイクロスポンジを含む、本発明の範囲内の剤形の部
分切取斜視図である。
ロカプセルに封入された薬剤粒子を含む、本発明の範囲
内の剤形の部分切取斜視図である。
囲内のもう一つの剤形実施態様の斜視図である。
囲内の更にもう一つの剤形の斜視図である。
む、本発明の範囲内の更に別の剤形の斜視図である。
した実施態様の断面図である。
ことによって調整することができる、本発明の範囲内の
もう一つの実施態様の斜視図である。
した実施態様の断面図である。
内の別の実施態様の断面図である。
有する、本発明の範囲内のもう一つの可能な剤形実施態
様の斜視図である。
実施態様の断面図である。
内の別の実施態様の断面図である。
材を有する、図10に例示した実施態様の更に別の変型の
斜視図である。
したチューブ様部材の断面図である。
ができる多数のリング形投薬部材を有する、本発明の理
論を用いるもう一つの実施態様の分解斜視図である。
よびその製造方法に関する。簡単にいえば、本発明は、
治療薬を含む剤形または同様の種類の組成物に関する。
剤形としては、口の粘膜組織を介する投与に対して薬剤
を放出することができる非溶解性薬剤収容マトリックス
または賦形剤がある。薬剤は、患者が薬剤含有剤形を吸
うかまたは押さえ付けた時に、口、咽頭および食道の粘
膜組織を介して患者に対して放出される。
注射による薬剤の放出において見出されたいくつかの限
界が克服される。本発明の主要な利点の一つは、患者に
対して「投与量対効果」方式で薬剤を導入する能力であ
る。薬剤は、的確に所望の効果が得られるまで患者に与
えられ、すなわち、これが、予め決定された量の薬剤が
患者に対して導入される先行技術の方法と異なる点であ
る。いったん所望の効果が得られたら、患者または医療
の専門家が、剤形を患者の口から簡単に取り除く。
リックス中に配合することによってこれらの利点を達成
する。薬剤は、種々の可能な非溶解性収容マトリックス
中に配合することができる。例えば、薬剤は、スポンジ
様マトリックス中に配合することができるし;薬剤をマ
イクロカプセルに封入することができるし;薬剤を、マ
イクロスポンジ中に保持することができるし;薬剤を、
透過性膜またはスクリーン様バリヤー中に収容すること
ができるし;または薬剤を、経粘膜投与に対して薬剤を
放出することができる他の非溶解性収容賦形剤中に保持
することができる。
る透過性膜またはスクリーン様バリヤーを有する、本発
明の範囲内の種々の剤形を例示する。
する透過性バリヤー12を含む。ハンドル16は、好ましく
は、患者口中の剤形の挿入、取出しおよび適当な施用を
容易にするように剤形に固定される。バリヤー12は、細
孔が比較的大きいスクリーン様かまたは細孔が比較的小
さい膜様であってよい。好ましくは、バリヤーは、それ
を介して薬剤を通過させるのに十分な細孔度を有する。
薬剤が患者の口外の条件下でバリヤー中に保持されるこ
とおよび薬剤が患者口中でバリヤーを透過することがで
きることは重要である。
おいて、薬剤媒質粘度は、バリヤー細孔での表面張力に
よって薬剤がバリヤーを透過するのを妨げるように、口
外で十分に高い。しかしながら、いったん剤形が患者口
中に入れられると、薬剤媒質の粘度は低下し、その結
果、薬剤は膜を透過する。一つの実施態様において、薬
剤媒質の粘度を、唾液と薬剤媒質との接触によって口中
で低下させる。他の実施態様においては、薬剤媒質の粘
度を、口中の上昇した温度によって口中で低下させる。
媒質14中の薬剤は、口中の圧力作用に反応してバリヤー
を透過する。例えば、剤形を吸うことによって生じた負
圧は、バリヤーを介して薬剤を引き出す。或いは、剤形
を押さえ付けることによって生じた正圧は、バリヤーを
介して薬剤を押し込む。
マイクロカプセルに封入された薬剤粒子18が透過性バリ
ヤー12中に保持されていることを除き、図1Aの剤形と同
様である。ハンドル16も、患者口中の剤形の挿入、取出
しおよび適当な施用を容易にするように剤形に固定され
ているのが好ましい。バリヤー12は、細孔が比較的大き
いスクリーン様または細孔が比較的小さい膜様であって
よい。好ましくは、バリヤーは、それを介して薬剤を通
過させるのに十分な細孔度を有し、同時に、バリヤー12
中のマイクロカプセルに封入された薬剤を保持する。
ング材料でコートされた薬剤粒子または薬剤滴である。
典型的なコーティング材料としては、脂肪、ろう、トリ
グリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、エトキシル化脂
肪酸およびアルコール、ステアリン酸塩、糖、ポリ(エ
チレングリコール)、ある種の金属、ガム、ヒドロコロ
イド、ラテックス並びに各種ポリマー基剤配合物、例え
ばポリエチレンマ、エチルセルロース、エチレン−ビニ
ルアセテート、エチレン−アクリル酸ポリアミドおよび
ある種の腸溶ポリマーがある。
グ材料は、水分による薬剤の分解を防止し、薬剤の酸化
を遅らせ、蒸発および昇華を低減させ、薬剤を他の成分
との反応から保護し、そしてある種の薬剤の不快な味を
隠す。薬剤のマイクロカプセル封入技術は当該技術分野
で知られている。
バリヤー12中で保持されていることを除き、図1Bで例示
したのと同様の剤形10を例示する。マイクロスポンジを
含むスポンジ様マトリックスは、薬剤を閉じ込めた後、
薬剤を時間中放出することができる装置である。これら
のスポンジ様マトリックスは、生物学的に不活性で、非
刺激性、非突然変異性、非アレルギー性、無毒性、そし
て非生分解性である。それらは薬剤安定性を改良するこ
とさえもできる。適当なマイクロスポンジまたはスポン
ジ用マトリックスは、当該技術分野で知られている。
はマイクロスポンジは、細孔表面が大きい非コラプシブ
ル構造中に無数の連続ボイドを含む。スポンジ様マトリ
ックスの寸法も、内部の細孔構造の数および寸法も、薬
剤寸法および粘度に応じて変化することができる。
トリックスから放出される。例えば、スポンジ様マトリ
ックスをこすり若しくは圧縮し、マトリックスの温度を
上昇させ(周囲温度に相対する患者の口中として)、ま
たは唾液などの適当な溶媒を導入することによって、薬
剤の調節された放出を引き起こすことができる。圧力を
用いて、スポンジ様マトリックスから薬剤を放出させる
こともできる。薬剤を含浸させたスポンジ様マトリック
スを含む剤形を押し付け且つ吸うことによって、薬剤が
放出される。
合の図1Cで示した本発明の範囲内の実施態様において、
マトリックスはバリヤー12中で保持されることができ、
それによって、適当なトリガーに暴露された場合に薬剤
がバリヤーを透過するのが可能になる。
マトリックスまたはマイクロカプセルに封入された薬剤
粒子は、生体適合性結合剤または接着剤(溶解性かまた
は非溶解性)、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントと一
緒に保持されることができる。このような実施態様の一
つの例を図2Aで例示する。多数のマイクロスポンジ22
は、剤形24中で結合剤26によって互いに結合している。
ハンドル28は、患者の口中の剤形の挿入、取出しおよび
適当な施用を容易にするように剤形に結合しているのが
好ましい。
のマイクロスポンジを例示しているが、マイクロカプセ
ルに封入された薬剤粒子のような薬剤含有賦形剤も結合
剤によって互いに適当に結合することができることは理
解される。
リックスまたはマイクロカプセルに封入された薬剤粒子
は、圧縮粉末剤形または他の溶解性マトリックス中で保
持されることができる。
プセルに封入された薬剤粒子30は、剤形32において、圧
縮性糖34および他の成分と一緒に互いに圧縮されてい
る。ハンドル36も、剤形に結合しているのが好ましい。
図2Bは、圧縮粉末剤形中に保持されたマイクロカプセル
に封入された薬剤粒子を例示しているが、マイクロスポ
ンジのような賦形剤を含む他の薬剤も、前記に記載した
溶解性マトリックス材料から製造された剤形中に適当に
保持されることができることは理解される。
ルダーまたはハンドルに結合しているのが好ましい。非
溶解性マトリックスをホルダーに結合させることは、的
確な投与量を投与することを容易にする。いったん特定
の効果が誘発されたら、前記に記載のホルダーを用いて
剤形を取り出すことができる。ホルダーは、剤形が成形
されるときにホルダーを非溶解性マトリックス中に組み
込むことによって非溶解性マトリックスに結合させるて
もよい。或いは、マトリックスがいったん成形された
ら、ホルダーを非溶解性マトリックスに対して接着し、
圧縮し、ねじ込み、スナップ止めにしまたは結合しても
よい。また他の実施態様において、剤形は、適当な薬剤
を含む非溶解性連結可能投薬要素を適当に配置されたホ
ルダー上に滑らせることによって使用直前に組み立てて
もよい。場合によっては、溶解性または非溶解性の調味
された連結可能要素をホルダー上に滑らせてもよい。
ヤー40は、室42およびその室に対する開口部44を画成す
る。室は、マイクロスポンジ、マイクロカプセルに封入
された薬剤粒子、薬剤媒質または他の類似の薬剤含有配
合物の形態の薬剤組成物46で充填される。ホルダー48
は、開口部44のためのカバー50を含む。カバー50は、開
口部44を確実にシールするように配置され、同時に、剤
形に対してホルダー48を結合するための手段を与える。
この方法では、薬剤の量および濃度を使用前に剤形中に
入れることができる。薬剤は、必要ならば、使用中に補
充しまたは取り替えることさえもできる。
で、各種治療薬の経粘膜吸収を容易にすることができる
ことは理解される。ホルダーへの取り付けは、患者に対
する薬剤の検証可能な移動も容易にする。例えば、薬剤
は、退色が薬剤の患者への移動を示すように、染料に結
合してもよい。ホルダーは、薬剤収容マトリックスが患
者口中の所望の位置に置かれることを可能にし且つ医療
の専門家がマトリックスの適当な施用を検証することを
可能にする好都合な基準点を与える。
62を含む。投薬要素62は、雄カップリング66および雌カ
ップリング68を画成する中実コア64を含む。投薬キャッ
プ70は、中実コアが雄カップリングを画成しないことを
除き、投薬要素62と実質的に同様に配置される。投薬要
素は、スクリーン様材料、例えば、中実コアの周囲に成
形されまたは二次加工される材料の織物または孔あきシ
ートから構成されるのが好ましい。中実コアは、ポリエ
チレンなどの適当な生体適合性材料から構成することが
できる。スクリーン様材料は、所望の薬剤を保持するた
めの室を画成し且つ図1A〜図1Cに関して前記に記載した
のと実質的に同様の方法で薬剤を放出する。
および雌カップリングそれぞれを介して重ね合わせるこ
とによって構成される。ホルダー72は、その一端に構成
された雄カップリング74を含み、連結可能な投薬要素に
結合しているのが好ましい。使用前に剤形を組み立てる
能力は、個々の患者または状況に対して剤形を「受注製
産」することを可能にする。種々の濃度の1種類の薬剤
またはたとえ複数の薬剤でも、この方法で投与すること
ができる。
な剤形実施態様を例示する。剤形80は、半中実コア84の
周囲に成形されたカバー材料82を含む。半中実コアは、
ホルダー86に取り付けられるのが好ましい。カバー材料
82は、その中に埋封された所望の薬剤88を有する厚いメ
ッシュまたは孔あきシートであるのが好ましく、それに
よって薬剤が患者の口の粘膜から浸出するかまたは浸入
することを可能にする。薬剤は、粉末、液体、マイクロ
カプセルに封入されるかまたはカバー材料82中に捕捉さ
れていてよいので、その結果、薬剤は口の環境中で放出
される。
れる圧力を調整することによって薬剤投与速度を調節す
ることを可能にする。図7および図8に示した剤形90
は、ホルダー92およびホルダー92中の内部に突き通され
たねじ94を含む。ホルダー92およびねじ込みキャップ96
に対して半透過性膜98を固定し、それによって一定量の
薬剤媒質100のための収容バリヤーが与えられる。膜98
は、口の環境中でそれを介して薬剤を通過させるのに十
分な細孔度を有することによって前記に記載したのと同
様である。薬剤媒質は、液体薬剤溶液または懸濁液であ
ってよい。
じ94は、薬剤媒質100が加圧下に置かれることによって
薬剤が膜98を透過する速度を上昇させるようにねじ込ま
れる。
薬剤が埋封された半中実薬剤媒質102中に薬剤が埋封さ
れていることを除き、図7および図8で示したのと同様
である。操作において、剤形は患者の口中に入れられ、
ねじ94は、薬剤媒質102が圧縮されることによって、患
者の粘膜を介する吸収に対して薬剤を直接放出するよう
にねじ込まれる。
実施態様を示す。剤形110は、半中実コア114の外縁の周
囲に位置した多数のチューブ様部材112を含む。半中実
コアはホルダー116に取り付けられているのが好まし
い。膨脹性材料の層118は、場合により、チューブ様部
材および半中実コアの間に位置していてよい。
イロンメッシュまたはデークロンメッシュから成形さ
れ、半円筒形で成形される。チューブ様部材は、スクリ
ーン様材料が一定量の薬剤122のためのバリヤーを与え
るように、膨脹性材料118に取り付けられる。膨脹性材
料118は、患者の口中に入れられた場合に水和し且つ膨
脹する多孔質メッシュ中に包まれたメチルセルロースま
たは類似の材料から構成されるのが好ましい。膨脹によ
り、増大した圧力が多孔質チューブ様部材に加えられ、
それによって、薬剤が剤形から放出される速度を増大さ
せる。
などの膨脹性材料124中に直接埋封されていることを除
き、図10および図11に示したのと同様である。薬剤は、
材料124が患者の口中で膨脹するに従い放出される。
半中実コア114を、ポリエチレンまたは類似の材料から
構成された中空チューブと置き替えて、それが薬剤を含
有するチューブ様部材に対して膨脹するように、それに
空気を注入することができる。圧力(注入された空気の
既知容量からの)およびチューブ様部材を覆う細孔度に
よって、薬剤の放出速度が抑制される。
ある剤形を示す。図13および図14の剤形130は、多数の
チューブ様部材132を含む。チューブ様部材132を、図14
での断面で示す。部材132はスクリーン様材料134を含
み、それが一定量の薬剤媒質136をカプセルに封入して
いる。硬質ステム138は、スクリーン様部材134に結合
し、そして中実コア138に成形された対応するスロット
中に滑らせ且つ固定されるように配置される。ハンドル
140は、剤形の施用および取出しを容易にするように中
実コアに固定されるのが好ましい。
中実コアに成形された対応するスロット中に滑らせるこ
とによって使用前に組み立てることができる。使用前に
剤形を組み立てる能力は、個々の患者または状況に対し
て剤形を「受注製産」することを可能にする。種々の濃
度の1種類の薬剤またはたとえ複数の薬剤でも、この方
法で投与することができる。
一つの可能な剤形実施態様を例示する。図15の剤形150
は、多数の投薬要素152から組み立てられる。各投薬要
素は、半中実ディスク156の周囲に位置するリング154を
含む。リング15は適当な多孔質材料、例えばナイロン若
しくはデークロンの織物またはナイロン、ポリプロピレ
ン若しくはポリエチレンの孔あきシートから二次加工さ
れる。リング154は、液体かまたは粉末の薬剤で充填さ
れる。半中実ディスクは穴158を画成して、その中に多
数の投薬要素をホルダー上に組み立てることができるよ
うにする。使用前に剤形150を組み立てる能力は、個々
の患者または状況に対して剤形を「受注製産」すること
を可能にする。種々の濃度の1種類の薬剤またはたとえ
複数の薬剤でも、この方法で投与することができる。
きる種々の実施態様を例示するために与えられる。前述
の剤形配置が、本発明の実施態様の多数の種類を包括す
るものまたは余すところがないものではないということ
は理解される。非溶解性剤形配置が生体適合性であり且
つ患者の粘膜組織を介する吸収に対して薬剤を放出する
ことができるということが重要である。その配置は、好
ましくは、構造、形状、および患者にとって好ましいテ
キスチャーを有していなければならない。
剤、局所鎮痒薬、局所抗分泌薬および局所抗真菌性薬に
よる効果の限局化も、本発明によって達成することがで
きる。中枢神経系作用薬(例えば、鎮静、不安緩和、無
痛覚、健忘症および麻酔)、心臓血管作用薬(例えば、
抗高血圧薬および抗狭心症薬)、腎臓血管作用薬および
他の多数の治療薬による速効性全身効果も、本発明を用
いることによって達成することができる。
査のために薬剤を一時的に取り出したりまたは必要な場
合にその効果を低減させることを容易にする。経口によ
るまたはたとえ舌下によるとしてもそのような薬剤の投
与とは異なり、本発明の組成物は、任意の特定の時点で
誘発された効果を評価するために容易に取り出すことが
できる。丸剤またはトローチを用いる場合、効果を評価
するために中間の段階で患者の口から取り出すことは、
通常、不可能ではないとしても実用的ではない。
は、トローチとは対照的に、剤形を飲み込むのも避ける
ことができる。既存のトローチ等に関する一つの主要な
問題は、それらの砕ける性質である。いったんトローチ
が砕かれると、調節された経粘膜放出は更に理想的では
なくなる。
多くの薬剤について、多くの薬剤の極端な苦みまたは他
の不快な味ゆえに、従来、良い味の薬剤を提供すること
は極めて困難であった。マイクロカプセル封入およびマ
イクロスポンジの技術を用いることは、多くの薬剤の不
快な味を隠すのに役立つ。更に、好ましい風味特性を、
種々のフレーバー、甘味料等を加えて、理想的な製品配
合物を成形することによって達成することができる。成
分は固体または液体(またはマイクロスポンジから徐々
に放出される液体であっても)として混合されるので、
溶融キャンデー剤塊に不溶性の調味用香料成分を混合す
ることに関係した問題は避けられる。
形態を用いること並びにpHの両極端およびその結果とし
ての味の悪さが避けられるようにそれらの薬剤を緩衝す
ることが可能であるということに留意することは重要で
ある。
クス中に透過促進剤を配合することである。透過促進剤
は、親油性および非親油性薬剤に対する粘膜透過性を改
良する。したがって、本発明の範囲内の組成物および方
法は、親油性ならびに非親油性薬剤の使用を可能にす
る。
剤収容マトリックスを製造するために、薬剤を、薬剤収
容賦形剤またはマトリックス中に入れる。現在のところ
好ましい3種類の薬剤収容賦形剤があり、すなわち、薬
剤媒質を保持するための(1)スポンジ様賦形剤または
マイクロスポンジ、(2)マイクロカプセル封入および
(3)透過性膜またはスクリーン様バリヤーである。前
述の一般的な実施態様の3種類のいずれにおいても、他
の成分を加えて、結果として得られた剤形の有効性およ
び許容性を改良することができる。
れる。
成分であることができるしまたは成分をスポンジ様マト
リックス中に配合するか若しくはマイクロカプセルに封
入することができる。初期材料または不活性成分はいず
れも、GRASリスト(「概して安全と認められる」)にあ
るものでなければならない。
つ望ましい薬剤を製造するのに入手可能である。これら
は薬剤の不快な味を隠すために必要とされる。調味用香
料は、所望により混合して、特定の薬剤に適合する特定
のフレーバー配合物を製造してもよい。本発明に関連し
て用いられてきた若干の製菓用の調味用香料としては、
人工のバニラ、バニラクリーム、ハッカ、チェリー、オ
ランダハッカ、グレープ、ココナッツ、チョコレート、
メントール、カンゾウ、レモンおよびバタースコッチが
ある。
分を混合する容易さゆえに許容しうる。多数の調味用香
料はいずれも、任意の特定の用途に必要とされる特定の
望ましい風味特性を生じるために、任意の望ましい比率
で混合することができる。例えば、フレーバーの組み合
わせは、任意の特定の薬剤の風味特性に適合させるため
に変更してもよい。
色を組成物に加えることもできる。前記に記載した調味
用香料は、概して、他の主要成分と同様に白色粉末であ
る。したがって、着色された最終製品が望ましい場合、
更に別の着色が必要である。着色も、特定の溶解性マト
リックス中に含まれる薬剤の種類および濃度を示すコー
ドとして重要であることがある。「エフ・ディー・シー
(FD&C)」で保証されることが知られている任意の種
類の色を用いて製品を着色することができる。
加えるのが好ましい。現在のところ好適である甘味料と
しては、アスパルテーム[ニュートラスイート(Nutra
Sweet) ]および圧縮性精製粉末糖がある。他の甘味
料、例えばフルクトースおよびソルビトール、マンニト
ール、キシリトール、シクラミン酸塩、アセスルファー
ム(acesulfame) K、(Hoechst社製)タオマチン、
スクラロース、アリテーム、PS99/PS100、グリシルリジ
ン、モネリン、ステビオシド、ミラクリンまたはL糖
も、本発明の範囲内で用いるのに許容し得ることがあ
る。更に、入手される甘味料または甘味料の組み合わせ
が、良い味の剤形が製造されるように薬剤および他の成
分に適合することが望ましい。
層良い味の組成物を与えるように加えることができる。
マトルデキストリンおよびシクロデキストランは、通
常、組成物中の不快な風味(例えば、大部分の薬剤の苦
み)を消散させるために用いられる。
に対してフレーバー増強剤を加えるのが望ましいことが
ある。フレーバー増強剤は、剤形を消費中に患者の口中
で更に快感を与える。本発明の範囲内のフレーバー増強
剤としては、リボチド(ヌクレオチド)およびグルタミ
ン酸モノナトリウム(「msg」)などの物質がある。
人、未成年、小児または新生児である望ましい患者群に
よって最終的に許容されるように、風味知覚を隠すかま
たは最適にさせることができる。
を含むことが望ましいこともある。緩衝剤は、口中の薬
剤を、口、咽頭および食道の粘膜組織を介して通過する
のに好ましいpH環境におく能力を提供する。組成物中に
配合された緩衝剤を用いて、粘膜組織を介して一層容易
に移動する活性成分または薬剤の非イオン化形態が存在
することを容易にするために、口の唾液環境のpH変化に
影響を与えることができる。
ば、酸味)かまたは過度に塩基性(例えば、苦み)の薬
剤を用いて一層風味の良い製品を製造する助けとなるこ
とができる。その結果、クエン酸/クエン酸ナトリウム
などの緩衝系は、溶解性マトリックス中に加えるのに望
ましいことが分かった。リン酸塩緩衝系を用いることも
できる。
な透過促進剤を、溶解性組成物中に更に含むことができ
る。透過促進剤は、非親油性薬剤を用いる場合に特に重
要であるが、親油性薬剤にも同様に有効であることがで
きる。本発明の範囲内で用いることができる典型的な透
過促進剤の例を下記で論及する。
て、適当な治療薬または薬剤を加える。更に詳細に下記
で論及するように、様々な種類の薬剤が、本発明のマト
リックス組成物中に容易に配合される。本発明の範囲内
で用いられる典型的な薬剤としては、中枢神経系、心臓
血管系、呼吸器系、腎臓血管系または他の生体系に影響
を及ぼす薬剤がある。
オン化およびイオン化双方の形態で溶液中に存在するこ
とは周知である。通常、薬剤の非イオン化部分は脂質溶
性であり且つ細胞膜を介して容易に拡散することができ
るということが分かった。逆に、イオン化部分は脂質不
溶性であることが多く、場合によっては、細胞の脂質膜
を有効に貫通することができないことがある。その結
果、イオン化形態の薬剤は、中枢神経系、心臓血管系お
よび腎臓血管系に対する薬剤効果をもたらすには概して
不十分である。
態で存在するかということは、薬剤のpKaおよび、それ
に対応して溶液のpHに大きく依存する。本発明は、溶液
のpHを調節し、それによって薬剤の非イオン化形態のイ
オン化形態に対する比率を調節する独特の能力を提供す
る。
非イオン化状態の薬剤濃度が増大するように口中の唾液
のpHを十分に変化させるように計画されることができ
る。非イオン化状態の薬剤の百分率が増大した場合、対
応して、薬剤の経粘膜吸収が増大する。したがって、唾
液のpH環境に影響を及ぼすことによって、実際の薬剤吸
収の量および速度を大いに改良し、それによって、薬剤
の効果の初期開始を大いに改良することが可能である。
pH緩衝系(例えば、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝系)
を剤形中に加えることによって、非イオン化(脂質溶
性)形態の薬剤の放出を大いに促進することができる。
8の範囲にするのが望ましいことが多い、pKaは、解離
定数(Ka)の負の対数(底10)として定義される。更
に、pKaは、与えられた酸の50%がイオン化状態であり
且つ50%が非イオン化状態である時点のpHとして定義す
ることもできる。pKbという用語は、塩基を論及する場
合に用いられる。pKaおよびpKbは、荷電した種および非
荷電の種の濃度が知られている場合、周知のヘンダーソ
ン・ハッセルバッハ(Henderson-Hasselbach)式を用い
てpHから算出することができる。ヘンダーソン・ハッセ
ルバッハ式は、以下の通りである。
剤のpHを低下させ且つ弱塩基性薬剤のpHを増加させるこ
とによって増加する。
非イオン化状態の薬剤に対する効果は極めて劇的であ
る。例えば、強力な中枢神経系作用薬であるメトヘキシ
タールナトリウム(弱酸の塩)のpKaは7.9である。同時
に、唾液の通常のpHが約7.5である場合、これらの値を
下記のようにヘンダーソン・ハッセルバッハ式に当ては
めることができる。
に対する比率である。この計算を解くことによって、口
中の典型的な条件下では、有効なメトヘキシタールの72
%が非イオン化形態で存在しているであろうということ
が示される。前述のように、非イオン化薬剤形態は、脂
質細胞膜を介して輸送される主要な形態である。
オン化状態の薬剤のイオン化状態の薬剤に対する比率は
劇的に変化する。この結果に対応して、有効な薬剤の量
に劇的な変化が生じる。これらの条件下では、有効な薬
剤の94%が非イオン化形態で存在する。
態の薬剤のイオン化状態の薬剤に対する比率を比較する
ことによって、劇的な変化が生じていることが認められ
る。pHを7.5から6.7に変化させることにより、脂質膜を
介する放出に有効な非イオン化状態の薬剤の濃度の実質
的な改良がもたられる。この結果、口中の細胞膜を介す
る薬剤放出が劇的に改良されることになり、そして投与
される薬剤の有効性が対応して増大することになる。
定の緩衝系を配合することによって達成することができ
る。現在のところ好ましい緩衝系の一つは、クエン酸/
クエン酸ナトリウム系であるが、しかしながら、他の慣
用的な緩衝剤(例えば、リン酸塩)を用いてもよい。こ
のような緩衝液を用いることによって、口の経粘膜薬剤
吸収が十分に実現可能で且つ最適な放出方法であるよう
に、劇的な優れた結果を得ることができる。
良することができるということであってよいことは理解
される。pHが極めて高い薬剤は、典型的に、極めて苦い
味である。pHを降下させるにしたがって、その苦みは少
なくなり、次に、塩辛くなり、そして最後には、酸味に
なることがある。調味用香料は、一層低いpH範囲での薬
剤の風味特性をより適切に改良することができる。その
結果、薬剤放出を改良することに加えて、pHを緩衝する
ことにより、組成物の風味特性も改良することができ
る。前述の論及は、非イオン化薬剤形態の百分率を増加
させることによって薬剤の透過性を促進するためにpHを
変更することに集中してきたが、pHが薬剤透過性を促進
することができるその機序はまだ知られていない。例え
ば、pHは、薬剤透過性を促進する薬剤の分子配置に影響
を及ぼすことがある。それにもかかわらず、薬剤のpHは
薬剤投与において重要な要件であることが多い。
いて非イオン化形態およびイオン化形態双方で存在す
る。一般的には、脂質溶性または親油性の薬剤のみが粘
膜を介して容易に拡散する。しかしながら、非親油性薬
剤は、粘膜が透過促進剤で処理された場合に、粘膜を介
して拡散することができることが見出された。更に、あ
る種の透過促進剤は親油性薬剤および非親油性薬剤の透
過性を有意に促進することができることが見出された。
ル酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、グリコデオ
キシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸塩、
デオキシコール酸ナトリウム、リトコール酸ケノコール
酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸塩、ウルソコール
酸塩、ウルソデオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール
酸塩、デヒドロコール酸塩、グリコケノコール酸塩、タ
ウロケノコール酸塩およびタウロケノデオキシコール酸
塩がある。他の透過促進剤、例えば、ドデシル硫酸ナト
リウム(「SDS」)、ジメチルスルホキシド(「DMS
O」)、ラウリル硫酸ナトリウム、飽和および不飽和脂
肪酸の塩および他の誘導体、界面活性剤、胆汁酸塩類似
体、胆汁酸塩の誘導体または米国特許第4,746,508号明
細書に記載のこのような合成透過促進剤を用いてもよ
い。
ことはほとんど不可能である。それぞれ個々の薬剤につ
いては、経験によってのみ最も適当である促進剤を見分
けることができる。しかしながら、一般的には、胆汁酸
塩は親水性薬剤に対する十分な促進剤であり且つ長鎖脂
肪酸、それらの塩、誘導体および類似体は親油性薬剤に
対してより適していると考えられる。DMSO、SDSおよび
中鎖脂肪酸(C-18〜約C-14)、それらの塩、誘導体およ
び類似体は、親水性および親油性双方の薬剤に対して作
用することができる。
て変化することがある。ある特定の促進剤は、ある薬剤
に対しては極めてよく作用することができるが、別の薬
剤に対しては全く作用しないことがある。例えば、オレ
イン酸は、極めて親油性の薬剤であるエストラジオール
の経粘膜透過性を大きく改良するが、オレイン酸は、極
めて親水性の薬剤であるグルコースの経粘膜透過性に対
しては全く作用しない。与えられた促進剤が与えられた
薬剤の透過性を促進することができるかまたはできない
かを推測することは可能であるが、促進剤の実際の有効
性は経験的に検証されなければならない。
剤の効力および溶解性マトリックスの溶解速度に応じて
変化することができる。促進剤の濃度を決定するための
他の判定規準としては、薬剤の効力および所望の遅れ時
間がある。促進剤濃度の上限は、粘膜に対する毒性作用
または粘膜の刺激限界によって設定される。
度範囲についてのリストである。
リックス中に配合される治療薬が、単独でかまたは環境
pHの適当な調整若しくは他の化学的変更によって、また
は適当な透過促進剤との組み合わせで粘膜を透過するこ
とができるということが必要である。
して応用できる。例えば、本発明は、オピオイド作用薬
(例えば、フェンタニール、アルフェンタニル、スフェ
ンタニル、ロフェンタニルおよびカルフェンタニル)、
オピオイド拮抗薬(例えば、ナロキソンおよびナルブフ
ェン)、ブチロフェノン(例えば、ドロペリドールおよ
びハロペリドール);ベンゾジアゼピン(例えば、バリ
ウム、ミダゾラム、トリアゾラム、オキサゾラムおよび
ロラゼパム);GABA刺激薬(例えば、エトミデート);
バルビツレート(例えば、チオペンタール、メトヘキシ
タール、チアマゾール、ペントバルビタールおよびヘキ
ソバルビタール);ジイソプロピルフェノール薬(例え
ば、ジプリバン);並びに他の中枢神経系作用薬、例え
ばレボドパを投与する場合に容易に用いることができ
る。他の薬剤を単独でかまたは組み合わせて本発明の範
囲内で用いてよいことは理解される。
干のCNS作用薬並びにそれらの薬剤の若干の特徴を記載
する。
剤も、本発明の剤形を用いて投与することができる。こ
のような薬剤の若干の例を表2で確認する。
きる多数の他の薬剤が存在する。代表的なこの種の薬剤
の例は、表3で確認されるものである。
β−エンドルフィン、エンケファリン、ブラジキニン、
アニオテンシン(aniotensin)I、性腺刺激ホルモン、
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、カルシトニン、上皮小
体ホルモンおよび成長ホルモン)、多糖類(例えば、ヘ
パリン)、抗原、抗体並びに酵素を、本発明の範囲内の
経粘膜投与に応用することができる。
薬剤を配合する場合、通常、用いられる薬剤の量は、よ
り伝統的な注射および経口投与法で用いられる量とは異
なる。薬剤の親油性の性質、その効力、透過促進剤の使
用および薬剤の最終用途に応じて、典型的な剤形での薬
剤の全濃度は、注射で典型的に用いられた薬剤の量を越
えて最大50倍まで含むことができるが、経口によって用
いられる量よりもかなり少量含んでもよいし、ある種の
筋肉内注射で用いられる量よりも少量含んでもよい。例
示のために、表1、表2および表3に、典型的に用いる
ことができると考えられるある種の薬剤の投与量の現在
考えられる範囲を記載する。
る。本発明は、他の点では不溶性で不快な風味でありま
たは他の望ましくない特性を有する薬剤を、非溶解性薬
剤収容マトリックス中に配合することを可能にする。こ
の能力は、剤形の種々の成形技術によって与えられる。
本発明は、親油性並びに非親油性の薬剤を透過促進剤の
使用に応じて用いることを可能にする。
とができることは理解される。同時に、いくつかの利点
が与えられる。薬剤の有効な放出が促進され、同時に、
薬剤の分解は免れる。薬剤は投与量対効果方式で投与す
ることもでき、その結果生じた薬剤効果は的確に調節さ
れる。
な用量で薬剤を投与するための組成物およびその製造方
法を提供する。更に、本発明は、下記の属性を有する非
溶解性薬剤収容マトリックスを含む薬剤を成形するため
の方法を提供する。
となく用いることができ; (2)揮発性である薬剤をマトリックス中に配合するこ
とができ; (3)不快な風味特性を隠すことができ; (4)不溶性成分を用いることができ; (5)化学的不相溶性成分を用いることができ; (6)緩衝液生成試薬を加えて、イオン化薬剤形態およ
び非イオン化薬剤形態の比率を最適にすることができ; (7)透過促進剤を加えて、薬剤の吸収を増大させるこ
とができ; (8)脂質溶性混合物を加えて、薬剤の吸収を増大させ
ることができ; (9)親油性および非親油性双方の薬剤を適当に用いる
ことができる。
して的確な制御を与える能力を提供する。これは、ハン
ドルを有する非溶解性薬剤収容マトリックスまたは剤形
を吸うことによる薬剤の経粘膜投与によって得られる。
その結果、的確な投与量および効果を得ることができ
る。
となく、他の具体的な形で具体化することができる。記
載した実施態様は、あらゆる点で、単に例示するものと
して考慮されるべきであり、制限するものとして考慮さ
れるべきではない。したがって、本発明の範囲は、前述
の明細書によるよりもむしろ添付の請求の範囲によって
示される。請求の範囲の同等物の意味および範囲内であ
る変更はいずれも、それらの範囲内に含まれるべきであ
る。
Claims (18)
- 【請求項1】非溶解性薬剤収容マトリックス; 口、咽頭および食道の粘膜組織を介する吸収のために患
者の口中で薬剤を放出することができる前記非溶解性薬
剤収容マトリックス中に含まれる、口、咽頭および食道
の粘膜組織を介して吸収されることができる薬理学的有
効量の強力な薬剤;および 前記薬剤収容マトリックスを患者の口中へ挿入しおよび
口から取り出すために都合のよい形を有し、薬剤含有製
剤を形成するために該薬剤収容マトリックスに取り付け
られたホルダー手段; からなる、患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有
製剤。 - 【請求項2】唾液に溶解したとき、唾液のpHを薬剤の大
部分が非イオン化状態に止まって経粘膜吸収が促進され
るpHに変更するように、薬剤収容マトリックス内に保持
されている緩衝剤も含む、請求項1の患者に対して薬剤
を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項3】薬剤収容マトリックス内に保持されてい
て、薬剤の経粘膜吸収を促進するように、該薬剤に対す
る口、咽頭および食道の粘膜組織の透過性を変更するこ
とができる透過促進剤も含む、請求項1または2の患者
に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項4】非溶解性薬剤収容マトリックスが、透過性
バリヤーによって画成された室であり、前記の透過性バ
リヤーの細孔度が、適当な条件下でバリヤーを介して薬
剤分子を通過させるように十分に大きい、請求項1、2
または3の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有
製剤。 - 【請求項5】薬剤がマイクロカプセルに封入されてい
る、請求項1、2または3の患者に対して薬剤を経粘膜
放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項6】薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれ
ている、請求項1、2または3の患者に対して薬剤を経
粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項7】薬剤は、周囲条件下で薬剤が透過性バリヤ
ーを透過しないように十分に高い粘度を有する薬剤媒質
の成分であるが、該薬剤媒質は、薬剤含有製剤が口の条
件に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過する
ように十分に低い粘度を有する、請求項1、2または3
の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項8】患者の口中の唾液によって、薬剤含有製剤
が口の条件に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを
透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、
請求項7の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有
製剤。 - 【請求項9】患者の口中の温度によって、薬剤含有製剤
が口の条件に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを
透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、
請求項7の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有
製剤。 - 【請求項10】マイクロカプセルに封入された薬剤を製
剤中で保持するために生体適合性接着剤をさらに含む、
請求項5の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有
製剤。 - 【請求項11】多数のマイクロスポンジを製剤中で保持
するために生体適合性接着剤をさらに含む、請求項6の
患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項12】薬剤が強力な親油性薬剤である、請求項
1、2または3の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬
剤含有製剤。 - 【請求項13】薬剤が強力な非親油性薬剤である、請求
項1、2または3の患者に対して薬剤を経粘膜放出する
薬剤含有製剤。 - 【請求項14】緩衝剤がクエン酸緩衝剤である、請求項
2の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項15】緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項2
の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項16】薬剤収容マトリックスがさらにマルトデ
キストリンを含み、そして薬剤収容マトリックス中に含
まれる薬剤の不快な香りを消す助けとして、患者の口中
にマルトデキストリンを放出することができる、請求項
1、2または3の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬
剤含有製剤。 - 【請求項17】透過促進剤が胆汁酸塩である、請求項3
の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製剤。 - 【請求項18】透過促進剤が合成透過促進剤である、請
求項3の患者に対して薬剤を経粘膜放出する薬剤含有製
剤。
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US5824334A (en) * | 1989-09-05 | 1998-10-20 | University Of Utah Research Foundation | Tobacco substitute |
GB9212511D0 (en) * | 1992-06-12 | 1992-07-22 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
DE4314976C1 (de) * | 1993-05-06 | 1994-10-06 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapeutische Systeme zur Verabreichung von Wirkstoffen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
WO1995003771A1 (en) * | 1993-08-03 | 1995-02-09 | Pacific Rim Productions Pty. Ltd. | Treatment of oral ailments |
US5679714A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-21 | Weg; Stuart L. | Administration of ketamine for detoxification and treatment of tobacco addiction |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
WO1996000072A1 (en) * | 1994-06-23 | 1996-01-04 | The Procter & Gamble Company | Treatment of nicotine craving and/or smoking withdrawal symptoms with a transdermal or transmucosal composition containing nicotine and caffeine or xanthine |
US5705183A (en) * | 1994-11-16 | 1998-01-06 | Phillips Company | Cotton candy coated medication and a method for making and administering the same |
ATE236617T1 (de) | 1994-12-22 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Aerosol-arzneiformulierungen |
ES2197212T3 (es) * | 1994-12-22 | 2004-01-01 | Astrazeneca Ab | Preparacion terapeutica para inhalacion que contiene la hormona paratiroidea, pth. |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
DK0814790T3 (da) * | 1995-02-24 | 2003-11-10 | Stuart L Weg | Indgivelse af ketamin med henblik på afgiftning |
WO1996029986A1 (en) * | 1995-03-29 | 1996-10-03 | The Procter & Gamble Company | Antitussive microcapsules |
SE9601421D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Astra Ab | New composition |
US5726154A (en) * | 1996-06-28 | 1998-03-10 | University Of Utah Research Foundation | Stabilization and oral delivery of calcitonin |
CA2257860A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Farmarc Nederland B.V. | Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist |
US6248789B1 (en) | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
DE19645044A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Falk Pharma Gmbh | Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute |
WO1998027968A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Nimni Marcel E | Novel topical formulation of anti-inflammatory drugs for the treatment of localized pain |
US5762494A (en) * | 1997-03-24 | 1998-06-09 | Archambault; Gregory A. | Applicator device and method |
GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
US20020018754A1 (en) * | 1999-03-15 | 2002-02-14 | Paul Albert Sagel | Shapes for tooth whitening strips |
US6096328A (en) * | 1997-06-06 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
US6197331B1 (en) | 1997-07-24 | 2001-03-06 | Perio Products Ltd. | Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity |
GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
WO1999034751A1 (en) | 1998-01-06 | 1999-07-15 | Sceusa Nicholas A | A drug dosage form based on the teorell-meyer gradient |
WO1999036095A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Astrazeneca Uk Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D2) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING β2-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY |
US7022683B1 (en) * | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
AU759641B2 (en) * | 1998-08-19 | 2003-04-17 | Skyepharma Canada Inc. | Injectable aqueous dispersions of propofol |
US6358060B2 (en) * | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US20020098264A1 (en) * | 1998-11-27 | 2002-07-25 | Cherukuri Subraman R. | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
ATE290857T1 (de) | 1999-01-08 | 2005-04-15 | Marvin B Bacaner | Bretyliumhaltige zusammensetzungen und kits und deren verwendung zur vorbeugung und behandlung cardiovaskulärer erkrankungen |
US6884792B2 (en) * | 1999-01-08 | 2005-04-26 | Marvin B. Bacaner | Bretylium compositions and kits and their use in preventing and treating cardiovascular conditions |
AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
WO2001001941A1 (en) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | The Procter & Gamble Company | Compositions comprising organosiloxane resins for delivering xylitol to the oral cavity |
US6677356B1 (en) * | 1999-08-24 | 2004-01-13 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
AU2001261744A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Npd Llc | Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements |
AU2001281749A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Fertin Pharma A/S | Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste |
US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
US20020160043A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-10-31 | Dennis Coleman | Compositions and method of manufacture for oral dissolvable dosage forms |
US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
AU2002306629A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method and apparatus for compounding individualized dosage forms |
WO2002072102A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked liquid pharmaceutical compositions |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
EP1423116A1 (en) * | 2001-08-14 | 2004-06-02 | Biotie Therapies Corp. | Method of treating alcoholism or alcohol abuse |
DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US6949240B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-09-27 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US8524200B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-09-03 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US20050019277A1 (en) * | 2002-09-11 | 2005-01-27 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
AU2003266159A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Zicam, Llc. | System and method for delivering a composition to the nasal membrane |
US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US20040115244A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Holgate Eric Jamison | Methods and compositions for nicotine replacement therapy |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
US7648982B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
US7648981B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
US7306812B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US20050037040A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea and ammonium lactate |
US20050036953A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of ammonium lactate |
US20050042182A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea |
US20050025833A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050042268A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
PT2446881E (pt) | 2003-07-24 | 2014-06-11 | Glaxosmithkline Llc | Películas de dissolução oral |
US20050042281A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Singh Nikhilesh N. | Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa |
US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
CN104397869B (zh) * | 2003-11-07 | 2016-06-08 | 美国无烟烟草有限责任公司 | 烟草组合物 |
US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
US7161034B2 (en) * | 2004-04-20 | 2007-01-09 | Dade Behring Inc. | Lidocaine analogs and methods of making and using same |
US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
ES2660172T3 (es) * | 2004-05-19 | 2018-03-21 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Composición inyectable que comprende desoxicolato de sodio |
WO2005123043A2 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
US20060004035A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Cephalon, Inc. | System for identification of a pharmaceutical product |
US20060051413A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Chow Sing S M | Method of enhancing absorptions of transmucosal administration formulations |
FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
NZ563979A (en) * | 2005-05-25 | 2011-02-25 | Transcept Pharmaceuticals Inc | Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US20070031512A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Amcol International Corporation | Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses |
US20100272769A1 (en) * | 2005-08-03 | 2010-10-28 | Amcol International | Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use |
US20080184618A1 (en) * | 2005-08-03 | 2008-08-07 | Amcol International | Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use |
US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
KR101230804B1 (ko) | 2006-07-21 | 2013-02-08 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 향상된 흡수를 갖는 경점막 전달 장치 |
US8642016B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
US8158609B1 (en) | 2006-11-02 | 2012-04-17 | Novartis Ag | Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen |
US20090214442A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-27 | Cephalon, Inc. | Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form |
EP2101744A2 (en) * | 2006-12-01 | 2009-09-23 | Cima Labs Inc. | Oral transmucosal nicotine dosage form |
WO2008091588A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
EP2167069B1 (en) | 2007-05-23 | 2011-10-26 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal |
WO2009108867A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Amcol International Corporation | Methods of treating cardiovascular disorders associated with atherosclerosis |
WO2009148442A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement with cavitation system |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
KR101646079B1 (ko) | 2009-09-25 | 2016-08-12 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 트립탄 화합물을 포함하는 제제 |
US8517729B2 (en) | 2010-03-04 | 2013-08-27 | The University of Western Ontario and Trudell Medical International | Oral mouthpiece and method for the use thereof |
MX363465B (es) | 2011-02-18 | 2019-03-25 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Tratamiento de la grasa submental. |
US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
WO2013148883A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | University Of Utah Research Foundation | Sample capture device and systems and methods of using same |
CN104602651A (zh) | 2012-03-29 | 2015-05-06 | 特鲁德尔医学国际公司 | 口腔装置及其使用方法 |
WO2013173716A2 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | University Of Utah Research Foundation | Methods for diagnosing and monitoring eosinophilic esophagitis |
CA2888199C (en) | 2012-10-17 | 2019-06-25 | The Procter & Gamble Company | Strip for the delivery of an oral care active and methods for applying oral care actives |
WO2014127459A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Eastgate Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for enhanced transmucosal administration of benzodiazepines |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
EP3294292A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Monopar Therapeutics Inc. | Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention of skin injury resulting from radiotherapy |
WO2017098404A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Trudell Medical International | Oral device, assembly and method for the use thereof |
USD838368S1 (en) | 2015-12-09 | 2019-01-15 | Trudell Medical International | Oral device |
US20170319832A1 (en) * | 2016-05-09 | 2017-11-09 | Kelly Gardner | Devices for hydrating patients |
GB201709141D0 (en) | 2017-06-08 | 2017-07-26 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
JP6671616B2 (ja) * | 2017-11-02 | 2020-03-25 | コスメディ製薬株式会社 | 歯科用局所麻酔マイクロニードルアレイ |
GB201808462D0 (en) | 2018-05-23 | 2018-07-11 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
PL245223B1 (pl) * | 2019-01-10 | 2024-06-03 | Biotts Spółka Akcyjna | Nośnik farmaceutyczny dla substancji czynnych oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca |
KR102458445B1 (ko) * | 2020-01-29 | 2022-10-24 | 박기원 | 반려동물용 다기능 미세 영양캡슐 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 반려동물용 미세 영양캡슐 |
US20230210159A1 (en) * | 2022-01-05 | 2023-07-06 | Ava Jackson | Flavor Delivery Device |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US122507A (en) * | 1872-01-02 | Improvement in medical compounds or worm-candies | ||
US2963404A (en) * | 1958-09-05 | 1960-12-06 | Pfizer & Co C | Tannate candy making, and product |
US3556811A (en) * | 1969-08-11 | 1971-01-19 | Walton J Smith | Low-fermentability hard candy |
US3697641A (en) * | 1970-01-02 | 1972-10-10 | Gerhard W Ahrens | Nonhygroscopic non-sugarbase noncariogenic-vitamin c releasable base material for use in the preparation of suckable tablets,lozenges and chocolate |
US3622352A (en) * | 1970-04-30 | 1971-11-23 | Philip Morris Inc | Edible compositions and method for coating them |
US4207890A (en) * | 1977-01-04 | 1980-06-17 | Mcneilab, Inc. | Drug-dispensing device and method |
AU2698684A (en) * | 1983-07-01 | 1985-02-07 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments |
US4642231A (en) * | 1983-07-20 | 1987-02-10 | Warner-Lambert Company | Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antihistamines |
US4749575A (en) * | 1983-10-03 | 1988-06-07 | Bio-Dar Ltd. | Microencapsulated medicament in sweet matrix |
US4551329A (en) * | 1984-01-20 | 1985-11-05 | Joan Harris | Oral medicament lollipop |
US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4818539A (en) * | 1985-02-05 | 1989-04-04 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
DE3809236A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von ketogruppenhaltigen zyklischen verbindungen |
-
1989
- 1989-09-05 US US07/403,752 patent/US5288498A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-03 DK DK90913359.7T patent/DK0490944T3/da active
- 1990-08-03 EP EP90913359A patent/EP0490944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 DE DE69027216T patent/DE69027216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AU AU63371/90A patent/AU642664B2/en not_active Expired
- 1990-08-03 CA CA002066403A patent/CA2066403C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 JP JP2512483A patent/JP2749198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 WO PCT/US1990/004369 patent/WO1991003236A1/en active IP Right Grant
- 1990-08-03 ES ES90913359T patent/ES2089027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AT AT90913359T patent/ATE138562T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-04 NO NO920858A patent/NO920858D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1991003236A1 (en) | 1991-03-21 |
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DE69027216T2 (de) | 1996-10-17 |
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ES2089027T3 (es) | 1996-10-01 |
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ATE138562T1 (de) | 1996-06-15 |
NO920858D0 (no) | 1992-03-04 |
EP0490944B1 (en) | 1996-05-29 |
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