DE19645044A1

DE19645044A1 - Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute

Info

Publication number: DE19645044A1
Application number: DE1996145044
Authority: DE
Inventors: Horst-Dietmar Dr Tauschel
Original assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Current assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 1998-05-07
Also published as: WO1998018474A1

Description

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine körpereigene, in der menschlichen Galle vorkommende tertiäre Gallensäure, die hier am Gesamtspektrum der Gallensäuren jedoch nur einen geringen Anteil von etwa 1% hat. Im Gegensatz zu den in der Galle anteilsmäßig dominierenden mehr lipophilen Gallensäuren wie Chenodeoxycholsäure (CDCA) und Cholsäure (CA) und den lipophilen toxischen Gallensäuren Deoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA) ist die UDCA eine hydrophile/lipophobe Gallensäure mit nur geringem detergentienartigen Verhalten, woraus kein oder nur sehr geringes toxisches und Zellmembran schädigendes Potential resultiert.

Diese Eigenschaften der UDCA haben dazu geführt, daß UDCA heute als Therapeutikum zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen, insbesondere der primär biliären Zirrhose (PBC), aber auch der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) dient. Unter der oralen Therapie mit UDCA kommt es zu einer Anreicherung der UDCA in der Galle zu ca. 50%, wodurch der relative Anteil der lipophilen, mehr Leber-toxischen Gallensäuren zurückgedrängt wird und UDCA ihre leberschützende Wirkung entfalten kann.

UDCA wird rasch im oberen Darmtrakt resorbiert und zirkuliert im s.g. enterohepatischen Kreislauf, da sie weitestgehend über die Galle wieder sezerniert wird. Ihre Anreichung in der Galle und die relative Verschiebung des Gallensäurespektrums beruht weitestgehend darauf, daß UDCA die Resorption von insbesondere der CDCA im oberen Darmtrakt inhibiert.

Es ist bekannt, daß UDCA ein Sauerstoff-Radikalfänger und ein Antioxidans ist (XIV International Bile Acid Meeting, Falk Symposium No. 93, Freiburg, 1996), während lipophile Gallensäuren (DCA) Lipid-Peroxidation in Macrophagen vermutlich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale bewirken (Journal of Hepatology, Supplement No. 1, Vol. 23, 1995, Abstract No. P/C14/274, Seite 161). Es ist auch bekannt, daß UDCA die Bildung des potenten Entzündungsmediators Stickoxid (NO) durch Hemmung der NO-Synthese inhibiert (Hepatology 22, No. 4, PT.2, Supplement, 1995, Seite 361 A, Abstract No. 1020).

Aufgrund der zuvor beschriebenen Wirkmechanismen wurden Studien durchgeführt, inwieweit UDCA durch die Hemmung der NO-Synthese und seine Sauerstoff-Radikalfängerfunktion eine wirksame Substanz zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sein könnte. In tierexperimentellen Studien an Ratten mit entzündlichen Darmmodellen konnte gezeigt werden, daß UDCA den Schweregrad sowohl der Indomethacin-induzierten Ileitis als auch den der Trinitrobenzensulfonsäure (TNB)-induzierten Colitis abschwächt (Gastroenterology, Vol. 106, No. 4, Supplement, 1994, Seite A 716; Gastroenterology, Vol. 108, No. 4, Supplement, 1995, Seite A 854) und auch die Leukozyten-Adhäsion am Endothel im Indomethacin-induzierten Ileitis-Modell verringert (Gut, International Journal of Gastroenterology and Hepatology, 4th United European Gastroenterology Week, 17.-21. September 1995, Abstract 978).

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen, deren Äthiopathogenese bis heute nicht geklärt ist. Ihre Behandlung ist daher derzeit eine rein symptomatische. Da es sich nach bisherigen Erkenntnissen mit großer Wahrscheinlichkeit um ein multifaktorelles Geschehen handelt, was letztlich zu den chronischen Darmentzündungen führt, gibt es eine Vielzahl therapeutischer Ansätze mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wobei die erfolgreichsten therapeutische Substanzen die sind, die multifaktoriell wirksam sind, wie z. B. Glucocorticosteroide und Mesalazin (5-Aminosalicylsäure/5-ASA). Diese Substanzen wirken primär durch Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren und/oder durch Unschädlichmachen von diesen Entzündungsmediatoren, wie z. B. durch Radikalfängermechanismen.

Eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, meist in Form einer Colitis ulcerosa, seltener als Morbus Crohn tritt häufig bei Patienten auf, die an einer primär-sklerosierenden Cholangitis (PSC) leiden. So leiden etwa 80% der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) gleichzeitig an einer solchen mit der PSC assoziierten chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Eine Behandlung solcher Patienten mit UDCA zeigte keine therapeutische Wirkung auf die chronisch entzündliche Darmerkrankung. Die Patienten wiesen sogar teilweise eine erhöhte Durchfallrate auf (Gastroentherology, Vol. 102 (4 Part 2), 1992, Abstract A 690; The American Journal of Surgery, Vol. 158, September 1989, 205-217; Journal of Hepatology, 20, 1994, 57-64). Daher haben sich die tierexperimentellen Befunde bei menschlichen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen die auf konventionelle Weise mit UDCA behandelt wurden, nicht bestätigt.

Es stellt sich damit die Aufgabe ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, mit dem Entzündungserkrankungen der Schleimhäute allgemein, insbesondere des Verdauungstraktes und vor allem chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, erfolgreich behandelt werden können.

Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß Ursodeoxycholsäure dann gegen Entzündungen der Schleimhäute wirksam ist, wenn sie am Ort der Entzündung freigesetzt wird und topisch wirkt, während eine übliche Verabreichung der UDCA nicht die gewünschte Wirkung zeigt. Insbesondere können mit einer UDCA-Formulierung, die eine verminderte Resorption von UDCA und eine verstärkte Freisetzung am Entzündungsort aufweist, Patienten mit chronischen Darmentzündungen, insbesondere mit einer Colitis ulcerosa- oder Morbus Crohn-Erkrankung wirksam behandelt werden.

Erfindungsgemäß wird daher die Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder von deren pharmazeutisch verträglichen Derivaten zur topischen Behandlung von Entzündungen der Schleimhäute zur Verfügung gestellt.

Erfindungsgemäß kann UDCA durch topische Verabreichung außer zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen auch zur Behandlung von Proctitis und Proctosigmoiditis sowie von Analproblemen wie z. B. Hämorrhoidalleiden verwendet werden. Ferner kann die UDCA erfindungsgemäß vorteilhaft bei Strahlencolitis, Strahlenenteritis und infektiösen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Generell kann die UDCA aber durch topische Verabreichung zur Behandlung von beliebigen Entzündungen aller Schleimhäute des menschlichen oder tierischen Körpers verwendet werden.

Unter dem Begriff topische Verabreichung oder topische Behandlung wie er erfindungsgemäß verwendet wird, ist zu verstehen, daß UDCA als ein Arzneimittel formuliert und verabreicht wird, das UDCA an den entzündeten Stellen selbst in ausreichend hohen Konzentrationen freisetzt, so daß die UDCA topisch wirken kann. Zu solchen Arzneimitteln zählen beispielsweise Kapseln zur oralen Verabreichung mit pH-modifizierter UDCA-Freisetzung aus Pellets/Granulat oder Tabletten mit pH-modifizierter Freisetzung sowie rektale Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositoren sowie Creme und Salbe zur analen/perianalen Verabreichung.

Die Herstellung von Arzneimitteln, die einen Arzneistoff erst an bestimmten Stellen freisetzen, ist im Stand der Technik im Prinzip bekannt und erfolgt erfindungsgemäß mit den üblichen pharmazeutisch verträglichen Zusatz- und Hilfsstoffen. Ein Fachmann kann die im Stand der Technik beschriebene Herstellung entsprechender Arzneimittel anpassen und ein Arzneimittel zur erfindungsgemäßen Verabreichung bereitstellen.

So kann ein orales Arzneimittel mit einem Magensaft-beständigen Überzug zur Verfügung gestellt werden, das die UDCA erst am Entzündungsort im Darm freisetzt. Zu diesem Zweck sind zahlreiche Überzugsmittel bekannt, wie Celluloseacetatphtalate, Carboxymethylethylcellulose in Verbindung mit Eudragit, Polyvinylacetatphtalat und Copolymere von Methacrylsäure mit Acryl- und/oder Methacrylsäureestern (Handelsbezeichnung Eurtragit^®, Röhm Pharma GmbH). Es ist ebenfalls bekannt, wie man durch Abmischen eines bei pH-Werten von 5-8 wasserlöslichen Carboxylgruppen-haltigen Polymeren mit einem einen nicht wasserlöslichen Film bildenden Polymeren durch den zunehmenden Anteil des letzteren die Wirkstoffreisetzung immer weiter in die unteren Darmabschnitte verlagern kann. Hierzu kann auf die EP-A-152 038 verwiesen werden.

Orale Arzneimittel, die UDCA erfindungsgemäß am Entzündungsort freisetzen, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in der flüssigen Phase des Überzugsmittels löst und die Masse trocknet. In diesem Fall liegt der Wirkstoff in einer aus dem Hüllmaterial gebildeten Matrix in homogener Verteilung vor. Bevorzugt wird jedoch ein Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Streukügelchen, Granulaten, Kristallen oder Pulvern zur Verfügung gestellt und dieses kann auch noch mit einem entsprechenden Hüllstoff überzogen werden, so daß die UDCA und der Hüllstoff in getrennten Phasen vorliegen.

Bevorzugt kann die UDCA in einem Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil zur Verfügung gestellt werden wie es für den Arzneistoff Budenosid in der DE-A-43 32 394 beschrieben ist. Durch Anpassung des dort beschriebenen Verfahrens können entsprechende orale Dosierungsformen mit UDCA hergestellt werden.

Im Prinzip können aber beliebige im Stand der Technik bekannte Verfahren zur Herstellung von Magensaft-resistenten Arzneimitteln bzw. Arzneimitteln mit verzögerter Freigabe erfindungsgemäß zur Formulierung der UDCA herangezogen werden, sofern sichergestellt ist, daß eine ausreichend hohe UDCA-Konzentration in den entzündeten Darmregionen gewährleistet wird.

Die Formulierung eines Arzneistoffs in rektalen Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositorien sowie Cremes und Salben zur analen/perianalen Verabreichung ist dem Fachmann geläufig. Die dabei üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe sind bekannt.

Die topische Verabreichung der UDCA erfolgt erfindungsgemäß über Arzneimittel, die bevorzugt bis zu 2000 mg, stärker bevorzugt 250 mg bis 2000 mg UDCA pro Formulierungseinheit, insbesondere 500 mg bis 1000 mg UDCA pro Formulierungseinheit enthalten.

Außer der Ursodeoxycholsäure selbst können ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Derivate der Ursodeoxycholsäure verwendet werden, insbesondere nicht oder nur schlecht resorbierbare Derivate der UDCA, wodurch die topische Wirkung bevorzugt wird. Geeignete Derivate sind dem Fachmann bekannt oder können durch Routineversuche aufgefunden werden. Hier können besonders pharmazeutisch verträgliche Salze der UDCA wie die Natrium-, Kalium- und Cholinsalze genannt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Magensaftresistente Filmtabletten zu 500 mg

Zur Herstellung von einem Ansatz für 10.000 Tabletten, wobei 1 Tablette 500 mg Ursodeoxycholsäure enthält, werden

5 kg mikronisierte Ursodeoxycholsäure mit
1 kg Maisstärke ca. 30 Minuten gemischt.

Das erhaltene Gemisch wird unter Zugabe von
100 g Polyvinylpyrolidon gelöst in
500 g Ethanol befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen werden zu dem Granulat
500 g mikrokristalline Cellulose
350 g Maisstärke
30 g Siliciumdioxyd und
20 g Magnesiumstearat zugegeben. Nach intensiver Vermischung wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten von 700 mg verpreßt.

Die Tabletten werden mit
300 g Eudragit^® L, gelöst in 3 kg Ethanol, überzogen.

Die so erhaltenen magensaftresistenten Film tabletten sind 1 Stunde resistent in künstlichem Magensaft, pH 1,2.

Beispiel 2 Ursodeoxycholsäure-pellets mit verzögerter Freigabe

1 Dosierung enthält 250 mg Ursodeoxycholsäure (UDCA).
250 mg Ursodeoxycholsäure
125 mg mikrokristalline Cellulose
werden mit einer Lösung von
10 mg Eudragit^® RL in
100 mg Ethanol befeuchtet und homogen gemischt.

Das feuchte Gemisch wird auf bekannte Weise extrudiert und zu
Pellets von 1,2-1,5 mm Durchmesser geformt.

Die Pellets werden getrocknet und mit

15 mg Eudragit^® L, gelöst in 150 mg Ethanol, beschichtet.

Freigabecharakteristik:

- 1 Stunde resistent in künstlichem Magensaft, pH 1,2.
- bei pH 7,2:

Beispiel 3 Suppositorien zu 500 mg

Zur Herstellung von einem Ansatz zu 1.000 Suppositorien, wobei ein Suppositorium 500 mg Ursodeoxycholsäure enthält, werden

500 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure in
1,8 kg bei 45°C geschmolzenem Hartfett einsuspendiert. Die geschmolzene Masse wird in Formen ausgegossen und abgekühlt.

Beispiel 4 Klysma 500 mg/60 ml

Zur Herstellung von einem Ansatz von 100 Klysmen (entspricht 6 Liter), wobei ein Klysma 500 mg Ursodeoxycholsäure in 60 ml enthält, werden

50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure in einer Lösung von
20 g Natriumbenzoat
50 g Propylenglykol und
50 g Xanthangummi in
6 l destilliertem Wasser suspendiert.
60 ml dieser Suspension werden in geeignete Klysmenbehälter abgefüllt.

Beispiel 5 Schaum 250 mg pro 10 ml (entspricht 100 ml Schaum)

Ein Ansatz für 1.000 Schaumpackungen entspricht 10 Liter.
450 g Lanett 0
90 g Emulgin B1
90 g Emulgin B2
10 g Sorbinsäure
100 g destilliertes Wasser werden in 9.800 ml Propylenglykol gelöst.

In dieser Lösung werden

250 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure suspendiert.

Je 10 ml dieser Suspension werden in eine ent sprechende Druckgaspackung (z. B. Aluminiummono blockdose, 100 ml mit Flüssigkeitsventil, Schild und Dosierkopf) unter Zusatz eines Treibgases (Druck < 1,5 bar, wie z. B. Isobutan, n-Butan, Gemisch aus Propan/n-Butan) abgefüllt.

Aus einer Druckgaspackung sind ca. 100 ml Schaum, enthaltend 250 mg Ursodeoxycholsäure, zu entnehmen.

Beispiel 6 Ursodeoxycholsäurecreme 250 mg/5 g

Ein Ansatz entspricht 1 kg.
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure wird in folgende Creme eingearbeitet und homogenisiert.
250 mg Methylparaben
150 mg Propylparaben
10 g Natriumlaurylsulfat
120 g Propylenglykol
250 g Stearylalkohol
250 g flüssiges Paraffin
319.6 g destilliertes Wasser

Claims

1. Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel mit pH-modifizierter Wirkstoff-Freisetzung zur oralen Verabreichung formuliert wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Kapsel mit Pellets/Granulat oder als Tablette formuliert wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel zur rektalen Verabreichung formuliert wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Klysma, Gel, Schaum oder Suppositorium formuliert wird.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel zur analen/perianalen Verabreichung formuliert wird.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Creme oder Salbe formuliert wird.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7 zur Behandlung von Entzündungen des Verdauungstraktes.

9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, zur Behandlung von Proctitis und Proctosigmoiditis sowie von Analproblemen, insbesondere Hämorrhoidalleiden, oder zur Behandlung von Strahlencolitis, Strahlenenteritis und infektiösen Darmerkrankungen.